Dyduch Pediatria - Tom I

pod redakcją Antoniego Dyducha

TOM I ŚLĄSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY W KATOWICACH

PEDIATRIA TOM I

AUTORZY dr n. med. Piotr Adamczyk Katedra i Klinika Pediatrii w Zabrzu, SUM w Katowicach dr n. med. Beata Banaszak Katedra i Klinika Pediatrii w Zabrzu, SUM w Katowicach dr n. med. Paweł Banaszak Śląskie Centrum Chorób Serca w Zabrzu lek. Omar Bjanid Katedra i Klinika Pediatrii w Zabrzu, SUM w Katowicach dr n. med. Małgorzata Barć-Czarnecka Katedra i Klinika Pediatrii w Zabrzu, SUM w Katowicach prof. dr hab. n. med. Antoni Dyduch Katedra i Klinika Pediatrii w Zabrzu, SUM w Katowicach lek. Ewa Grzywna-Rozenek Katedra i Klinika Pediatrii w Zabrzu, SUM w Katowicach dr n. med. Franciszek Halkiewicz Katedra i Klinika Pediatrii w Zabrzu, SUM w Katowicach dr n. med. Rafała Kachel Zakład Radiologii Lekarskiej i Radiodiagnostyki w Zabrzu, SUM w Katowicach dr n. med. Jarosław Kwiecień Katedra i Klinika Pediatrii w Zabrzu, SUM w Katowicach dr n. med. Agnieszka Krzywicka Katedra i Klinika Pediatrii w Zabrzu, SUM w Katowicach prof. dr hab. n. med. Krystyna Karczewska Katedra i Klinika Pediatrii w Zabrzu, SUM w Katowicach dr n. med. Tomasz Legaszewski Katedra i Zakład Radiologii Lekarskiej i Radiodiagnostyki w Zabrzu, SUM w Katowicach dr hab. n. med. Edyta Machura Katedra i Klinika Pediatrii w Zabrzu, SUM w Katowicach dr n. med. Aurelia Morawiec-Knysak Katedra i Klinika Pediatrii w Zabrzu, SUM w Katowicach dr n. med. Jacek Mrukowicz Polski Instytut Evidence Based Medicine w Krakowie dr n. med. Wojciech Pieniążek Katedra i Klinika Pediatrii w Zabrzu, SUM w Katowicach lek. Małgorzata Pieścik II Katedra Pediatrii – Warszawski Uniwersytet Medyczny dr n. med. Jolanta Porębska Katedra i Klinika Pediatrii w Zabrzu, SUM w Katowicach dr n. med. Małgorzata Rusek-Zychma Katedra i Klinika Pediatrii w Zabrzu, SUM w Katowicach prof. dr hab. n. med. Hanna Szajewska II Katedra Pediatrii – Warszawski Uniwersytet Medyczny dr n. med. Maria Szczepańska Katedra i Klinika Pediatrii w Zabrzu, SUM w Katowicach dr n. med. Krystyna Szprynger Katedra i Klinika Pediatrii w Zabrzu, SUM w Katowicach dr n. med. Katarzyna Wojaczyńska-Stanek Katedra i Klinika Pediatrii, Neurologii i Psychiatrii Dziecięcej SUM w Katowicach dr n. med. Alicja Żabka Katedra i Klinika Pediatrii w Zabrzu, SUM w Katowicach

PEDIATRIA pod redakcją

Antoniego Dyducha Tom I

ŚLĄSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY W KATOWICACH

Recenzent Prof. dr hab.n. med. Mieczysława Czerwionka-Szaflarska Redakcja Alicja Prochas

© Copyright by Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach Katowice 2009 Wszelkie prawa zastrzeżone

Dzieło może być wykorzystane tylko na użytek własny, do celów naukowych, dydaktycznych lub edukacyjnych. Zabroniona jest niezgodna z prawem autorskim reprodukcja, redystrybucja lub odsprzedaż.

Wydanie I

ISBN 978–83–7509–116–8

Skład komputerowy i łamanie Wydawnictwo Uczelni ul. Medyków 12 40-752 Katowice

SPIS TREŚCI Przedmowa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

8

I. GASTROENTEROLOGIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

9

1. Symptomatologia w gastroenterologii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

10

1.1. Wymioty (Jarosław Kwiecień) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.2. Bóle brzucha (Agnieszka Krzywicka) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.3. Biegunki (Jolanta Porębska) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.4. Zaparcia stolca (Agnieszka Krzywicka) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.5. Żółtaczka (Wojciech Pieniążek) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.6. Krwawienia z przewodu pokarmowego (Jolanta Porębska) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

10 16 22 25 30 32

2. Badania pomocnicze w gastroenterologii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

36

2.1. Badania endoskopowe gastroduodenoskopia, kolonoskopia (Wojciech Pieniążek) . . . . . . . . . 2.2. Endoskopowa wsteczna cholangiopankreatografia (Wojciech Pieniążek) . . . . . . . . . . . . . . . . 2.3. Kapsułka endoskopowa (Wojciech Pieniążek) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.4. pH-metria przełyku (Jarosław Kwiecień) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.5. Manometria przełyku (Jarosław Kwiecień) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.6. Manometria anorektalna (Agnieszka Krzywicka) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2.7. Biopsja wątroby (Wojciech Pieniążek) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

36 38 39 40 42 43 45

3. Choroby przełyku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

47

3.1. Zapalenia przełyku i choroba refluksowa (Jarosław Kwiecień) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.2. Przełyk Barretta (Wojciech Pieniążek) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.3. Oparzenia chemiczne przełyku (Jolanta Porębska) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3.4. Achalazja przełyku (Cardiospasmus, achalasia cardiae) (Jarosław Kwiecień) . . . . . . . . . . . . . 3.5. Wady przełyku (Jarosław Kwiecień) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

47 55 56 59 61

4. Choroby żołądka i dwunastnicy (Małgorzata Rusek-Zychma) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

63

4.1. Zakażenie Helicobacter pylori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2. Zapalenia żołądka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3. Choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

63 68 72

5. Choroby jelit (Alicja Żabka) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

77

5.1. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego u dzieci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.2. Choroba Leśniowskiego-Crohna (CLC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.3. Nieokreślone zapalenie jelit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.4. Mikroskopowe zapalenie jelita grubego. Kolagenowe i limfocytowe zapalenie okrężnicy . . . . . 5.5. Wrzód samotny odbytnicy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5.6. Polipy i zespoły polipowatości . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

77 84 90 91 93 94

6. Biegunki ostre (Hanna Szajewska, Jacek Mrukowicz, Małgorzata Pieścik) . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

99

7. Biegunki przewlekłe (Krystyna Karczewska) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

109

8. Celiakia – choroba trzewna (Antoni Dyduch, Krystyna Karczewska) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

114

8.1. Celiakia u dorosłych (CD) – nowe ujawnienia choroby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

122

9. Choroba Hirschsprunga (Krystyna Karczewska) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

126

5

10. Choroby trzustki (Jolanta Porębska) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

128

10.1. Ostre zapalenie trzustki . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2. Przewlekłe zapalenie trzustki . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

128 132

11. Choroby wątroby i dróg żółciowych . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

136

11.1. Wirusowe zapalenie wątroby typu B (Agnieszka Krzywicka) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.2. Wirusowe zapalenie wątroby typu C (Agnieszka Krzywicka) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.3. Autoimmunologiczne zapalenie wątroby (Wojciech Pieniążek) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.4. Polekowe uszkodzenia wątroby (Wojciech Pieniążek) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.5. Choroba Wilsona (Wojciech Pieniążek) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.6. Hiperbilirubinemie czynnościowe (Wojciech Pieniążek) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.7. Cholestatyczne choroby wątroby (Wojciech Pieniążek) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

136 142 145 147 149 151 153

12. Czynnościowe zaburzenia przewodu pokarmowego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

160

12.1. Kolka jelitowa (Jarosław Kwiecień) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.2. Migrena brzuszna (Jarosław Kwiecień) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.3. Biegunka czynnościowa (Agnieszka Krzywicka) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.4. Dyspepsja czynnościowa (Agnieszka Krzywicka) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.5. Zespół jelita nadwrażliwego (Jarosław Kwiecień) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.6. Dyschezja i czynnościowe zaparcie stolca (Agnieszka Krzywicka) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.7. Farmakoterapia czynnościowych bólów brzucha (Jarosław Kwiecień) . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.8. Somatyzacja objawów psychicznych jako problem w gastroenterologii (Jarosław Kwiecień)

160 162 163 165 167 171 175 179

13. Mieszanki lecznicze i leczenie żywieniowe w pediatrii (Jarosław Kwiecień) . . . . . . . . . . . . . . . . . .

182

II. MUKOWISCYDOZA (Antoni Dyduch, Franciszek Halkiewicz) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

188

III. CHOROBY UKŁADU ODDECHOWEGO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

197

1. Wady wrodzone układu oddechowego (Franciszek Halkiewicz) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. Zapalenie płuc (Franciszek Halkiewicz, Tomasz Legaszewski) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3. Choroby śródmiąższowe płuc (Franciszek Halkiewicz) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4. Choroby opłucnej u dzieci (Franciszek Halkiewicz, Rafał Kachel) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5. Kaszel przewlekły u dzieci (Franciszek Halkiewicz) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6. Gruźlica płuc u dzieci (Franciszek Halkiewicz, Tomasz Legaszewski) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7. Alergiczny nieżyt nosa (Ewa Grzywna-Rozenek, Edyta Machura) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8. Astma (Edyta Machura) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9. Alergia pokarmowa (Edyta Machura) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10. Atopowe zapalenie skóry (Edyta Machura) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

198 206 218 225 231 235 245 248 264 273

IV. CHOROBY UKŁADU MOCZOWEGO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

288

1. Wady układu moczowego (Małgorzata Barć-Czarnecka) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. Zakażenie układu moczowego u dzieci (Antoni Dyduch) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3. Kamica układu moczowego (Aurelia Morawiec-Knysak, Omar Bjanid) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4. Idiopatyczny zespół nerczycowy oraz kłębuszkowe zapalenia nerek (Piotr Adamczyk) . . . . . . . . . 5. Zwyrodnienie wielotorbielowate nerek (Maria Szczepańska) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6. Dysfunkcja pęcherza moczowego (Maria Szczepańska) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7. Ostra niewydolność nerek (ONN) u dzieci (Maria Szczepańska) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8. Przewlekła choroba nerek (PchN) u dzieci (Maria Szczepańska) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9. Zespół hemolityczno-mocznicowy (ZHM) (Maria Szczepańska) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10. Wrodzone i dziedziczne glomerulopatie (Krystyna Szprynger) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

289 301 306 316 340 344 352 357 368 372

V. NADCIŚNIENIE TĘTNICZE U DZIECI I MŁODZIEŻY (Beata Banaszak, Paweł Banaszak) . . . . . .

376

6

VI. WYBRANE ZAGADNIENIA Z NEUROLOGII DZIECIĘCEJ (Katarzyna Wojaczyńska-Stanek) . . . .

391

1. Ocena neurorozwojowa niemowląt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. Badanie neurologiczne dziecka starszego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3. Mózgowe porażenie dziecięce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4. Bóle głowy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.1. Migrena . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.2. Bóle głowy typu napięciowego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.3. Klasterowy ból głowy i inne trójdzielno-autonomiczne bóle głowy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.4. Inne samoistne bóle głowy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4.5. Wtórne bóle głowy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5. Wodogłowie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6. Rzekomy guz mózgu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7. Padaczka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8. Stan padaczkowy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9. Napady gorączkowe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10. Zespoły nerwowo-skórne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.1. Neurofibromatoza typu I (Choroba von Reclinghausena) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.2. Neurofibromatoza typu II (NF2) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.3. Stwardnienie guzowate – choroba Bourneville'a-Pringle'a (Tuberous Sclerosis Complex TSC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.4. Zespół Sturge’a-Webera . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.5. Ataksja – teleangiektazja . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10.6. Inne fakomatozy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11. Choroby nerwowo-mięśniowe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.1. Rdzeniowy zanik mięśni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.2. Choroba Charcot-Marie-Tooth . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.3. Miastenia gravis i zespoły miasteniczne . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.4. Dystrofia mięśniowa Duchenne'a . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.5. Dystrofia mięśniowa Beckera . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11.6. Dystrofia miotoniczna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12. Stany zapalne ośrodkowego układu nerwowego . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.1. Ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia (Acute Disseminated Encephalomyelitis – ADEM) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12.2. Zapalenie mózgu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13. Zespół Guillain-Barrégo i inne polineuropatie zapalno-demielinizacyjne . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

392 400 405 412 414 416 416 418 419 421 424 426 439 441 443 443 446

7

447 452 453 454 455 455 458 460 461 465 465 467 472 473 477

PRZEDMOWA W ostatniej dekadzie postęp w badaniach podstawowych w diagnostyce klinicznej oraz terapii w różnych dziedzinach nauk medycznych jest tak duży, że wydawane podręczniki po kilku latach stają się nieaktualne. Szczególnie dotyczy to genetyki i immunologii. Autorzy prezentowanego obecnie podręcznika pediatrii starali się zawrzeć w nim najnowsze wiadomości dotyczące zmieniającego się obrazu klinicznego schorzeń, diagnostyki i terapii. Mamy nadzieję, że korzystać z niego będą studenci, lekarze szkolący się w zakresie wspomnianej dziedziny medycyny, a także lekarze rodzinni. Serdecznie dziękuję autorom, którzy poświęcili swój drogocenny czas i z pełną determinacją dotrzymali terminu opracowania poszczególnych działów pediatrii, w bardzo krótkim czasie.

Prof. dr hab. n. med. Antoni Dyduch

8

I. GASTROENTEROLOGIA

1. SYMPTOMATOLOGIA W GASTROENTEROLOGII 1.1. WYMIOTY Jarosław Kwiecień Definicje Wymioty są aktywną czynnością odruchową przewodu pokarmowego, polegającą na skoordynowanych, antyperystaltycznych (wstecznych) skurczach mięśniówki gładkiej i prążkowanej dwunastnicy, żołądka, przełyku oraz przepony. Efektem jest gwałtowne wydalenie zawartości żołądka przez usta. W potocznym języku wymiotami nazywane są wszystkie epizody cofania się treści żołądkowej. Należy jednak wyraźnie odróżnić wymioty od ulewań, regurgitacji, ruminacji i refluksu żołądkowo-przełykowego. Ulewania są biernym (mimowolnym) procesem cofania się treści pokarmowej z żołądka do ust i na zewnątrz. Nie są związane z aktywacją łuku odruchowego i nie towarzyszy im aktywność skurczowa mięśniówki. Regurgitacjami nazywa się bierne cofnięcie się pokarmu z żołądka do jamy ustnej, ale bez ulania się na zewnątrz. Regurgitacje i ulewania są zjawiskiem fizjologicznym u wielu niemowląt. Przyczyną jest fizjologiczna niedojrzałość dolnego zwieracza przełyku (lower esophageal sphincter – LES). Ruminacje (przeżuwanie) to rzadki stan patologiczny polegający na świadomym prowokowaniu cofania się pokarmu z żołądka do jamy ustnej celem ponownego jego przeżucia i połknięcia. Zdarza się to u niektórych dzieci z zaburzeniami rozwoju psychicznego lub poddanych deprywacji sensorycznej (dzieci zaniedbywane emocjonalnie). Refluks żołądkowo-przełykowy to z kolei pojęcie najszersze – określa się tak każde mimowolne cofnięcie się zawartości żołądka do przełyku. Epizod refluksu może być w ogóle niewidoczny na zewnątrz, jeżeli zatrzymuje się na poziomie przełyku, lub objawiać się jako regurgitacje albo ulewanie, jeżeli sięga jamy ustnej lub wydostaje się poza nią. Refluks żołądkowo-przełykowy może być zjawiskiem fizjologicznym, jeżeli występuje bezpośrednio po posiłku, nie powodując nasilonych dolegliwości lub innych objawów chorobowych. U niektórych pacjentów jest on bardziej nasilony i powoduje przewlekłe objawy chorobowe. Stan ten należy wówczas nazwać chorobą refluksową przełyku (gastroesophageal reflux disease – GERD). Patogeneza W warunkach prawidłowych ciśnienie wewnątrz żołądka (ciśnienie śródbrzuszne) jest nieco wyższe niż ciśnienie w przełyku, który znajduje się w klatce piersiowej. Możliwemu w tej sytuacji cofaniu się treści żołądkowej do przełyku zapobiega wiele mechanizmów, nazywanych barierą antyrefluksową przełyku: • stałe napięcie dolnego zwieracza przełyku (ciśnienie 10–25 mmHg na długości około 2 cm), • zaciskające działanie odnóg przepony, obejmujących przełyk, • śródbrzuszna (podprzeponowa) część przełyku zaciskana przez dodatnie ciśnienie wewnątrz jamy brzusznej, • mechanizm zastawkowy tworzony przez dno żołądka w okolicy wpustu (tzw. kąt Hisa), • perystaltyka dolnej części przełyku oczyszczająca przełyk z treści refluksowej. 10

Najczęstszą przyczyną nasilonego refluksu żołądkowo-przełykowego jest niewydolność wspomnianych mechanizmów antyrefluksowych (refluks pierwotny). U dzieci podstawowym patomechanizmem jest skrócenie i obniżenie napięcia dolnego zwieracza przełyku. Podkreśla się ponadto znaczenie zwiotczenia odnóg przepony oraz tzw. przejściowych relaksacji zwieracza (transient lower esophageal sphincter relaxation – TLESR), czyli okresowych spadków napięcia zwieracza niezwiązanych z połknięciem. Przyczyną nasilonego refluksu żołądkowo-przełykowego mogą być też różne choroby niezwiązane bezpośrednio z czynnością bariery antyrefluksowej przełyku, takie jak: schorzenia metaboliczne, alergia, choroby nerek, choroby układu krążenia, czy wady anatomiczne dalszych odcinków przewodu pokarmowego. Mówimy wtedy o refluksie wtórnym. Etiopatogenetycznie zasadniczą przyczyną nudności i wymiotów jest pobudzenie ośrodka wymiotnego zlokalizowanego w OUN. Bodziec pobudzający wspomniany ośrodek może pochodzić z wyższych pięter OUN – tak powstają wymioty spowodowane bodźcami wzrokowymi, węchowymi lub emocjami. Podobny skutek ma pobudzenie dośrodkowych włókien nerwu błędnego i nerwów współczulnych, przewodzących bodźce z zakończeń nerwowych zlokalizowanych w narządach przewodu pokarmowego, gardła, serca, pęcherza moczowego, jajników i macicy. Trzecią drogą wzbudzania aktywności wymiotnej jest drażnienie chemoreceptorów zlokalizowanych w dnie komory czwartej. Reagują one na bodźce chemiczne (metaboliczne lub toksyczne). Nudności i wymioty powstają ponadto w sposób nieswoisty w wyniku mechanicznego pobudzenia ośrodka wymiotnego przez różne procesy chorobowe toczące się w obrębie OUN, zwłaszcza jeżeli prowadzą one do zwiększenia ciśnienia śródczaszkowego. Obraz kliniczny, diagnostyka różnicowa Należy jeszcze raz podkreślić, że nasilony refluks żołądkowo-przełykowy oraz nudności i wymioty nie są objawami specyficznymi wyłącznie dla chorób żołądka i przełyku. Mogą one być spowodowane wieloma różnorodnymi schorzeniami, takimi jak: 2. Choroby żołądka i jelit. • zakażenie Helicobacter pylori • ostre i przewlekłe zapalenie żołądka • ostre i przewlekłe zapalenie dwunastnicy • choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy 3. Wady anatomiczne i zaburzenia drożności dalszych odcinków przewodu pokarmowego. • wrodzone zwężenia dwunastnicy i jelit • trzustka obrączkowata • guzy trzustki • zdwojenia przewodu pokarmowego • niedokonany zwrot jelit • choroba Leśniowskiego-Crohna • wgłobienie jelit i inne niedrożności mechaniczne 4. Choroby metaboliczne. • cukrzycowa kwasica ketonowa • mocznica (przewlekła niewydolność nerek) • galaktozemia • fruktozemia • porfiria 5. Zaburzenia hormonalne. • ciąża • nadczynność przytarczyc • nadczynność tarczycy • niedoczynność kory nadnerczy (choroba Addisona) 6. Zaburzenia biochemiczne. • hiperkalcemia 11

hipokaliemia hipoglikemia hiperglikemia przewlekłe zatrucie ołowiem 7. Alergia pokarmowa. • IgE-zależna (odczyny natychmiastowe) • IgE-niezależna (odczyny późne) 8. Choroby ośrodkowego układu nerwowego. • guzy mózgu • krwawienia śródczaszkowe • wodogłowie • zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych • choroby demielinizacyjne • migrena • choroba Meniere'a 9. Choroby psychiczne i psychosomatyczne (zespoły somatomorficzne). • depresja • zaburzenia lękowe • anoreksja • bulimia 10. Choroby układu krążenia. • wrodzone wady serca • niewydolność krążenia • anomalie naczyniowe z uciskiem na przełyk 11. Układowe schorzenia mięśni i tkanki łącznej. 12. Działania uboczne przewlekle stosowanych leków. • digoksyna • beta-blokery • leki antyarytmiczne • metyloksantyny • opiaty • niesterydowe leki przeciwzapalne • sulfasalazyna • azatiopryna • cytostatyki • • • •

Możliwość występowania wspomnianych schorzeń należy zawsze brać pod uwagę we wstępnej diagnostyce różnicowej dziecka z nasilonymi ulewaniami i/lub wymiotami. Ich opis wykracza poza zakres niniejszego opracowania. W większości powyższych stanów podstawą ich prawidłowego rozpoznania jest pełny i starannie zebrany wywiad. Spośród gastroenterologicznych przyczyn wymiotów najczęstsze są: • choroba refluksowa przełyku • zapalenia przełyku o etiologii innej niż refluksowa • wymioty acetonemiczne • przerostowe zwężenie odźwiernika • achalazja przełyku Obraz kliniczny oraz zasady diagnostyki i leczenia choroby refluksowej, zapaleń przełyku i achalazji przełyku zostanie przedstawiony szczegółowo w rozdziale pt. Choroby przełyku. Spośród rzadziej spotykanych schorzeń, w których objawem dominującym są wymioty, warto pamiętać o specyficznych dla wieku dziecięcego stanach chorobowych, jakimi są przerostowe zwężenie odźwiernika oraz wymioty acetonemiczne. 12

Przerostowe zwężenie odźwiernika (pylorostenosis) Definicja Przerostowe zwężenie odźwiernika (PZO) jest chorobą niemowląt, polegającą na przeroście i zwyrodnieniu mięśnia odźwiernika (zwłaszcza jego warstwy okrężnej), co prowadzi do zwężenia jego światła i objawów niedrożności połączenia żołądkowo-dwunastniczego. Patogeneza Etiopatogeneza postępującego przerostu i degeneracji mięśniówki odźwiernika nie jest w pełni poznana. Rodzinne występowanie choroby sugeruje istnienie predyspozycji genetycznej. Według aktualnych koncepcji patogenetycznych PZO jest łączone w jedną grupę schorzeń z chorobą Hirschsprunga i achalazją przełyku. Przyczyną objawów ma być degeneracja lub niedorozwój zwojów i/lub włókien nerwowych układu autonomicznego, zwłaszcza tych, które wydzielają działający miorelaksacyjnie tlenek azotu (NO). Następstwem zaburzeń unerwienia jest przewaga komponenty skurczowej mięśniówki, jej przerost i postępująca degeneracja włókien mięśniowych. Obraz kliniczny Choroba występuje u 1 do 5 dzieci na 1000 żywych urodzeń, 4-krotnie częściej dotyczy chłopców. W rodzinie, w której jedno dziecko miało PZO ryzyko zachorowania kolejnego dziecka wynosi około 7%. U dzieci urodzonych o czasie objawy zaczynają się typowo w 3–4 tygodniu życia, ale opisywano ujawnienia nawet w wieku 6 miesięcy. Typowe objawy: • wymioty: początkowo sporadyczne, stopniowo nasilające się aż do wymiotów chlustających, zawierających nadtrawioną, kwaśną treść pokarmową, ale bez domieszek żółci, • zaparcia: stolce zbite, w niewielkiej ilości (stolce głodowe), • drażliwość, cierpiący wyraz twarzy dziecka, stały głód, • utrata masy ciała, zanik tkanki tłuszczowej, • po rozebraniu dziecka, zwłaszcza tuż po karmieniu, widać w nadbrzuszu „stawiający się” żołądek: jest to skutek wzmożenia perystaltyki żołądka, próbującego pokonać mechaniczną przeszkodę w miejscu odźwiernika, • jeśli choroba trwa dłużej odźwiernik przerasta do takiego stopnia, że może być macalny przez powłoki brzuszne jako obły opór kształtu oliwki w nadbrzuszu, na prawo od linii środkowej ciała. Nieleczone PZO zagraża dziecku śmiercią na skutek postępującego wyniszczenia i zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej (alkaloza, hipokaliemia, hiponatremia, hipochloremia). Diagnostyka Rozpoznanie PZO jest możliwe już na podstawie wywiadu i badania fizykalnego, bowiem w większości przypadków choroba przebiega w sposób typowy. Najbardziej charakterystyczne jest powolne, ale systematyczne narastanie objawów. W celu potwierdzenia rozpoznania zaleca się wykonanie badania ultrasonograficznego i/lub radiologicznego. W badaniu USG ocenia się grubość warstwy mięśniowej odźwiernika, która u dzieci zdrowych nie przekracza 3 mm. U dziecka z PZO grubość mięśniówki rośnie nawet do 7–8 mm. Ultrasonograficznie można również stwierdzić wydłużenie kanału odźwiernika, będące następstwem przerostu jego ścian. W badaniu radiologicznym po podaniu kontrastu do żołądka (doustnie lub przez sondę) obserwuje się między innymi: • rozstrzeń żołądka, • powolne przechodzenie bardzo małych ilości kontrastu do dwunastnicy przez długi i wąski kanał odźwiernika (objaw sznurka), 13

• skupianie się kontrastu przy wejściu do kanału odźwiernika i tuż za jego końcem, zamiast obserwo-

wanego normalnie równomiernego rozkładu kontrastu w kanale (objaw podwójnych śladów).

W badaniach laboratoryjnych stwierdza się zazwyczaj następujące odchylenia od normy: • alkaloza (pH krwi > 7,45) ze znacznym podwyższeniem stężenia HCO3 (nawet > 30 mmol/l) • hipochloremia • hipokaliemia

Leczenie Jedyną skuteczną metodą leczenia PZO jest wykonanie zabiegu operacyjnego przywracającego drożność odźwiernika. Zwykle wykonuje się pyloromiotomię metodą FWR (Fredeta-Webera-Ramstaedta). Zabieg polega na głębokim (sięgającym aż do błony śluzowej), podłużnym nacięciu przedniobocznej, przerosłej ściany odźwiernika, z całkowitym przecięciem wszystkich okrężnie biegnących włókien mięśniowych. Rokowanie po leczeniu operacyjnym jest dobre, zwykle nie obserwuje się nawrotu niedrożności odźwiernika.

Wymioty acetonemiczne (vomitus acetonemicus) Definicja Wymioty acetonemiczne, nazywane też zespołem okresowej acetonemii z wymiotami, są stanem typowym dla okresu wczesnodziecięcego. Istotą zaburzenia jest predyspozycja do wzrostu stężenia ciał ketonowych (w tym acetonu) we krwi dziecka, co prowadzi do podrażnienia ośrodków wymiotnych w OUN i uporczywych, niepowściągliwych wymiotów. W cięższych przypadkach wymiotom towarzyszy również hipoglikemia. Współczesne podręczniki zazwyczaj unikają wyodrębniania tego zespołu w samodzielną jednostkę chorobową, jednak zdaniem wielu pediatrów obraz kliniczny i patogeneza wymiotów z acetonemią są tak wysoce specyficzne, że uprawnia to do traktowania ich jako odrębnej jednostki. Patogeneza Podstawą patofizjologiczną wymiotów acetonemicznych oraz hipoglikemii ketotycznej jest zaburzenie równowagi metabolizmu węglowodanów i tłuszczów. Głównym związkiem łączącym te szlaki metaboliczne jest acetylokoenzym A (acetylo-CoA), powstający w komórkach z rozkładu tłuszczów oraz z przemian niektórych aminokwasów (tzw. aminokwasy ketogenne). Acetylo-CoA jest rozkładany w cyklu Krebsa do CO2 i H2O, ale warunkiem aktywacji tego szlaku metabolicznego jest odpowiednie wewnątrzkomórkowe stężenie glukozy. W przeciwnym wypadku acetylo-CoA staje się substratem do produkcji acetooctanu i acetonu (ketogeneza). W ten sposób niedostateczne spożycie glukozy i/lub nadmiar tłuszczów powodują przestawienie metabolizmu z dominującej glikolizy na lipolizę i ketogenezę. Ciała ketonowe mają z kolei działanie pobudzające ośrodek wymiotny, co u osób podatnych może powodować uporczywe wymioty. Ponieważ zaburzenia tego typu występują niemal wyłącznie u dzieci do 8–10 roku życia, podejrzewa się, że podstawową przyczyną jest związana z wiekiem niewydolność niektórych szlaków metabolicznych oraz niedojrzałość OUN. Niektórzy autorzy stwierdzali w tej grupie chorych zaburzenia uwalniania glukozy z glikogenu wątrobowego, sprzyjające powstawaniu hipoglikemii. Wśród hipotez predyspozycji do wymiotów acetonemicznych wymienia się także zaburzenia regulacji hormonalnej na poziomie podwzgórza oraz niedostateczne wydzielanie adrenaliny w odpowiedzi na hipoglikemię.

