Transplantacja komórek macierzystych Procedura przeszczepienia krwiotwórczego Aleksandra Krasowska Katedra Immunologii Klinicznej i Transplantologii C...
9 downloads
20 Views
3MB Size
Transplantacja komórek macierzystych Procedura przeszczepienia krwiotwórczego Aleksandra Krasowska Katedra Immunologii Klinicznej i Transplantologii Collegium Medicum UJ Zakład Transplatologii
Źrodła materiału do przeszczepienia
Szpik w znieczuleniu ogólnym, z tylnego górnego kolca talerza kości biodrowej, w ilości nie przekraczającej 25% objętości krwi krążącej pacjenta oraz wystarczającej do bezpiecznej rekonstytucji krwiotworzenia tj. CD34(+) 2–3 x 106/kg mc biorcy
Krew za pomocą separatora komórkowego po mobilizacji
czynnikami wzrostu (G-CSF, GM-CSF) chemioterapią i czynnikami wzrostu (G-CSF, GM-SCF)
w ilości zapewniającej odnowę krwiotworzenia tj. 2-5 x 106/kg mc biorcy
Krew pępowinowa
OCENA JAKOŚCIOWA RÓŻNYCH ŹRÓDEŁ KOMÓREK HEMATOPOETYCZNYCH
BM
PBSC
CB
MNC (x108/kg)
1.4 (0.5 – 7.0)
6.5 (3.0-50.0)
0.5 (0.110.0)
CD34+ (x106/kg)
3.0 (0.7–15.0)
6.7 0.5 (3.0–40.0) (0.1-5.0)
CD3+ (x106/kg)
30
300(<1200)
PRZECHOWANIE POBRANYCH KOMÓREK DO CZASU PRZESZCZEPIENIA
Bez zamrażania • allogeniczne • autologiczne • tylko w przypadku, gdy wysokodawkowana chemioterapia jest krótkotrwała - do 48 godzin
Zamrożony –po uprzedniej krioprezerwacji w DMSO (5-10%) poddany
regulowanemu zamrożeniu magazynowany przez czas nieograniczony w parach ciekłego azotu (min. -1400C)
TRANSPLANTACJE AUTOLOGICZNYCH KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH
Wysokodawkowana terapia wspomagana przeszczepieniem autologicznych komórek hematopoetycznych – –
szpiku krwi bez oczyszczania poddanych selekcji pozytywnej - CD34(+) poddanych selekcji negatywnej
TRANSPLANTACJE ALLOGENICZNYCH KOMÓREK KRWIOTWÓRCZYCH
Rodzaje przeszczepień – w zależności od typu dawcy HLA-zgodne rodzeństwo (dawca optymalny) alternatywny dawca rodzinny (w tym haploidentyczny) dawca niespokrewniony
– w zależności od stopnia zgodności całkowicie zgodny w HLA Niepełna zgodność HLA - mismatch
– sposobu przygotowania to transplantacji mieloablacyjna radio i/lub chemioterapia niemieloablacyjne z intensywną immunosupresją
50-55 lat 65-70 lat i >
PROCEDURA AUTO- I ALLOPRZESZCZEPIENIA KOMÓREK KRWIOTWORCZYCH (KK) Dni -7 do -1 Przygotowanie do przeszczepienia - chemioterapia
- radioterapia - seroterapia)* - zapobieganie GVHD*
Dzień 0
Dni >+1
Przeszczepienie
Opieka po przeszczepieniu - leczenie
infuzja dożylna
wspomagające - leczenie powikłań - zapobieganie wznowie - zapobieganie i leczenie GVHD*
ZNACZENIE LECZNICZE SKŁADOWYCH ALLOTRANSPLANTACJI KK
terapia mieloablacyjna • stworzenie przestrzeni dla nowego krwiotworzenia • efekt terapeutyczny skierowany przeciwko chorobie
intensywna immunosupresja • stworzenie warunków dla wszczepienia i utrzymania krwiotworzenia w stanie chimeryzmu całkowitego lub częściowego w układzie hematopoetycznym • utworzenie nowego stanu równowagi immunologicznej
efekt GVL (reakcja przeszczepu przeciwko chorobie)
Obiekt surrealistyczny jako wskaźnik błyskawicznej pamięci
Gradiva znajduje antropomorficzne ruiny
Przeszczepienie allogenicznych komórek krwiotwórczych Faza wczesna po przeszczepieniu
Przeszczepienie i faza rekonstytucji
Okres przed przeszczepieniem
Faza późna po przeszczepieniu
Temperatura °C
41 40 39 38 37
Granulocyty (log10 1x 106/L)
36
neutropenia
10
kortykosteroidy
przeszczep
aGvHD
cGvHD
niskie IgG
1
0.1 -14
-7
0
Przeszczep
7
14 Dni
21
28
6
8
10 12 Tygodnie
6
9 Miesiące
12
POWIKŁANIA AUTOTRANSPLANTACJI KK
Wczesne – – –
toksyczność narządowa wysokodawkowanej terapii nietolerancja DMSO wynikające z cytopenii infekcje (bakteryjne, grzybicze, wirusowe) skaza krwotoczna niedokrwistość
zgony związane z transplantacją (TRM <100 dnia): 0-5% Późne –
–
–
niepłodność wznowa choroby
PRZYCZYNY POWIKŁAŃ W TRANSPLANTACJACH AUTOLOGICZNYCH KK
Wznowa (78%)
Toksyczność narządowa (7%) IP (3%)
Infekcje (5%) Inne (7%)
POWIKŁANIA ALLOTRANSPLANTACJI KK
Wczesne (TRM do 30%) – Immunologiczne
Odrzucenie przeszczepu GVHD Infekcje – bakteryjne (wstrząs septyczny, bakterie Gram+ i Gram-) – wirusowe (CMV !!!, szczególnie pneumonia) – gzybicze (narządowe aspergiloza i candidiaza)
