BIOTECHNOLOGIAONKOLOGIA
PODSTAWY MOLEKULARNE NOWOTWORZENIA. KANCEROGENEZA
Struktura umieralności w Polsce 60 50 40 30 20 kobiety
10 0
mężczyźni
układkrążenia
nowotw. złośliwe
zgonynagłe
choroby zakaźne
Bezwzględna liczba nowotworów złośliwych w Polsce stale rośnie Wskaźniki wyleczalności skandalicznie niskie
Nowotwór Monoklonalny rozrost pochodzący od jednej progenitorowej komórki z uszkodzonym aparatem genetycznym
• „Cancer is, in essence, a genetic disaese „ B. Vogelstein , K.W. Kinsler 2002
Etapy kancerogenezy • INICJACJA-mutacja punktowa • PROMOCJA-zmiana ekspresji genów, zwiekszona proliferacja • PROGRESJA-akumulacja kolejnych zaburzeń molekularnych i regulacyjnych
Mutacja
• Samoistna • Wskutek działania kancerogenów
Biologiczne- bakterie wirusy grzyby Fizyczne – UV promieniowanie Chemiczne- hormony leki liczne substancje
IARC dzieli kancerogeny na 5 kategorii • Category 1: carcinogenic to humans (90 agents) • Category 2A: probably carcinogenic to humans. (900 agents) • Category 2B: possibly carcinogenic to humans. • Category 3: not classifiable as to carcinogenicity in humans. • Category 4: probably not carcinogenic to humans.
Leczenie nowotworów może być kancerogenne Radioterapia
Wtórny nowotwór
Chemoterapia
Hormonoterapia
Zachorowalność a różnice genetyczne • Rak prostaty • W USA czarna populacja ma wyższą zachorowalność i śmiertelność , nawet 70% niż u białych, którzy mają znacząco wyższą śmiertelność niż populacja azjatycka (Chińczycy, Japończycy, Koreańczycy)
• Emigranci z Afryki do Anglii mają znacząco wyższą śmiertelność niż populacja urodzona w Anglii.
Genetyczne różnice • Między-etniczne różnice polimorfizm genu SRD5A2 (enzym 5-alpha reductase type II) i genu receptora androgenowego AR (androgen receptor) u Afrykańczyków
Nature Clinical Practice Urology
Polimorfizm genu SRD5A2 u Afrykanczyków • Testosteron przy pomocy enzymu steroidowego 5-alfa reduktaza typu II (SRD5A2) jest uaktywniany do formy bardziej aktywnej metabolicznie dihydrotestosteronu (DHT)
• Testosteron i DHT wiąże się z receptorem androgenowym (AR) i kompleksem receptor/ligand i przenosi się do DNA jądra gdzie aktywuje geny zależne od androgenów kontrolujących podział komórki
Etiopatogeneza raka płaskonabłonkowego przełyku • TYTOŃ I ALKOHOL –synergistycznie, nawet przy malej dawce alkoholu • Polimorfizm genu ALDH2 kodującego dehydrogenazę 2 aldehydową →akumulacji acetaldehydu (jeden z głównych metabolitów kancerogennych alkoholu) (min. u alkoholików Japońskich) • Picie gorącej herbaty Mate w Ameryce Płd może powodować oparzenia prowadzące do przewlekłego zapalenia przełyku (stan przedrakowy) • HPV (?) (Chiny Centralne)
Rak szyjki macicy
HPV 16, 18
Kancerogeneza • Proces wieloetapowy • Na poziomie genotypu i fenotypu
Wieloetapowa kancerogeneza komórka prawidłowa
nowotworowa
• Nowotwór jest rezultatem akumulacji licznych mutacji • 5 lub 6 niezależnych etapów • Liczne genetyczne zaburzenia dotyczące kilku onkogenów i utrata dwóch lub więcej genów supresorowych
Rak jelita grubego
Rak jelita grubego
Wieloetapowa kancerogeneza raka jelita grubego
HER-2 nadekspresja w badaniu immunohistochemicznym
Mutacja Ras – aktywny ras łączy się z GAP lecz nie wykazuje dostatecznej aktywności wewnętrznej GTPazy pozostając w stanie aktywnym
GDP
Ras nieaktywny
GTP
Ras aktywny
Wewnętrzna aktywność GTPazy po połączeniu z GAP (GTP-ase activating proteins).