14

Objawy Typowy obraz kliniczny wymiotów acetonemicznych to obecność uporczywych wymiotów u dziecka w wieku pomiędzy 2–8 rokiem życia, zawsze poprzedzonych stopniowym narastaniem acetonemii oraz acetonurii. Można wtedy wyczuć charakterystyczny zapach acetonu z ust. Czynnikiem wyzwalającym acetonemię z następowymi wymiotami jest najczęściej: • infekcja wirusowa lub bakteryjna górnych dróg oddechowych (zwłaszcza, jeżeli jest połączona z brakiem łaknienia w czasie infekcji lub spożywaniem zbyt małej ilości płynów w trakcie gorączki), • głodzenie (zbyt długa przerwa pomiędzy posiłkami), • błąd dietetyczny (nadmiar tłuszczu i/lub niedobór węglowodanów w pożywieniu). Wymiotom towarzyszy znaczne osłabienie, nudności, bóle brzucha i bóle głowy. W przypadku współistnienia hipoglikemii ketotycznej dominują zaburzenia świadomości (senność, przymroczenie, śpiączka, drgawki). Wymioty acetonemiczne łatwo prowadzą do dekompensacji metabolicznej i ostrego odwodnienia. Wymagają szybkiego leczenia, mogą bowiem prowadzić do zagrażających życiu zaburzeń gospodarki kwasowo-zasadowej i wodno-elektrolitowej (kwasica metaboliczna, hipochloremia, hipokaliemia, hiponatremia). Tendencja do wymiotów acetonemicznych ustępuje samoistnie około 8–10 roku życia i nie zwiększa ryzyka późniejszego zachorowania na cukrzycę i inne choroby metaboliczne. Diagnostyka Rozpoznanie typowych przypadków wymiotów acetonemicznych nie jest trudne, zwłaszcza jeżeli wcześniej zdarzały się już podobne incydenty w typowych okolicznościach (infekcja, głodzenie, błąd dietetyczny). Ciała ketonowe łatwo przechodzą z krwi do moczu, rozpoznanie acetonemii jest więc możliwe prostym badaniem moczu paskiem wykrywającym acetonurię. Testy paskowe są testami półilościowymi – w zależności od nasilenia acetonurii wynik testu brzmi: brak – ślad – (+) – (++) – (+++) lub (++++). Konieczne jest również wykonanie gazometrii oraz oznaczenie stężenia glukozy i elektrolitów. W różnicowaniu najważniejsze jest szybkie wykluczenie neuroinfekcji (badanie objawów oponowych!) oraz rozwijającej się cukrzycy typu 1, w której oprócz acetonurii stwierdza się wyraźnie podwyższony poziom glukozy w surowicy, z towarzyszącym cukromoczem. Podobnie do wymiotów acetonemicznych mogą się też objawiać różnorodne schorzenia metaboliczne (jak np. wrodzone defekty cyklu mocznikowego). Występowanie u małego dziecka uporczywych wymiotów z zaburzeniami świadomości i hipoglikemią powinno też nasuwać podejrzenie zespołu Reye'a. W wywiadzie stwierdza się zazwyczaj infekcję wirusową leczoną salicylanami. Leczenie Leczenie wymiotów acetonemicznych polega na wyrównaniu zaburzeń metabolicznych, nawodnieniu i dostarczeniu odpowiedniej ilości glukozy. Gdy acetonemia jest niewielka (aceton w moczu: ślad lub 1+), a choroba uchwycona w fazie początkowej, możliwe jest wyrównanie zaburzeń poprzez nawodnienie doustne płynami bogatymi w glukozę oraz leczenie dietetyczne, polegające na odstawieniu pokarmów zawierających tłuszcz (w tym mleka) i zwiększeniu spożycia węglowodanów (kisiel, galaretki, owoce). W większości przypadków stykamy się jednak z dziećmi w zaawansowanej fazie choroby, gdy acetonuria jest już znacznego stopnia (2+ i więcej), a dziecko wymiotuje po każdej próbie pojenia. W takiej sytuacji najczęściej konieczna jest hospitalizacja i nawodnienie dożylne. Z doświadczenia klinicznego wynika, że nawadnianie dożylne powinno być dość długotrwałe (2–3 dni), nawet jeżeli aceton z moczu znika dosyć szybko. Zbyt wczesne zakończenie nawadniania dożylnego często powoduje nawrót acetonurii i wymiotów, co niepotrzebnie przedłuża hospitalizację. Zasady nawadniania pozajelitowego oraz wyrównywania zaburzeń wodno-elektrolitowych i jonowych są analogiczne do opisanych w rozdziale dotyczącym leczenia ostrych biegunek. 15

Wymioty acetonemiczne mają tendencję do nawrotów, należy więc zalecić rodzicom dzieci określone środki profilaktyczne: 1. Nie dopuszczać do długich przerw pomiędzy posiłkami. 2. Unikać nadmiaru tłuszczów w diecie – w tym uświadomić rodzicom bardzo dużą zawartość tłuszczów nasyconych w takich produktach, jak nadzienia cukiernicze, chipsy lub frytki. 3. W przypadku zaczynającej się infekcji, błędu dietetycznego lub pojawienia się acetonurii podawać płyny słodzone (najlepiej glukozą); przez 2–3 dni ograniczyć tłuszcze. Piśmiennictwo 1. American Gastroenterological Association Medical Position Statement: Nausea and Vomiting. Gastroenterology 2001; 120: s. 261–286. 2. Bonatti H., Achem S.R., Hinder R.A.: Impact of changing epidemiology of gastroesophageal reflux disease on its diagnosis and treatment. J Gastrointestinal Surg 2008; 12: s. 373–381. 3. Husby S.: Food allergy as seen by a pediatric gastroenterologist. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 47 (supl. 2): s. 49– 52. 4. Hyman P.E., Milla P.J., Benninga M.A. et. al.: Childhood functional gastrointestinal disorders: neonate/toddler. Gastroenterology 2006; Apr.130(5): s. 1519–1526. 5. Li B.U., Levefre F., Chelimsky G.G.: North American Society for Pediatric Gastroenterology and Nutrition consensus statement on the diagnosis and management of cyclic vomiting syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 47: s. 379– 393. 6. North American Society for Pediatric Gastroenterology and Nutrition: Guidelines for evaluation and treatment of gastroesophageal reflux in infants and children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001; 32, Supl. 2: s. 2–31. 7. Ryżko J., Socha J. (red.): Zaburzenia czynnościowe układu pokarmowego u dzieci i młodzieży, PZWL, Warszawa 2004.

1.2. BÓLE BRZUCHA Agnieszka Krzywicka Definicja Bóle brzucha są jedną z najczęstszych dolegliwości wieku dziecięcego. Charakter bólu jest uwarunkowany rodzajem działającego bodźca, typem receptorów, które zostają pobudzone, drogami przewodzenia oraz czynnikami, które wywierają wpływ na przewodzenie, interpretację i odpowiedź na bodziec bólowy. Biorąc pod uwagę powyższe cechy, ból brzucha może mieć charakter somatyczny, trzewny lub odniesiony. Ból somatyczny powstaje w wyniku pobudzenia receptorów otrzewnej oraz jamy brzusznej. Jest zwykle jednostronny, łatwy do umiejscowienia przez pacjenta. Ma zwykle nagły początek, intensywny, ostry lub tępy charakter. Może być nasilany przez ruch, kaszel oraz głębokie oddychanie. Ból trzewny jest spowodowany stymulacją receptorów z narządów jamy brzusznej oraz pokrywającej ich otrzewnej; dotyczy bardziej rozległego obszaru niż miejsce, z którego pochodzi. Ból trzewny nie ma wyraźnej lokalizacji i pacjent ma trudność w jego precyzyjnym opisaniu. Ma charakter tępy, przerywany, promieniuje do innych narządów. Towarzyszą mu objawy wegetatywne: nudności, wymioty, zblednięcie, nadmierna potliwość i niepokój. Ból trzewny może przejść w ból somatyczny. Ból odniesiony jest odczuciem bólu występującym w rejonie odległym od procesu chorobowego i jest zlokalizowany w dermatomie odpowiadającym odcinkowi rdzenia kręgowego, do którego docierają bodźce bólu trzewnego. Klasycznym przykładem bólu odniesionego jest ból brzucha w przebiegu płatowego zapalenia płuc, spowodowany nakładaniem się bodźców bólowych z jamy brzusznej i płuc w dermatomie Th9. Z klinicznego punktu widzenia bóle brzucha dzielimy na ostre i przewlekłe. 16

Ostre bóle brzucha Patogeneza Mianem ostrego bólu brzucha określa się ból o nagłym początku lub zmianę charakteru bólu w przebiegu schorzeń przewlekłych. Potocznie używany termin „ostry brzuch” określa sytuację kliniczną, w której objawy mają nagły, dramatyczny charakter, wynikają z zajęcia otrzewnej i wymagają natychmiastowej interwencji chirurgicznej. Nie w każdym jednak przypadku interwencja chirurgiczna jest niezbędna, ponieważ objawy przypominające „ostry brzuch” mogą wystąpić w chorobach ogólnoustrojowych i nie zawsze są wynikiem chorób przewodu pokarmowego. Najczęstsze przyczyny ostrych bólów brzucha z uwzględnieniem podziału na przyczyny chirurgiczne i niechirurgiczne zestawiono w tabeli 1. Tabela 1. Przyczyny ostrych bólów brzucha „Ostry brzuch” chirurgiczny Zapalenie otrzewnej (ograniczone lub rozlane): powikłania niedrożności i/lub niedokrwienia jelit, perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie wyrostka robaczkowego Krwawienia do jamy otrzewnej, przewodu pokarmowego lub przestrzeni pozaotrzewnowej Ostra niedrożność mechaniczna jelit (wgłobienie, uwięźnięcie przepukliny, zwężenie światła jelita pozapalne lub nowotworowe, choroba Hirschprunga, ciało obce lub kamień kałowy w świetle przewodu pokarmowego) Pęknięcia narządów (pęknięta ciąża pozamaciczna, pęknięcie śledziony, tętniak rozwarstwiający aorty) Skręt szypuły jądra Skręt szypuły torbieli jajnika

„Ostry brzuch” niechirurgiczny Choroby żołądka, dwunastnicy i jelit (zakażenia, stany zapalne, owrzodzenia) Ostre zapalenie trzustki lub zaostrzenie przewlekłego zapalenia trzustki Choroby miąższu wątroby i dróg żółciowych (kolka żółciowa, ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego, zakrzepica żył wątrobowych) Czynnościowe zaburzenia przewodu pokarmowego (kolka niemowlęca, zespół jelita drażliwego, dyspepsja czynnościowa) Choroby o podłożu alergicznym: choroba Schönleina-Henocha, ostre reakcje alergiczne na składniki pokarmowe Choroby nerek i dróg moczowych (ostre stany zapalne i kolka nerkowa) Choroby narządów klatki piersiowej (zapalenie płuc i opłucnej, zapalenie lub pęknięcie przełyku, kurcz wpustu, zapalenia mięśnia sercowego i osierdzia, niewydolność wieńcowa, zawał ściany dolnej serca) Bóle brzucha pochodzenia metabolicznego i endokrynnego (zatrucie mocznicowe, encefalopatia wątrobowa, kwasica ketonowa, przełom hiperkalcemiczny, przełom tarczycowy, przełom nadnerczowy, guz chromochłonny nadnerczy, porfiria, hemochromatoza) Choroby zapalne narządu rodnego Choroby ośrodkowego układu nerwowego (migrena, padaczka, psychozy) Zmiany chorobowe kręgosłupa, rdzenia kręgowego i nerwów rdzeniowych (zmiany zapalne, zwyrodnieniowe i nowotworowe w obrębie kręgosłupa, neuralgia i bóle korzeniowe, półpasiec) Zatrucia egzogenne (grzyby, metale ciężkie, związki fosfororoganiczne, witamina D3, niepożądane działanie leków: salicylany, erytromycyna)

Ważnym czynnikiem różnicującym w postępowaniu diagnostycznym u dzieci z ostrymi bólami brzucha jest wiek. Najczęstsze przyczyny ostrego bólu brzucha w zależności od wieku przedstawia tabela 2.

17

Tabela 2. Najczęstsze przyczyny ostrych bólów brzucha w zależności od wieku (wg Siewerta i wsp. za Ryżko) Noworodki Martwicze zapalenie jelit Choroba Hirschprunga

Niemowlęta Kolka niemowlęca

Ostry nieżyt żołądkowo-jelitowy Niedrożność smółkowa Zaparcie Atrezja jelit Zakażenie dróg moczowych Zapalenie otrzewnej Ostre zapalenie ucha środkowego Urazowa perforacja jelit Wgłobienie Skręt jelit Choroba Hirschprunga

Dzieci szkolne Ostry nieżyt żołądkowo-jelitowy

Młodzież Ostry nieżyt żołądkowo-jelitowy

Zapalenie wyrostka robaczkowego Zaparcie Zakażenie dróg moczowych

Zapalenie wyrostka robaczkowego

Urazy Zapalenie płuc Zapalenie krezkowych węzłów chłonnych Choroba Schönleina-Henocha

Zaparcie Zapalenia narządów miednicy małej Skręt jajnika/jądra Urazy Zapalenie płuc Bolesne miesiączkowanie

Objawy kliniczne Postępowanie z pacjentem z ostrymi bólami brzucha ma przede wszystkim na celu rozróżnienie między koniecznością nagłego zabiegu operacyjnego a dalszym prowadzeniem badań diagnostycznych. Starannie zebrany wywiad i badanie fizykalne (zawsze z badaniem per rectum) dziecka z ostrymi bólami brzucha pozwalają często na sprawne postawienie rozpoznania. Istotne jest ustalenie chronologii objawów, lokalizacji, intensywności, czasu trwania, charakteru bólu, okoliczności jego pojawienia się oraz czynników łagodzących i nasilających go. Badanie fizykalne dziecka z ostrymi bólami brzucha jest zazwyczaj trudne; wymaga cierpliwości i spokojnego podejścia, aby nie potęgować niepokoju u dziecka. Obserwacja zachowania dziecka z bólem brzucha jest pomocna w postawieniu rozpoznania. Dziecko z bólem somatycznym (otrzewnowym) przyjmuje pozycję leżącą z podkurczonymi nogami, co zmniejsza napięcie mięśni brzucha. Pacjenci z bólem trzewnym są niespokojni i często zmieniają ułożenie. Obecność objawów towarzyszących ostremu bólowi brzucha często nasuwa rozpoznanie. Prawdopodobne przyczyny bólów brzucha przy obecności określonych objawów towarzyszących przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3. Prawdopodobne przyczyny ostrego bólu brzucha w zależności od objawów towarzyszących (wg Siewerta i wsp. za Ryżko) Objaw towarzyszący

Przyczyna bólu brzucha

1

2

Uraz

Przypadkowy uraz Zespół dziecka maltretowanego Ostry nieżyt żołądkowo-jelitowy Zapalenie wyrostka robaczkowego Zakażenie dróg moczowych Zapalenie płuc Zaparcie Skręt jądra/jajnika Zapalenie wyrostka robaczkowego Skręt jądra/jajnika Zespół hemolityczno-mocznicowy Choroba Schönleina-Henocha Nieswoiste zapalenia jelit Zespół hemolityczno-mocznicowy Choroba Schönleina-Henocha Ostry nieżyt żołądkowo-jelitowy

Gorączka

Lewostronna lokalizacja bólu Ból prawostronny lub zlokalizowany w linii środkowej ciała Niedokrwistość, wysypka, nadciśnienie Krew w stolcu

18

cd. tab. 3 1

2

Objawy niedrożności

Wgłobienie Niedokonany zwrot jelit Odma Zapalenie płuc Oddech Kussmaula w przebiegu kwasicy ketonowej

Duszność/trudności w oddychaniu

Przewlekłe, nawracające bóle brzucha Definicja i patogeneza Mianem przewlekłych bólów brzucha określa się dolegliwości, które występują stale lub niemal stale, ze zmiennym nasileniem i rzadko ustępują całkowicie. W odróżnieniu od bólów przewlekłych, nawracające bóle brzucha to zespół objawów, charakteryzujący się co najmniej jednym epizodem bólu w miesiącu, pojawiający się w ciągu kolejnych trzech miesięcy. Bóle te zakłócają rytm codziennych czynności. Epizody bólowe są przedzielone okresami bezobjawowymi. Przewlekłe, organiczne bóle brzucha stanowią 10–15% wszystkich bólów brzucha u dzieci. Zmiany chorobowe mogą występować w: 1. Przewodzie pokarmowym: • zakażenia przewodu pokarmowego o różnej etiologii, • przewlekłe zapalenie żołądka i dwunastnicy, • kamica żółciowa, • przewlekłe zapalenie trzustki, • nieswoiste zapalenia jelit, • celiakia, • alergie i nietolerancje pokarmowe, • wady rozwojowe przewodu pokarmowego prowadzące do okresowego upośledzenia drożności przewodu pokarmowego, • choroby nowotworowe, • powikłania zabiegów chirurgicznych. 2. Poza przewodem pokarmowym w obrębie jamy brzusznej: • kamica nerkowa, wodonercze, • zakażenia układu moczowego, • zapalenie przydatków, • ropień podprzeponowy. 3. Poza jamą brzuszną: • w obrębie klatki piersiowej (zapalenie przełyku, refluks żołądkowo-przełykowy, achalazja, zapalenie mięśnia sercowego), • przyczyny metaboliczne (cukrzyca, przewlekła niewydolność nerek, ostra porfiria przerywana), • przyczyny hematologiczne (choroba Schönleina-Henocha, sferocytoza, choroby rozrostowe układu krwiotwórczego, nerwiak zarodkowy), • przyczyny neurologiczne (ucisk na rdzeń kręgowy, stwardnienie rozsiane). Odrębną grupę wśród przewlekłych bólów brzucha stanowią czynnościowe bóle brzucha. Cechują się obecnością odrębnego, nieswoistego zespołu objawów ze strony przewodu pokarmowego o charakterze przewlekłym lub nawracającym. U pacjentów z czynnościowymi bólami brzucha nie udaje się ustalić czynnika etiologicznego, nieprawidłowości strukturalnych czy też zaburzeń biochemicznych tłumaczących występowanie dolegliwości. Mechanizm powstania przewlekłego bólu i dyskomfortu w zaburzeniach czynnościowych pozostaje niewyjaśniony; bierze się pod uwagę zaburzenia motoryki, czucia trzewnego oraz nieprawidłowe przewodzenie bodźców pomiędzy trzewnym a ośrodkowym układem 19

nerwowym. Istotną rolę odgrywają także przebyte w przeszłości choroby przewodu pokarmowego o różnej etiologii oraz sytuacja psychosocjalna dziecka. Czynnościowe bóle brzucha stanowią około 70% nawracających bólów brzucha u dzieci. Klasyfikacja czynnościowych dolegliwości przewodu pokarmowego wraz z precyzyjnymi zasadami rozpoznawania poszczególnych jednostek chorobowych zostały zawarte w opracowanych przez zespół ekspertów III Kryteriach Rzymskich z 2006 r. Kryteria diagnostyczne zaburzeń czynnościowych uwzględniają charakterystykę objawu wiodącego, czas trwania objawów i brak objawów choroby organicznej. Za chorobami organicznymi przemawia obecność objawów alarmujących; ich pojawienie się u dziecka obserwowanego w kierunku zaburzeń czynnościowych wymaga wdrożenia pilnej diagnostyki. Do objawów alarmowych, czyli tzw. „czerwonych flag” zalicza się: • nagły początek bólu • ból budzący ze snu • ból zlokalizowany z dala od pępka • ból promieniujący do pleców, barku lub kończyn dolnych • zaburzenia w oddawaniu moczu • krwawienia z przewodu pokarmowego (jawne i utajone) • utrata masy ciała • brak przyrostu masy ciała • zahamowanie wzrastania • wiek poniżej 4 roku życia i powyżej 15 lat • dodatni wywiad rodzinny w kierunku występowania chorób przewodu pokarmowego lub chorób układowych. Szczegółowe omówienie czynnościowych zaburzeń przewodu pokarmowego Czytelnik znajdzie w dalszych rozdziałach. Diagnostyka różnicowa bólów brzucha Celem postępowania w bólach brzucha jest przede wszystkim rozgraniczenie pomiędzy bólem ostrym a przewlekłym. Zazwyczaj jest to możliwe na podstawie wywiadu lekarskiego oraz badania fizykalnego i w przypadku objawów sugerujących „ostry brzuch” gwarantuje sprawne wdrożenie odpowiedniego postępowania. W przypadku nawracających bólów brzucha rozpoznanie powinno mieć charakter pozytywny, tzn. że wywiad i badanie fizykalne powinny sugerować powyższe rozpoznanie, a proste badania dodatkowe służą jego potwierdzeniu. Zalecane, podstawowe badania diagnostyczne w przypadku bólów brzucha oraz interpretację wyników wspomnianych badań przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4. Badania podstawowe w bólach brzucha i interpretacja wyników Badanie 1 Morfologia z rozmazem krwi obwodowej

Parametry zapalne (CRP, OB) Elektrolity w surowicy Badania biochemiczne krwi Badanie ogólne moczu

Interpretacja wyników 2 Niedokrwistość – krwawienie ostre Mikrocytoza – krwawienie przewlekłe Leukocytoza – zmiany zapalne Podwyższone w nieswoistych chorobach zapalnych jelit, chorobach infekcyjnych i nowotworowych Hipokaliemia – niedrożność porażenna Podejrzenie chorób wątroby, dróg żółciowych, trzustki, nerek: AlAT, AspAT, bilirubina, FA, GGTP, amylaza, mocznik, kreatynina, białko, albuminy Krwinkomocz – kamica układu moczowego Leukocyturia – zakażenie dróg moczowych

20

cd. tab. 4 1 Badanie bakteriologiczne moczu Badanie kału Przeglądowe zdjęcie rtg jamy brzusznej w pozycji pionowej

Usg jamy brzusznej Badanie psychologiczne

2 Zakażenie dróg moczowych Ocena parazytologiczna i ewentualnie bakteriologiczna Poziomy płynów – niedrożność Rozdęcie/zatkanie pętli jelitowych masami kałowymi Metaliczne ciało obce w przewodzie pokarmowym Obecność zwapnień – kamica układu moczowego, zwapnienia w trzustce w przebiegu przewlekłego zapalenia, zwapnienia w wątrobie (naczyniaki, torbiele), nowotwory (nerwiak zarodkowy) Ocena anatomiczna narządów, zwężenie odźwiernika, zapalenie wyrostka robaczkowego, ocena grubości ścian jelit, obecność wgłobienia, ropni, powiększonych węzłów chłonnych, guzów pierwotnych i przerzutowych Ocena sytuacji psychospołecznej dziecka jako ewentualnej przyczyny bólów brzucha

Odchylenia w powyższych badaniach lub dane z wywiadu sugerujące organiczne tło dolegliwości powinny być wskazaniem do szczegółowych badań diagnostycznych (tab. 5). Tabela 5. Badania szczegółowe w bólach brzucha i interpretacja wyników Badanie

Interpretacja wyników Test oddechowy Nietolerancja laktozy, zakażenie Helicobacter pylori Oznaczenie EmA oraz tTG Badania serologiczne w kierunku celiakii Ocena stężenia IgE całkowitego, RIST, RAST, Ocena alergii pokarmowej testy skórne Badanie kontrastowe przewodu pokarmowego Ocena położenia jelit – wady przewodu pokarmowego Ocena światła przewodu pokarmowego oraz błony śluzowej Badania endoskopowe z oceną histopatoloDiagnostyka chorób górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego giczną wycinków (różnicowanie między zaburzeniami czynnościowymi a chorobami organicznymi, diagnostyka celiakii i nieswoistych zapaleń jelit) Badania endokrynologiczne i metaboliczne Badania w kierunku zaburzeń endokrynologicznych i metabolicznych z towarzyszącymi bólami brzucha Cystografia, urografia Badania w kierunku wady układu moczowego Badanie ginekologiczne Ocena stanu ginekologicznego (stany zapalne, wady dróg rodnych) Badanie neurologiczne, eeg; ewent. ocena Badania wykluczające padaczkę, migrenę brzuszną i psychozy jako przypsychiatryczna czyny bólów brzucha Piśmiennictwo 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

Ashcrant K.W.: Ostry ból brzucha. Pediatria po Dyplomie 2001; 5(3): s. 46–54. Clouse R.E, Mayer E.A. et al.: Functional Abdominal Pain Syndrome. Gastroenterology 2006; 130: s. 1492–1498. Drossman D.A.: The Functional Gastrointestinal Disorders. Gastroenterology 2006; 130: s. 1377–1390. Kokot F.: Symptomatologia chorób układu pokarmowego [w:] Konturek S.J. (red.). Gastroenterologia i hepatologia kliniczna. PZWL, Warszawa 2006; s. 11–15. Ryżko J.: Kompleksowe postępowanie terapeutyczne w bólach brzucha u dzieci [w:] Ryżko J., Socha J., Socha P. (red.). Wybrane zagadnienia gastroenterologii dziecięcej. Standardy medyczne, Warszawa 2002; 4(3): s. 83–88. Ryżko J, Socha J.: Bóle brzucha u dzieci [w:] Socha J. (red.). Gastroenterologia praktyczna. PZWL, Warszawa 1999; s. 122–130. Sładek M.: Ostre bóle brzucha [w:] Pietrzyk J.J. (red.). Wybrane zagadnienia z pediatrii. Wydawnictwo UJ, Kraków 2004; s. 13–18. Sładek M.: Przewlekłe, nawracające bóle brzucha [w:] Pietrzyk J.J. (red.) Wybrane zagadnienia z pediatrii. Wydawnictwo UJ, Kraków 2004; 19–26. Yamada T., Hasler W.L. et al.: Postępowanie u chorego z bólem brzucha [w:] Małecka-Panas E. (red. wyd. pol.). Podręcznik gastroenterologii. Wydawnictwo Czelej, Lublin 2006; s. 55–75.

21

1.3. BIEGUNKI Jolanta Porębska Definicja Biegunką u dziecka karmionego sztucznie nazywamy zmianę dotychczasowego wzorca wypróżnień, polegającą na oddawaniu płynnego bądź półpłynnego stolca, częściej niż 3 razy na dobę lub jednego zawierającego krew, ropę bądź śluz. Ze względu na kryterium czasowe wyróżniamy : • biegunkę ostrą (do 14 dni), • przewlekającą się 14–30 dni, • przewlekłą – trwającą powyżej 1 miesiąca. Warto zwrócić uwagę, iż biegunką nie jest: nietrzymanie stolca, parcia naglące, biegunka paradoksalna czy brudzenie bielizny związane np. z przetoką okołoodbytniczą. Etiologia Do czynników determinujących charakter stolca należą: treść pokarmowa (ilość, skład), procesy wydzielania i absorpcji jelitowej, integralność nabłonka bł. śluzowej, motoryka jelit. Wyróżniamy cztery zasadnicze przyczyny biegunki. Jedną z nich może być obecność w świetle przewodu pokarmowego substancji osmotycznie czynnych, niewchłanialnych przez nabłonek jelitowy. Sytuacja taka wywołuje biegunkę osmotyczną. Jej cechami są: objaw ustaje przy głodzeniu, stolec nie zawiera tłuszczu, erytrocytów, leukocytów, zwykle towarzyszą mu niewielkie zaburzenia elektrolitowe, a luka osmotyczna, wyrażona wzorem 290–2(Na +K) jest wyższa niż > 125 mOsm/l. Ponadto w zaburzeniach trawienia dwucukrów w stolcu stwierdzić można obecność substancji redukujących powyżej 0,5%, a pH stolca jest < 5,5. Jej przyczynami są: • zaburzenia wchłaniania węglowodanów: niedobory sacharydaz pierwotne lub wtórne, nadmierne spożycie źle wchłanianych węglowodanów, np. laktuloza, sorbitol, mannitol, fruktoza czy wrodzone upośledzenie wchłaniania monocukrów, • stosowanie środków przeczyszczających (sole magnezu, sole sodowe, PEG). Kolejna przyczyna biegunki (biegunka sekrecyjna), jest związana z nadmierną sekrecją płynów do światła jelita, indukowaną jadami bakteryjnymi, hormonami, solami kw. żółciowych lub hydroksylowanymi kw. tłuszczowymi. Jej cechami są: stolce o dużej objętości, wodniste, biegunka utrzymuje się mimo głodzenia, często towarzyszą jej istotne zaburzenia gospodarki kwasowo-zasadowej, a luka osmotyczna w stolcu wynosi < 50 mOsm/l. W biegunce sekrecyjnej możemy mieć do czynienia z obecnością nieprawidłowych przekaźników (hormony jelitowe, neuropeptydy, cytokiny i mediatory zapalne, enterotoksyny bakteryjne, hydroksykwasy tłuszczowe czy kwasy żółciowe), zwiększonym ciśnieniem wewnątrzjelitowym i tkankowym (niewydolność krążenia, niedrożność, zwężenia jelita), z rozlanym uszkodzeniem śluzówki czy wreszcie wrodzonymi defektami wchłaniania jonów. Z kolejnym mechanizmem biegunki, związanym z nadmiernym przenikaniem płynów do światła przewodu pokarmowego przez chorobowo zmienioną błonę śluzową, co jest związane z utratą integralności śluzówki w stanach zapalnych, owrzodzenich, uszkodzeniach toksycznych czy zmianach immunologicznych mamy do czynienia w biegunce zapalnej. Jej przyczynami są: zakażenia, nieswoiste choroby zapalne jelita – IBD, mikroskopowe zapalenie jelita, reakcja przeszczep przeciw gospodarzowi GvHD, stany po radio- i chemioterapii czy reakcje nadwrażliwości, spotykane w alergii pokarmowej lub chorobie trzewnej. 22

W badaniu kału można stwierdzić dużą liczbę leukocytów lub dodatni wynik badania na obecność laktoferyny. Biegunka motoryczna związana jest ze zwiększoną aktywnością motoryczną, co wynika ze zmienionej aktywności układu autonomicznego, przez co skrócony zostaje czas działania enzymów trawiennych i czas kontaktu treści jelitowej z powierzchnią absorpcyjną. Jej cechami jest utrzymujący się powyżej 48 godzin – pomimo głodzenia – brak zaburzeń sekrecji i absorpcji, możliwa niewielka steatorrhea. Możemy się z nią spotkać w przypadku zespołu jelita drażliwego, biegunek po resekcji jelita krętego, po cholecystektomii, wagotomii, w zaburzeniach wchłaniania kwasów żółciowych, hipertyreozie czy zespole rakowiaka. Najczęściej mamy do czynienia z nakładaniem się na siebie kilku mechanizmów. Biegunki, niezależnie od etiologii, mogą być przyczyną poważnych zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej i kwasowo-zasadowej. Do najczęstszych przyczyn biegunek ostrych u dzieci należą: • zakażenia wirusowe (rotawirusy-HRV, Calciviridae, adenowirusy, astrowirusy) • zakażenia bakteryjne (Camphylobacter, Salmonella, Shigella, enteropatogenne szczepy E. coli, Klebsiella sp., Yersinia enterocolitica) • pierwotniaki (Giardia intestinalis, Cryptosporidium) • nadwrażliwość na składniki pokarmowe (alergia pokarmowa) • stosowanie leków (antybiotykoterapia, leki przeczyszczające, cytostatyki) • czynniki psychogenne. Przyczyną biegunek przewlekłych mogą być zarówno schorzenia dotyczące przewodu pokarmowego, jak i zlokalizowane poza nim, czy też związane z przyjmowanymi lekami. Najczęstsze przyczyny tych biegunek zebrano w tabeli nr 6. Tabela 6. Przyczyny biegunek przewlekłych Zmiany zapalne

Anomalie anatomiczne

Nowotwory

Alergia Metaboliczne

Endokrynne

zakaźne: lamblioza, glistnica, tasiemczyca, jersinioza, cytomegalia, przewlekłe zakażenie HIV, gruźlica niezakaźne: choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie j. grubego, celiakia, mikroskopowe zapalenie j. grubego, popromienne zapalenie j. grubego zapalenia jelita w przebiegu chorób tkanki łącznej zespoły krótkiego jelita (w tym poresekcyjne) zespół rozrostu bakteryjnego przetoki wagotomia niedokrwienia jelit rakowiaki nowotwory hormonalnie czynne (VIP-oma, gastrinoma) inne nowotwory (chłoniaki, gruczolak kosmkowy, polipowatość, nowotwory produkujące prostaglandyny) nadwrażliwość na składniki pokarmowe niedobory dwusacharydaz (laktazy, sacharazy, izomaltazy) mukowiscydoza biegunka chlorowa hipogammaglobulinemia biegunki chologenne niedoczynność przytarczyc nadczynność tarczycy niewydolność nadnerczy enteropatia cukrzycowa

23

Toksyczne

Leki

Zaburzenia czynnościowe

przewlekłe zatrucie arsenem alkohol etylowy środki owadobójcze antybiotykoterapia leki przeczyszczające tyroksyna UDCA cytostatyki leki antyarytmiczne NLPZ teofilina leki przeciwdepresyjne zespół jelita drażliwego biegunki psychogenne

Biorąc pod uwagę kryterium, jakim jest wiek dziecka, najczęstsze przyczyny biegunek zebrano w tabeli 7. Tabela 7. Przyczyny biegunek w grupach wiekowych Okres noworodkowy i niemowlęcy Często Rzadko – alergia pokarmowa – biegunka chlorowa – poinfekcyjne (zak. wirusowe, bakteryjne) – biegunka sodowa – biegunka niespecyficzna – wrodzony zanik mikrokosmków – wrodzony brak laktazy – zaburzenia wchłaniania glukozy/galaktozy – mukowiscydoza – niedobory odporności – biegunka autoimmnologiczna Dzieci małe 1–3 rok życia Często Rzadko – biegunki poinfekcyjne – celiakia – alergia pokarmowa – mukowiscydoza – biegunka niespecyficzna – niedobory odporności – biegunka autoimmnologiczna – VIP-oma Dzieci starsze, młodzież – wrzodziejące zapalenie j. grubego, ch. Leśniowskiego-Crohna – nietolerancja laktozy – celiakia – alergia pokarmowa

Diagnostyka Podstawą rozpoznania jest dokładnie zebrany wywiad dotyczący okoliczności wystąpienia biegunki, w tym podroży do krajów tropikalnych, jej charakteru, liczby i jakości stolców, domieszek patologicznych, w tym krwi czy ropy, związku z posiłkiem. Ważne jest pytanie o objawy współwystępujące, a zwłaszcza gorączkę, krwawienia, ubytek masy ciała, ból. Należy pamiętać o zadaniu pytania o stosowane leki, dane z wywiadu rodzinnego w kierunku alergii lub nietolerancji pokarmowych. Jeśli nie stwierdzono charakterystycznych objawów oraz nie uzyskano danych z wywiadu sugerujących przyczynę nieinfekcyjną, np. leki, należy przyjąć, iż biegunka ostra spowodowana jest zakażeniem przewodu pokarmowego lub zatruciem pokarmowym. Jeśli objawy utrzymują się lub przedłużają lub epizody biegunkowe często nawracają, należy rozważyć biegunkę przewlekłą i przeprowadzić odpowiednią diagnostykę.

