Farmakologia seminarium 2

Farmakologia – Seminarium 2 Patofarmakokinetyka – jest dziedzina farmakokinetyki klinicznej zajmująca się badaniem wpływu stanów patologicznych na losy leków w organizmie. Stany patologiczne powodujące zburzenia kinetyki leków: - choroby przed pokarmowego - Niewydolność wątroby - niewydolność nerek - inny choroby (otyłość, nadczynność tarczycy) W stanach patologicznych mogą zostać zakłócone wszystkie procesy farmakologiczne składające się na losy leków w organizmie : - wchłanianie - metabolizm - wydalanie Czynniki wpływające na proces wchłanianie leków: - pH treści pokarmowego - czynność motoryczna przewodu pokarmowego, na którą składają się szybkość opróżniania żołądka i pasaż jelitowy - powierzchnia wchłanianie pod względem jakościowym lub ilościowym (np. jak długie jest jelito, szczególne przypadki zespół krótkiego jelita oraz stan błony śluzowej, stan kosmków) - unaczynienie miejsca, gdzie zachodzi proces wchłaniania - zawartość substancji warunkujących wchłanianie niektórych leków Zaburzenia wchłaniani leków u chorych ze zmienioną czynnością motoryczną przewodu pokarmowego: 1) Zwężenie odźwiernika Zwolnienie opróżnianie żołądka Zwolniony pasaż jelitowy Lub 1) Przyspieszenie pasażu jelitowego w stanach zapalnych przewodu pokarmowego, w biegunkach Te sytuacja powodują upośledzenie wchłaniania, następnie na skutek: 1) Paracetamol – leków ulegających w większym stopniu metabolizmowi pierwszego przejścia w ścianie jelita, przebywających dłużej w przewodzie pokarmowym, takich jak lewodopa, chlorpromazyna 2) doustne środki antykoncepcyjne, digoksyna oraz inne leki Zaburzenia wchłaniania leków u chorych ze zmieniona ilościowo lub jakościowo powierzchnia wchłaniania przewodu pokarmowego 1) Po resekcja żołądka -> upośledzenie wchłaniania -> sulfizoksazol, chinidyny, etambutol 2) Po resekcji jelita grubego, ileostomii -> upośledzenie wchłaniania -> sulfasazany 3) Stany zapalne jelit, w zespołach złego wchłaniania:

- w celiakii –upośledzenie wchłaniania – praktolol, zwiększone wchłanianie -> propranolol, kwas fusydynowy - choroba Leśniewskiego - Crohna -> upośledzeni wchłaniania ->składniki ko-trymoksazol, nieosiągający działania synergicznego Zaburzenia wchłaniania leków u chorych ze zmiana unaczynienia miejsca wchłaniania -> we wstrząsie kardiogennym, w zawale serca, w zastoinowej niewydolności krążenia z powodu zmniejszenia przepływu trzewnego -> znaczne upośledzenie wchłaniania -> chinidyny, prokainamidu, apryndyny, digoksyny, hydrochlorotiazydu Upośledzenie wchłaniania leków chorych z: - zaburzeniami wydzielania i transportu żółci w chorobach wątroby i jelita grubego – leki i witaminy ADEK rozpuszczalne w tłuszczach - niedoborem czynnika wewnętrznego w chorobach żołądka – witamina B12 - zmniejszeniem w niewydolności nerek biosyntezy przez nerki 1,25 hydroksywitaminy D3 – wapń Czynniki wpływające na dystrybucje leków w organizmie: - objętość wyrzutowa serca - przepływ krwi przez tkanki - stopień wiązania leków z białkami krwi - równowaga kwasowo-zasadowa - transport błonowy - właściwości fizykochemiczne substancji leczniczej Zmniejszenie objętości dystrybucji leków w zawale serca powikłanym wstrząsem kardiogennym oraz w niewydolności układu krążenia: - lidokaina - prokainamid - chinidyna - digoksyna - meksyletyna - furosemid Zakłócenia wychwytu leków przez tkanki w zaburzeniach równowagi kwasowo - zasadowej - tiopental - nitrofurantoina - lidokaina - sulfadimidyna - mepiwakaina - hydralazyna - kanamycyna - merkaptopuryna - linkomycyna - fenobarbital Upośledzenie transportu leków przez błony biologiczne występuje w stanach niedoboru aktywatorów tego transportu: - niedobór insuliny w cukrzycy - zaburzenia wytwarzania lub wydzielania kwasów żółciowych w chorobach wątroby - niedobór wazopresyny w niewydolności przysadki mózgowej