POJEDYNCZA KOMÓRKA
MUTACJA NABYTA (SOMATYCZNA)
MUTACJA W KOMÓRCE PŁCIOWEJ RODZICA
MUTACJA WE WSZYSTKICH KOMÓRKACH ORGANIZMU (GERMLINE)
PROMOCJA, PROGRESJA
NOWOTWÓR SPORADYCZNY NOWOTWÓR DZIEDZICZNY
NOWOTWORY DZIEDZICZNE
• Powstają w wyniku dziedziczenia zmutowanego genu (zazwyczaj supresorowego)
NOWOTWORY RODZINNE • występują rodzinnie, lecz nie można wykazać uwarunkowania genetycznego (nieznane lub przyczyna pozagenetyczna)
Epidemiologia nowotworów złośliwych
Czynniki środowiskowe • • • • • • • •
Palenie tytoniu Dieta Infekcje (wirusy) Zawód Styl życia Aktywność płciowa Alkohol Zanieczyszczenia
30% 30% 5% 5% 5% 4% 3% 2%
TP53 - funkcja TP53
Uszkodzenie DNA p21
inhibitor CDK
Zatrzymanie w fazie G1
naprawa DNA udana
przepuszczenie do fazy S
naprawa DNA nieudana
apoptoza
bax
Rodzinne zachorowania - 5−10% BRCA1 i BRCA2 w 20% zachorowań rodzinnych
Telomeraza
Nieograniczone możliwości replikacji • Większość normalnych ludzkich komórkach ma potencjał 60 do 70 podziałów • Po tym komórki tracą zdolność do podział • Zjawisko to zostało opisane jako stopniowe skracanie telomerów na końcach chromosomów.
Nieograniczone możliwości replikacji • Z każdym podziałem komórki telomery ulegają skróceniu i od pewnego punktu, utrata telomerów prowadzi do ogromnych nieprawidłowości chromosomalnych i śmierci • Komórki nowotworowe – aktywacja enzymu telomerazy, który może utrzymać normalną długość telomerów
Geny naprawy DNA
• Geny naprawy DNA, per se nie są kancerogenne ale umożliwiają mutacje w innych genach w czasie normalnego podziału komórki
Geny, które regulują naprawę DNA • Chociaż człowiek dosłownie "pływa" w czynnikach środowiskowych, które są mutagenne, to nowotwory występują stosunkowo rzadko, ponieważ nasze zwykłe komórki mają zdolność do naprawy uszkodzeń DNA
Geny, które regulują naprawę DNA • Znaczenie naprawy DNA w utrzymaniu integralności genomu widoczne jest w schorzeniach dziedzicznych, w których geny, które kodują białka biorące udział w naprawie DNA są wadliwe • Osoby urodzone z takimi dziedzicznymi mutacjami białek naprawy DNA mają znacznie zwiększone ryzyko zachorowania na raka
Geny naprawy DNA • Hereditary non polyposis colon cancer syndrome (HNPCC) • rodzinne raki jelita grubego głównie coecum i proksymalnej jelita grubego, wynikają z wad genów zaangażowanych w niewłaściwą naprawę DNA
HNPCC • MLH1, MSH2, MSH6 and PMS2. • niestabilność mikrosatelitarna
Critical Reviews in Oncology / Hematology Volume 58, Issue 3 ,
Geny naprawy DNA Xeroderma pigmentosum • kilka genów zaangażowanych w naprawę wycięcia nukleotydów (zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów skóry narażonej na promieniowanie UV promieni słonecznych)
WARTOŚĆ TERAPUTYCZNA: - GIST (KIT, PDGFRA) - RAK JELITA GRUBEGO (KRAS) - RAK PIERSI (HER – ampl.) - RAK PŁUCA (EGFR, ALK) - CZERNIAKI (BRAF) - LIPOSARCOMA (FUS/DDTIT) - NEUROBLASTOMA (MYC)
GIST – wrażliwość na imatynib MUTACJE eks. 9, 11, 13 i 17 genu KIT MUTACJE 12, 14, 18 genu PDGFRA
RAK JELITA GRUBEGO Mutacja aktywująca KRAS powoduje brak odpowiedzi na leczenie przeciw receptorowi EGFR (cetuksymab, panitumumab)
Przeciwciała anty-EGFR (cetuksymab, panitumumab) można podać u pacjentów z rakiem jelita grubego z nadekspresją receptora EGFR i prawidłowym genem K-RAS (bez mutacji w kodonie 12 i 13).
RAK GRUCZOŁOWY PŁUCA Mutacje aktywujące eksonów 19 i 21 EGFR do terapii inhibitorami EGFR (erlotynib, gefitynib) – do 20% chorych Rearanżacje ALK do terapii kryzotynibem (inhibitor ALK) – ok. 3% chorych
RAK PIERSI Ocena amplifikacji HER2 (2+) do leczenia trastuzumabem lub lapatynibem – ok. 20% chorych
CZERNIAKI Mutacja w kodonie 600 genu BRAF wiąże się z 50% odpowiedzią na leczenie wemurafenibem
NEUROBLASTOMA
Amplifikacja C-MYC jest silnym niekorzystnym czynnikiem rokowniczym, branym pod uwagę w algorytmie postępowania
DZIęKUJę
[email protected]