24

Panel badań diagnostycznych, pozwalający ustalić przyczynę biegunki przewlekłej w zależności od objawu dominującego, obejmuje: • badania biochemiczne (morfologia z rozmazem krwi obwodowej, badania czynnościowe wątroby, ocena gospodarki żelazem, czynność tarczycy, ocena gospodarki kwasowo-zasadowej i elektrolitowej, ocena stopnia odżywienia – poziom albumin, kw. foliowego, wit. B12, cholesterolu, poziom immunoglobulin), • badania kału (ocena luki osmotycznej, ocena stopnia strawienia, oznaczenie tłuszczu w kale, elastazy1, alfa-1 antytrypsyny, obecność leukocytów, laktoferyny, badania parazytologiczne, posiewy kału w kierunku bakterii enteropatogennych, badanie obecności krwi utajonej), • badania serologiczne w kierunku choroby trzewnej (IgAEmA, tTG), • badania serologiczne w kierunku HIV, • wodorowy test oddechowy, • oznaczenie swoistych alergenowo IgE, poziomu IgE całkowitego, punktowe testy skórne z alergenami pokarmowymi, • wykonanie próby potowej, • badania obrazowe – usg j. brzusznej, badania kontrastowe przewodu pokarmowego, enteroklyza, TK j. brzusznej, • badania endoskopowe górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego z pobraniem materiału do badania histologicznego. Piśmiennictwo 1. 2. 3. 4.

Konturek S.J. (red.): Gastroenterologia i hepatologia kliniczna, PZWL, Warszawa 2006. Socha J. (red.): Gastroenterologia praktyczna. Biblioteka pediatry 33, PZWL, Warszawa 2006. Szczeklik A. (red.): Choroby wewnętrzne. t II, PZWL, Warszawa 2006. Yamada T., Hasler W.: Podręcznik gastroenterologii, Wydawnictwo Czelej, Lublin 2006.

1.4. ZAPARCIA STOLCA Agnieszka Krzywicka Definicja Zaparcie stolca jest objawem, a nie chorobą samą w sobie. Mimo powszechnego występowania tego objawu jego definicja jest złożona i obejmuje dwa kryteria: charakter i częstość defekacji. Stąd jako zaparcie traktuje się oddawanie stolców twardych, zbitych lub utrudnione, wymagające wysiłku oddawanie kału oraz wydalanie go w odstępach większych niż 3 dni przez okres 2 lub więcej tygodni. Dzienna liczba wypróżnień, konsystencja, masa i objętość stolca zmieniają się wraz z wiekiem i związane są z czasem pasażu strawionego pokarmu przez jelito grube. Czas pasażu u niemowlęcia karmionego piersią jest zazwyczaj krótszy niż u żywionego mieszanką modyfikowaną; dzieci karmione piersią mogą wypróżniać się do 12 razy na dobę, ale prawidłowe jest także oddawanie stolca co 10–14 dni. U niemowląt do 3 miesiąca życia średni czas pasażu wynosi 8,5 godzin, czego efektem jest oddawanie 1–7 stolców dziennie. Przeciętnie dla dzieci w wieku od 4 do 24 miesiący wynosi on 16 godzin, dla dzieci w wieku od 3 do 13 lat – 26 godzin, a po okresie dojrzewania – czas pasażu przez jelito grube jest podobny jak u osób dorosłych i waha się od 30 do 48 godzin. Wydłużeniu czasu pasażu towarzyszy stopniowa redukcja liczby wypróżnień. Dzieci w wieku od 1 do 4 lat, oddają przeciętnie 1–2 stolce dziennie, a u dzieci w wieku szkolnym – rytm defekacji przypomina prawidłowy rytm u dorosłych, u których liczba stolców waha się od trzech dziennie do jednego co 3 dni.

25

Patogeneza Patomechanizm zaparć jest złożony i zależny od czynników zewnętrznych, jak dieta czy wpływy środowiskowe oraz od czynników wewnątrzpochodnych związanych z zaburzeniami budowy i/lub czynności jelita grubego oraz innych narządów. Większość zaparć u dzieci ma charakter czynnościowy, jedynie u niewielkiej grupy stwierdza się przyczyny organiczne (5–10%). Do czynników predysponujących, które odgrywają rolę w powstaniu i nasilaniu się przewlekłych zaparć stolca zaliczamy: • czynniki dietetyczne, – niska podaż błonnika w diecie, – zbyt mała ilość płynów, – niedostateczna ilość pokarmu, dieta niskokaloryczna, – niedobór węglowodanów w diecie, – zbyt wczesne wprowadzenie mleka krowiego niehumanizowanego u niemowląt lub zbyt duże ilości mleka krowiego w diecie, – przejście u niemowląt z karmienia naturalnego na sztuczne i/lub zbyt wczesne wprowadzenie pokarmów stałych w miejsce przecieranych, – alergie i nietolerancje pokarmowe, • zmiana warunków życia, – unieruchomienie, – podróż, – zbyt wczesne lub nierozważne rozpoczęcie nauki korzystania z nocnika lub toalety, – rozpoczęcie zajęć w przedszkolu lub szkole, – niedostateczne warunki sanitarne, • objawy uboczne przy przyjmowaniu leków (witamina D3 w zbyt wysokich dawkach, leki antycholinergiczne, preparaty zasadowe, opiaty, leki psychotropowe, leki przeczyszczające, zwłaszcza pochodne antrachinowe, winkrystyna, żelazo, cholestyramina), a także narkotyki, • w przebiegu innych chorób – przemiany materii (hipokaliemia, hiperkalcemia, mocznica, cukrzyca, amyloidoza, porfiria), – układu dokrewnego (niedoczynność tarczycy, nadnerczy, przysadki mózgowej, wielogruczolakowatość), – układu nerwowego (mózgowe porażenie dziecięce, stwardnienie rozsiane, choroba Parkinsona, guzy mózgu, uszkodzenie rdzenia kręgowego, choroby nerwów obwodowych, neuroptie trzewne rodzinne lub sporadyczne), – miopatie pierwotne i wtórne, – choroby psychiczne (jadłowstręt psychiczny, depresje endogenne, schizofrenia), – kolagenozy (toczeń trzewny, sklerodermia, zapalenie skórno-mięśniowe), – zatrucia metalami ciężkimi (ołów, tal) lub jadem kiełbasianym, • nieprawidłowości w obrębie odbytnicy – wady rozwojowe: pierścień odbytowo-odbytniczy, – zaburzenia unerwienia: choroba Hirschprunga (brak zwojów śródściennych warstwy pośluzowej i mięśniowej; agangliozą może być dotknięty jedynie dystalny odcinek odbytnicy, a niekiedy całe jelito grube), dysplazja neuronalna (nieprawidłowości dotyczą budowy zwojów śródściennych), – szczelina odbytu, – kurcz spastyczny mięśni dna miednicy, – zespół zstępującego krocza, – uchyłek odbytnicy, – zwężenie odbytu będące następstwem procesu zapalnego z towarzyszącym włóknieniem zwieracza wewnętrznego na skutek wypadania odbytu, obecności przetoki, ropnia lub szczeliny odbytu, 26

• • • • • •

– wypadanie zwieracza wewnętrznego odbytu, – wypadanie śluzówki odbytu, – wrzód samotny odbytnicy, odruchowe hamowanie motoryki (zmiany zapalne odbytu i odbytnicy, zapalenie otrzewnej i wyrostka robaczkowego, choroby nerek i dróg żółciowych), zwężenia zapalne i bliznowate jelita grubego (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, uchyłkowatość jelita grubego, kiła, gruźlica) guzy występujące w jelicie lub uciskające z zewnątrz, przepukliny, zrosty pozapalne lub pooperacyjne, molestowanie seksualne, predyspozycje rodzinne.

Objawy kliniczne Dzieci z przewlekłymi zaparciami stolca zgłaszają wiele dolegliwości. Skarżą się na konieczność zwiększonego parcia na stolec w trakcie defekacji, oddawanie stolców twardych o dużej objętości, często z domieszką krwi, uczucie niepełnego wypróżnienia i wielodniowe odstępy miedzy defekacjami. Przewlekłe bóle brzucha są związane z nadmiernym wypełnieniem jelita grubego przez zalegające masy kałowe. W badaniu fizykalnym pacjenta stwierdza się wówczas rozdętą masami kałowymi esicę, mogącą sugerować w skrajnych przypadkach obecność guza w jamie brzusznej. W takich wypadkach pacjenci zgłaszają wczesne uczucie sytości, osłabiony apetyt, narastającą drażliwość oraz poposiłkowe wzdęcia i/lub nudności czy nawet wymioty. Przy długotrwałym utrzymywaniu się objawów charakterystyczne są konsekwencje tzw. „zespołu zastoju”, którym określa się następstwa nadmiernego rozwoju flory bakteryjnej w jelicie grubym. Wynikiem wchłaniania substancji toksycznych z zalegających w jelicie grubym mas kałowych są objawy endotoksemii: ospałość, uczucie ogólnego rozbicia i apatii, bóle i zawroty głowy oraz zaburzenia koncentracji. Z czasem dołącza się zwolnienie, a nawet zatrzymanie rozwoju fizycznego, a także pogłębienie zaburzeń emocjonalnych, do depresji włącznie. Choroby układu moczowego, głównie zakażenia i moczenie mimowolne, często towarzyszą przewlekłym zaparciom stolca u dzieci. Moczenie mimowolne jest związane z mechanicznym uciskiem pęcherza moczowego przez zalegające w odbytnicy masy kałowe. Są szczególnie częste u dziewczynek, mają charakter wstępujący i dotyczą głównie pacjentek z towarzyszącym przewlekłym zaparciom retencyjnym popuszczaniem stolca. Wśród objawów często towarzyszących przewlekłym zaparciom stolca, które w istotny sposób mogą zaburzać funkcjonowanie dzieci w środowisku rodzinnym oraz rówieśniczym, należy wymienić także brudzenie bielizny oraz nietrzymanie stolca. Diagnostyka Większość dzieci z przewlekłymi zaparciami stolca nie wymaga specjalistycznej diagnostyki, a podstawą rozpoznania jest wnikliwie zebrany wywiad lekarski oraz badanie fizykalne z badaniem per rectum oraz ocena efektów zastosowanego leczenia. U niektórych pacjentów zachodzi jednakże konieczność przeprowadzenia poszerzonej diagnostyki zaparć stolca. Dotyczy to dzieci, u których pojawiają się objawy alarmujące, budzące podejrzenie choroby organicznej lub po zastosowanym leczeniu nie obserwuje się poprawy, pod warunkiem, że zalecenia są przestrzegane (dotyczy to zarówno zaleceń dietetycznych, jak i sposobu oraz dawkowania podawanych leków przeczyszczających). Schemat diagnostyki przewlekłych zaparć stolca przedstawiono na rycinie 1. Do objawów alarmujących (tzw. „czerwonych flag”), które wskazują na możliwość innego niż czynnościowy charakter zaparć stolca zalicza się: • wczesny początek dolegliwości, • opóźnione oddanie smółki, 27

brak wyraźnych objawów powstrzymywania defekacji, brak brudzenia bielizny, obecność objawów z górnego odcinka przewodu pokarmowego, badalne podczas palpacji jamy brzusznej masy kałowe poza rzutem esicy i/lub odbytnicy, upośledzenie rozwoju fizycznego dziecka, nieskuteczne próby leczenia konwencjonalnego.

• • • • • •

DIAGNOSTYKA ZAPARĆ

Wywiad, badanie przedmiotowe, proste testy laboratoryjne

Bez objawów alarmujących

Objawy alarmujące

Dieta bogatoresztkowa przez miesiąc

Dalsza pogłębiona diagnostyka

brak poprawy

– – – –

ocena pasażu jelitowego manometria odbytu kolonoskopia wlew doodbytniczy kontrastowy

poprawa

przestrzeganie diety bogatoresztkowej

Ryc. 1. Diagnostyka przewlekłych zaparć stolca u dzieci (wg NASPGN, JPGN 1999 w modyfikacji Ryżko J., Socha P.).

Objawy te obligują do wdrożenia postępowania diagnostycznego. Do badań diagnostycznych zalicza się poniższe metody wymienione w aktualnie zalecanej kolejności wykonywania: • podstawowe badania laboratoryjne (morfologia, kreatynina, próby wątrobowe, stężenia elektrolitów, hormony tarczycy), • ocena czasu pasażu (tranzytu) znaczników przez jelito grube (test Hintona) pozwalająca stwierdzić wydłużenie czasu tranzytu z ewentualnym gromadzeniem znaczników w okolicy esiczo-odbytniczej,

28

• manometria anorektalna będąca podstawowym badaniem u pacjentów z nietrzymaniem stolca, • • • •

podejrzeniem choroby Hirschprunga, jak również w celu określenia funkcji zwieraczy odbytu i ewentualnej dysfukcji mięśni dna miednicy, badanie kontrastowe jelita grubego w celu oceny anatomicznej i wykluczenia organicznych przyczyny zaparć w zakresie jelita grubego, rekto- lub kolonoskopia z oceną histopatologiczną bioptatów (w tym także z oceną obecności zwojów śródściennych w kierunku choroby Hirschprunga), defekografia do radiologicznej oceny dynamicznej ewentualnych zmian w budowie i czynności odbytnicy oraz kanału odbytu, będąca cennym uzupełnieniem badania kontrastowego jelita grubego, elektromiografia mięśni dna miednicy jako badanie uzupełniające badanie manometryczne.

Spośród powyższych metod, najprostszym i dającym najwięcej informacji o pasażu jelitowym jest badanie z zastosowaniem znaczników (test Hintona). Metodę tę łatwo zrealizować, nie wymaga hospitalizacji pacjenta ani uprzedniego przygotowania oraz jest związana z minimalnym narażeniem na promieniowanie rentgenowskie (tylko 1 zdjęcie). Najczęściej stosuje się metodę polegającą na podawaniu 10 znaczników dziennie wraz z pokarmem przez 6 dni. Siódmego dnia wykonuje się zdjęcie przeglądowe jamy brzusznej. Przelicza się liczbę znaczników widocznych na zdjęciu i po pomnożeniu przez współczynnik (2,4) uzyskuje się czas pasażu w godzinach, który w warunkach fizjologicznych nie powinien przekraczać przytaczanych uprzednio wartości: 8,5 godz. w pierwszym kwartale życia, 16 godz. u dzieci od 4 miesiąca do 2 roku życia oraz 26 godz. u dzieci od 3 do 13 roku życia; u osób dorosłych przyjmuje się wartość 30–48 godz., maksymalnie – 66 godz. Ponadto na podstawie zdjęcia ocenia się rozmieszczenie znaczników i określa się miejsce ich ewentualnego gromadzenia, co ma istotne znaczenie w selekcji pacjentów z retencją stolca. Wiele dzieci z przewlekłymi zaparciami stolca wymaga również badania psychologicznego. Dotyczy to szczególnie dzieci z brudzeniem bielizny lub encopresis. W ocenach psychologicznych zwraca uwagę fakt, że zaburzenia kontroli defekacji są przejawem nieuświadomionej złości lub buntu przeciwko otoczeniu postrzegającemu brudzenie bielizny u dziecka jako niechlujność czy lekceważenie powszechnie przyjętych norm zachowania. Stąd niezbędna jest zarówno zmiana postawy najbliższego otoczenia w stosunku do dziecka, jak również przywrócenie dziecku poczucia własnej wartości oraz zniesienie poczucia winy i odpowiedzialności za powstałe dolegliwości. Piśmiennictwo 1. Clinical Practice Guideline Evaluation and Treatmnet of Constipation in Infants and Children: Recommendations of North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2006, 43: s. 1– 13. 2. Hyman P.E., Milla P.J. et al. Childhood Functional Gastrointestinal Disorders: Neonate/Toddler. Gastroenterology 2006; 130: s. 1519–1526. 3. Radzikowski A.: Schorzenia przebiegające z zaparciem [w:] Zalewski T. (red.): Choroby przewodu pokarmowego u dzieci. PZWL; Warszawa 1995: s. 448–467. 4. Rasquin A., di Lorenzo C., Forbes D. et al.: Childhood Functional Gastrointestinal Disorders: Child/Adolescent Gastroenterology 2006; 130: s. 1527–1537. 5. Romańczuk W.: Problem zaparć czynnościowych u dzieci. Magazyn Lekarza Rodzinnego; dod. Gastroent./Hepatol./ Żyw. 2004; 9: s. 46–55. 6. Ryżko J.: Zaparcia stolca u dzieci. [w:] Socha J. (red.): Gastroenterologia praktyczna. PZWL; Warszawa:1999: s. 184– 189. 7. Ryżko J.: Zaburzenia czynności jelita grubego. [w:] Ryżko J., Socha J. (red.): Zaburzenia czynnościowe układu pokarmowego w dzieci i młodzieży. PZWL; Warszawa 2004; s. 129–141. 8. Ryżko J.: Zaparcia stolca u dzieci – postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne. [w:] Ryżko J., Socha J., Socha P. (red.): Wybrane zagadnienia gastroenterologii dziecięcej. Standardy medyczne; Warszawa 2002; Tom 4, Nr 3; s. 64–70. 9. Ryżko J, Dądalski M.: Zaburzenia czynności odbytu i odbytnicy. [w:] Ryżko J., Socha J. (red.): Zaburzenia czynnościowe układu pokarmowego u dzieci i młodzieży. PZWL; Warszawa 2004; s. 146–147, s. 153–159.

29

1.5. ŻÓŁTACZKA Wojciech Pieniążek Definicja Żółtaczka to stan, w którym stwierdzamy w badaniu fizykalnym żółte zabarwienie powłok (wszystkich – a więc skóry, śluzówek i białkówek!). Jest fizykalnie stwierdzanym objawem hiperbilirubinemii, czyli podwyższonego poziomu bilirubiny we krwi. Żółte zabarwienie powłok spowodowane jest odkładaniem się w tkankach bilirubiny. Na powłokach skórnych żółtaczka widoczna jest zwykle przy wyższych poziomach bilirubiny, zwłaszcza u osób o ciemnej karnacji i noworodków, natomiast najwcześniej zażółcenie powłok widoczne jest na twardówkach i śluzówkach jamy ustnej. Żółtaczkę należy odróżnić od żółtego zabarwienia powłok u pacjentów spożywających duże ilości karotenu (np. soki z dodatkiem marchwi), likopenu (pomidory) lub niektóre leki. Patogeneza W warunkach fizjologicznych bilirubina powstaje z hemu, którego źródłem jest hemoglobina, uwalniania z rozpadających się erytrocytów – głównie w śledzionie. Frakcja bilirubiny powstającej z hemu, zwana bilirubiną wolną (pośrednią), wędruje wraz z krwią do wątroby i wnika przez biegun naczyniowy hepatocyta do wnętrza komórki. Wewnątrz komórki wątrobowej wiązana jest przy udziale UDP – glukuronylotransferazy z kwasem glukuronowym, tworząc frakcję bilirubiny związanej (bezpośredniej). Bilirubina związana wydzielana jest na biegunie żółciowym jako składnik żółci i wraz z nią transportowana drogami wewnątrz-, a następnie zewnątrzwątrobowymi do światła dwunastnicy. Większość bilirubiny związanej wydalana jest wraz za stolcem jako sterkobilinogen, a niewielka jej część wchłaniana zwrotnie w jelicie cienkim wydalana jest z moczem jako urobilinogen. Tak więc, w warunkach prawidłowych, bilirubina całkowita krążąca we krwi składa się z dwóch frakcji – wolnej, stanowiącej ponad 80%, i związanej. Żółtaczka, a więc hiperbilirubinemia, może być spowodowana podwyższeniem we krwi każdej z powyższych frakcji. Należy pamiętać, że hiperbilirubinemie z przewagą bilirubiny wolnej mogą nie mieć związku patogenetycznego z chorobami wątroby i być spowodowane nadmiernym rozpadem krwinek czerwonych w przebiegu żółtaczki fizjologicznej noworodków, anemii hemolitycznych, czy resorpcji krwiaków. W niektórych schorzeniach związanych z defektami krwinkowymi „tląca” się hemoliza może manifestować się jedynie podwyższeniem stężenia bilirubiny wolnej w surowicy i podwyższeniem liczby retikulocytów krwi obwodowej. Hiperbilirubinemie wolne związane z chorobami wątroby mogą być powodowane utrudnieniem wnikania bilirubiny przez biegun naczyniowy hepatocyta lub wiązaniem z kwasem glukuronowym, np. hiperbilirubinemie czynnościowe (patrz dalej) czy zespół Crigler-Najjara spowodowany niedoborem lub brakiem aktywności wątrobowej transferazy glukuronowej. Hiperbilirubinemie z przewagą frakcji związanej powodowane są zawsze chorobami wątroby i/lub dróg żółciowych oraz wiążą się z pojęciem cholestazy (patrz dalej). Cholestaza przebiegająca z wyraźną żółtaczką jest zazwyczaj wynikiem znacznego utrudnienia spływu żółci w zakresie zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych. Hiperbilirubinemia mieszana występuje zwykle w stanach chorobowych przebiegających z uszkodzeniem miąższu wątroby (marskość, niektóre toksyczne uszkodzenia wątroby). W tabeli 8 podano niektóre przyczyny hiperbilirubinemii z uwzględnieniem rozdziału na frakcje bilirubiny i wiek pacjenta.

30

Tabela 8. Przyczyny hiperbilirubinemii z uwzględnieniem wieku pacjenta Hiperbilirubinemie z przewagą bilirubiny wolnej

Hiperbilirubinemie z podwyższeniem frakcji bilirubiny związanej

Okres noworodkowo-niemowlęcy – żółtaczka fizjologiczna noworodków – żółtaczka niemowląt karmionych piersią – konflikt serologiczny – zespół Crigler-Najjara – niedokrwistości hemolityczne

Okres noworodkowo-niemowlęcy – noworodkowe zapalenie wątroby – przejściowa łagodna cholestaza wewnątrzwątrobowa – postępująca rodzinna cholestaza wewnątrzwątrobowa – zespół Alagille'a – atrezja dróg żółciowych – torbiel przewodu żółciowego wspólnego – całkowite żywienie pozajelitowe – cholestaza polekowa

Dzieci starsze – hiperbilirubinemie czynnościowe – niedokrwistości hemolityczne – hiperbilirubinemie polekowe

Dzieci starsze – kamica przewodowa – nowotwory okolicy wnęki wątroby – całkowite żywienie pozajelitowe – cholestaza polekowa – pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych

Diagnostyka Potwierdzeniem obecności hiperbilirubinemii u pacjenta z żółtaczką stwierdzaną w badaniu fizykalnym jest oznaczenie stężenia bilirubiny całkowitej w surowicy. W warunkach fizjologicznych wartości te nie przekraczają 1,2 mg% (1 mg% = 17 µmol/l). W razie potwierdzenia hiperbilirubinemii ważna jest ocena poziomów obu frakcji bilirubiny. W przypadku hiperbilirubinemii wolnej bardzo istotną sprawą jest wykluczenie w pierwszym etapie hemolizy (ocena morfologii, retikulocytozy), ponieważ udowodnienie, że hiperbilirubinemia wolna ma u podłoża patologię wątroby, w przypadkach, gdy nie towarzyszą jej nieprawidłowe wartości innych laboratoryjnych parametrów wątrobowych jest trudne i czasochłonne. W przypadku hiperbilirubinemii związanej konieczna jest ocena parametrów cholestatycznych wątroby. Dokładniejsza diagnostyka cholestazy jest opisana w rozdziałach dotyczących hiperbilirubinemii czynnościowych i cholestaz. Piśmiennictwo 1. American Academy of Pediatrics Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics 2004;114(1): s. 297–316. 2. Bassett M.D., Murray K.F.: Biliary atresia: recent progress. J Clin Gastroenterol 2008; 42(6): s. 720–729. 3. Bhutani V.K., Johnson L.H., Keren R.: Diagnosis and management of hyperbilirubinemia in the term neonate: for a safer first week. Pediatr Clin North Am 2004;.51(4): s. 843–861. 4. Dennery P.A., Seidman D.S., Stevenson D.K.: Neonatal hyperbilirubinemia. NEJM. 2001; 344: s. 581–590. 5. Hirschfield G.M., Alexander G.J.: Gilbert's syndrome: an overview for clinical biochemists. Ann Clin Biochem 2006; 43: s. 340–343. 6. McKiernan P.J.: Neonatal cholestasis. Semin Neonatol 2002; 7(2): s. 153–165. 7. Moyer V., Freese D.K., Whitington P.F. et al.: Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004; 39(2): s. 115–128. 8. Sampietro M., Iolascon A.: Molecular pathology of Crigler-Najjar type I and II and Gilbert’s syndromes. Haematologica. 1999; 84(2): s. 150–157.

31

1.6. KRWAWIENIA Z PRZEWODU POKARMOWEGO Jolanta Porębska Definicja Krwawienie z przewodu pokarmowego oznacza wynaczynienie krwi do światła przewodu pokarmowego. Gdy źródło krwawienia znajduje się powyżej więzadła Treitza, określamy je jako krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego (GOPP), gdy dystalnie od więzadła – jest określane jako krwawienie z dolnego odcinka przewodu pokarmowego (DOPP). Krwawienie może być jawne – makroskopowo obecna krew (w wymiocinach, treści żołądkowej czy kale), bądź utajone – gdy wykrywamy go badaniami laboratoryjnymi, np. w stolcu. Etiologia W tabeli 9 zebrano najczęstsze przyczyny krwawień z przewodu pokarmowego w zależności od obrazu klinicznego i miejsca krwawienia. Tabela 9. Przyczyny krwawień z GOPP Jama ustna

uraz, w tym jatrogenny leczenie stomatologiczne zmiany aftowe skazy krwotoczne zespoły naczyniakowatości

Przełyk

uraz, w tym jatrogenny przepuklina rozworu przełykowego, owrzodzenie Camerona zespół Mallory-Weissa zapalenie przełyku, w tym wirusowe, bakteryjne, grzybicze żylaki przełyku zmiany naczyniowe – angiodysplazja oparzenia chemiczne, ciała obce polipy, guzy

Żołądek

krwotoczne zapalenie błony śluzowej żołądka (NLPZ, etanol) wrzód trawienny, uraz, oparzenie, zabieg operacyjny, ciężki stres gastropatia po NLPZ, gastropatia wrotna żylaki podwpustowe i dna żołądka ciała obce, oparzenia chemiczne zapalenie naczyń (ch. Schonleina-Henocha) malformacje naczyniowe (angiodysplazja, zmiana Dilafoya ) guzy podśluzówkowe (guzy stromalne np. GIST), mięśniaki, mięsaki polipy promieniowanie jonizujące

Dwunastnica

wrzód trawienny, zapalenie bł. śluzowej uchyłki polipy hemobilia (pourazowa lub po biopsji wątroby)

32

Tabela 10. Przyczyny krwawień Z DOPP Jelito czcze i kręte

niedokrwienie jelit (wgłobienie, skręt jelit, uwięźnięta przepuklina, zator naczyń krezkowych) uchyłek Meckela, malformacje naczyniowe choroba Crohna wady i skazy krwotoczne (choroba Randu-Oslera, zesp. Ehrles-Danlosa, z. Marfana, niedobory osoczowych i płytkowych cz. krzepnięcia), DIC enteropatia mocznicowa stany zapale naczyń, np. plamica Schonleina- Henocha zakaźne schorzenia j. cienkiego – salmonelloza, shigelloza, gruźlica

Jelito grube

polipowatości j. grubego, polip młodzieńczy (skręt szypuły, samoistna polipektomia) owrzodzenia j.grubego w przebiegu nieswoistych zapaleń jelit (colitis ulcerosa, ch. Crohna) enteropatia po niesterydowych lekach przeciwzapalnych, malformacje naczyniowe alergiczne zapalenie j. grubego zakaźne zapalenie j. grubego (zakażenia Salmonella, Shigella, Yersinia enterocolitica, Camphylobacter jejuni, Klebsiella oxytoca, E. coli O157:H7, Clostridium difficille, Entamoeba enterocolitica, wirus CMV, enterocolitis necroticans) nowotwory

Odbytnica i odbyt

polipy wrzód samotny guzki krwawnicowe wypadanie odbytu szczelina odbytu urazy, w tym jatrogenne

U dzieci istnieje specyfika krwawień z przewodu pokarmowego, zależna od wieku dziecka. Najczęstsze przyczyny krwawień z GOPP i DOPP w poszczególnych grupach wiekowych ujęto w tabeli 11. Tabela 11. Przyczyny krwawień z przewodu pokarmowego w grupach wiekowych Niemowlęta i dzieci do 2 r.ż.

