Cancer Immunology-kopia

Sergiusz Nawrocki

Immunotherapy of cancer

Chair of Oncology and Radiotherapy Silesian Medical University Katowice, Poland

1

Powtórka z immunologii

2

3

Powtórka z immunologii • odpowiedź humoralna • odpowiedź komórkowa • odpowiedź wrodzona (innate immune responses) • odpowiedź nabyta (adoptive immune responses) - pamięć immunologiczna

4

Immune response

• humoral responses (odpowiedź humoralna) • cellular responses (odpowiedź komórkowa)

5

Humoral responses

Odpowiedź humoralna • opłaszczenie zakażonych komórek lub bakterii przeciwciałami • umożliwia fagocytom (makrofagom) lub komórkom cytotoksycznym (np. komórki NK) zneutralizownie wroga • WAŻNE: te komórki (makrofagi, NK) same nie posiadają zdolności do rozpoznawania antygenów 8

ADCC - antibody dependent cell-mediated cytotoxicity

RBC coated with Abs and adsorbed by macrophage

Powtórka z immunologii • odpowiedź humoralna • odpowiedź komórkowa • odpowiedź wrodzona (innate immune responses) • odpowiedź nabyta (adoptive immune responses) - pamięć immunologiczna

14

DC: dendritic cell

APCs traveling to lymphnodes lymphnode with APCs

nabyta odporność humoralna • prezentacja antygenu przez APCs w kontekście MHC II limfocytom CD4+ (Th cells) • aktywacja limfocytów B - produkcja przeciwciał przez komórki plazmatyczne • mechanizm obronny skuteczny przeciwko “wrogom” zewnątrzkomórkowym (wirusy, bakterie, grzyby) 27

Alternative form of immune antibodymediated atack: termed complement causes cell death via inserting channels working like holes for osmotic integrity

• what about intracellular “enemies” hidden under cellular membrane?

29

Immune responses

• humoral responses (odpowiedź humoralna) • cellular responses (odpowiedź komórkowa)

30

Odpowiedź komórkowa • wyspecjalizowane komórki (CTLs) samodzielnie neutralizują intruza • rozpoznanie antygenów poprzez TCR • komórki same posiadają zdolność rozpoznawania obcych antygenów

31

Cellular responses

display of intracellular antigens by MHC I

Activation of cytotoxic T cells by dendritic cells and killing of antigen expressing target cells

mechanism of cell kill via Tc(ells) releasing perforin forming channels and injecting granzymes causing apoptosis alternative mechanism of cell kill via Tc(ells) - FasFasL interaction = “kiss of death” causing apopptosis NK attack on cancer cells (no MHC display required)

Tcell with lytic granules containing perforins

cylindrical channels in the plasma membrane of the target cell

95% of species on our planet do not have adaptive immune responses NK cells are important mediators of innate immune responses

The need to distinguish self from non-self results in immune tolerance or autoagression…

destruction of normal tissue by autoimmune attack - islet of Langerhans destroyed by lymphocytes resulting in diabetes type 1.

Overview of the cellular and humoral arm of the system

Are cancer cells immunogenic?

47

mutation in human melanoma (in enzyme Prdx5)

experiment showing immunoediting

Antygeny “nowotworowe”

52

Nowotwory u osób z obniżoną odpornością • Australia: 72% biorców przeszczepów rozwinęło chorobę nowotworową w ciągu 24 lat po przeszczepie • 3-5 wyższe ryzyko zachorowania u biorców przeszczepów • u biorców wątroby zwykle w ciągu pierwszych 5 lat po rozpoczęciu immunosupresji 53

Effects of compromised immune system on cancer incidence SIR - standard incidence ratio

Tumor infiltrating lymphocytes - TILs

oral cancer

breast cancer after chemotherapy infltrated with TILs

lung cancer with TILs

survival advantage in ovarian ca infiltrated with TILs

Immune surveillance or enhancement?

62

Multiple roles of macrophages: promotion of wound healing (A and B) and tumor progression or supression (C)

macrophage “eating” a tumor cell in papillary thyroid carcinoma

tumor-specific infiltration by immunocytes

T-cell infiltration and the course of colorectal carcinoma CD3 (overall T cells) CD45RO+ (memory T cells)

Tumor progression was monitored up to 15 y those pts whose tumors were expressing high levels of Th1 (subset of T helper) markers experienced lower rate of relapse - mostly liver mets

Antygeny “nowotworowe” TSAs - tumor specific antigens (eg viral or mutated proteins) TAAs - tumor associated antigens that have failed to induce tolerance (normal antigens but expressed abberantly (eg embryonal proteins or differentiation antigens)

72

vitiligo phenomenon induced in melanoma patient

Strategies to evade immune destruction

76

Dynamic adaptation by the immune system to shifting tumor cell antigen presentation

Immunoevasion thru suppresion of MHC class I expression

Failure of antigen presentation due to loss of beta2-microglobulin or TAP

Attack by macrophages triggered by “eat-me” signals

Regulatory T cells (Treg’s) and tumor immunoevasion

Passive immunization with monoclonal Abs can be used to kill breast cancer cells

"Abscopal Effect" "ab"=odległy "scopos"=cel

Postow, NEJM. 2012

Hanahan, Weinberg, Cell, 2011

Dunn, Immunity. 2004

Lasker Award 2015 •

08.09.2015 - nagroda “amerykański Nobel” dla prof. Allison’a, który pierwszy opisał mechanizmy atywacji i deaktywacji cytotoksycznych limfocytów T

•

“What we needed to do was to release the brakes of the immune system to fight cancer.”

Ribas,NEJM 2015

Anty-CTLA-4 antibody treatment of melanoma patient

Pardoll, Nature Rev. 2013

CTLA-4 i PD-1 - wygaszanie odpowiedzi cytotoksycznej limfocytów CTL

Pardoll, Nature Rev. 2013

x x

CTLA-4 i PD-1 - hamowanie odpowiedzi cytotoksycznej limfocytów CTL

Pardoll, Nature Rev. 2013

Ribas,NEJM 2015

Czym terapia anty-CTLA4/ anty-PD1 się różni.. •

obiektywna odpowiedź kliniczna nawet do pół roku od rozpoczęcia leczenia ale …

•

odpowiedź jest trwała

•

istotne wydłużenie życia w czerniaku (III faza) - po raz pierwszy w historii (anty-CTLA4)

•

“dramatic and durable responses” w raku płuca (faza Ib) i w melanoma (III faza) - FDA “fast track”

Pardoll, Nature Rev. 2013

RT - indukcja odp.immuno Anty-PD1/PDL-1

x

Podsumowanie •

dotychczasowe wyniki badań II i III fazy z anty-CTLA4 i anty-PD1 wskazują na przełom w leczeniu polegający na trwałych remisjach przerzutów (wyleczenie?) w czerniaku, raku płuca, nerki i jelita grubego

•

RT+adjuwantowa immunoterapia (anty-CTLA4 lub anty-PD1) = nadzieja na istotne polepszenie wyników leczenia miejscowo zaawansowanych i przerzutowych H&N ca

“What we needed to do was to release the brakes of the immune system to fight cancer.” J.P. Allison