W otyłości występuje zwiększone rozmieszczenie w tkance tłuszczowej leków lipofilnych , takich jak: - fenytoina - amitryptylina - diazepam - prazosyna - chlorpromazyna - ifosfamid Upośledzenie zdolności wiązania leków z białkami w chorobach wątroby ze współistniejąca hipoalbuminemia i hiperbilirubinemia: - tiopental - digitoksyna - fenytoina - diazepam - chinidyna - propranolol Zmniejszenie wiązania leków z białkami u chorych z upośledzoną czynnością nerek zachodzi w następstwie: - zmniejszenie stężenia białek we krwi, zwłaszcza albumin - zmiana zdolności i zmniejszenia liczby miejsc wiązania leków przez cząsteczkę białka - konkurencyjnego wypierania leków z miejsc wiązania z białkami przez inhibitory wiązań białkowych pochodzenia endogennego (toksyny mocznicowe) i egzogennego (równocześnie stosowanie leków) W warunkach zmniejszonego stopnia wiązania leku z białkami krwi: 1) Zwiększa się siła jego działania 2) Skraca się czas jego działania Należy wiec: 1) Zmniejszyć dawkę leku jednorazowa i dobowa 2) Skrócić przedział dawkowania leku Testy wydolności metabolicznej wątroby: Badanie wątrobowej eliminacji: - fenazonu - paracetaomolu - kofeiny - lidokainy Pozwalają na badanie sprawności najważniejszych szlaków metabolicznych Uszkodzenie wątroby które mogą być przyczyna zaburzeń metabolizmu leków - marskość wątroby - przewlekle aktywne zapalenie wątroby - toksyczne i spowodowane głodzeniem uszkodzenie wątroby - ostre wirusowe zapalenie wątroby - żółtaczka mechaniczna

Czynniki zmieniające metabolizm leków w wątrobie: - upośledzenie zdolności komórek wątrobowych do wychwytywania leków z krwi, metabolizowania ich przez układy enzymatyczne głownie cytochromu P450 frakcji mikrosomalnej wątroby i wydalania ich do żółci - zmiany przepływu wątrobowego - obecność połączeń miedzy krążeniem wrotnym a ogólnoustrojowym - ilościowe i jakościowe zmiany białek osocza Klirens wątrobowy – CIH - Jest to objętość krwi przepływająca przez wątrobę i oczyszczona całkowicie z leku w jednostce czasu. Współczynnik ekstrakcji zależy od: - przepływu wątrobowego - stopnia wiązania leku z białkami krwi ( tylko wolna niezwiązana z białkiem frakcja leku może podlegać ekstrakcji i metabolizmowi) - klirensu wewnętrznego Podział leków w zależności od sposoby wątrobowej ich eliminacji: 1. Leki, których eliminacja zależy od wydolności metabolicznej komórek wątrobowych, a nie zależy od przepływu wątrobowego ani od związania z białkami krwi 2. Leki te maja mały klirens *Należy zmniejszyć dawkę i/lub wydłużyć odstępy miedzy kolejnymi podaniami leków metabolicznych *Sposób modyfikacji dawkowania leków w niewydolności wątroby W cholestazie wątrobowej oraz w żółtaczce mechanicznej mogą ulegać kumulacji leki w znacznym stopniu wydalane z olcicja takie jak: ryfampicyna

Wpływ chorób nerek na metabolizm leków w wątrobie: Upośledzenie reakcji metabolizmu leków polegających na ich: - redukcji – kortyzol - acetylacji – sulfizoksazol - hydrolizy – prokaina, insulina Podział leków w zależności od drogi szybkości wchłaniania - leki wydalane głownie przez nerki, ich biologiczny okres półtrwania wydłuża się wraz ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny - leki wydalane głownie droga pozanerkową…,

Sposoby dawkowania leków w niewydolnościach nerek: - zmniejszenie dawek - wydłużenie przedziałów dawkowanie - stosowanie obu sposobów łącznie Leki wymagające zmniejszenie dawki lub wydłużenia przedziałów dawkowania w niewydolności nerek: - leki przeciwbakteryjne - leki przeciwbólowe, przeciwzapalne, uspokajające, kojące, neuroleptyki, nasenne, przeciwhistaminowe - leki nasercowe , naczyniowe, hipotensyjne, moczopędne - leki cytostatyczne - leki przeciwcukrzycowe - inne Gdy niewydolność nerek lub wątroby – pacjent szczególnego ryzyka