Dzieci 2–5 lat

Dzieci starsze

GOPP Połknięta krew matki Krwotoczne zapalenie błony śluzowej Dysplazje naczyniowe Wrzód stresowy Niedobór wit. K Refluksowe zapalenie przełyku

żylaki przełyku zespół Mallory-Weissa refluksowe zapalenie przełyku krwotoczne zapalenie bł. śluzowej żołądka wrzód żołądka/ dwunastnicy wrzód stresowy

żylaki przełyku refluksowe zapalenia przełyku wrzód trawienny krwotoczne zapalenie bł. śluzowej żołądka, wrzód dwunastnicy zmiana Dilafoya hemobilia

DOPP Zakaźne zapalenia j. grubego Martwicze zapalenie jelit Skręt jelit Alergia na białka mleka

zakaźne zapalenia j. grubego wgłobienia, skręt jelita zdwojenia jelit malformacje naczyniowe uchyłek Meckela zespół hemolityczno-mocznicowy polip młodzieńczy ch. Leśniowskiego-Crohna wrzodziejące zapalenie j. grubego szczelina odbytu wypadanie odbytnicy wrzód samotny

33

zakaźne zapalenia j. grubego ch. Leśniowskiego-Crohna wrzodziejące zapalenie j. grubego polip młodzieńczy polipy j. grubego, w tym zespoły polipowatości szczelina odbytu guzki krwawnicowe

Objawy Krwawienie z przewodu pokarmowego może objawiać się obecnością jasno- lub ciemnoczerwonej krwi w stolcu – hematochezia, stolcami smołowatymi – melena, wymiotami zawierającymi świeżą krew – hematemesis. U większości pacjentów objawy kliniczne wskazują na miejsce krwawienia; wymioty świeżą krwią bądź wymioty fusowate wskazują na krwawienie z GOPP. Biegunka krwista, obecność świeżej krwi na stolcu wskazują na krwawienie z DOPP, natomiast stolce smołowate, obecna krew utajona bądź świeża krew mogą być objawem krwawienia zarówno z górnego, jak i dolnego odcinka przewodu pokarmowego, gdyż masywne krwawienie z GOPP, przy przyspieszonym pasażu jelitowym może objawiać się jako krwista biegunka (np. krwawienie z żylaków przełyku). Wygląd krwisty bądź smołowaty stolca zależy zatem nie tylko od miejsca krwawienia, ale także od ilości krwi utraconej i szybkości pasażu przez światło jelita. Należy także pamiętać, iż nie każda substancja zabarwiająca stolec na czerwono bądź smolisto to krew; ważne jest zebranie wywiadu dotyczącego żywienia (buraki, czarna jagoda, szpinak, maliny, barwniki spożywcze) oraz leków (preparaty żelaza, bizmutu). Skutki krwawienia zależą od czasu jego trwania, ilości nawrotów, liczby krwi utraconej, szybkości wynaczynienia; w prognozowaniu ważne są także choroby współtowarzyszące oraz wyjściowe wartości morfologiczne. Określając ilość utraconej krwi można zastosować wzór: V = (Ht0 –Ht1) : Ht0 x V0. gdzie: V0 V Ht0 Ht1

– prawidłowa objętość krwi krążącej (80 ml/kg mc), – objętość krwi utraconej, – wartość hematokrytu prawidłowa przed krwotokiem, – wartość hematokrytu po krwotoku.

Oceniając intensywność krwawienia można popełnić kilka błędów, np. morfologia bezpośrednio po krwawieniu nie powinna być interpretowana, trudny do oceny jest współudział hipersplenizmu w nadciśnieniu wrotnym. Ciężkość krwawienia ustala się na podstawie badania przedmiotowego oraz stanu hemodynamicznego. Krwawienie utajone objawia się klinicznie jako uczucie przewlekłego zmęczenia, bladości, niedokrwistości z niedoboru żelaza,a w badaniu kału obecnością krwi utajonej. Niepokojącymi objawami są: bladość, poty, niepokój, apatia, ból brzucha, niestabilność hemodynamiczna z objawami hipowolemii, gdyż świadczą o masywnym krwawieniu z przewodu pokarmowego. Diagnostyka Postępowanie diagnostyczne winno uwzględniać szybkość i narastanie krwawienia, ustalenie miejsca krwawienia oraz znalezienie jego źródła i przyczyny. U wszystkich chorych z krwawieniem z przewodu pokarmowego należy wykluczyć występowanie zaburzeń krzepnięcia pochodzenia naczyniowego, płytkowego, osoczowego lub hiperfibrynolitycznego. Podstawowym narzędziem w diagnostyce krwawienia jest endoskopia zarówno górnego, jak i dolnego odcinka przewodu pokarmowego. Krwawienie z dolnego odcinka wymaga nie tylko wykonania kolonoskopii, lecz także gastrofiberoskopii ze względu na możliwość lokalizacji zmian w GOPP przy objawach krwawienia z DOPP. Wskazania i przeciwskazania do badań endoskopowych znajdzie Czytelnik w odpowiednim rozdziale. Inne metody diagnostyczne, które wykorzystuje się w diagnostyce krwawień z przewodu pokarmowego to enteroskopia dwubalonowa (metoda endoskopowa, pozwalająca na ocenę j. cienkiego), kapsułka endoskopowa (utajone krwawienia z przewodu pokarmowego to jedno z podstawowych wska34

zań do tej metody badawczej), angiografia TK, enteroklyza, scyntygrafia z nadtechnecjanem, pozwalająca na zobrazowanie ektopowej śluzówki żołądka lub zdwojenia przewodu pokarmowego, bądź z użyciem znakowanych erytrocytów, co umożliwia wykazanie miejsca wynaczynienia krwi. Badanie to pozwala wykryć miejsce krwawienia przy utracie krwi powyżej 0,5 ml/min. W przypadku dużych, zagrażających życiu krwawień, gdy zawiodą powyższe metody, stosuje się laparotomię zwiadowczą. Piśmiennictwo 1. Albrecht P., Kotowska M.: Endoskopia kapsułkowa w rozpoznaniu krwawień z przewodu pokarmowego u 12-letniego chłopca. Ped. Współ. Gastroent. Hepat. i Żywienie Dzieci 2005; 7(4): s. 293–295. 2. Atkinson R.J., Hurlstone D.P.: Usefulness of prognostic indices in upper gastrointestinal bleeding. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2008; 22(2): s. 233–242. 3. Boyle J.T.: Krwawienie z przewodu pokarmowego u niemowląt i dzieci, Pediatria po Dyplomie 2008; 12(5): s. 37–53. 4. García-Compean D., Armenta J.A., Marrufo C. et al.: Impact of therapeutic interventions induced by capsule endoscopy on long term outcome in chronic obscure GI bleeding. Gastroenterol Clin Biol 2007; 31(10): s. 806–811. 5. Konturek S.J. (red.): Gastroenterologia i hepatologia kliniczna, PZWL, Warszawa 2006. 6. Murphy M.S.: Management of bloody diarrhoea in children in primary care. BMJ. 2008; 3: 336(7651): s. 1010–1015. 7. Teissere M.: Krwawienia z przewodu pokarmowego u dzieci. Standardy medyczne, Warszawa 2004.

35

2. BADANIA POMOCNICZE W GASTROENTEROLOGII 2.1. BADANIA ENDOSKOPOWE GASTRODUODENOSKOPIA, KOLONOSKOPIA Wojciech Pieniążek Badania endoskopowe przewodu pokarmowego służą bezpośredniej wizualnej ocenie błony śluzowej przewodu pokarmowego w zasięgu endoskopu. Standardowa gastroduodenoskopia ocenia przełyk, żołądek, opuszkę dwunastnicy i jej część zaopuszkową na odcinku kilku do kilkunastu centymetrów. Badaniem kolonoskopowym można ocenić śluzówkę całego jelita grubego i końcowy odcinek jelita krętego. Do oceny pozostałych części przewodu pokarmowego służą specjalnie skonstruowane enteroskopy lub kapsułka endoskopowa.

Gastroduodenoskopia Gastroduodenoskopia jest jednym z podstawowych badań wykorzystywanych w dolegliwościach bólowych w okolicy nadbrzusza, dolegliwościach dyspeptycznych, diagnostyce zespołów złego wchłaniania. W niektórych przypadkach może być stosowana terapeutycznie – usuwanie połkniętego ciała obcego, tamowanie krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego czy rozszerzanie zwężeń po oparzeniach chemicznych. Przed badaniem endoskopowym górnego odcinka pacjent powinien pozostawać na czczo przez co najmniej 6 godzin. Nie ma przeciwwskazań do przyjęcia niezbędnych leków doustnych w okresie 2–3 godzin przed badaniem z popiciem małą ilością wody. U małych dzieci (zwykle do 10 roku życia), pacjentów niewspółpracujących, z dużym nasileniem lęku – w zależności od sytuacji – gastroduodenoskopię wykonuje się w sedacji płytkiej, głębokiej lub znieczuleniu ogólnym. Należy pamiętać, że w niektórych przypadkach (np. sztuczne zastawki serca, przebyte zapalenie wsierdzia, chirurgicznie wykonane szanty krążenia płucnego, wrodzona złożona wada serca z sinicą) przed wykonaniem badania endoskopowego obowiązuje profilaktyka antybiotykowa bakteryjnego zapalenia wsierdzia. Głównymi wskazaniami do wykonania w trybie planowym diagnostycznego badania endoskopowego u dzieci są: • nawracające bóle brzucha w nadbrzuszu, • nawracające nudności i wymioty, • diagnostyka zespołów złego wchłaniania, • utajone lub jawne krwawienie z przewodu pokarmowego, • podejrzenie obecności żylaków przełyku, • podejrzenie połknięcia ciała obcego, • oparzenia chemiczne. Inne, mniej częste u dzieci, wskazania do endoskopii górnego odcinka, to: • bóle w klatce piersiowej (po wykluczeniu przyczyn kardiologicznych), • dysfagia i odynofagia.

W niektórych przypadkach badanie endoskopowe musi być wykonane w trybie pilnym: • oparzenie chemiczne przełyku,

36

• krwotok z żylaków przełyku, • krwawienie nieżylakowe z górnego odcinka przewodu pokarmowego, • połknięcie toksycznego ciała obcego (np. baterii elektrycznej),

Istnieje wreszcie grupa schorzeń wymagających okresowego powtarzania badania endoskopowego: • nadzór na przełykiem Barretta, • nadzór nad niektórymi zespołami polipowatości przewodu pokarmowego, • nadzór nad żylakami przełyku. Należy pamiętać, że badanie endoskopowe nie może być wykonane w każdych warunkach i u każdego chorego. Głównymi przeciwwskazaniami do endoskopii są: • brak zgody pacjenta lub jego opiekuna prawnego, • wstrząs lub ciężka niewydolność oddechowa, • niedrożność lub perforacja przewodu pokarmowego, • ciężka koagulopatia.

Kolonoskopia Polega na endoskopowej ocenie błony śluzowej całego jelita grubego z możliwością wglądu w końcowy odcinek jelita krętego, po przeprowadzeniu instrumentu przez zastawkę Bauhina. W przypadku kolonoskopii u dzieci istnieją o wiele szersze wskazania do prowadzenia tego zabiegu w sedacji lub znieczuleniu ogólnym, ze względu na okresową bolesność przy wprowadzaniu instrumentu. Przed wykonaniem badania jelito grube musi zostać oczyszczone z zalegających mas kałowych. Jeśli stosuje się środki osmotycznie czynne – przygotowanie pacjenta trwa zwykle 1–2 dni. Podstawowymi wskazaniami do kolonoskopii u dzieci jest: • przewlekła biegunka, • nawracające bóle brzucha, • krwawienie z dolnego odcinka przewodu pokarmowego (jawne lub utajone), • ocena zaostrzenia wcześniej rozpoznanego nieswoistego zapalenia jelit. W praktyce pediatrycznej istnieją również wskazania do systematycznego nadzoru kolonoskopowego: • przesiewowe badania w kierunku dysplazji w nieswoistych zapaleniach jelit, • zespoły wrodzonej polipowatości. Bezwzględnymi przeciwwskazaniami do wykonania kolonoskopii są: • brak zgody pacjenta lub jego prawnego opiekuna, • zapalenie otrzewnej, • podejrzenie perforacji przewodu pokarmowego. • • • • • •

Do przeciwwskazań względnych można zaliczyć: niewydolność krążeniowo-oddechową (zależnie od jej nasilenia), masywne krwawienie z jelita grubego, niedrożność przewodu pokarmowego, megacolon toxicum, nasiloną koagulopatię, neutropenię.

37

Piśmiennictwo 1. Bartkowska-Śniatkowska A., Puklińska-Cieśla K., Ignaś I. et al.: Zabiegi endoskopowe u dzieci – komfort i bezpieczeństwo. Przegląd Gastroenterologiczny 2008; 3 (3): s. 165–168. 2. Block B., Schachschal G., Schmidt H.: Endoskopia górnego odcinka przewodu pokarmowego. Medipage, Warszawa 2007. 3. Heard L.: Taking care of the little things: preparation of the pediatric endoscopy patient. Gastroenterol Nurs 2008; Mar31(2): s. 108–112. 4. Iqbal C.W., Askegard-Giesmann J.R., Pham T.H.: Pediatric endoscopic injuries: incidence, management, and outcomes. J Pediatr Surg 2008; 43(5): s. 911–915. 5. Kastenberg D., Chasen R., Choudhary C. et al.: Efficacy and safety of sodium phosphate tablets compared with PEG solution in colon cleansing: two identically designed, randomized, controlled, parallel group, multicenter phase III trials.Gastrointest Endosc 2001; 54(6): s. 705–713. 6. Messmann H.: Atlas kolonoskopii.Technika – Diagnostyka – Zabiegi. Medipage, Warszawa 2007. 7. Sabri M., Di Lorenzo C., Henderson W.: Colon cleansing with oral sodium phosphate in adolescents: dose, efficacy, acceptability, and safety. Am J Gastroenterol 2008; 103(6): s. 1533–1539. 8. Szarszewski A., Kamińska B., Banach P. et al.: Bezpieczeństwo w gabinecie endoskopii. 10 lat doświadczeń Pracowni Endoskopowej Kliniki Pediatrii, Gastroenterologii i Onkologii Dziecięcej Akademii Medycznej w Gdańsku. Ped. Współ. Gastroent., Hepat. i Żywienie Dzieci 2001, 3(3): s. 199–202.

2.2. ENDOSKOPOWA WSTECZNA CHOLANGIOPANKREATOGRAFIA Wojciech Pieniążek Endoskopowa wsteczna cholangiopankreatografia (ECPW) to metoda diagnostyczna, służąca dokładnemu obrazowaniu dróg żółciowych oraz przewodów trzustkowych. Dodatkowo w niektórych sytuacjach klinicznych istnieje możliwość równoczesnego przeprowadzenia procedur leczniczych w obrębie trzustkowych i wątrobowych przewodów wyprowadzających. W badaniu tym wykorzystuje się specjalnego rodzaju endoskop – duodenoskop z optyką boczną. Za pomocą duodenoskopu kaniuluje się brodawkę Vatera (często z koniecznością nacięcia zwieracza Odiego), uzyskując dostęp do przewodu żółciowego wspólnego i przewodu trzustkowego. Po podaniu kontrastu radiologicznego w skopii rtg można dokonać precyzyjnej oceny przebiegu, szerokości i obrysów zewnątrz- oraz wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, jak też oraz przewodów trzustkowych. Ze względu na rozwój znacznie mniej inwazyjnych metod diagnostycznych – cholangiografii i rezonansu magnetycznego, endoskopowej ultrasonografii – wskazania do czysto diagnostycznej EPCW są coraz bardziej ograniczane, a główny nacisk kładziony jest na sytuacje, w których obrazowanie połączone jest z terapią endoskopową. Działania terapeutyczne wykonywane w trakcie EPCW to przede wszystkim zapewnienie sprawnego drenażu z dróg żółciowych i trzustkowych: usunięcie złogów zlokalizowanych w przewodach, poszerzenie zwężeń metodą plastyki balonowej lub przez założenie protezy, nacięcie zwieracza Odiego (sfinkterotomia). Główne wskazania do wykonania ECPW, to: • podejrzenie kamicy przewodowej, • żółtaczka mechaniczna o niewyjaśnionej etiologii, • żółciopochodne ostre zapalenie trzustki, • przewlekłe zapalenie trzustki z dolegliwościami bólowymi niepoddającymi się terapii zachowawczej, • podejrzenie pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych. Należy pamiętać o tym, że ECPW jest badaniem obarczonym stosunkowo dużym ryzykiem powikłań związanych z kaniulacją brodawki Patera i podaniem kontrastu do dróg żółciowych. Najistotniejsze z nich to perforacja dwunastnicy, ostre zapalenie trzustki, zapalenie dróg żółciowych, hemobilia (krwawienie do dróg żółciowych).

38

Piśmiennictwo 1. Durakbasa C.U., Balik E., Yamaner S. et al.: Diagnostic and therapeutic endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP) in children and adolescents: experience in a single institution. Eur J Pediatr Surg 2008; 18(4): s. 241–244. 2. Freitas M.L., Bell R.L., Duffy A.J.: Choledocholithiasis: evolving standards for diagnosis and management. World J Gastroenterol 2006; 12(20): s. 3162–3167. 3. Issa H., Al-Haddad A., Al-Salem A.H.: Diagnostic and therapeutic ERCP in the pediatric age group. Pediatr Surg Int 2007; 23(2): s. 111–116. 4. Konturek S.J. (red.): Gastroenterologia i hepatologia kliniczna, PZWL, Warszawa 2006. 5. Rocca R., Castellino F., Daperno M. et al.: Therapeutic ERCP in paediatric patients. Dig Liver Dis 2005; 37(5): s. 357– 362.

2.3. KAPSUŁKA ENDOSKOPOWA Wojciech Pieniążek Endoskopia kapsułkowa polega na ocenie śluzówki jelita cienkiego za pomocą połkniętej przez pacjenta małej kapsułki o wymiarach około 1 x 3 cm, zawierającej mikrokamerę z szerokokątnym obiektywem, źródła światła i nadajnik. Dzięki kapsułce możliwa jest ocena znacznej części jelita cienkiego, niedostępnej klasycznej endoskopii, w poszukiwaniu patologii, których nie można uwidocznić metodami radiologicznymi. Połknięta kapsułka w trakcie naturalnego pasażu przez przewód pokarmowy wykonuje dziesiątki tysięcy zdjęć wysokiej jakości (ok 2 na sekundę), które transmitowane są przez wbudowany nadajnik do rejestratora danych. Transmisja z kapsułki pasażującej przez przewód pokarmowy odbierana jest przez osiem anten umieszczonych na brzuchu pacjenta i nagrywana na twardy dysk rejestratora, który pacjent stale nosi przy sobie. Po zakończeniu badania następuje analiza zdjęć wyświetlanych w postaci filmu lub pojedynczych klatek na ekranie komputera. Obraz rejestrowany jest w kilkakrotnym powiększeniu, a więc umożliwia ocenę bardzo drobnych zmian śluzówkowych. Analizy dokonuje przeszkolony lekarz, a trwa ona z reguły około 6–8 godzin. Obecnie podstawowym zastosowaniem kapsułki endoskopowej jest poszukiwanie patologii (cech stanu zapalnego, źródeł krwawienia, zmian polipowatych itp.) w odcinku przewodu pokarmowego niedostępnym konwencjonalnym badaniom endoskopowym. Czynione są próby wprowadzenia i popularyzacji endoskopii kapsułkowej w ocenie refluksowego zapalenia przełyku oraz badań przesiewowych jelita grubego. Słabą stroną tego badania jest brak możliwości pobrania materiału do badania histopatologicznego. Podstawowymi wskazaniami do zastosowania kapsułki endoskopowej są: • przewlekłe krwawienie z przewodu pokarmowego i przewlekła niedokrwistość sideropeniczna, • choroba Leśniowskiego-Crohna, • celiakia – poszukiwanie zmian o typie chłoniaka, • polipowatości przewodu pokarmowego, • podejrzenie zmian nowotworowych jelita cienkiego. Zasadniczymi przeciwwskazaniami do endoskopii przewodu pokarmowego są zwężenia jelit (ze względu na możliwość utknięcia kapsułki), nasilone zaburzenia połykania, wszczepiony stymulator serca. Do przeciwwskazań względnych należy obecność przetok w przewodzie pokarmowym, stany po zabiegach operacyjnych na jamie brzusznej, gastropareza. Badania kapsułką endoskopową mogą być wykonywane bez większych trudności u dzieci od 9 roku życia, chociaż opisywane są przypadki stosowania tej metody w młodszym wieku.

39

Piśmiennictwo 1. Angelis G.L., Fornaroli F., de' Angelis N. et al.: Wireless capsule endoscopy for pediatric small-bowel diseases. Am J Gastroenterol 2007; 102(8): s. 1749–1757. 2. Ge Z.Z., Chen H.Y., Gao Y.J. et al.: Clinical application of wireless capsule endoscopy in pediatric patients for suspected small bowel diseases. Eur J Pediatr 2007; 166(8): s. 825–829. 3. Shamir R., Eliakim R.: Capsule endoscopy in pediatric patients. World J Gastroenterol 2008; 14(26): s. 4152–4155. 4. Silbermintz A., Levine J.: Capsule endoscopy in the evaluation of patients with suspected Crohn's disease: expanding experience into the pediatric age group. Isr Med Assoc J 2008; 10(6): s. 468–472. 5. Wrońska E., Polkowski M., Butruk E.: Endoskopia kapsułkowa. Gastroenterologia Polska 2004; 11 (5): s. 453–459.

2.4. PH-METRIA PRZEŁYKU Jarosław Kwiecień Definicje 24-godzinna pH-metria przełyku jest badaniem służącym do diagnostyki refluksu żołądkowo-przełykowego. Polega ona na całodobowym pomiarze pH w określonym miejscu przełyku – zwykle 3– 5 cm powyżej jego dolnego zwieracza. Zapis pH w tym miejscu jest dokonywany poprzez wprowadzaną przez nos sondę, podłączoną do zewnętrznego rejestratora. Prawidłowo pH w przełyku powinno wynosić około 6. Treść żołądkowa ma z kolei pH około 1–2, jest więc jasne, że każdy refluks kwaśnej treści żołądkowej ujawnia się w zapisie pH-metrycznym jako nagły spadek wartości pH śródprzełykowego. Rys historyczny Historycznie za twórcę pierwszej udanej próbę oznaczenia pH w przełyku można uznać Reichmana, który w 1884, roku diagnozując pacjenta z objawami, które dziś określamy jako typowe objawy choroby refluksowej przełyku, wprowadził do przełyku chorego prowadnicę z gąbką na końcu. Po pewnym czasie usunął gąbkę i stwierdził, że jest nasączona treścią kwaśną. PH-metrię przełyku we współczesnym rozumieniu, czyli badanie wykonywane za pomocą sondy wewnątrzprzełykowej, zapisującej w sposób zautomatyzowany wartości pH, wprowadzili w 1958 roku Tuttle i Grossman. Metody badania, interpretacja wyników Zaletą 24-godzinnej pH-metrii przełyku jest możliwość obiektywnej, ilościowej oceny nasilenia refluksu oraz jego ewentualnego związku z różnymi objawami podmiotowymi. Jest to również najlepsza metoda do wykrywania refluksów nocnych (występujących w czasie snu dziecka). W badaniu pH-metrycznym oceniamy przede wszystkim • łączną liczbę refluksów na dobę, • obecność i liczbę refluksów długich (trwających ponad 5 minut), • tzw. indeks refluksowy, czyli procent czasu w którym pH w przełyku było poniżej 4, • nasilenie refluksów w zależności od pozycji (stojąca, leżąca) i w czasie snu, • zgodność objawów podawanych przez pacjenta z zarejestrowanymi epizodami refluksu. • • • • •

Za wynik nieprawidłowy uważa się: liczbę refluksów na dobę powyżej 50, indeks refluksowy > 8% czasu zapisu u niemowląt, indeks refluksowy > 4,2% czasu zapisu u dzieci starszych i dorosłych, więcej niż 2 długie epizody refluksowe (trwające powyżej 5 minut), jednoznaczne wykazanie korelacji czasowej refluksów z objawami.

40

Możliwe są wyniki fałszywie dodatnie, jeśli w czasie badania spożywane są pokarmy i płyny o niskim pH (np. niektóre soki owocowe) oraz fałszywie ujemne, np. jeżeli współistnieje refluks żółciowy (domieszka żółci podwyższa pH treści refluksowej). Podejrzewając refluks żółciowy zaleca się uzupełnienie pH-metrii o monitorowanie systemem Bilitec 2000, będące metodą identyfikacji refluksu żółciowego. Badanie polega na wykrywaniu obecności bilirubiny w treści refluksowej obecnej w przełyku poprzez pomiar lokalnej absorbancji spektrofotometrycznej („zminiaturyzowany SPECOL”). Sonda Bilitec emituje pulsacyjnie ze swej końcówki fale świetlne o długości 450 nm. Bilirubina, ze względu na swoje właściwości optyczne, posiada zdolność wybiórczego pochłaniania fal o tej właśnie długości. Zarejestrowanie pochłaniania fal 450 nm przez sondę znajdującą się w świetle przełyku świadczy o obecności bilirubiny w treści refluksowej, czyli o refluksie żółciowym. Inną metodą uzupełniającą pH-metrię jest pomiar wielokanałowej impedancji wewnątrzprzełykowej (MII). Impedancja rejestruje refluks każdego rodzaju (także obojętny i alkaliczny) oraz odróżnia refluks treści płynnej od gazowej. U większości pacjentów niezbędna jest też gastroskopia. PH-metria i gastroskopia są badaniami uzupełniającymi się: pH-metria ocenia ilościowo nasilenie refluksu i związek czasowy refluksów z objawami, a endoskopia ocenia skutki kliniczne refluksu żołądkowo-przełykowego (zapalenie, zwężenia, metaplazję). Aktualnie klasyczna pH-metria nadal jest badaniem rutynowo wykonywanym w diagnostyce ilościowej refluksu żołądkowo-przełykowego, ale coraz częściej w algorytmach postępowania pojawiają się sugestie, że standardem diagnostyki klinicznej powinno być skojarzone monitorowanie pH i impedancji wewnątrzprzełykowej. Podstawowe wskazania do wykonywania pH-metrii 1. Podejrzenie nietypowych postaci GERD pod postacią: • nawracających zapaleń krtani, oskrzeli i płuc, • objawów astmy oskrzelowej, • przewlekłego kaszlu, • incydentów bezdechu lub sinienia (zwłaszcza u niemowląt), • zespołu Sandifera, • drażliwości dziecka przy jedzeniu (u niemowląt) 2. Pacjenci ze wstępnym rozpoznaniem typowej choroby refluksowej przełyku, którzy otrzymali próbnie standardowe leczenie farmakologiczne, jednakże pomimo leczenia nie uzyskano u nich poprawy. Badanie pH-metrii jest wówczas pomocne w weryfikacji wstępnego rozpoznania (dodatkowo zwykle zalecana jest gastroskopia). 3. U wszystkich pacjentów wstępnie kwalifikowanych do operacji antyrefluksowej. 4. U pacjentów po zabiegu antyrefluksowym, w celu oceny skuteczności wykonanego zabiegu. Należy podkreślić, że stwierdzenie u pacjenta typowych objawów GERD, takich jak: ulewania, wymioty, nudności, zgaga, bóle w nadbrzuszu nie wymaga wykonywania pH-metrii. To samo dotyczy pacjentów, u których stwierdza się typowe zmiany endoskopowe o charakterze reflux esophagitis. U takich osób należy w przede wszystkim włączyć odpowiednie leczenie i obserwować efekt kliniczny. Ustąpienie dolegliwości jest potwierdzeniem wstępnego rozpoznania i upoważnia do kontynuacji leczenia bez wykonywania dalszych badań. Rutynowe wykonywanie pH-metrii jest w takich przypadkach całkowicie zbędne, ponieważ zwykle nie wnosi ona żadnych istotnych, nowych informacji, ani nie zmienia planowanego postępowania terapeutycznego. Wady i ograniczenia pH-metrii jako metody diagnostycznej 1. Inwazyjność badania: sonda rejestrująca pH jest zakładana przez nos i pozostawiana w przełyku na 24 godziny, co dla wielu pacjentów jest przykrym odczuciem. Wykonanie badania u małych dzieci

41

2. 3.

4. 5.

może być niemożliwe, jeżeli dziecko nie rozumie konieczności badania i nie akceptuje założenia sondy. Możliwość wpływu na zapis poprzez nieprawidłowo wykonaną kalibrację, mechaniczne uszkodzenie sondy lub błędy w założeniu (końcówka sondy za nisko – wyniki fałszywie dodatnie, końcówka za wysoko – wyniki fałszywie ujemne). Stosunkowo mała czułość metody. 24-godzinna pH-metria przełyku rejestruje jedynie zmiany pH w przełyku, co nie jest tożsame z wykryciem wszystkich epizodów refluksu żołądkowo-przełykowego. Treść żołądkowa zobojętniona spożytym pokarmem mlecznym lub domieszką żółci ma pH około 5–6. Refluksy takim materiałem pozostają więc pH-metrycznie nieme, pomimo potencjalnie dużego znaczenia klinicznego. Powtarzalność wyników badań u tego samego pacjenta nie jest stuprocentowa. Opierając się na badaniach różnych autorów, jest ona szacowana na 69–98%. Z przyczyn etycznych (konieczność wykonania inwazyjnych i nieprzyjemnych badań u zdrowych dzieci) nie przeprowadzono dotychczas szeroko zakrojonych obserwacji pozwalających na wyznaczenie norm pH-metrii dla zdrowych dzieci w różnych grupach wiekowych. W stosunku do dzieci starszych niż 15 miesięcy korzysta się nadal z norm opracowanych na podstawie badań dorosłych ochotników, co może skutkować błędną interpretacja rezultatów.

Należy także pamiętać, że rozpoznanie choroby refluksowej przełyku (GERD) jest rozpoznaniem opartym na całokształcie obrazu klinicznego, a nie na wyniku jednego badania. Stwierdzenie nieprawidłowego zapisu pH-metrii, bez potwierdzenia w objawach podmiotowych lub w wynikach innych badań specjalistycznych, nie upoważnia do postawienia diagnozy GERD, a prawidłowy wynik pH-metrii nie wyklucza ostatecznego rozpoznania GERD u danego pacjenta. Piśmiennictwo 1. Bredenoord A.J.: Impedance-pH monitoring: new standard for measuring gastrooesophageal reflux. Neurogastroenterol Motil 2008; 20(5): s. 434–439. 2. Radaelli F., Strocchi E., Passaretti S. et al.: Is esophageal pH monitoring used appropriately in an open-access system? A prospective multicenter study. Am J Gastroenterol 2004; 99(11): s. 2115–2120. 3. Ryżko J., Socha J. (red.): Zaburzenia czynnościowe układu pokarmowego u dzieci i młodzieży. PZWL, Warszawa 2004. 4. Smout A.J.: pH Testing: the basics. J Clin Gastroenterol 2008; 42(5): s. 564–570.