– Nieimmunologiczne SOS/VOD (Veno occlusive disease) IPS (Idiopathic pneumonia syndrome) TMA (Thrombottic microangiopathy; TTP, HUS)
Późne Wznowa choroby
POWIKŁANIA W ALLOTRANSPLANTACJACH KK
DAWCA SPOKREWNIONY
Wnowy (23%)
GVHD (15%)
Inne (12%)
GVHD (15%)
Wznowy 34%
Infekcje (17%) IP 8%
DAWCA NIESPOKREWNIONY
Toksyczność wielonarzadowa (14%)
Inne (17%)
Toksyczność wielonarządow a (15%)
IP (9%) Infekcje (21%)
Neutropeniczne zapalenie śluzówek
IMMUNOSUPRESJA –
3-6 miesięcy po transplantacji, jeśli bez GVHD
Geopolityczne dziecko obserwuje narodziny nowego człowieka
Czynniki wpływające na rekonstytucję układu immunologicznego u biorców komórek hematopoetycznych
Stopień zniszczenia układu immunologicznego biorcy za pomocą agresywnej immunoterapii w okresie poprzedzającym przeszczepienie ograniczona funkcja grasicy chemio-radioterapia kondycjonująca aGvHD i cGvHD, oraz ich leczenie stopień zgodności pomiędzy dawcą i biorcą wiek biorcy współistniejące infekcje
LIMFOCYTY T
Biologiczne znaczenie – kliniczna kontrola infekcji wirusowych, pasożytniczych, grzybiczych oraz pneumokokowych – nadzór nad produkcją przeciwciał przez limfocyty B Zawartość lim T w przeszczepianym materiale – szpik - mała, dojrzałe – krew pępowinowa - średnia, mało dojrzałe – krew obwodowa - duża, dojrzałe – TCD lub selekcja CD34+- bardzo mało
Inne czynniki upośledzające czynność limfocytów T – leki stosowane w profilaktyce GVHD (metotreksat)
LIMTOCYTY T – transfer z materiałem przeszczepianym
Allogeniczny szpik • minimalny • brak wystarczającego nadzoru nad infekcjami nawet jeżeli pacjent był immunizowany przed przeszczepieniem • ponowna immunizacja następuje po przeszczepieniu w odpowiedzi na nowe zakażenie lub jego reaktywację
Allogeniczne komórki mobilizowane do krwi • istotny klinicznie • może zapewnić lepszą ochronę przed infekcjami oportunistycznymi
Autologiczny materiale po selekcji CD34+ • brak limfocytów T • zwiększone ryzyko infekcji lub ich reaktywacji
Limfocyty B
Produkcja przeciwciał w odpowiedzi na immunizację – przez limfocyty dawcy i biorcy
komórki niedzielące się – nie poddają się działaniu agresywnej terapii
– największa w przypadku gdy dawca i biorca wykazywali immunizację przed przeszczepieniem
prawie nieobecna (nawet do 1 roku po przeszczepieniu) jeżeli biorca nie wykazywał takiej immunizacji
Istotny wpływ na immunizację B komórkową mają – limfocyty B dawcy – komórki prezentujące antygen (dawcy) – limfocyty T kooperujące ze specyficznymi lim B dawcy i biorcy Rutynowa podaż immunoglobulin (IVIg) w okresie po przeszczepieniu niweluje produkcje własnych przeciwciał, a przerwanie tej podaży zwiększa ryzyko infekcji jeżeli nie jest równolegle prowadzona profilaktyka antybiotykowa
REKONSTYTUCJA IMMUNOLOGICZNA (1)
Limfocyty CD3+ – po przeszczepieniu autologicznym 6 - 8 tygodni – po przeszczepieniu allogenicznym 12 tygodni aGVHD nie ma wpływu na rekonstytucję limfocytów T CD3+
Limfocyty CD8+ i CD4+ – CD8+ 4 miesiące – CD4+ 6 miesięcy – typowe odwrócenie stosunku CD4/CD8 normalizacja około 9 miesięcy po przeszczepieniu
Limfocyty NK (CD16+, CD8dim) – regenerują już kilka tygodni po przeszczepieniu i w tym okresie stanowią główną składową populacji limfocytów
REKONSTYTUCJA IMMUNOLOGICZNA (2)
Limfocyty B (CD20+) – powrót do normalnych wartości w 1-2 miesiące po przeszczepieniu nie
ma na nią wpływu deplecja limfocytów T – wzrost odsetka limfocytów CD20+CD5+ – utrzymywanie się przez około 6 miesięcy defektu produkcji śluzówkowego IgA – utrzymuje się przez 6 miesięcy niedobór produkcji IgG, IgM, IgA – normalizacja produkcji immunoglobulin (bez GVHD) IgG 8 - 9 miesięcy IgM 9 - 12 miesięcy IgA 2 - 3 lata
REKONSTYTUCJA IMMUNOLOGICZNA (3)
Limfocyty T – odpowiedź na mitogeny i stymulację antygenową 4-6 miesięcy po przeszczepieniu – ocena produkcji IL-1, IL-2, interferonu γ – reaktywacja infekcji wirusowych Limfocyty B – stymulacja mitogenami
INNE POWIKŁANIA ALLOTRANSPLANTACJI
Późne – Narządowo specyficzne oczne (zaćma, zespół suchego oka, mikrowaskulopatia) neurologiczne stomatologiczne ze strony płuc, serca, wątroby, nerek osteoporoza zaburzenie endokrynologiczne – zaburzenia wzrostu, tarczycy, gonad – Nowotwory wtórne guzy lite proliferacje hematologiczne