2.5. MANOMETRIA PRZEŁYKU Jarosław Kwiecień Definicje, metody badania Manometria przełyku polega na bezpośrednim pomiarze ciśnienia w obrębie dolnego zwieracza przełyku (lower esophageal sphincter – LES) oraz w świetle przełyku. Wykonywana jest w pozycji leżącej za pomocą sondy wprowadzanej przez nos do przełyku. Sonda jest podłączona do stacjonarnego systemu komputerowego i umożliwia jednoczesny pomiar ciśnienia w 4 punktach oddalonych od siebie o 5 cm. Badanie trwa około 20–30 minut. Parametrami ocenianymi w stacjonarnej manometrii przełyku są • • • • •

długość LES średnie ciśnienie spoczynkowe LES relaksacja LES przy połykaniu amplituda i propagacja fal perystaltycznych w trzonie przełyku ciśnienie i relaksacja górnego zwieracza przełyku (UES)

42

Istnieją także aparaty umożliwiające całodobowy zapis manometrii przełyku. Sonda mierząca ciśnienie jest wówczas podłączona do zminiaturyzowanego, przenośnego rejestratora typu holterowskiego. Wskazania Manometria przełyku jest zalecana przy dysfagii i podejrzeniu zaburzeń motoryki przełyku, takich jak: achalazja, rozlany skurcz przełyku, przełyk miażdżący czy zaburzenia motoryki w przebiegu układowych schorzeń tkanki łącznej. Jest też bardzo cenna w diagnostyce niektórych przypadków choroby refluksowej przełyku (GERD), umożliwia bowiem dokładny, ilościowy pomiar długości i ciśnienia dolnego zwieracza przełyku. Należy jednak pamiętać, że niskie ciśnienie lub skrócenie zwieracza nie oznacza automatycznie rozpoznania GERD, a prawidłowy obraz manometryczny nie wyklucza istnienia choroby refluksowej. Wykonanie manometrii przełyku jest też zalecane u wszystkich pacjentów planowanych do antyrefluksowego zabiegu operacyjnego. Badanie należy powtórzyć po operacji, aby ocenić skuteczność zabiegu. Manometria przełyku jest możliwa do wykonania jedynie u dzieci starszych i osób dorosłych, wymaga bowiem 20–30-minutowego leżenia bez ruchu z sondą założona do przełyku i wykonywania w tym czasie różnych poleceń (połykanie płynów, wstrzymywanie się od spontanicznego połykania itp.). Interpretacja wyników • • • •

Zakresy norm podstawowych parametrów stacjonarnej manometrii przełyku: ciśnienie LES: 10–25 mmHg długość LES: co najmniej 2 cm relaksacja LES przy połykaniu: > 90% amplituda fal perystaltycznych w dolnej części przełyku: > 60 mmHg

Spośród chorób wymienionych we wskazaniach do manometrii, schorzeniami wykazującymi patognomoniczne cechy w wynikach manometrii przełyku są przede wszystkim achalazja przełyku oraz pierwotne zaburzenia motoryki pod postacią przełyku miażdżącego i rozlanego skurczu przełyku. Piśmiennictwo 1. Choroby czynnościowe przewodu pokarmowego. Wytyczne Rzymskie III. Opracowanie w języku polskim: Medycyna Praktyczna, wydanie specjalne 8/2007. 2. Kahrilas P.J., Ghosh S.K., Pandolfino J.E.: Challenging the limits of esophageal manometry. Gastroenterology 2008; 134(1): s. 16–18. 3. Pandolfino J.E., Kahrilas P.J.: American Gastroenterological Association: AGA technical review on the clinical use of esophageal manometry. Gastroenterology 2005; 128(1): s. 209–212. 4. Ryżko J., Socha J. (red.): Zaburzenia czynnościowe układu pokarmowego u dzieci i młodzieży. PZWL, Warszawa 2004.

2.6. MANOMETRIA ANOREKTALNA Agnieszka Krzywicka Manometria anorektalna jest jedną z metod oceniających czynność dolnego odcinka przewodu pokarmowego. Manometria anorektalna jest podstawowym, nieinwazyjnym badaniem w kierunku choroby Hirschprunga. Ponadto badanie manometryczne jest badaniem z wyboru u pacjentów z nietrzymaniem stolca oraz cennym badaniem uzupełniającym u dzieci z zaparciami nawykowymi. Badanie polega na pomiarze ciśnień w bańce odbytnicy i w strefie zwieraczy odbytu z użyciem balonowych sond pomiarowych, połączonych z przetwornikiem ciśnień oraz układem rejestracji i analizy 43

danych. Badanie manometryczne wymaga uprzedniego przygotowania poprzez podanie na godzinę przed jego rozpoczęciem – wlewki doodbytniczej lub u pacjentów z nasilonymi zaparciami stolca dodatkowo w przededniu badania – preparatu przeczyszczającego – jednorazowo. Rozróżnia się dwie metody badania manometrycznego: statyczną i dynamiczną. Metoda statyczna polega na pomiarach ciśnień w stałych punktach (np. co 1 cm). W trakcie badania manometrycznego ocenia się następujące parametry: • najwyższe ciśnienie spoczynkowe zwieracza odbytu, • najwyższe ciśnienie skurczowe zależne od woli wraz z czasem trwania zależnego od woli skurczu zwieracza, • progi czucia pierwszego bodźca (I próg czucia) oraz ciągłej potrzeby defekacji (II próg czucia), • pojawienie się i zachowanie odruchu relaksacji zwieracza wewnętrznego odbytu, • wydolność zwieracza odbytu przy próbie kaszlu, • dynamikę defekacji. Najwyższe ciśnienie spoczynkowe zwieracza odbytu (Maximum Resting Sphincter Pressure – MRSP) jest to najwyższe zarejestrowane ciśnienie w dowolnym punkcie kanału odbytniczego i charakteryzuje ono spoczynkowe napięcie zwieracza wewnętrznego odbytu. Prawidłowa wartość MRSP dla dzieci wynosi 53+/12 mmHg. Najwyższe ciśnienie skurczowe zależne od woli (Maximal Squeeze Pressure – MSP) jest średnią z trzech pomiarów dokonanych na różnych wysokościach w strefie najwyższego ciśnienia w kanale odbytu w trakcie najsilniejszego skurczu odbytu, utrzymanego przez badanego pacjenta przynajmniej przez 10 sekund. W trakcie badania wykonywane są trzy próby skurczu z minimum 1-minutową przerwą między kolejnymi skurczami. Prawidłowa wartość najwyższego ciśnienia skurczowego dla dzieci wynosi 190+/–49 mmHg, prawidłowy czas trwania zależnego od woli skurczu zwieracza odbytu mieści się w zakresie od 10 do 20 sekund. Oceny czucia odbytniczego dokonuje się poprzez podawanie do balonu znajdującego się na końcu sondy pomiarowej, zwiększających się objętości powietrza, rozpoczynając od 10 ml do uzyskania objętości krytycznej. Objętość powietrza w balonie zwiększa się stopniowo bez odciągania powietrza. Wypełniony powietrzem balon powoduje rozciągnięcie odbytnicy, symulując jej wypełnienie masami kałowymi. Pacjenci w trakcie badania są proszeni o zgłoszenie pierwszego uczucia rozciągnięcia odbytnicy (I próg czucia) oraz utrzymującej się potrzeby natychmiastowej defekacji (II próg czucia). Prawidłowe wartości I i II progu czucia dla dzieci wynoszą odpowiednio: 14+/–7 ml oraz 140+–/39 ml. Odruch relaksacji zwieracza wewnętrznego odbytu (odbytniczo-odbytowy odruch hamowania, Rectoanal Inhibitory Reflex – RAIR) powstaje wskutek rozciągnięcia ścian odbytnicy. Zwieracz wewnętrzny odbytu ulega wówczas przejściowej relaksacji z towarzyszącym zwiększeniem napięcia zwieracza zewnętrznego odbytu. Odruch ten jest przewodzony wyłącznie przez śródścienne unerwienie autonomiczne. Występowanie prawidłowego odruchu relaksacji zwieracza wewnętrznego odbytu z dużym prawdopodobieństwem umożliwia wykluczenie choroby Hirschprunga. Minimalną objętość konieczną do wywołania odruchu relaksacji uznaje się za prawidłową, gdy mieści się w zakresie 6–17 ml. Odruch kaszlowy w badaniu manometrycznym ocenia wydolność skurczową zwieracza zewnętrznego odbytu w trakcie wzrostu ciśnienia w jamie brzusznej wywołanej kaszlem. Zwiększenie ciśnienia w kanale odbytu powyżej ciśnienia wytworzonego przy kaszlu w odbytnicy (będącego odzwierciedleniem ciśnienia śródbrzusznego) umożliwia utrzymanie zawartości odbytnicy i zapobiega popuszczaniu stolca. Odruch kaszlowy uznaje się za prawidłowy wówczas, gdy ciśnienie w kanale odbytu w trakcie próby przekracza ciśnienie w odbytnicy. Kolejnym elementem badania manometrycznego odbytu jest ocena wzorca defekacji. W czasie tej czynności następuje wzrost ciśnienia w odbytnicy będący następstwem wzrostu ciśnienia śródbrzusznego przy jednoczesnej relaksacji zwieracza zewnętrznego odbytu. Jest to czynność zależna od woli. Prawidłowy wzorzec defekacji stwierdzamy wówczas, gdy w czasie próby świadomego parcia

44

wzrostowi ciśnienia w odbytnicy (powyżej 30 mmHg) towarzyszy relaksacja zwieracza odbytu, czyli zmniejszenie ciśnienia w jego kanale co najmniej o 20% wartości ciśnienia spoczynkowego. Badanie metodą dynamiczną wykonuje się, rejestrując ciśnienie podczas przeciągania sondy przez strefę zwieraczy ze stałą prędkością (np. 1 cm/sek). Poza oceną omówionych wcześniej podstawowych parametrów manometrycznych, metodą dynamiczną przeprowadza się także pomiary, które po dokonaniu analizy cyfrowej, określają profil ciśnień i rozkład ich wielkości w kanale odbytu. Za pomocą tej metody można także obliczyć czynnościową długość strefy zwieracza i strefę maksymalnego ciśnienia w kanale odbytu, odpowiadającą długości zwieracza wewnętrznego odbytu. Należy podkreślić, że pełne badanie manometryczne wymaga świadomej współpracy z pacjentem. U niemowląt i dzieci młodszych można po uspokojeniu lub w trakcie krótkotrwałej sedacji ocenić jedynie niektóre parametry manometryczne (MRSP,RAIR). Powikłania manometrii anorektalnej zdarzają się sporadycznie. Opisano pojedyncze przypadki powikłań w trakcie badania, np. krwawienie z odbytnicy u pacjenta z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego czy pęknięcie ściany odbytnicy u pacjenta po przebytym zabiegu chirurgicznym tej okolicy. Piśmiennictwo 1. Herman R.M, Wałęga P.: Badanie czynnościowe przewodu pokarmowego [w:] Bielecki K., Dziki A. (red.): Proktologia. PZWL, Warszawa 2000; s. 59–62. 2. Iwańczak F., Iwańczak B.: Badanie manometryczne odbytowo-prostnicze [w:] Iwańczak F. (red.): Gastroneterologia dziecięca. Wybrane zagadnienia. Borgis, Warszawa 2003; s. 135–141. 3. Jarocka-Cyrta E., Kaczmarski M.: Manometria anorektalna. [w:] Ryżko J., Socha J. (red.): Zaburzenia czynnościowe układu pokarmowego u dzieci i młodzieży. PZWL, Warszawa 2004; s. 46–62. 4. Nurko S.: What’s the Value of Diagnostic Tools in Defecation Disorders? J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005; 41: s. 53– 55. 5. Pieczarkowski S.: Zaparcia [w:] Pietrzyk J.J. (red.): Wybrane zagadnienia z pediatrii. Kraków: Wydawnictwo UJ, Kraków 2004; tom III: s. 123–129. 6. Pytrus T., Iwańczak F.: Przyczyny, diagnostyka i leczenie zaparć u dzieci i młodzieży [w:] Iwańczak F. (red.): Gastroneterologia dziecięca. Wybrane zagadnienia. Warszawa: Borgis, Warszawa 2003; s.124–134. 7. Ryżko J.: Zaparcia stolca u dzieci – postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne. [w:] Ryżko J., Socha J., Socha P. (red.): Wybrane zagadnienia gastroenterologii dziecięcej.: Standardy medyczne. Warszawa 2002; Tom 4, (3): s. 64–70.

2.7. BIOPSJA WĄTROBY Wojciech Pieniążek Ślepa przezskórna gruboigłowa biopsja wątroby wykonywana jest w celu uzyskania fragmentu tkanki wątrobowej do oceny histopatologicznej. Do badania wykorzystuje się jednorazowe zestawy. Istnieją dwie podstawowe techniki pobierania materiału: • biopsja ssąca z mniejszą liczbą możliwych powikłań, ale większym prawdopodobieństwem rozkawałkowania bioptatu, • biopsja tnąca, dzięki której możemy pobrać większy fragment tkanki, jednakże obarczona wyższym prawdopodobieństwem powikłań. W diagnostyce pediatrycznej popularniejsza jest biopsja ssąca, wykonywana za pomocą igieł o średnicy 1,2 i 1,4 mm. Badanie polega na wkłuciu igły biopsyjnej w miąższ prawego płata wątroby w IX lub X międzyżebrzu w linii pachowej środkowej. W przypadku pacjentów z przeszczepionym fragmentem wątroby możliwe są inne miejsca pobrania materiału. Badanie u dzieci wykonuje się z reguły w znieczuleniu ogólnym, chociaż u starszych pacjentów możliwa jest procedura w znieczuleniu miejscowym. Uzyskaną tkankę wątrobową poddaje się ocenie histopatologicznej.

45

Należy pamiętać, że ślepa przezskórna biopsja wątroby służy do oceny schorzeń obejmujących w miarę równomiernie cały miąższ wątroby, a nie zmian ogniskowych. Głównymi wskazaniami do biopsji wątroby są: • utrzymujące się nieprawidłowe wyniki badań biochemicznych wątroby o nieznanej przyczynie, • niewyjaśniona hepatomegalia bez zmian ogniskowych w badaniach obrazowych wątroby, • podejrzenie przewlekłych miąższowych schorzeń wątroby, • ocena zaawansowania uprzednio rozpoznanych miąższowych chorób wątroby, • podejrzenie marskości wątroby, • choroby cholestatyczne wątroby , • podejrzenie odrzucania przeszczepu wątroby. • • • • • •

Przeciwwskazania do biopsji wątroby są następujące: wydłużenie czasu protrombinowego > 3 s trombocytopenia poniżej 60 000/mm3 wodobrzusze zapalenie otrzewnej znacznego stopnia poszerzenie dróg żółciowych wewnątrzwątrobowych naczyniaki wątroby

Najczęstszym powikłaniem biopsji wątroby są dolegliwości bólowe w miejscu wkłucia, niekiedy z promieniowaniem do prawego barku. Poważniejsze powikłania to: krwiak podtorebkowy, krwawienie do jamy otrzewnej, odma opłucnowa, perforacja jelita grubego, perforacja pęcherzyka żółciowego. PIŚMIENNICTWO 1. Grant J., Neuberger N.: Guidelines on the use of liver biopsy in clinical practice. Gut 1999; 45 (suppl. IV): IV1-IV11. 2. Pinelo E., Presa J.: Outpatient percutaneous liver biopsy: still a good option. Eur J Intern Med 2009; 20(5): 487–489. 3. Sporea I., Popescu A., Sirli R.: Why, who and how should perform liver biopsy in chronic liver diseases. World J Gastroenterol 2008; 14(21): 3396–3402.

46

3. CHOROBY PRZEŁYKU 3.1. ZAPALENIA PRZEŁYKU I CHOROBA REFLUKSOWA PRZEŁYKU Jarosław Kwiecień Zapalenie przełyku (esophagitis) jest stanem zapalnym błony śluzowej przełyku powstającym na skutek działania różnorodnych czynników uszkadzających. Zdecydowanie najczęstszą jego przyczyną jest choroba refluksowa przełyku (gastroesophageal reflux disease – GERD). Z innych przyczyn należy wymienić zapalenia: • wirusowe (głównie o etiologii HSV i CMV) • grzybicze • chemiczne • polekowe • eozynofilowe • po radioterapii • w przebiegu innych chorób ogólnoustrojowych

Choroba refluksowa przełyku (gastroesophageal reflux disease – GERD) Definicje Choroba refluksowa przełyku to stan, w którym cofanie się treści żołądkowej do przełyku powoduje kłopotliwe objawy i/lub powikłania. Aktualna klasyfikacja choroby (tzw. klasyfikacja montrealska z 2006 roku) dzieli chorych z GERD na trzy podgrupy: • zespoły objawowe, • zespoły z uszkodzeniem przełyku, • zespoły pozaprzełykowe. Do zespołów objawowych zalicza się postaci choroby z typowymi objawami choroby refluksowej, takimi jak: zgaga, nudności i wymioty, odbijania, ból w nadbrzuszu oraz ból w klatce piersiowej niezwiązany z przyczynami kardiologicznymi (non-cardiac chest pain). Zespoły z uszkodzeniem przełyku cechują się obecnością morfologicznych wykładników uszkodzenia śluzówki przełyku w badaniach endoskopowych i/lub histopatologicznych. Należą do nich: refluksowe zapalenie przełyku, pozapalne zwężenie przełyku, przełyk Barretta. Do tej grupy zespołów zalicza się też raka gruczołowego przełyku w przebiegu wieloletniej choroby refluksowej i/lub przełyku Barretta. Zespoły pozaprzełykowe to postaci choroby refluksowej, w których dominują nietypowe objawy pozaprzełykowe, ale pierwotną przyczyną ich powstania jest patologiczny refluks żołądkowo-przełykowy. Do potwierdzonych zespołów pozaprzełykowych zalicza się między innymi zespoły: kaszlowy, astmatyczny, krtaniowy oraz ubytki szkliwa zębowego spowodowane refluksem.

47

Patogeneza Objawy GERD powstają jako skutek stałej lub przejściowej niewydolności bariery antyrefluksowej przełyku. Czynnikami sprzyjającymi powstaniu choroby są: • przepuklina rozworu przełykowego przepony, • przebyte zabiegi operacyjne przełyku (zwłaszcza stan po leczeniu atrezji przełyku), • zaburzenia opróżniania żołądka, • anomalie anatomiczne dalszych odcinków przewodu pokarmowego, • alergia pokarmowa (u niemowląt szczególnie alergia na białka mleka krowiego), • otyłość, • przewlekłe choroby układu oddechowego (zwłaszcza mukowiscydoza), • przewlekłe choroby OUN (zwłaszcza mózgowe porażenie dziecięce), • stosowane leków zmniejszających napięcie zwieraczy przełyku: metyloksantyny (teofilina, aminofilina), preparaty antycholinergiczne (atropina i pochodne), preparaty adrenergiczne (fentolamina). Niewątpliwe jest podłoże genetyczne niektórych przypadków, zwłaszcza najcięższych postaci GERD. W szczególności potwierdzony jest związek określonych mutacji na chromosomie 13 z rodzinnym występowaniem nasilonego GERD. Udokumentowano także istnienie mechanizmu indywidualnej nadwrażliwości przełyku na treść refluksową. Czynnikami wyzwalającymi nadwrażliwość przełyku mogą być stres i zaburzenia emocjonalne. Działanie ochronne może natomiast mieć zakażenie Helicobacter pylori. Badania epidemiologiczne sugerują, że w populacjach o niższym odsetku zakażenia tą bakterią choroba refluksowa przełyku jest częstsza. Prawdopodobnie wpływ na rozwój choroby ma także nieprawidłowa dieta: nadmiar napojów gazowanych, nadużywanie kawy i innych napojów zawierających kofeinę, jak również używki: palenie tytoniu i nadużywanie alkoholu. Należy jednak podkreślić, że dotychczas wykonane kontrolowane badania kliniczne nie potwierdziły znamiennych korelacji tych czynników z objawami GERD. Jedynym w pełni udokumentowanym w badaniach statystycznych czynnikiem środowiskowym znamiennie związanym z nasileniem choroby refluksowej przełyku jest otyłość, co może tłumaczyć wzrastającą częstość objawów GERD w krajach wysoko rozwiniętych. Wieloletni, objawowy refluks żoładkowo-przełykowy jest znaczącym czynnikiem ryzyka rozwoju gruczolakoraka przełyku. Jest to więc choroba potencjalnie zagrażająca zdrowiu i życiu. Obraz kliniczny GERD jest schorzeniem bardzo częstym zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Na podstawie badań ankietowych wykonanych w USA stwierdzono, że aż 30% dorosłych doświadcza nasilonej zgagi przynajmniej raz w miesiącu, a 10% z nich ma takie dolegliwości niemal codziennie. W populacji dziecięcej częstość występowania objawów GERD ocenia się na 5–8%. Szacuje się, że co najmniej połowa wszystkich przypadków to postaci atypowe. Objawy GERD można podzielić na typowe, związane bezpośrednio z drażnieniem lub uszkodzeniem śluzówki przełyku przez kwaśną treść refluksową oraz nietypowe, będące „pozaprzełykową" manifestacją GERD (tabela 12). Szczególnej czujności wymagają nietypowe objawy GERD, często są bowiem objawami tak odległymi od typowej symptomatologii schorzeń przewodu pokarmowego, że wielu lekarzy zapomina o chorobie refluksowej jako potencjalnej ich przyczynie.

48

Tabela 12. Objawy choroby refluksowej przełyku (zmodyfikowane wg Fyderka) Typowe Nudności Wymioty Ulewania Zgaga Odbijanie Ból w klatce piersiowej Ból w nadbrzuszu Zaburzenia połykania

Nietypowe bezdechy, napady bradykardii nawracające zapalenia oskrzeli, płuc przewlekły kaszel o niewyjaśnionej etiologii objawy astmy oskrzelowej nawracające zapalenia krtani, chrypka brak przyrostu masy ciała niedokrwistość rozdrażnienie dziecka, dystonie, stereotypie ruchowe

Diagnostyka Diagnostyka GERD w pediatrii powinna przede wszystkim odpowiedzieć na pytanie, czy jest to refluks fizjologiczny, pierwotny, czy wtórny. Istnieją wyraźne odrębności obrazu choroby u niemowląt i małych dzieci, u których często rozpoznajemy refluks wtórny do innych chorób oraz tzw. refluks fizjologiczny, będący zjawiskiem normalnym u wielu niemowląt. Refluks fizjologiczny rozpoznajemy, gdy ulewaniom nie towarzyszą inne niepokojące objawy, dziecko przybiera na wadze, nie ma zaburzeń ze strony układu oddechowego, anemii, zaburzeń połykania, drażliwości itp. Określeniem refluks wtórny nazywamy sytuację, gdy w toku diagnostyki rozpoznajemy inną chorobę, która z dużym prawdopodobieństwem jest pierwotną przyczyną objawów ze strony przewodu pokarmowego (np. alergia pokarmowa, infekcja dróg moczowych czy jedno ze schorzeń metabolicznych). U dzieci starszych i u nastolatków obraz kliniczny GERD upodabnia się do przebiegu choroby u dorosłych (dominuje refluks pierwotny). Złotym standardem diagnostyki GERD nadal pozostaje badanie 24-godzinnej pH-metrii przełyku. Należy jednak zdawać sobie sprawę z określonych ograniczeń tej metody, wśród których najważniejsze to: • brak możliwości wykrycia refluksów „nie-kwaśnych”, • brak bezpośredniej oceny skutków lub powikłań GERD. Pierwsze z ograniczeń sprawia, że coraz częściej badaniem rekomendowanym w przypadku wątpliwości diagnostycznych jest połączenie pH-metrii z pomiarem impedancji wewnątrzprzełykowej. Impedancja ocenia także wysokość refluksów, co jest szczególnie ważne u dzieci z objawami ze strony układu oddechowego. Stan przełyku i obecność ewentualnych powikłań ocenia natomiast badanie endoskopowe. Gastroskopia jest wykonywana coraz częściej nawet u najmłodszych dzieci. Badanie to jako jedyne umożliwia dokładną ocenę skutków refluksu żołądkowo-przełykowego (obecność stanu zapalnego, zwężenia, przełyk Barretta). Pobranie wycinków do badania histopatologicznego pozwala na odróżnienie poszczególnych postaci zapaleń przełyku (np. refluksowego od eozynofilowego), co ma duże znaczenie przy doborze leczenia. Zdaniem większości autorów, jeżeli pacjent ma objawy sugerujące GERD, wycinki błony śluzowej przełyku należy pobierać, nawet jeżeli obraz makroskopowy jest zupełnie prawidłowy, opisywano bowiem pacjentów mających duże zmiany zapalne przełyku w badaniu histopatologicznym, pomimo prawidłowego wyglądu błony śluzowej przełyku w gastroskopii. Refluksowe zapalenie przełyku daje dość typowy obraz histopatologiczny pozwalający na odróżnienie GERD od przypadków esophagitis o innej etiologii. Podkreśla się zwłaszcza trzy elementy typowe dla etiologii refluksowej: • przerost warstwy podstawnej nabłonka powyżej 20% jego grubości, • wydłużenie warstwy brodawkowatej powyżej 2/3 wysokości nabłonka, • naciek neutrofilów i nielicznych eozynofilów w nabłonku i/lub limfocytów w blaszce właściwej.

49

Inne badania, takie jak manometria przełyku, scyntygrafia przełyku, Bilitec czy usg połączenia żoładkowo-przełykowego mają mniejsze znaczenie w diagnostyce GERD. Leczenie Leczenie GERD u niemowląt i dzieci młodszych Refluks fizjologiczny u niemowląt, czyli nasilone ulewania bez objawów alarmowych i bez cech procesu chorobowego zasadniczo nie wymagają leczenia, bowiem ustępują samoistnie do 6–9 miesiąca życia i nie powodują szkód na zdrowiu dzieci. Jeśli rodzice dziecka karmionego sztucznie są mocno zaniepokojeni można zalecić zmianę mieszanki mlecznej na tzw. antyrefluksową, oznaczaną AR oraz ewentualnie dodatkowo terapię ułożeniową. W przypadku refluksu wtórnego objawy GERD są pochodną choroby zasadniczej i powinny ustąpić wraz z prawidłowym rozpoznaniem oraz leczeniem choroby zasadniczej. Przykładowo, jeżeli podejrzewamy, że przyczyną ulewań jest alergia na białko mleka krowiego, to prawidłowym postępowaniem jest zastosowanie diety bezmlecznej, co powinno spowodować remisję objawów. W przypadku refluksu pierwotnego postępowanie zależy od wieku dziecka i nasilenia dolegliwości. Niepowikłany refluks pierwotny u niemowlęcia może być leczony wyłącznie dietetycznie zmianą mieszanki mlecznej na antyrefluksową (AR). Jeśli konieczne staje się włączenie farmakoterapii, proponuje się leki antysekrecyjne lub prokinetyczne. Obie grupy leków są skuteczne, ale mają też istotne wady. 1. Leki antysekrecyjne – hamujące wydzielanie żołądkowe (np. ranitydyna lub omeprazol). Coraz częściej sugeruje się, że nawet u małych dzieci lekiem pierwszego rzutu mogą być leki hamujące wydzielanie żoładkowe z grupy inhibitorów pompy protonowej (PPI). Spośród dostępnych leków z tej grupy do stosowania u dzieci zarejestrowany jest omeprazol, ale dotyczy to tylko niektórych preparatów i zwykle rejestracja mówi o stosowaniu go dopiero powyżej 3 roku życia. Dawka u dzieci wynosi przeciętnie 0,7–1,2 mg/kg/dobę w jednej dawce rano przed posiłkiem. Głównym zagrożeniem podczas przewlekłego stosowania PPI u małych dzieci jest upośledzenie naturalnej bariery antybakteryjnej, którą stanowi kwaśna treść żołądkowa. Udowodniono, że dzieci leczone omeprazolem częściej zapadają na infekcje przewodu pokarmowego i układu oddechowego. 2. Leki prokinetyczne – zwiększające napięcie dolnego zwieracza przełyku i przyspieszające opróżnianie żołądka, (np. cizaprid). Przez wiele lat lekiem pierwszego rzutu u niemowląt i dzieci młodszych był cizaprid, aczkolwiek narastają zastrzeżenia co do jego skuteczności i bezpieczeństwa. Jest to lek zwiększający napięcie dolnego zwieracza przełyku oraz pobudzający perystaltykę żołądka i jelit. Podaje się go w dawce 3–4 razy 0,2 mg/kg masy ciała przed posiłkami. Jego najważniejszym działaniem ubocznym jest wydłużanie odstępu QT, co może predysponować do komorowych zaburzeń rytmu. Z tego powodu jest bezwzględnie przeciwwskazany u dzieci z chorobami serca. Nie należy kojarzyć cizapridu z innymi lekami metabolizowanymi przez cytochrom P450 (makrolidy, leki przeciwgrzybicze, przeciwdrgawkowe, niektóre przeciwhistaminowe). Ponadto zaleca się ostrożność w stosowaniu u wcześniaków. Bezpiecznie jest wykonać badanie ekg u dziecka, u którego planowane jest włączenie cizapridu (wykluczyć wrodzone wydłużenie QT). Leczenie GERD u dzieci starszych i nastolatków Jeżeli nie stwierdza się objawów alarmowych, (takich jak np. krwiste wymioty, dysfagia czy znaczne chudnięcie), a objawy u pacjenta są typowe dla choroby refluksowej przełyku, można odstąpić od wykonywania jakichkolwiek badań diagnostycznych i włączyć leczenie empiryczne wyłącznie na podstawie wywiadu oraz badania fizykalnego. Standardem leczenia jest zastosowanie leku z grupy inhibitorów pompy protonowej (PPI) w tzw. dawce podstawowej, to jest 20 mg omeprazolu, 30 mg lanso-

50

prazolu, lub 40 mg pantoprazolu w jednej dawce porannej, ok. 30 minut przed jedzeniem. U pacjentów do 18 roku życia zwykle stosujemy omeprazol, który był najczęściej badany pod kątem bezpieczeństwa w tej grupie wiekowej. Leczenie empiryczne powinno trwać minimum 4 tygodnie. Po tym czasie oceniamy efekt kliniczny. Pełne leczenie wymaga zwykle 8–12 tygodni stosowania PPI. Wyraźna poprawa po zastosowanym leczeniu potwierdza rozpoznanie. Brak poprawy lub nawroty po zakończeniu leczenia są sygnałem alarmowym i wymagają poszerzenia diagnostyki (endoskopia, pH-metria). W przypadku istnienia otyłości lub nadwagi bezwzględnie należy dążyć do redukcji masy ciała. Ustąpienie objawów GERD jest znamienne przy redukcji BMI o co najmniej 3,5 kg/m2. Pomimo braku przekonujących dowodów z kontrolowanych badań klinicznych rozsądne wydaje się udzielenie zaleceń dietetycznych mówiących o zmniejszeniu spożycia pokarmów i napojów stymulujących wydzielanie żołądkowe (pokarmy ciężkostrawne, długo zalegające w żołądku, kawa, cola, alkohol – zwłaszcza piwo). Leczenie zespołów pozaprzełykowych, nazywanych dawniej atypowymi manifestacjami GERD wymaga zwykle wyższych dawek PPI i dłuższego leczenia (nawet 3–6 miesięcy). Jeżeli podejmowane jest leczenie empiryczne takich postaci choroby, zaleca się rozpoczęcie leczenia od dużych dawek omeprazolu 2 razy na dobę: 40 mg rano i 20 mg wieczorem. Leczenie operacyjne (zabieg antyrefluksowy) Jeśli pomimo prawidłowego leczenia dochodzi do nawrotów choroby lub w razie pojawienia się objawów GERD zagrażających życiu (incydenty zachłystowe, napady bradykardii spowodowane refluksem itp.) można rozważyć leczenie operacyjne, którego intencją jest radykalne zmniejszenie nasilenia refluksu żołądkowo-przełykowego. Zabieg operacyjny polega na wykonaniu fundoplikacji, czyli „owinięcia” dna żołądka wokół wewnątrzbrzusznego odcinka przełyku, tak aby uzyskać wydłużenie i wzmożenie ciśnienia dolnego zwieracza przełyku. Pełna fundoplikacja (owinięcie dna żołądka wokół przełyku o 360o) nazywane jest zabiegiem Nissena. Fundoplikacja niepełna (270o), wykonywana najczęściej u dzieci, jest nazywana zabiegiem Toupeta. Zabiegi operacyjne przeprowadza się zazwyczaj małoinwazyjną metodą laparoskopową. Operacje antyrefluksowe wykazują ponad 90% skuteczność w likwidowaniu objawów GERD. Niestety, należy się liczyć z ryzykiem objawów ubocznych. Od 10 do 25% pacjentów po operacji zaczyna skarżyć się na inne, przykre dolegliwości: niemożność odbicia gazów z żołądka, uporczywe zaparcia lub biegunki, wzdęcia brzucha, trudności z połykaniem większych kęsów pokarmu oraz poposiłkowe bóle brzucha połączone z uczuciem szybkiej pełności. Ponadto, jak wykazały wieloletnie obserwacje pacjentów po operacji antyrefluksowej, u znaczącej części z nich w okresie 5–10 lat po zabiegu dochodzi do nawrotu objawów GERD i konieczności ponownego włączenia przewlekłego leczenia farmakologicznego. Ze względu na powyższe powikłania stale poszukuje się alternatyw dla zabiegów chirurgicznych. Szczególnie duże nadzieje wiązano z nowoczesnymi technikami zabiegów endoskopowych (termoablacja z użyciem fal radiowych – zabieg Stretta, ablacja BARRx, implantacje doprzełykowe – Enteryx, Gatekeeper lub plikacje endoskopowe – np. EndoCinch), które pozwalają na wzmocnienie dolnego zwieracza przełyku bez operacyjnego naruszania ciągłości powłok. Niestety, obecnie zabiegi endoskopowe nadal nie wykazują odpowiedniej skuteczności i bezpieczeństwa, aby rekomendować je do rutynowego stosowania. Poniżej zaprezentowano skrócone zestawienie aktualnych zasad postępowania w chorobie refluksowej przełyku u dzieci: Podsumowanie metod leczenia GERD u niemowląt i dzieci młodszych 1. Podejrzewając refluks fizjologiczny należy w rozmowie uspokoić rodziców dziecka; unikać rutynowego włączania leczenia. 51

2. Podejrzewając refluks wtórny należy przeprowadzić próbę leczenia choroby zasadniczej (np. dieta bezmleczna w alergii na białka mleka krowiego. 3. Jeśli zachodzi podejrzenie refluksu pierwotnego i konieczność leczenia: • terapia ułożeniowa i/lub zagęszczanie mieszanek mlecznych (mieszanki AR), • farmakoterapia dawkami podstawowymi PPI i/lub prokinetykami, • intensyfikacja i/lub wydłużanie czasu leczenia farmakologicznego, • rozważenie wskazań do leczenia operacyjnego (konieczna pełna szczegółowa diagnostyka!). Podsumowanie metod leczenia GERD u dzieci starszych 3. Gdy objawy są typowe: leczenie dawkami podstawowymi PPI 4–12 tygodni. 4. Gdy objawy są atypowe: leczenie empiryczne wyższymi dawkami PPI przez co najmniej 3 miesiące lub natychmiastowe skierowanie do diagnostyki specjalistycznej. 5. Brak poprawy po leczeniu empirycznym: zawsze konieczna szczegółowa diagnostyka, w tym wskazane wykonanie pH-metrii, a w wybranych przypadkach także endoskopii i/lub pomiaru impedancji. 6. Nawroty, powikłania lub brak poprawy po leczeniu: zweryfikować rozpoznanie; przy niewątpliwym rozpoznaniu GERD – rozważyć wskazania do leczenia operacyjnego.

Zapalenia przełyku o etiologii innej niż refluksowa Zapalenie przełyku, oprócz typowej etiologii refluksowej, może być spowodowane różnymi czynnikami zakaźnymi, alergicznymi lub fizykochemicznymi. Są to stany znacznie rzadsze od choroby refluksowej przełyku, ale wymagają omówienia ze względu na odmienność patogenezy oraz inne zasady profilaktyki i leczenia. Wirusowe zapalenia przełyku 1. Herpes simplex (HSV) esophagitis Zakażenie wirusem Herpes simplex dotyczy głównie chorych z obniżoną odpornością, np. poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu, ale może też wystąpić u osób zupełnie zdrowych. Zmiany zapalne przełyku w przebiegu zakażenia HSV są zwykle odczuwane przez pacjenta jako bardzo bolesne. W badaniu endoskopowym przełyku widoczne są liczne małe pęcherze oraz owrzodzenia z mocno zaczerwienionymi brzegami. W komórkach nabłonka przełyku można stwierdzić wtręty wirusowe zawierające gęstą, kwasochłonną substancję. Najpewniejszą metodą diagnostyczną jest metoda PCR pozwalająca na wykrycie materiału genetycznego wirusa w wycinkach z przełyku. Lekiem skutecznym przeciwko wirusowi HSV jest acyklowir. 2. Cytomegalovirus (CMV) esophagitis W przeciwieństwie do zakażenia HSV, zapalenie przełyku na tle infekcji CMV dotyczy niemal wyłącznie chorych ze znacznym upośledzeniem odporności. Obraz endoskopowy jest podobny jak w zakażeniu HSV, ale w badaniu mikroskopowym wtręty wirusowe mają specyficzne cechy typowe dla zakażenia CMV (duże jądra z przejaśnieniem dookoła – obraz „sowiego oka”). Także w tym przypadku badaniem rozstrzygającym o etiologii zmian jest PCR. Lekiem skutecznym w zakażeniu CMV jest gancyklowir. Grzybicze zapalenie przełyku Zakażenie Candida albicans jest uważane za najczęstsze infekcyjne zapalenie przełyku. Może wystąpić u osób z prawidłową odpornością, czasami powstaje jako nadkażenie w przebiegu zakażenia Herpes simplex. Typowym obrazem endoskopowym są białawe naloty na podłożu rumieniowym w dolnej części przełyku. Zakażenie Candida albicans można wykryć badaniem mykologicznym materiału

52

tkankowego pobranego z przełyku metodą wymazu szczoteczkowego. Lekami skutecznymi w tym zakażeniu są nystatyna lub flukonazol. Eozynofilowe zapalenie przełyku Eozynofilowe zapalenie przełyku jest coraz częściej rozpoznawaną jednostką chorobową. Zasadniczo chorobę uważa się za narządową (przełykową) manifestację alergii pokarmowej, ale etiopatogeneza tego schorzenia nie została do końca wyjaśniona. Definicja Jest to choroba przełyku charakteryzująca się różnorodnymi objawami ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego, szczególnie zaburzeniami połykania, dysfagią i odynofagią, z obecnością zwiększonej liczby eozynofili w naciekach śródnabłonkowych śluzówki przełyku (> 15 eozynofili śródnabłonkowych na pole widzenia w powiększeniu 400x). Kryteria rozpoznania eozynofilowego zapalenia przełyku wymagają ponadto wykluczenia choroby refluksowej przełyku (prawidłowy wynik pHmetrii i/lub brak typowej poprawy objawów po PPI). Patogeneza Wykazano predyspozycję genetyczną do reakcji o typie esophagitis eosinophilica, która jest związana z polimorfizmem genu kodującego eotaksynę-3. Osoby mające genotyp SNP 2496 GG wykazują tendencję do zwiększonej chemotaksji eozynofili w odpowiedzi na różne czynniki. Niewątpliwy jest też związek z atopią, oceniany na 50–80% chorych. W patogenezie choroby podkreśla się przewagę odpowiedzi typu Th2 z podwyższeniem stężeń IL-4, IL-5, IL-13 (są to interleukiny pośrednio aktywujące eozynofile). Objawy Podstawowymi objawami są zaburzenia połykania: dysfagia, odynofagia (ból przy połykaniu), wrażenie utykania kęsa pokarmowego w dolnej części przełyku, a niekiedy także faktyczne zablokowanie pasażu przez przełyk na skutek zablokowania się kęsa pokarmowego we wpuście. Objawy mogą nasuwać podejrzenie choroby refluksowej przełyku, ale pH-metria jest zwykle prawidłowa, a próby leczenia preparatami hamującymi wydzielanie żołądkowe nie dają oczekiwanego efektu. Wykluczenie typowej choroby refluksowej przełyku jest zresztą jednym z kryteriów diagnostycznych wymaganych do rozpoznania esophagitis eosinophilica. Diagnostyka Podstawą rozpoznania eozynofilowego zapalenia przełyku jest wykluczenie GERD i wykonanie endoskopii z biopsją przełyku, która potwierdza obecność nacieków eozynofilowych w nabłonku tego narządu. W endoskopii mogą być widoczne zmiany makroskopowe uważane za typowe dla esophagitis eosinophilica: zmieniona struktura śluzówki, która wygląda jak bibuła (crepe paper mucosa), podłużne nieregularne pofałdowania, ranliwość i kruchość śluzówki, widoczne „pierścienie”, aż do zwężeń. Żaden z tych objawów nie jest jednak patognomoniczny, możliwe jest też rozpoznanie histopatologiczne bez zmian makroskopowych. Histopatologicznie stwierdza się wyraźnie zwiększoną liczbę eozynofili naciekających śródnabłonkowo śluzówkę przełyku. Kryterium liczbowe jest czysto arbitralne, ale panuje konsensus, że do rozpoznania choroby wymaga się przynajmniej w jednym fragmencie bioptatu >15 eozynofili śródnabłonkowych (IEOS) na pole widzenia w powiększeniu 400x (HPF). Często opisywane są mikroropnie z eozynofili, czyli skupiska w nabłonku 4 i więcej komórek w bezpośredniej łączności ze sobą. Za typowe uznaje się tzw. superficial layering, czyli dystrybucję nacieków eozynofilowych z predylekcją do górnej 1/3 – 1/2 nabłonka wielowarstwowego płaskiego (uważane za bardzo specyficzne dla esophagitis eosinophilica). 53

Rozpoznając eozynofilowe zapalenie przełyku zawsze należy poszukiwać alergii pokarmowej, zarówno w mechanizmie IgE-zależnym (testy typu prick, IgE specyficzne), jak i komórkowym (testy płatkowe). Wykazanie nadwrażliwości pokarmowej i dobry efekt diety eliminacyjnej są szczególnie często opisywane u dzieci. Leczenie Należy dążyć do wykrycia oraz eliminacji pokarmów, na które pacjent jest uczulony, co powinno spowodować stopniową remisję kliniczną i histologiczną. U małych dzieci znaczącą poprawę przynosi zwykle dieta bezmleczna, oparta na hydrolizatach wysokiego stopnia, a najlepiej na mieszankach aminokwasowych. Jeśli objawy są nasilone, zaleca się uzupełnienie leczenia dietetycznego o glikokortykosterydy – w ciężkich postaciach najlepiej doustny prednizon w dawce 1 mg/kg/dobę. Dobre efekty daje też stosowanie doustne budesonidu lub flutikazonu – w tym celu wykorzystuje się inhalatory wziewne, z których lek jest podawany w aplikacji doustnej, a następnie połykany. Mniej skuteczne są leki antyleukotrienowe, nie wykazano skuteczności kromonów. Chemiczne zapalenie przełyku Zapalenie przełyku spowodowane różnymi czynnikami chemicznymi jest najczęściej skutkiem ich omyłkowego spożycia przez małe dzieci. Najbardziej dramatyczny przebieg mają zatrucia zasadami (np. NaOH), ponieważ powodują one martwicę rozpływną, bardzo głęboko penetrującą ściany przełyku. Grozi to perforacją przełyku i zapaleniem śródpiersia. Zejściem chemicznego zapalenia przełyku jest zwykle znacznego stopnia zwężenie przełyku, wymagające rozszerzań endoskopowych lub nawet zabiegów operacyjnych. Chemiczne zapalenie przełyku wymaga wielomiesięcznego leczenia w specjalistycznym ośrodku. Zasady postępowania w oparzeniu przełyku przedstawiono w odrębnym rozdziale. Zapalenie przełyku po radioterapii U pacjentów z nowotworami w obrębie głowy i klatki piersiowej poddawanych radioterapii częstym powikłaniem jest popromienne zapalenie przełyku. Jego cechą jest zanik śluzówki z włóknieniem i powstawaniem owrzodzeń, a objawami są dysfagia i odynofagia (ból przy połykaniu). Polekowe zapalenie przełyku Specyficzną grupa zapaleń przełyku są stany spowodowane uszkadzającym działaniem spożywanych doustnie leków. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów obłożnie chorych, którzy połykają je w pozycji półleżącej, a do tego nie popijają ich odpowiednią ilością płynu. Wiele leków ma silnie drażniące właściwości i zatrzymanie się tabletki w przełyku może być przyczyną rozwoju poważnego stanu zapalnego. Najczęściej opisywano zapalenia przełyku spowodowane przez tetracykliny, ale podobnie mogą działać preparaty potasu, aspiryna i inne niesterydowe leki przeciwzapalne. Podstawą profilaktyki polekowych zapaleń przełyku jest spożywanie tabletek w pozycji siedzącej i popijanie ich dużą ilością wody (co najmniej pół szklanki na 1 tabletkę). Zapalenia przełyku w przebiegu innych chorób ogólnoustrojowych Przełyk może być zajęty w przebiegu choroby Leśniowskiego-Crohna oraz gruźlicy. Zmiany przełykowe opisywano także w układowych chorobach tkanki łącznej. Piśmiennictwo 1. Armstrong D.: Systematic review: persistence and severity in gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: s. 841–853. 2. Bonatti H., Achem S.R., Hinder R.A.: Impact of changing epidemiology of gastroesophageal reflux disease on its diagnosis and treatment. J Gastrointestinal Surg 2008; 12: s. 373–381. 3. Choroby czynnościowe przewodu pokarmowego. Wytyczne Rzymskie III. Opracowanie w jęz. pol.: Medycyna Praktyczna, wydanie specjalne 8/2007.

54

4. Furuta G.T. et al.: Eosinophilic esophagitis in children and adults: a systematic review and consensus recommendation for diagnosis and treatment. Gastroenterology 2007; 133: s. 1342–1363. 5. Galmiche J.P., Clouse R.E., Balint A. et al.: Functional esophageal disorders. Gastroenterology 2006; 130: s. 1459– 1465. 6. Husby S.: Food allergy as seen by a pediatric gastroenterologist. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 47 (supl. 2): s. 49– 52. 7. Ireland-Jenkin K. et al.: Oesophagitis in children: reflux or allergy? Pathology 2008; 40: s. 188–195. 8. Ryżko J., Socha J. (red.): Zaburzenia czynnościowe układu pokarmowego u dzieci i młodzieży. PZWL, Warszawa 2004. 9. Szajewska H. et al.: The effect of thickened-feed interventions on gastroesophageal reflux in infants: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pediatrics 2008; 122: s. 1268–1277. 10. Tolia V., Vandenplas Y.: Systematic review: the extra-oesophageal symptoms of gastroesophageal reflux disease in children. Aliment Pharmacol Ther 2009; 29: s. 258–272. 11. Vakil N., van Zanten S.V., Kahrilas P. et al.: Global Consensus Group.: The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol 2006; 101(8): s. 1900–1920.

3.2. PRZEŁYK BARRETTA Wojciech Pieniążek Definicja Według definicji Amerykańskiego Towarzystwa Gastroenterologicznego przełykiem Barretta nazywamy przesunięcie linii Z w górę, proksymalnie do połączenia żołądkowo-przełykowego z obecnością metaplazji jelitowej. Rys historyczny Przełyk Barretta rozpoznawany jest od wczesnych lat 50. Jego pierwszy opis zawdzięczamy doktorowi Normanowi Barrettowi. Patogeneza Przełyk Barretta powstaje w konsekwencji choroby refluksowej. U dzieci obserwowany jest rzadko. Drażniące działanie treści żołądkowej na nabłonek wielowarstwowy płaski przełyku powoduje u niektórych osób pojawienie się metaplazji jelitowej, a więc zamiany nabłonka wielowarstwowego płaskiego na nabłonek walcowaty typu jelitowego. Ze względu na ubytek nabłonka wielowarstwowego płaskiego i pojawienie się nabłonka walcowatego o innym zabarwieniu, linia Z ulega przesunięciu w kierunku proksymalnym przełyku. Ta zmiana granicy miedzy nabłonkami może pojawiać się w formie językowatych wypustek, bądź uniesienia linii Z na całym obwodzie. Istotą problemu w przełyku Barretta jest możliwość pojawienia się w nabłonku metaplastycznym cech dysplazji, która jest stanem wybitnie predysponującym do pojawienia się gruczolakoraka przełyku. Należy jednakże podkreślić, że ten nowotwór nie występuje w wieku dziecięcym i młodzieńczym, a jedynie u dorosłych. Objawy kliniczne Obecność przełyku Barretta nie wywołuje żadnych specyficznych objawów. Część chorych zgłasza mniej lub bardziej typowe objawy refluksowe, natomiast istnieje wiele raportów dotyczących występowania przełyku Barretta u osób bez żadnych objawów klinicznych, mogących sugerować chorobę refluksową, co tłumaczone być może pojawianiem się u tych osób wielokrotnych epizodów refluksowych bez dolegliwości subiektywnych.

55

Diagnostyka Wstępne rozpoznanie przełyku Barretta opiera się na charakterystycznym obrazie endoskopowym z uniesieniem linii Z ponad górną granicę fałdów żołądkowych wpustu w formie wypustek łososiowo zabarwionej śluzówki lub na całym obwodzie. Ostateczne rozpoznanie stawia się po stwierdzeniu cech metaplazji jelitowej w bioptatach błony śluzowej pobranych z okolicy leżącej tuż poniżej linii Z. Pacjenci z rozpoznanym przełykiem Barretta wymagają nadzoru endoskopowego, z pobieraniem wielu wycinków z obszarów zmienionej śluzówki w celu odnalezienia ognisk dysplazji. Częstość wykonywania kolejnych badań endoskopowych wyznacza obecność i stopień nasilenia dysplazji. Leczenie Zasadniczym postępowaniem terapeutycznym przełyku Barretta jest przewlekłe przyjmowanie blokerów pompy protonowej. Tego typu leczenie nie powoduje wycofania się metaplazji, może jednakże zabezpieczać przed postępem choroby i zmniejsza prawdopodobieństwo pojawienia się ognisk dysplastycznych. Istnieje możliwość endoskopowej ablacji (usunięcia) metaplastycznej śluzówki, na miejscu której powinien pojawić się prawidłowy nabłonek przełyku przy stałym podawaniu preparatów hamujących wydzielanie kwasu solnego. U chorych z dysplazją dużego stopnia zalecana jest chirurgiczna resekcja przełyku lub mukozektomia. Piśmiennictwo 1. Anis Ahmadi, Draganov P.: Endoscopic mucosal resection in the upper gastrointestinal tract. World J Gastroenterol 2008; 14(13): s. 1984–1989. 2. Bani-Hani K.E., Bani-Hani B.K., Martin I.G.: Characteristics of patients with columnar-lined Barrett's esophagus and risk factors for progression to esophageal adenocarcinoma. World J Gastroenterol 2005;11(43): s. 6807–6814. 3. Gilger M.A., El-Serag H.B., Gold B.D. et al.: Prevalence of endoscopic findings of erosive esophagitis in children: a population-based study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 47(2): s. 141–146. 4. Konturek S.J. (red.): Gastroenterologia i hepatologia kliniczna. PZWL, Warszawa 2006. 5. Yamagishi H., Koike T., Ohara S. et al.: Tongue-like Barrett’s esophagus is associated with gastroesophageal reflux disease. World J Gastroenterol 2008; 14(26): s. 4196–4203.

3.3. OPARZENIA CHEMICZNE PRZEŁYKU Jolanta Porębska Definicja Oparzenia chemiczne przełyku to ubytki, owrzodzenia lub nadżerki błony śluzowej, powstałe w wyniku świadomego lub przypadkowego spożycia substancji żrącej. Może do nich dochodzić w wyniku zadziałania czynnika termicznego – wrzące płyny lub czynników chemicznych – kwasy, zasady lub środki o innym składzie i działaniu chemicznym. Firmy produkujące chemię przemysłową starają się zabezpieczyć swoje produkty tak, by były trudno dostępne dla dzieci, ale nadal zdarzają się przypadkowe, głównie u małych dzieci (do 5 roku) życia, lub celowe (w celach samobójczych) u nastolatków, incydenty spożycia środków żrących. Etiologia Ze względu na skład chemiczny środka można je podzielić na oparzenia kwasami oraz zasadami (ługami). Oparzenia kwasami (składnik środków czyszczących do toalet, odrdzewiaczy; zawierają kw. fosforowy, siarkowy, solny) wywołują koagulację oparzonych powierzchni – martwicę skrzepową, która jest bardziej powierzchowna, przez co ogranicza dalszą penetrację czynnika uszkadzającego i rzadziej 56

wywołuje takie powikłania jak perforacja. Ze względu na kwaśny smak, ilość spożytego środka jest zwykle niewielka. Oparzenia zasadami stanowią większość oparzeń chemicznych. Zasady są składnikiem środków udrażniających kanalizację, środków wybielających, detergentów, baterii zegarkowych, zawierają w swym składzie chemicznym siarczan miedzi, wodorotlenek sodu lub potasu, węglan sodu, które z reguły są bezwonne i pozbawione smaku, stąd wywołane nimi oparzenia są zwykłe bardziej rozległe. Wnikają one głęboko w tkanki, zmydlając tłuszcze, odwadniając komórki, rozkładając białka i kolagen, powodując martwicę rozpływną. Dodatkowo, w kontakcie z kwaśną treścią żołądkową, na skutek reakcji egzotermicznej kwas – zasada wywołują oparzenia termiczne błony śluzowej, co dodatkowo pogłębia uszkodzenia śluzówki. Do rozległych zmian w żołądku dochodzi rzadziej, ponieważ większość ługu jest neutralizowana w przełyku i to on jest najbardziej narażony na uszkodzenia. Na zakres i głębokość zmian oparzeniowych wpływają: właściwości chemiczne, ilość spożytego środka, stężenie substancji, czas kontaktu z błoną śluzową. Nie bez znaczenia pozostaje również postać środka chemicznego; środki stałe wywołują ból, pieczenie i często są odruchowo przez dzieci wypluwane, stąd zmiany dotyczą częściej błony śluzowej jamy ustnej, warg, języka, tylnej ściany gardła i górnej części przełyku. Natomiast postaci płynne częściej powodują ciężkie oparzenia przełyku przy niewielkich zmianach w obrębie jamy ustnej i gardła. W przebiegu oparzenia chemicznego wyróżniamy 3 zasadnicze fazy: Faza wczesna do 4–5 doby – dominuje tutaj martwica, obrzęk, odczyn zapalny, zakrzepy naczyniowe, nadkażenia bakteryjne. W fazie drugiej, wrzodziejącego ziarninowania, pomiędzy 6 a 14 dniem, rozpoczyna się demarkacja tkanek martwiczych oraz proliferacja fibroblastów i odkładanie kolagenu. Ten okres jest szczególnie niebezpieczny ze względu na oddzielanie tkanek martwiczych i niesie ze sobą szczególnie wysokie ryzyko perforacji. Faza trzecia, bliznowacenia, rozpoczynająca się około 3 tygodnia i trwająca 2–3 miesiące, to faza ostatecznego rozwoju i formowania blizny przez rozrost tkanki łącznej, co prowadzi do upośledzenia kurczliwości, skróceń oraz powstania zwężeń. Objawy Pierwszymi objawami we wczesnym okresie jest niepokój, krztuszenie, ból i pieczenie w jamie ustnej, ślinotok, nudności, wymioty. Później pojawiają się bóle brzucha, niechęć do jedzenia, krwioplucie czy krwiste wymioty. W wypadku oparzenia górnych dróg oddechowych wspomnianym objawom może towarzyszyć chrypka czy świszczący oddech. Nie można prognozować ciężkości oparzenia wyłącznie na podstawie objawów klinicznych czy zmian stwierdzanych w obrębie jamy ustnej i gardła. U niektórych dzieci ze skąpymi objawami stwierdza się duże zmiany w przełyku i żołądku. Postępowanie Celem pierwszej pomocy jest ograniczenie czasu kontaktu środka chemicznego z błoną śluzową przełyku oraz zmniejszenie jego stężenia. W przypadku kontaktu ze skórą czy spojówkami należy zmyć środek chemiczny dużą ilością wody. W razie połknięcia należy podać w ciągu 30 min od oparzenia płyny obojętne (woda), aby spłukać go z jamy ustnej i przełyku. Zabronione jest podawanie środków przeczyszczających, prowokowanie wymiotów czy podawanie środków zobojętniających, gdyż zwłaszcza te ostatnie, ze względu na reakcje egzotermiczne, nasilają rozległość zmian oparzeniowych i zwiększają ryzyko perforacji. Wstępne postępowanie szpitalne polega na ocenie i zabezpieczeniu podstawowych czynności życiowych, z równoczesną oceną radiologiczną narządów klatki piersiowej (ryzyko zachłystowego lub

57

chemicznego zapalenia płuc, obrzęku płuc, perforacji i odmy śródpiersiowej) oraz jamy brzusznej (ryzyko perforacji). Podstawowym badaniem, które należy wykonać w ciągu 24 godzin, a przed upływem 48 godzin po oparzeniu, po ustabilizowaniu stanu chorego, jest endoskopia górnego odcinka przewodu pokarmowego. Pozwala ona na obiektywną ocenę stopnia i rozległości oparzenia oraz prognozowanie wystąpienia powikłań pooparzeniowych, takich jak np. zwężenia. Powinna być wykonana giętkim endoskopem o możliwie najmniejszej średnicy z ograniczeniem insuflacji w trakcie badania. Do oceny stopnia oraz następstw oparzeń chemicznych często wykorzystywana jest endoskopowa skala wg Zargara. Tabela 13. Skala Zargara Stopień 0 1 2a 2b 3a 3b

Charakter zmian Prawidłowa błona śluzowa Obrzęk i przekrwienie Krucha błona śluzowa, wybroczyny, nadżerki, wysięk, powierzchowne owrzodzenia Jak 2a oraz głębokie lub okrężne owrzodzenia Mnogie owrzodzenia lub ogniska martwicy Jak 3a + masywna martwica

Pomiędzy 5 a 15 dniem dochodzi do oddzielania tkanek martwiczych i jest to okres zwiększonego ryzka perforacji, w tym czasie nie należy wykonywać endoskopii. W razie braku zmian endoskopowych nie ma wskazań do interwencji terapeutycznych. Jeśli zmiany są istotne, zaleca się wstrzymanie karmienia doustnego, włączenie środków przeciwbólowych, żywienia pozajelitowego, dołączenie antybiotyku o szerokim spectrum działania (cefalosporyny II i III generacji) oraz leków hamujących wydzielanie żołądkowe (PPI, antagoniści receptora H2). Nie ma zgodności co do stosowania kortykosteroidów w przypadku oparzeń chemicznych, jednak wydaje się, iż w przypadku zmian rozległych, okrężnych, niosących ze sobą duże ryzyko rozwoju zwężeń, znajdują one zastosowanie w ograniczeniu procesu włóknienia. Aby utrzymać światło przełyku, w przypadku oparzeń długich fragmentów przełyku i/lub zmian okrężnych, stosuje się miękkie cewniki silikonowe lub tzw „nitkę bez końca”. W 3–4 tygodniu zalecane jest wykonanie badania rtg górnego odcinka przewodu pokarmowego w celu oceny morfologii oraz wykluczenia zwężeń przełyku. W przypadku zwężeń pooparzeniowych stosuje się, zwykle wielokrotnie, zabiegi rozszerzania rozszerzadłami mechanicznymi – bougie, Savary-Gilliard lub rozszerzadłami pneumatycznymi (balonowymi); zabiegi są skuteczne u 1/3 pacjentów. Podejmowane są próby ostrzykiwania zwężeń kortykosteroidami lub mitomycyną w celu zahamowania proliferacji fibroblastów i ograniczania procesów włóknienia. Podstawą postępowania są zatem działania zapobiegające zwężeniom i przywracające drożność przełyku, w tym zabiegi endoskopowe, laserowe i operacyjne zabiegi odtwórcze. Częstym powikłaniem,spotykanym po oparzeniach przełyku, jest refluks żołądkowo-przełykowy. Należy pamiętać, iż pacjenci po oparzeniach chemicznych przełyku, po ok. 40 latach, mają ok. 1000 razy większe ryzyko rozwoju raka płaskonabłonkowego przełyku, stąd konieczność nadzoru endoskopowego. Piśmiennictwo 1. Celińska-Cedro D., Cedro A.: Chemiczne oparzenia przełyku u dzieci. Terapia 1998; 6: s. 12–14. 2. Kay M., Wyllie R.: Caustic ingestion and role of endoscopy. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001; 32: s. 8–10. 3. Mierzwa G., Zielińska H.: Analiza oparzeń chemicznych i termicznych górnego odcinka przewodu pokarmowego u dzieci i młodzieży. Ped Współ Gastroent Hepat i Żyw Dzieci. 2004; 6(2): s. 127–131. 4. Modzelewska-Hołyńska M., Kowalska E.: Ciała obce i oparzenia przełyku u dzieci. Pediatria po dyplomie 2008; 6: s. 24– 27. 5. Romańczuk W.: Chemiczne oparzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego u dzieci w materiale własnym. Ped Współ 2002; 4: s. 325–329.

58

6. Turner A., Robinson P.: Respiratory and gastrointestinal complication of caustic ingestion in children. Emerg Med J 2005; 12: s. 359–361. 7. Zargar S., Kochar R.: The role of fiberoscopy in the menagement of corrosive ingestion and modified endoscopy classification in burns. Gastrointest Endos 1991; 37: s. 165–169.

3.4. ACHALAZJA PRZEŁYKU (CARDIOSPASMUS, ACHALASIA CARDIAE) Jarosław Kwiecień Definicja Achalazja przełyku jest pierwotnym zaburzeniem czynności przełyku o nie w pełni poznanej etiologii, charakteryzującym się: • wzmożonym napięciem dolnego zwieracza przełyku (LES), • brakiem pełnej relaksacji LES przy połykaniu, • brakiem propulsywnych fal perystaltycznych w trzonie przełyku. Patogeneza Etiopatogeneza schorzenia nie jest do końca wyjaśniona. Prawdopodobnie istnieje predyspozycja genetyczna do zachorowania, istnieją także dowody na udział czynników autoimmunologicznych (choroba z autoagresji?). W większości przypadków achalazji stwierdza się brak lub degenerację śródściennych zwojów nerwowych Auerbacha w przełyku. Zwoje śródścienne układu autonomicznego mają funkcję hamującą na mięśniówkę LES. Ich brak powoduje toniczny wzrost napięcia i niezdolność do fizjologicznej relaksacji LES przy połykaniu, co prowadzi do rozwoju typowych objawów klinicznych. Achalazję przełyku porównuje się często do choroby Hirschsprunga, gdzie także stwierdza się brak śródściennych zwojów nerwowych, czego skutkiem jest wzmożone napięcie i niezdolność do relaksacji zwieraczy odbytu, prowadzące do uporczywych zaparć. U pacjentów z achalazją przełyku można też wykazać zmiany degeneracyjne odgałęzień nerwu błędnego, unerwiających dolną część przełyku oraz zaburzenia budowy neuronów w ruchowym jądrze grzbietowym nerwu błędnego. W badaniach histochemicznych cechą achalazji (stwierdzaną także w chorobie Hirschsprunga oraz w przerostowym zwężeniu odźwiernika) jest niedobór syntetazy tlenku azotu (NO) ze zmniejszeniem uwalniania NO z zakończeń nerwowych, co powoduje brak relaksacji mięśniówki gładkiej. Stwierdzano także zmniejszenie liczby włókien nerwowych zawierających wazoaktywny peptyd jelitowy (vasoactive intestinal peptide – VIP), działający miorelaksacyjnie. W krajach Ameryki Południowej objawy achalazji przełyku mogą być spowodowane chorobą Chagasa, czyli zakażeniem Trypanosoma cruzi. Obraz kliniczny Choroba dotyczy głownie osób dorosłych – zaledwie 5% przypadków achalazji ujawnia się przed 15 rokiem życia. Zachorowalność u dzieci wynosi 1 przypadek na 1 milion dzieci na rok. Objawy mogą pojawiać się już w wieku niemowlęcym, najczęściej w skojarzeniu z zespołami uwarunkowanymi genetycznie, takimi jak: zespół Downa, zespół Alporta, zespół Różyckiego (głuchota, zmiany skórne, osłabienie siły mięśniowej, niski wzrost) lub jako tzw zespół „trzech A” (achalasia, alacrimia, niewrażliwość na ACTH). W pozostałych przypadkach objawy pojawiają się najczęściej pomiędzy 5 a 12 r.ż. Objawy choroby wynikają z zaburzeń perystaltyki przełyku, utrudniających przechodzenie pokarmu z przełyku do żołądka. Najczęstsze dolegliwości zgłaszane przez pacjentów, to: • narastająca dysfagia (uczucie stawania kęsa pokarmu w dolnej części przełyku) • wymioty niestrawioną treścią pokarmową • utrata masy ciała 59

• fetor ex ore • nocne napady kaszlu • zachłystowe zapalenia oskrzeli i płuc.

Diagnostyka Diagnostyka schorzenia opiera się na badaniu radiologicznym przełyku z użyciem papki barytowej oraz na manometrii przełyku. Rtg przełyku z kontrastem ujawnia typowy obraz ogromnie rozszerzonego trzonu przełyku, zwężającego się ku dołowi, ze spiczastym zakończeniem (obraz porównywany do „ptasiego dzioba”). Widoczne jest ponadto zaleganie kontrastu w przełyku z bardzo powolnym przechodzeniem do żołądka przez zwężony odcinek LES. Podejrzenie achalazji potwierdza manometria przełyku, wykazująca: • podwyższone ciśnienie śródprzełykowe, • brak perystaltyki przełyku na całej długości lub przynajmniej w jego dystalnej części, • podwyższone podstawowe ciśnienie LES (powyżej 30 mm Hg), • zaburzenia relaksacji LES (relaksacja niepełna lub zupełny brak). Leczenie Leczenie achalazji przełyku jest leczeniem objawowym, ukierunkowanym na poprawę pasażu pokarmu przez połączenie żołądkowo-przełykowe. U dzieci metodą z wyboru jest leczenie operacyjne, polegające na podłużnym nacięciu mięśniówki LES (kardiomiotomia sposobem Hellera), z jednoczesną fundoplikacją jako zabiegiem zapobiegającym pooperacyjnemu refluksowi żołądkowo-przełykowemu. W ostatnich latach coraz częściej wykonuje się ten zabieg metodą laparoskopową, co znacznie skraca czas hospitalizacji i zmniejsza subiektywne odczucie bólu pooperacyjnego. Możliwa jest także operacja małoinwazyjna z dostępu przez klatkę piersiową (metodą torakoskopową). W przypadku przeciwwskazań do leczenia operacyjnego można stosować powtarzane zabiegi endoskopowe poszerzania przełyku. U dorosłych najczęściej wykonywane są zabiegi endoskopowe polegające na poszerzaniu zwężonej strefy LES mechanicznymi rozszerzadłami lub ostrzykiwaniem toksyną botulinową. Możliwe jest stosowanie farmakoterapii lekami obniżającymi napięcie LES, takimi jak nifedypina, werapamil lub sildenafil. Rokowania co do ustąpienia objawów i prawidłowego rozwoju dzieci po leczeniu operacyjnym są na ogół pomyślne. Wiadomo jednak, że pomimo prawidłowo wykonanego zabiegu część pacjentów zgłasza uczucie stawania w przełyku dużych kęsów pokarmu. Jest to spowodowane utrzymującymi się zaburzeniami perystaltyki dolnej części przełyku. Częstym powikłaniem pooperacyjnym jest też nasilony refluks żołądkowo-przełykowy. Piśmiennictwo 1. Di Nardo G., Blandizzi C., Volta U. et al.: Review article: molecular, pathological and therapeutic features of human enteric neuropathies. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28(1): s. 25–42. 2. Litle V.R.: Laparoscopic Heller myotomy for achalasia: a review of the controversies. Ann Thorac Surg 2008; 85(2): s. 743–746. 3. Ryżko J., Socha J. (red.): Czynnościowe zaburzenia układu pokarmowego u dzieci. PZWL, Warszawa 2004.

60

3.5. WADY PRZEŁYKU Jarosław Kwiecień Definicje Wady przełyku dzielimy na wrodzone i nabyte. U dzieci problemem klinicznym są przede wszystkim wady wrodzone, czyli zmiany anatomiczne przełyku powstające w trakcie rozwoju embrionalnego. Mogą ujawniać się zaraz po urodzeniu, ale część z nich daje objawy atypowe lub opóźnione. Najbardziej istotne dla praktyki pediatrycznej są: • wrodzona niedrożność przełyku (izolowana lub z przetoką przełykowo-tchawiczą), • uchyłki przełyku, • błony i pierścienie przełykowe. Najczęstszą wadą są zwężenia i niedrożności przełyku przełyku (tzw. atrezje) rozpoznawane z częstością 1 na 3000 żywych urodzeń Patogeneza Etiopatogeneza wad wrodzonych przełyku nie jest w pełni poznana. Wrodzone niedrożności przełyku powstają pomiędzy 4 a 6 tygodniem życia płodowego na skutek zaburzeń w podziale pierwotnej przegrody krtaniowo-tchawiczej. Podejrzewa się dominującą rolę czynników zewnętrznych (np. infekcje wirusowe lub inne czynniki teratogenne). U połowy dzieci z atrezją przełyku współistnieją inne wady wrodzone narządów wewnętrznych. Najczęstsze zespoły wad wrodzonych z atrezją przełyku określane są akronimami VATER/VACTERL i CHARGE w zależności od rodzaju wad współistniejących. Uchyłki przełyku mogą być wrodzone, ale częściej bywają nabyte, jak na przykład najczęstszy z nich – uchyłek Zenkera. Stanowi on uwypuklenie górnej części przełyku na poziomie mięśnia pierścienno-gardłowego lub tuż powyżej. Jest skierowany ku tyłowi, z tego powodu przy badaniu radiologicznym wymaga zdjęcia bocznego dla uwidocznienia obecności uchyłka. Spośród wad przełyku w jego świetle można jeszcze stwierdzić błony i pierścienie, z których niektóre są zapewne wrodzone, ale wiele należy zmian nabytych Błoną przełykową określa się cienką strukturę zwężającą światło przełyku, zbudowaną z błony śluzowej i podśluzowej, ale bez błony mięśniowej. Przykładem błony nabytej, związanej z patologią ogólnoustrojową jest zespół Plummer-Vinsona. Pierścienie przełykowe są grubsze od błony, występują zwykle w dystalnym (dolnym) odcinku przełyku. Wyróżnia się tzw. pierścienie A i B, częstszy jest pierścień B, nazywany też pierścieniem Schatzky'ego. Leży on na granicy nabłonków wielowarstwowego płaskiego i walcowatego, zawiera oba typy nabłonka (na górnej i dolnej stronie pierścienia). Pierścienie przełyku są częściej nabyte, występują szczególnie w przebiegu eozynofilowego zapalenia przełyku. Obraz kliniczny Wrodzona, pełna niedrożność przełyku ujawnia się niemal natychmiast po urodzeniu. Typowym objawem jest pienista wydzielina wokół ust, wynikająca z niemożności połykania śliny i jej gromadzenia się w jamie ustnej. Pojawia się duszność, kaszel i sinica. Atrezja przełyku grozi szybkim rozwojem zapalenia płuc i niewydolności oddechowej w mechanizmie zachłystowym. Trudniej jest rozpoznać zwężenie przełyku bez pełnej niedrożności. W przypadku współistnienia przetoki przełykowo-tchawiczej występują objawy ze strony układu oddechowego: kaszel, duszność, nawracające zapalenia płuc. Jeśli zwężenie przełyku jest większe, dominuje dysfagia, trudności z karmieniem, krztuszenie się przy jedzeniu. Uchyłki przełyku najczęściej są bezobjawowe. Jeżeli pojawiają się objawy, wynikają one z zalegania i fermentacji treści pokarmowej w kieszonce uchyłka. Pacjent skarży się na przykry zapach z ust i ewentualnie uczucie dyskomfortu przy połykaniu. Uchyłki przełyku stwarzają niebezpieczeństwo perforacji przełyku podczas badania endoskopowego! 61

Błony i pierścienie przełyku także są zwykle bezobjawowe lub skąpoobjawowe. Jeżeli zwężenie przełyku postępuje, pojawia się dysfagia, odynofagia i uczucie stawania kęsa pokarmowego w dolnej części przełyku. Diagnostyka W wypadku podejrzenia atrezji przełyku i/lub przetoki przełykowo-tchawiczej diagnostyka musi być jak najszybsza. Wstępnym potwierdzeniem rozpoznania niedrożności przełyku jest rutynowo stosowane w oddziałach noworodkowych badanie drożności przełyku cewnikiem wprowadzanym przez nos lub przez usta. Następnie wykonuje się zdjęcia rtg klatki piersiowej i jamy brzusznej, początkowo bez kontrastu, a następnie z podaniem środka cieniującego przez cewnik. Na tej podstawie różnicuje się atrezję do jednego z 6 znanych typów wady: I – zarośnięcie przełyku (przerwanie jego ciągłości z zarośnięciem końców dystalnego i proksymalnego) bez przetoki przełykowo-tchawiczej, II – zarośnięcie przełyku z przetoką górnego kikuta przełyku do tchawicy, III – zarośnięcie przełyku z przetoką dolnego kikuta przełyku do tchawicy, IV – zarośnięcie przełyku z drożnymi przetokami obu kikutów przełyku do tchawicy, V – zwężenie przełyku (bez pełnego zarośnięcia) z drożną przetoką przełykowo-tchawiczą w miejscu zwężenia, VI – zwężenie przełyku (bez pełnego zarośnięcia) bez przetoki. W 90% przypadków występuje typ III, to jest atrezja z przetoką przełykowo-tchawiczą kikuta dolnego. Połączenie dróg oddechowych z dolnym kikutem przełyku powoduje, że pomimo atrezji przełyku, na zdjęciu rtg jamy brzusznej widać gaz w żołądku. Jest to ważny objaw radiologiczny potwierdzający dolną przetokę przełykowo-tchawiczą. Uchyłki przełyku rozpoznaje się głównie radiologicznie na podstawie badania aktu połykania z kontrastem doustnym. Rozpoznawanie błon i pierścieni przełykowych jest domeną endoskopii. Leczenie Rozpoznanie atrezji przełyku wymaga natychmiastowego przekazania noworodka do oddziału chirurgii dziecięcej mającego doświadczenie w leczeniu tego typu wad. Optymalną metodą leczenia jest jednoetapowy zabieg odtwórczy z zespoleniem koniec do końca i podwiązaniem przetoki przełykowotchawiczej. Wykonanie tego nie zawsze jest możliwe – przede wszystkim z powodu spotykanej niekiedy dużej odległości pomiędzy zarośniętymi kikutami przełyku. W takich sytuacjach wykonuje się zabiegi dwuetapowe z wyłonieniem gastrostomii odżywczej lub rekonstrukcje przełyku z okrężnicy. Są to zabiegi bardzo trudne technicznie, obarczone dużą liczbą powikłań i znaczącą śmiertelnością. Objawowe uchyłki także powinny być leczone chirurgicznie. Pierścienie i błony przełyku mogą natomiast być leczone endoskopowo rozszerzaniami przełyku. Piśmiennictwo 4. Genevieve D., de Pontual L., Amiel J. et al.: An overview of isolated and syndromic oesophageal atresia. Clin Genet 2007; 71(5): s. 392–399. 5. Lilja H.E., Wester T.: Outcome in neonates with esophageal atresia treated over the last 20 years. Pediatr Surg Int 2008; 24(5): s. 531–536. 6. Silverstein F.E., Tytgat G.N.J.: Endoskopia przewodu pokarmowego. Medycyna Praktyczna, Kraków 1999. 7. Smólska I.: Niedrożności przewodu pokarmowego. [w:] Zalewski T. (red.): Choroby przewodu pokarmowego u dzieci., PZWL, Warszawa 1995: s. 468–472.

62

4. CHOROBY ŻOŁĄDKA I DWUNASTNICY Małgorzata Rusek-Zychma

4.1. ZAKAŻENIE HELICOBACTER PYLORI Definicja Zakażenie Helicobacter pylori wywołuje stan zapalny błony śluzowej żołądka, który wywołany jest działaniem uszkadzającym produkowanych toksyn. Ocenia się, że globalnie przynajmniej 50% ludzi jest zakażonych, natomiast większość nie odczuwa żadnych dolegliwości. Ważnym czynnikiem ryzyka infekcji są złe warunki socjoekonomiczne w dzieciństwie. W krajach rozwiniętych około 50% dzieci żyjących w złych warunkach jest zakażonych tą bakterią. W krajach rozwijających się dotyczy to nawet 80% dzieci poniżej 10 roku życia. Porównując dane epidemiologiczne dzieci z krajów rozwiniętych i rozwijających się, stwierdzono że najbardziej narażona na zakażenie jest grupa małych dzieci. W Polsce około 28% dzieci zakaża się w wieku 3–5 lat, a już około 40% jest zakażonych w wieku 15–18 lat. Pomimo, że około 60% pacjentów po 60 roku życia jest zakażonych Helicobacter pylori, dorośli rzadziej się zakażają, a częstość serokonwersji (samoistna eradykacja) wynosi 0,33–0,5% na osoborok. Wysoka częstość zakażeń u dorosłych jest związana z tzw. efektem kohorty (birth-cohort effect),dotyczącym dorosłych, którzy zostali zakażeni już w dzieciństwie. Wiek, w którym najczęściej dochodzi do zakażenia nadal nie jest precyzyjnie określony, ale wyniki badań populacyjnych wskazują, że następuje to poniżej 5 roku życia. Istnieje możliwość, że dzieci, które zakażają się po raz pierwszy, są nosicielami wielu szczepów Helicobacter pylori i przez naturalną selekcję w ciągu lat pozostaje jeden specyficzny szczep, który jest wykrywany w wieku dorosłym. Rys historyczny Pałeczka Helicobacter pylori jest Gram ujemną, spiralną bakterią. Początkowo nazywana była Campylobacter pylori. Już w 1896 roku w Krakowie Walery Jaworski stwierdził obecność spiralnych bakterii w osadzie z treści żołądka, ale dla nowoczesnej medycyny patogen ten odkryli Warren i Marshall w 1983 roku. Patogeneza Helicobacter pylori jest mikroaerofilną, Gram-ujemną, spiralną pałeczką posiadającą na jednym z biegunów 4–7 wici umożliwiających poruszanie się w środowisku. Helicobacter pylori uszkadza błonę śluzową żołądka poprzez wytwarzanie enzymów, takich jak np. ureaza, będąca metaloenzymem rozkładającym mocznik do amoniaku i dwutlenku węgla. Powstający z mocznika amoniak neutralizuje kwaśne środowisko żołądka i podwyższa lokalnie pH na powierzchni jego komórek w bezpośrednim otoczeniu bakterii. Umożliwia to przeżycie bakterii w kwaśnym środowisku żołądka. Natomiast alkalizacja stymuluje komórki żołądka G do produkcji gastryny w celu zakwaszenia środowiska. Ta nadmierna produkcja gastryny pobudza sekrecję kwasu solnego i pepsyny, co z kolei jest odpowiedzialne za wzrost kwaśności treści przechodzącej do jelita i ma udział w patogenezie choroby wrzodowej dwunastnicy. Podwyższone stężenie gastryny jest skutkiem indukowanego przez bakterię zmniejszania się liczby komórek produkujących somatostatynę i w konsekwencji znacznego obniżenia się jej ilości. Ureaza stymuluje również migrację granulocytów i monocytów do miejsca zakażenia. Uwalniane w wyniku pro63

cesu zapalnego mediatory reakcji zapalnej (związki oksydacyjne i reaktywne formy azotowe) oraz jony chlorkowe, które łącząc się z amoniakiem tworzą toksyczną monochloraminę, powodują uszkodzenie komórek nabłonkowych i rozwój zapalenia błony śluzowej żołądka. Do innych białek odpowiedzialnych za wirulecję Helicobacter pylori należą: • flageliny, z których zbudowane są wici bakterii – umożliwiające poruszanie się w lepkiej warstwie śluzu, • adhezyny, występujące na powierzchni bakterii i mające powinowactwo do receptorów komórek nabłonkowych, ułatwiające przyleganie do błony śluzowej żołądka, • ferrytyna wiążąca jony żelaza, co może być przyczyną niedokrwistości u dzieci z tym zakażeniem, • cytotoksyna wakualizująca A (Vac A), która może powodować bezpośrednie uszkodzenie komórek nabłonkowych żołądka, obrzęk komórek i podścieliska oraz jest stymulatorem wydzielania pepsynogenu, co w bezpośredni sposób wpływa na zmianę kwasowości i jest odpowiedzialne za reakcję zapalną, a także chorobę wrzodową dwunastnicy. Ze względu na obecność lub brak cytotoksyny wakuolizującej rozróżniamy 2 szczepy bakterii: tzw. Helicobacter pylori VacA (+) i VacA (–). Szczepy VacA (+) odpowiedzialne są za rozwój choroby wrzodowej, a szczepy VacA (–) jedynie za zmiany zapalne błony śluzowej żołądka. Genom Helicobacter pylori koduje także białka towarzyszące cytotoksynie wakuolizującej VacA, tzw. cagA oraz cagE. W tym wypadku także istnieje możliwość zakażenia – zarówno szczepem cagA (+), jak i cagA(–). Zakażenie szczepem Helicobacter pylori VacA (+) i cagA (+) istotnie częściej prowadzi do rozwoju przewlekłego stanu zapalnego, który w konsekwencji może przekształcić się w nowotwór żołądka, szczególnie u młodych pacjentów. W populacji dziecięcej u około 70% pacjentów zakażonych Helicobacter pylori występuje szczep cagA (+). Jego obecność koreluje z większym nasileniem zmian zapalnych stwierdzanych w badaniu histopatologicznym oraz mniejszą skutecznością terapii eradykacyjnej bakterii. Nasilenie zapalenia i jego aktywności u dzieci wiąże się również z wysoką ekspresją IL-1 oraz IL-6. Ostatnio stwierdzono, że szczepy cagE (+) są najczęściej izolowane u dzieci z chorobą wrzodową dwunastnicy, prawdopodobnie są one odpowiedzialne za najcięższe przypadki choroby ze względu na dużą zdolność do indukcji układu chemokin. Obraz kliniczny Symptomatologia zakażenia Helicobacter pylori u dzieci jest znacznie uboższa niż u dorosłych. Wynika to z trudności w precyzyjnym określeniu dolegliwości zwłaszcza u najmłodszych dzieci. Najczęściej demonstrują niechęć do jedzenia, drażliwość, ubytek masy ciała. U starszych dzieci, które precyzyjnie potrafią określić swoje dolegliwości, zakażenie może przebiegać – podobnie jak u dorosłych – pod postacią: bólów brzucha, głównie w okolicy nadbrzusza, wymiotów, braku łaknienia, nudności, niedokrwistości, czy też ubytku masy ciała. Schorzeniami, w których patogenezie udowodniono związek z zakażeniem Helicobacter pylori są: • przewlekłe zapalenie błony śluzowej żołądka, • przewlekłe zapalenie dwunastnicy, • choroba wrzodowa dwunastnicy, • choroba wrzodowa żołądka, • gruczolakorak żołądka, • chłoniak MALT (mucosa-associated lymphoid tissue) żołądka. W populacji osób dorosłych zakażenie Helicobacter pylori współistnieje z zapaleniem błony śluzowej lub chorobą wrzodową dwunastnicy (częstość zakażenia w tych przypadkach dochodzi nawet do 100%), zapaleniem błony śluzowej żołądka (około 90%). Jednym z dowodów na związek zakażenia Helicobacter pylori z chorobą wrzodową jest znamienne zmniejszenie się liczby nawrotów po skutecznej eradykacji bakterii. W ciągu roku nawrót zakażenia ma miejsce u około 5% leczonych pacjentów, w porównaniu do 70–90% nawrotów przed wprowadzeniem schematów leczenia zawierających antybiotyki.

64

W badaniach epidemiologicznych przeprowadzonych zarówno w Stanach Zjednoczonych, jak i w Europie, stwierdzono większą częstość gruczolakoraka żołądka u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem Helicobacter pylori niż w populacji pacjentów bez zakażenia. Zakażenie bakterią sześciokrotnie zwiększa ryzyko raka żołądka i występuje u 50% pacjentów z tym nowotworem, jakkolwiek do rozwoju raka dochodzi tylko u 1% osób zakażonych Helicobacter pylori w okresie dzieciństwa. Istnieje również ścisły związek pomiędzy rozwojem chłoniaka żołądka MALT, o niskim stopniu złośliwości, a zakażeniem Helicobacter pylori. Choroba stanowi prawdopodobnie reakcję na antygeny bakteryjne, a eradykacji bakterii towarzyszy ustąpienie lub znamienne zmniejszenie się rozmiarów chłoniaka. Istnieją doniesienia, iż eradykacja bakterii powoduje uzyskanie remisji w idiopatycznej plamicy małopłytkowej (ITP). W populacji dziecięcej zakażenie Helicobacter pylori najczęściej daje obraz: • przewlekłego zapalenia błony śluzowej żołądka z charakterystycznym obrazem endoskopowym – tzw. brukowania okolicy jamy odźwiernikowej (antrum pyloricum), które jest wynikiem przerostu grudek chłonnych jako reakcji immunologicznej na zakażenie, • choroby wrzodowej dwunastnicy. Różnica obrazu zakażenia u dorosłych i dzieci wynika prawdopodobnie z naturalnego przebiegu choroby, gdzie istotnym czynnikiem dla rozwoju kolejnych etapów jest czas trwania zakażenia. Granulacja – brukowanie jamy odźwiernikowej u dzieci jest bardziej widoczne niż u dorosłych, wynika to prawdopodobnie z faktu, że niedojrzały układ immunologiczny dziecka reaguje nadmiernie intensywnie na zakażenie Helicobacter pylori. W badaniach populacji dziecięcej nie stwierdza się zmian o typie zanikowego zapalenia żołądka lub dysplazji. Lokalizacja zmian zapalnych w żołądku dotyczy głównie okolicy jamy przedodźwiernikowej oraz rzadziej trzonu żołądka. W badaniu endoskopowym można stwierdzić obecność zmian o typie nadżerek lub wrzodów dwunastnicy u około 10–15% dzieci z zakażeniem Helicobacter pylori, wyjątkowo w tej grupie wiekowej dochodzi do rozwoju choroby wrzodowej żołądka. Badanie histopatologiczne wycinków błony śluzowej żołądka jamy przedodźwiernikowej u dzieci zakażonych Helicobacter pylori wykazuje w większości przypadków przewlekły, aktywny stan zapalny ze zróżnicowanym stopniem zapalenia. Diagnostyka Do metod diagnostycznych zakażenia Helicobacter pylori należą: 1. Testy inwazyjne: • Test ureazowy wykonywany w trakcie badania endoskopowego górnego odcinka przewodu pokarmowego – wykorzystujący fakt wytwarzania przez Helicobacter pylori ureazy. Pobrany z okolicy przedodźwiernikowej wycinek umieszcza się w na podłożu, w którym znajduje się mocznik, pod wpływem ureazy ulegający rozłożeniu do amoniaku i dwuwęglanów, co poprzez zmianę pH na zasadowe daje zmianę zabarwienia krążka. Czułość metody wynosi 89–95%; swoistość – 95– 100%. • Badanie histopatologiczne bioptatu pobranego w trakcie badania endoskopowego po zabarwieniu hematoksyliną i eozyną lub po zastosowaniu specjalnych technik barwienia (Giemsy i WarthinStarry). Czułość metody wynosi 93–100%; swoistość – 95–99%. • Badanie PCR obecności genomu bakterii w bioptacie błony śluzowej żołądka pozwala między innymi na wykrycie mutacji punktowych genomu bakterii w aspekcie antybiotykooporności. Czułość metody – 100%; swoistość – 95–99%. • Posiew materiału uzyskanego w czasie biopsji – zalecany obecnie w celu oceny lekowrażliwości bakterii. Czułość metody wynosi 72–92%; swoistość –100%. 2. Testy nieinwazyjne: • Test oddechowy z podaniem mocznika znakowanego C13 – pozwala na wykrycie czynnego zakażenia. Jeśli ureaza jest obecna w żołądku, rozkłada podany mocznik do amoniaku i CO2, który wydalany jest przez płuca i oceniany w zebranej próbce wydychanego powietrza. Test ten jest najlepszą metodą potwierdzenia likwidacji infekcji, ale nie powinien być wykonywany wcześniej niż 4 tygodnie po zakończeniu leczenia. Czułość metody – 90–98%; swoistość – 95– 98%. 65

• Badanie serologiczne – oznaczenie przeciwciał w surowicy w klasie IgG i IgM. Stwierdzenie

przeciwciał w klasie IgG nie pozwala na odróżnienie czynnego zakażenia od przebytego, gdyż poziom przeciwciał może utrzymywać się bardzo długo po zakończeniu leczenia. Czułość metody wynosi 69–95%; swoistość – 78–92%. • Oznaczenie obecności antygenu Helicobacter pylori w kale. • Wykrywanie przeciwciał w klasie IgG przeciwko Helicobacter pylori w ślinie (metodą Western blotting) i w moczu (metodą ELISA). • Wykrywanie obecności Helicobacter pylori w płytce nazębnej metodą PCR. Obecnie, jako „złoty standard diagnostyczny” przyjmuje się badanie endoskopowe z pobraniem wycinka na test ureazowy oraz badanie histopatologiczne wg systemu Sydney. Czułość tej metody sięga 100%. Leczenie Terapia polega na jednoczesnym podaniu trzech leków: inhibitora pompy protonowej oraz 2 antybiotyków: klarytromycyny, amoksycyliny lub metronidazolu. W raporcie z Maastricht zaleca się terapię 10 –14-dniową. Wskazania do leczenia zakażenia Helicobacter pylori u dzieci: • choroba wrzodowa żołądka i/lub dwunastnicy czynna bądź przebyta nieeradykowana, • przewlekłe zapalenie błony śluzowej żołądka, • niedokrwistość z niedoboru żelaza po wykluczeniu innych przyczyn, • przewlekłe leczenie niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi lub leczenie immunosupresyjne, • autoimmunologiczna trombocytopenia. Nie należy stosować eradykacji zakażenia H. pylorii tam, gdzie nie ma bezwzględnie potwierdzonej obecności bakterii! Rekomendacje Grupy Roboczej PTG-E ds. zakażenia Helicobacter pylori • • • • • • • • • • • • • • • • •

Bezwzględne wskazania do leczenia H. pylori u dorosłych: wrzód dwunastnicy, wrzód żołądka, choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy w wywiadzie, przebyta operacja z powodu choroby wrzodowej, zapalenie żołądka (zmiany nasilone z aftami), zmiany przedrukowe (zapalenie zanikowe, metaplazja, dysplazja), resekcja żołądka z powodu wczesnego raka, rak żołądka w rodzinie (do II stopnia pokrewieństwa), polipy gruczolakowe i hiperplastyczne żołądka (po ich usunięciu), chłoniak żołądka typu MALT, choroba Menetriera, dyspepsja czynnościowa w razie braku poprawy lub nawrotu po leczeniu standardowym, przewlekłe leczenie NLPZ. Brak wskazań do diagnozowania i leczenia zakażeń H. pylori: osoby bez objawów klinicznych (i bez czynników ryzyka raka żołądka), choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa (GERD), przewlekłe powierzchowne zapalenie żołądka, choroby poza przewodem pokarmowym (poza samoistną małopłytkowością i niedokrwistością z niedoboru żelaza o niewyjaśnionej przyczynie).

W razie podjęcia decyzji o eradykacji – niezależnie od wieku pacjenta – wykorzystuje się jeden z ogólnie przyjętych schematów:

66

• bloker pompy protonowej [PPI] + klarytromycyna +amoksycylina przez 10–14 dni, • PPI +klarytromycyna + nitroimidazol (metronidazol lub tinidazol) przez 10–14 dni, • PPI +amoksycylina + nitroimidazol przez 10–14 dni. • • • • •

Dawkowanie u dzieci do 14 roku życia: omeprazol 1 mg/kg/dobę w 1 lub 2 dawkach, maksymalnie 2 x 20 mg/dobę, amoksycylina 40–50 mg/kg/dobę w 2 lub 3 dawkach, maksymalnie 2 x 1000 mg/dobę, klarytromycyna 15 mg/kg/dobę maksymalnie 2 x 500 mg na dobę, metronidazol lub tynidazol 20 mg/kg/dobę w 2 dawkach maksymalnie 2 x 500 mg na dobę, cytrynian bizmutu 8 mg/kg/dobę w 2 lub 4 dawkach, maksymalnie 2 x 240 mg/dobę. Pacjenci dorośli i młodzież po 14 roku życia

• inhibitor pompy protonowej + amoksycylina 2 x 1000 mg+ klarytromycyna 2 x 500 mg • inhibitor pompy protonowej + klarytromycyna 2 x 500 mg+ metronidazol 2 x 500 mg • inhibitor pompy protonowej + amoksycylina 2 x 1000 mg+ metronidazol 2 x 500 mg

Leczenie wspomagające: probiotyki stosowane w celu zmniejszenia działań niepożądanych antybiotykoterapii (sugeruje się również ich działanie wspomagające w eradykacji bakterii, jednak teoria ta nie jest poparta odpowiednio randomizowanymi badaniami). Piśmiennictwo 1. Banatvala N., Mayo K., Megraud F.: The cohort effects and Helicobacter pylori. J Infect Dis 1993; 168: s. 219–221. 2. Blom J., Gernow A., Holck S. et al.: Different patterns of Helicobacter pylori adherence to gastric mucosa cells in children and adults. Scand J Gastroenterol 2000(10): s. 1033–1040. 3. Cullen D.J., Collins B.J., Chrinstiansen K.J.: When is Helicobacter pylori infection acquired? Gut 1993; 34: s. 1681–1682. 4. Gold B.D., Colleti R.B., Abbott M. et al.: Helicobacter pylori infection in children: recomendations for diagnosis and treatment. J Ped Gastroenterol Nutr 2000; 31: s. 490–497. 5. Hamidieh A.A., Arzanian M.T., Gachkar L. et al.: Helicobacter pylori infection in children with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. J Pediatr Hematol Oncol 2008; 30(1): s. 96–97. 6. Ignyś I.: Ocena wybranych czynników etiopatogenetycznych i prognostycznych u dzieci z przewlekłym zapaleniem błony śluzowej żołądka. Med N 2004; Supl. I (73): s. 7–11. 7. Katos S., Tachikawa T., Ozawa K. et al.: Urine-based enzyme – linkea i immunosorbent assay for the detection of Helicobacter pylori infection in children. Pediatrics 2001; 107(6), s. 87. 8. Iwańczak B., Iwańczak F.: Odrębności epidemiologiczne zakażenia Helicobacter pylori u dzieci. Pediatria Polska 1998; 73: s. 211–215. 9. Iwańczak F., Iwańczak B., Gościniak G. et al.: Ocena serologiczna częstości występowania zakażenia Helicobacter pylori u dzieci do lat 5. Ped Pol 2001; 76(4): s. 263–268. 10. Jaworski W.: Podręcznik chorób żołądka. Wydawca Dzieł Lekarskich 1899: 32 cyt. za Konturek P.C., Konturek J.W., Konturek S.J.: Gastric secretion and the pathogenesis of peptic ulcer in the Helicobacter pylori infection. J Physiol Pharmacol 1996; 47: s. 5–19. 11. Konstantopoulos N., Tasch C., Sauerwald T.: Evaluation of the Helicobacter pylori stool antigen (HPSA) test for detection of H.pylori infection in children. JPGN 2000; 31(2): s. 148. 12. Lerro P., Perrucci., Morra I. et al.: CagA seropositivity and the severity of Helicobacter pylori infection in dyspeptic children. Acta Pediatr 2000; 89: s. 1312–1315. 13. Luzza F., Pensabene L., Imeneo M. et al.: Antral nodularity indentifies children infeted with Helicobacter pylori with higher grades of gastric inflammation. Gastrointest Endoscopy 2001; 53(1): s. 60–64. 14. Łaszewicz W.: Wyniki badań nad zakażeniem Helicobacter pylori. Wyd.: Trans Humana 2004. 15. Łukasik M., Rusek-Zychma M., Stojewska M. et al.: Obrazy endoskopowe stwierdzane u dzieci z przewlekłymi bólami brzucha ze współistniejącym zakażeniem Helicobacter pylori. Przegl Pediatr 2002; 32(1): s. 39–42. 16. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C. et al.: Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007; 56(6): s. 772–781. 17. Matysiak-Budnik T., Megraud F.: Pathogenesis of Helicobacter pylori as a pathogen: strain-heterogeneity and virulence. Am J Med 1996; 100; (5A): s. 2–9. 18. Ming-Shiang W., Shun C.T., Wang H.P. et al.: Genetic Alterations in gastric cancer: relation to histological subtypes, tumor stage, and Helicobacter pylori infection. Gastroenterol 1997; 112(5): s. 1457–1465. 19. Misiewicz J.J.: The Sydney System: a new classification of gastritis. Introduction. J Gastroenterol Hepatol 1991; 6: s. 207–208.

67

20. Mitchell H.M., Bohane T.D.: Helicobacter pylori, infection in children: potential clues to pathogenesis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1993; 16(2): s. 120–125. 21. Mobley H.L.T.: Expression of catalytically active urease by Helicobacter pylori. [in:] Pathogenesis and host response in Helicobacter pylori infections. Moran A.P., O’Morain C.A. (ed.): Normed Verlag, Bad Hamburg, Eaglewood, N.J. 1997: s. 58–66. 22. Nardone G., Staibano S., Rocco A. et al.: Effect of Helicobacter pylori infection and its eradycation on cell proliferation, DNA status, and oncogene expression in patients with chronic gastritis. Gut 1999, 44(6): s. 789–799. 23. Parsonnet J., Friedman G.D., Vendersteen D.P.: Helicobacter pylori infection and the risk of gastric carcinoma. N Eng J Med 1991; 325(16): s. 1127–1131. 24. Parsonnet J.: Risk for gastric cancer in people with cagA positive or cagA negative Helicobacter pylori infection. Gut 1997; 40: s. 297–301. 25. Parsonnet J.: The incidence of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9: s. 45–51. 26. Queiroz D., Mendes E., Carvalho A. et al.: Factors associated with Helicobacter pylori infection by a cagA – positive strain in children. J Infect Dis 2000; 181: s. 626–630. 27. Roggero E., Zucca E., Pinotti G.: Eradication of Helicobacter pylori infection in primary low-grade gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. Ann Intern Med 1995; 122(10): s. 767–769. 28. Sarker S.A., Mahmud H., Davidsson L. et al.: Causal Relationship of Helicobacter pylori With Iron-Deficiency Anemia or Failure of Iron Supplementation in Children. Gastroenterology 2008;135(5): s. 1534–1542. 29. Serrano C.A., Gonzáez C.G., Rollan A.R. et al.:. Lack of diagnostic utility of specific immunoglobulin M in Helicobacter pylori infection in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 47(5): s. 612–617. 30. Telford J.L.: Unravelling the pathogenesis role of Helicobacter pylori in peptic ulcer: potential for new therapies and vaccines. Trends Biotechnol 1994; 12: s. 420–426. 31. Warren J.R., Marshall B.J.: Unidentified curved bacilli on the gastric epithelium in active chronic gastritis. Lancet 1983; 1: s. 1273–1275. 32. Zalewski T., Radzikowski A.: Zapalenie błony śluzowej żołądka i dwunastnicy. [w:] Choroby przewodu pokarmowego. PZWL, Warszawa 1995: s. 377–385.

4.2. ZAPALENIA ŻOŁĄDKA Definicja Jest to ostry lub przewlekły stan zapalny błony śluzowej żołądka, który może prowadzić do jej uszkodzenia i zaniku. Patogeneza Rodzaje zapaleń Zgodnie z tzw. zmodyfikowaną klasyfikacją Sydney (updated Sydney system), składającą się z części histologicznej i endoskopowej, wyróżnia się trzy główne typy zapalenia błony śluzowej żołądka: 1. Ostre: • Krwotoczne (nadżerkowe). • Wywołane przez H. pylori. • Ropowicze. 2. Przewlekłe: • Zapalenie niezanikowe wywołane przez H. pylori. • Autoimmunologiczne zanikowe. • Inne zanikowe (zakażenie H. pylori, czynniki środowiskowe i inne). 3. Szczególne rodzaje: • Zapalenie chemiczne, wywołane przez refluks żółciowy lub niesterydowe leki przeciwzapalne. • Zapalenie popromienne. • Zapalenie limfatyczne, spowodowane prawdopodobnie reakcjami alergicznymi w nadwrażliwości na gluten (celiakia) lub niektóre leki, infekcją H. pylori.

68

• Zapalenie nieinfekcyjne, np. ziarniniakowe w chorobie Leśniowskiego-Crohna, sarkoidozie, cia-

łach obcych (np. bezoary to zbite guzy uformowane w żołądku z zalegającego w nim materiału. Fitobezoar powstaje z włókien i resztek roślinnych, trichobezoar z połykanych włosów). • Eozynofilowe w reakcjach alergicznych na składniki pokarmowe. Wyróżniamy trzy typy : śluzówkowe, mięśniówkowe i surowicze oraz atopowe i nieatopowe. Schorzenie na ogół obejmuje żołądek,dwunastnicę i jelito cienkie. U 2/3 pacjentów występuje obwodowa eozynofilia. • Zapalenie infekcyjne wywołane przez bakterie, wirusy, grzyby lub pasożyty. Zapalenie żołądka przerostowe, łagodne (Choroba Ménétriera, Choroba Brintona, gastroenteropatia wysiękowa, fałdy olbrzymie żołądka) to nadmierny rozrost błony śluzowej żołądka, którego etiologia u dzieci jest związana z infekcją cytomegalowirusem (CMV). W rozpoznaniu histopatologicznym określany jest zasięg zmian, prawdopodobna przyczyna oraz takie cechy, jak: nasilenie zapalenia, aktywność, obecność zaniku, metaplazji jelitowej i H. pylori. Przewlekłe zapalenie żołądka dzieli się na niezanikowe i zanikowe. Niezanikowe przewlekłe zapalenie żołądka jest wywołane przez H. pylori i obejmuje głównie część przedodźwiernikową. Zapalenie zanikowe może być autoimmunologiczne, wówczas obejmuje przede wszystkim trzon oraz wywołane przez H. pylori – wieloogniskowe. Na podstawie endoskopii górnego odcinka przewodu pokarmowego można rozpoznać jedną z endoskopowych kategorii zapalenia żołądka: • rumieniowe lub wysiękowe • płasko-nadżerkowe (aftowe) • wyniosło-nadżerkowe (grudkowe) • zanikowe • krwotoczne zapalenie żołądka • refluksowe • przerostowe Przyczyny ostrego zapalenia żołądka • • • •

zatrucie pokarmowe, nadużywanie alkoholu, stosowanie aspiryny i innych niesterydowych leków przeciwzapalnych, operacja, rozległe oparzenie, urazy oraz inne silne sytuacje stresowe.

Przyczyny przewlekłego zapalenia żołądka • zakażenie Helicobacter pylori (80–90% zmian przewlekłych), • gastropatia chemiczna (po niesteroidowych lekach przeciwzapalnych, alkoholu, refluksie żółciowym), • 3–6% przypadków to zapalenie autoimmunologiczne.

Niezależnie od przyczyny zapalenia błona śluzowa jest przekrwiona, obrzęknięta. Pod wpływem tworzącego się w wyniku działania różnych mechanizmów stanu zapalnego dochodzi do powstania płytkich nadżerek, a nawet owrzodzeń, które mogą być przyczyną krwawienia. Obraz kliniczny Ostre zapalenie żołądka Objawy ostrego zapalenia występują nagle. Zazwyczaj pojawia się ból i ucisk w górnej części brzucha, uczucie pełności w nadbrzuszu oraz nudności, kruczenia i wymioty, a niekiedy także biegunka. Dość często występuje nieprzyjemny zapach z ust, a nawet bóle głowy. Przy zapaleniu krwotocznym mogą wystąpić wymioty krwią oraz luźne, czarne (smoliste) stolce. U dzieci dominującym objawem ostrego zapalenia są obfite wymioty, szybko prowadzące do odwodnienia i zaburzeń gospodarki kwasowo-zasadowej.

69

Objawy przewlekłego zapalenia żołądka Przewlekłe zapalenie żołądka u dorosłych najczęściej przebiega bezobjawowo. Czasami występują niespecyficzne bóle w górnej części brzucha, uczucie pełności po posiłkach, brak apetytu. Dolegliwości mogą się nasilać po tłustych pokarmach i alkoholu. Długo utrzymujący się proces zapalny może prowadzić do stopniowej utraty ciała i wyniszczenia (kacheksji). U dzieci częściej stwierdza się bóle brzucha, nudności oraz wymioty. W szczególnych typach zapaleń żołądka objawy ze strony tego narządu będą stanowiły część całości obrazu (opisy jednostek w poszczególnych rozdziałach podręcznika). W eozynofilowym zapaleniu żołądka pojawia się chudnięcie, mimo iż pacjenci są głodni i dużo jedzą, zwolniony pasaż pokarmów, bardzo częste biegunki, uzależnione od współistniejącej degranulacji komórki tucznej obecnej w naciekach zapalnych, wymioty, bóle brzucha imitujące zapalenie wyrostka robaczkowego, biegunki, krew w stolcu, anemia z niedoboru żelaza, zespół złego wchłaniania, enteropatie z utratą białek surowicy i obrzękami, brak przyrostu wagi ciała. Nacieki eozynofilowe znajdujące się w warstwie mięśniówkowej mogą prowadzić do objawów przypominających stenozę odźwiernika. Powikłania • • • • •

krwotok (ostre zapalenie błony śluzowej żołądka), zapaść i wstrząs krwotoczny (ostre zapalenie błony śluzowej żołądka), perforacja przełyku u pacjenta wymiotującego (ostre zapalenie błony śluzowej żołądka), niedokrwistość z niedoboru witaminy B12 (przewlekłe zapalenie błony śluzowej żołądka), rak żołądka w wieku dorosłym (przewlekłe zapalenie błony śluzowej żołądka),

Ostre zapalenie żołądka zazwyczaj mija w ciągu kilku dni, jeśli zlikwiduje się przyczynę, która je wywołała. Przebieg przewlekłego zapalenia żołądka również zależy od przyczyny. Ze względu jednak na wysoką częstość zakażenia Helicobacter pylori u pacjentów z przewlekłym stanem zapalnym eradykacja bakterii prowadzi do wyleczenia. Diagnostyka Rozpoznanie ustala się na podstawie obrazu klinicznego oraz obrazu endoskopowego błony śluzowej żołądka. W trakcie badania pobiera się wycinki ze zmienionej makroskopowo śluzówki żołądka. Do oceny histopatologicznej pobiera się co najmniej 4 wycinki z przedniej i tylnej ściany części przedodźwiernikowej oraz trzonu żołądka. Poddaje się je ocenie histopatologicznej, aby ustalić stopnień zapalenia oraz wykonuje się test urazowy na obecność ureazy wytwarzanej przez Helicobacter pylori zgodnie z wytycznymi systemu Sydney. O obecności zapalenia świadczy nagromadzenie limfocytów i komórek plazmatycznych w śluzówce żołądka, a o jego aktywności – gęstość nacieku leukocytów wielojądrzastych. Zmiany budowy błony śluzowej pod postacią zaniku elementów gruczołowych (atrofii) i przeobrażenia nabłonka żołądkowego w typ jelitowy (metaplazja jelitowa) świadczą o zanikowym zapaleniu żołądka. W badaniach populacji dziecięcej nie stwierdza się zmian o typie zanikowego zapalenia żołądka lub dysplazji. Rzadko występuje metaplazja jelitowa. Lokalizacja zmian zapalnych w żołądku dotyczy głównie okolicy jamy przedodźwiernikowej (charakterystyczna granulacja w zakażeniu Helicobacter pylori) oraz rzadziej trzonu żołądka. Badanie histopatologiczne wycinków błony śluzowej żołądka jamy przedodźwiernikowej u dzieci zakażonych Helicobacter pylori wykazuje w większości przypadków przewlekły, aktywny stan zapalny ze zróżnicowanym stopniem zapalenia. W postaciach szczególnych: jeśli podejrzewamy zapalenie eozynofilowe – należy wykonać oznaczenie eozynofilii obwodowej oraz diagnostykę w kierunku alergii pokarmowej. Schemat przedstawiono w odpowiednim rozdziale podręcznika. Podobnie – jeśli podejrzewamy celiakię, nieswoiste zapalenie jelit lub choroby zapalne tkanki łącznej – należy wdrożyć terapię zgodnie ze schematami zamieszczonymi w dalszej części niniejszego podręcznika.

70

Leczenie Celem leczenia jest łagodzenie objawów, przyspieszenie gojenia błony śluzowej żołądka oraz usunięcie przyczyny zachorowania. W przypadku ostrego zapalenia żołądka pacjent może wymagać nawodnienia pozajelitowego oraz podawania pozajelitowego inhibitorów pompy protonowej lub H2-blokerów. W pierwszym dniu choroby zaleca się przyjmowanie tylko płynów, a od następnego dnia można stopniowo powrócić do normalnej diety. Przez kilka lub kilkanaście dni powinno się zdecydowanie unikać ostrych przypraw, silnie pobudzających wydzielanie kwasu solnego. Po ustąpieniu ostrych objawów można powrócić do normalnej aktywności fizycznej. W przewlekłej postaci leczenie najczęściej prowadzi się w domu, a pobyt w szpitalu jest konieczny w razie krwawienia. Leczenie farmakologiczne leki hamujące wydzielanie kwasu solnego – (H2-blokery, inhibitory pompy protonowej), inne leki przyspieszające gojenie zmian zapalnych, leki zobojętniające kwas solny (sole bizmutu, glinu), antybiotyki w eradykacji zakażenia Helicobacter pylori (schemat w odpowiednim rozdziale podręcznika) • leczenie kompleksowe typów szczególnych zapaleń żołądka (dieta eliminacyjna w eozynofilowym zapaleniu żołądka, celiakii, immunosupresja w chorobie Leśniowskiego-Crohna, sarkoidozie, leczenie prokinetyczne w refluksie żółciowym, podawanie profilaktyczne inhibitorów pompy protonowej w czasie leczenia niesterydowymi i sterydowymi lekami przeciwzapalnymi). Leczenie operacyjne • • • •

Bardzo rzadko stosowane u dzieci, jedynie w przypadku krwawienia w krwotocznym zapaleniu żołądka, które nie ustaje po leczeniu zachowawczym. Piśmiennictwo 1. Bousvaros A, Antonioli DA, Colletti RB. et al.: Differentiating ulcerative colitis from Crohn disease in children and young adults: report of a working group of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition and the Crohn's and Colitis Foundation of America. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007;44(5): s. 653–674. 2. Eltumi M., Brueton M.J., Francis N.: Ulceration of the small intestine in children with celiac disease. Gut 1996; 39: s. 613–614. 3. Ignyś I.: Ocena wybranych czynników etiopatogenetycznych i prognostycznych u dzieci z przewlekłym zapaleniem błony śluzowej żołądka. Med N 2004; Supl. I (73): s. 7–111. 4. Luzza F., Pensabene L., Imeneo M. et al.: Antral nodularity indentifies children infeted with Helicobacter pylori with higher grades of gastric inflammation. Gastrointest Endoscopy 2001; 53(1): s. 60–64. 5. Łukasik M., Rusek-Zychma M., Stojewska M. et al.: Obrazy endoskopowe stwierdzane u dzieci z przewlekłymi bólami brzucha ze współistniejącym zakażeniem Helicobacter pylori. Przegl Pediatr 2002; 32(1): s. 39–42. 6. Macarthur C., Saunders N., Feldman W.: Helicobacter pylori, gastroduodenal disease, and recurrent abdominal pain in children. JAMA 1995: 273(9): s. 729–734. 7. Machado R.S., Kawakami E., Goshima S. et al.: Hemorrhagic gastritis due to cow's milk allergy: report of two cases. J Pediatr (Rio J) 2003, 79(4): s. 363–368. 8. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C. et al.: Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report Gut 2007; 56(6): s. 772–781. 9. Misra S.P., Dwivedi M., Misra V.: Endoscopic management of a new entity-plastobezoar: a case report and review of literature. World J Gastroenterol 2006; 12(41): s. 6730–6733. 10. Mortazavi F., Rafeey M.: Endoscopic findings and Helicobacter pylori in children on long-term hemodialysis. Pak J Biol Sci 2008; 11(14): s. 1840–1843. 11. Oh H.E., Chetty R.: Eosinophilic gastroenteritis: a review. J Gastroenterol 2008; 43(10): 741–750. 12. Pajares J.M.: H. pylori infection: its role in chronic gastritis, carcinoma and peptic ulcer. Hepato-Gastroenterology 1995; 42: s. 827–841. 13. Prasad K.K., Thapa B.R., Lal S. et al.: Helicobacter pylori infection in children with celiac disease. Scand J Gastroenterol 2008; 43(9): s. 1088–1093. 14. Price A.B.: The Sydney System: histological division. J Gastroenterol Hepatol 1991; 6: s. 209–222.

71

15. Ravikumara M., Ramani P., Spray C.H.: Collagenous gastritis: a case report and review. Eur J Pediatr 2007; 166(8): s. 769–773. 16. Sabbi T., De Angelis P., Dall'Oglio L.: Helicobacter pylori infection in children: management and pharmacotherapy. Expert Opin Pharmacother 2008; 9(4): s. 577–585. 17. Sicherer S.H.: Clinical aspects of gastrointestinal food allergy in childhood. Pediatrics 2003; 111(6 Pt 3): s. 1609–1616.

4.3. CHOROBA WRZODOWA ŻOŁĄDKA I DWUNASTNICY Definicja schorzenia Choroba wrzodowa to obecność objawów klinicznych związanych ze stanem zapalnym błony śluzowej przewodu pokarmowego, w czasie którego dochodzi do występowania pojedynczych lub mnogich kraterowatych ubytków w obrębie ściany dwunastnicy lub żołądka, sięgających głębiej niż błona śluzowa. Rys historyczny Celem leczenia choroby wrzodowej było zagojenie wrzodu i zapobieganie jego nawrotom. Leki zobojętniające kwas solny w żołądku to preparaty najwcześniej stosowane w leczeniu choroby wrzodowej, niektóre były znane już w Starożytności. Preparaty te bazują na solach magnezu, glinu lub wapnia. Likwidują objawy dyspeptyczne, ale działają krótko, mogą mieć działania niepożądane i wchodzą w interakcje z innymi lekami, gdy są podawane bezpośrednio przed nimi. W połowie lat 70. XX wieku wprowadzono H2-blokery przyspieszające gojenie się wrzodów i łagodzące objawy choroby, ale one także wywoływały działania niepożądane. Najczęstszym jest nadmierne blokowanie wydzielania kwasu solnego w żołądku i związane z tym objawy niedokwasoty. W latach 80. pojawiły się inhibitory pompy protonowej, jednak nadal leczenie zachowawcze dawało efekty tylko w aspekcie gojenia się wrzodu. Dopiero w latach 90., kiedy okazało się, że u podłoża choroby leży zakażenie Helicobacter pylori ustalenie strategii eradykacji bakterii pozwoliło na zdecydowane zmniejszenie częstości nawrotów. Patogeneza Ubytek błony śluzowej dwunastnicy lub żołądka powstaje na skutek działania kwasu solnego i pepsyny. Podstawą patogenetyczną wrzodu trawiennego jest zaburzenie równowagi pomiędzy czynnikami obrony śluzówkowej a czynnikami agresji. Taką ochronę w prawidłowych warunkach zapewnia nieuszkodzona i prawidłowo ukrwiona błona śluzowa żołądka, pokryta dodatkowo zasadowym śluzem. Czynniki obrony to ślina, miejscowe wydzielanie dwuwęglanów, peptydy żołądkowo-jelitowe i trzustkowe (np. sekretyna, glukagon, naczynioaktywny peptyd jelitowy, somatostatyna, peptyd trzustkowy), prawidłowy przepływ krwi w obrębie błony śluzowej oraz zdolności regeneracyjne nabłonka, czynniki wzrostu (m.in. zawarte w ślinie, np. EGF), pokarm, prostaglandyny. Do czynników uszkadzających – agresji – zalicza się: czynniki pobudzające wydzielanie kwasu solnego (np. gastryna, układ cholinergiczny, histamina), pepsynę, czynnik aktywujący płytki (PAF), wolne rodniki tlenowe, leki (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne, glikokortykoidy), kwasy żółciowe oraz czynniki infekcyjne: zakażenie Helicobacter pylori (H. pylori), zakażenie wirusem cytomegalii, zakażenia grzybicze. Wydzielanie kwasu solnego przez komórki okładzinowe żołądka stymulowane jest przez: histaminę, acetylocholinę oraz gastrynę. Wszystkie te substancje stymulują wydzielanie kwasu solnego w komórkach okładzinowych żołądka poprzez aktywację pompy protonowej. Czynniki nasilające wydzielanie kwasu żołądkowego pobudzają również wydzielanie pepsyny.

72

Do głównych przyczyn występowania choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy zalicza się: Zakażenie Helicobacter pylori Odpowiada za 92% przypadków obecności wrzodów dwunastnicy i około 70% wrzodów żołądka. W Polsce zakażonych jest większość dorosłych i około 1/3 dzieci. Ma on rzadko spotykane cechy pozwalające na przeżycie w ekstremalnie niekorzystnych warunkach panujących w żołądku i dwunastnicy. W badaniu endoskopowym można stwierdzić obecność zmian o typie nadżerek lub wrzodów dwunastnicy u około 10–15% dzieci z zakażeniem Helicobacter pylori, wyjątkowo w tej grupie wiekowej dochodzi do rozwoju choroby wrzodowej żołądka. (patrz rozdział: „Zakażenie Helicobacter pylori”) Czynniki genetyczne Częstsza obecność choroby wrzodowej w obrębie rodzin jest związana z genetycznie uwarunkowaną zwiększoną liczbą komórek okładzinowych wytwarzających kwas solny oraz z ich zwiększoną wrażliwością na działanie gastryny. Wśród osób z grupą krwi 0 częstsza jest choroba wrzodowa dwunastnicy. Ma to prawdopodobnie związek z obecnością antygenu Lewis b, który jest receptorem na komórkach nabłonka żołądka ułatwiającym przyleganie do nich Helicobacter pylori. U osób z wrzodem dwunastnicy zaobserwowano zwiększone występowanie antygenu HLA-B5. Palenie papierosów Składniki dymu tytoniowego mają bezpośredni wpływ na powstawanie wrzodów. Ze względu na wczesne, już w okresie wczesnomłodzieńczym, rozpoczynanie palenia papierosów, problem ten dotyczy również dzieci. Niesteroidowe leki przeciwzapalne Mogą wywołać chorobę wrzodową najczęściej samego żołądka poprzez bezpośrednie uszkodzenie komórek nabłonka, gdyż zahamowanie aktywności cykloksygenazy typu I (COX-1) zmniejsza wytwarzanie prostaglandyn (PGE1, PGE2, PGI2) w śluzówce żołądka, które mają działanie ochronne. W stosunku do śluzówki żołądka najbardziej toksyczne działanie wykazują piroksykam, indometacyna i ketoprofen. Bardziej bezpieczne są ibuprofen i nabumeton. Rzadsze przyczyny Zespół Zollingera-Ellisona Jest wynikiem nadmiernego wydzielania gastryny przez guz (gastrinoma) zlokalizowany najczęściej w dwunastnicy lub trzustce, co z kolei doprowadza do zwiększonego wydzielania soku żołądkowego. Predysponuje to do powstania wielu, opornych na leczenie owrzodzeń żołądka i dwunastnicy, często również jelita cienkiego. Choroba Leśniowskiego-Crohna Zapalna choroba jelita o niewyjaśnionej etiologii, zaliczana do grupy nieswoistych zapaleń jelit (IBD). Charakterystyczne dla przebiegu choroby jest zajęcie całej ściany narządu oraz możliwość występowania w całym przewodzie pokarmowym. Glikokortykosteroidy Działają silnie uszkadzająco na błonę śluzową żołądka w skojarzeniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (jednoczesne podawanie leków z obu grup zwiększa ryzyko powstania wrzodu 15-krotnie; same NLPZ zwiększają to ryzyko 4-krotnie). Nadczynność przytarczyc Najczęściej wtórna u dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek. Parathormon pobudza wydzielanie gastryny (mechanizm podobny jak w zespole Zollinger-Elllisona).

73

• • • • • • •

Wśród pozostałych przyczyn należy wymienić: zakażenie wirusami HSV i CMV zakażenie Helicobacter heilmanni leki (chlorek potasu) napromienianie chemioterapia sarkoidoza przyczyny idiopatyczne

Takie czynniki, jak alkohol etylowy, sposób odżywiania, stres, nie mają udziału w powstawaniu choroby wrzodowej, jednak mogą zaostrzać jej przebieg. Obraz kliniczny Klasycznym objawem choroby wrzodowej żołądka jest tępy ból, czasem kurczowy, w nadbrzuszu środkowym, rzadziej w lewym nadbrzuszu lub prawym podżebrzu, nasilający się po jedzeniu (w kilkanaście minut do pół godziny). Dodatkowo mogą mu towarzyszyć nudności, rzadziej wymioty po jedzeniu, sprawiające ulgę. Bóle w przypadkach wrzodu dwunastnicy mają podobny charakter, ale umiejscowione są w prawym podżebrzu, występują w kilka godzin po jedzeniu, bądź w nocy, nad ranem i na czczo. Pacjenci częściej przyjmują pokarm, co przynosi im krótkotrwałą ulgę, ale bywa przyczyną nadwagi. Czasem występuje niedokrwistość spowodowana okresowymi, utajonymi, niewielkimi krwawieniami. Dolegliwości bólowe i dyspeptyczne w przypadkach nieleczonych utrzymują się kilka tygodni, po czym mogą ustąpić bez specjalnego postępowania terapeutycznego. Nieleczone z reguły ulegają nasileniu, a nawet prowadzą do powikłań. Zaostrzenia choroby następują w okresie zwiększonego wysiłku i stresu. Powikłania choroby wrzodowej Perforacja Jest jednym z najgroźniejszych, nagłych powikłań. Objawy to nagły, bardzo silny ból, przeważnie w obrębie nadbrzusza lub śródbrzusza, punktowy, przeszywający, nazywany bólem sztyletowym. Badanie endoskopowe jest bezwzględnie przeciwwskazane. Badaniem potwierdzającym podejrzenie perforacji jest przeglądowe zdjęcie rtg jamy brzusznej w pozycji stojącej, obejmujące kopuły przepony. Widoczne jest powietrze w jamie otrzewnowej. Pacjent wymaga leczenia operacyjnego ze wskazań nagłych. Krwotok z wrzodu trawiennego Powikłanie to jest wynikiem uszkodzenia naczynia tętniczego w dnie owrzodzenia przez kwas solny. Dochodzi do szybkiej utraty krwi do światła przewodu pokarmowego. Krwotok może być poprzedzony zaostrzeniem dolegliwości wrzodowych, ale bywa pierwszym objawem choroby wrzodowej. Bezbólowy przebieg choroby obserwuje się u pacjentów długo leczonych kortykosteroidami. Do objawów należą krwiste wymioty (hematemesis), smoliste (melena) lub krwiste (hematohezia) stolce. Zniekształcenia i wrzód penetrujący Powikłania takie są rzadkością u dzieci, ze względu na krótki czas choroby oraz skuteczne sposoby leczenia zachowawczego. W niektórych przypadkach możliwa jest korekta zwężenia odźwiernika czy też wpustu metodami endoskopowymi, np. poszerzanie zwężonych odcinków wysokociśnieniowymi balonami. Wrzód penetrujący może być przyczyną dalszych powikłań, np. ostrego i przewlekłego zapalenia trzustki.

74

Diagnostyka 1. Badanie endoskopowe żołądka i dwunastnicy. W przypadkach wrzodu żołądka konieczne jest pobranie biopsji (co najmniej 5 wycinków z brzegów owrzodzenia). Pobieranie wycinków z okolicy wrzodu dwunastnicy nie jest konieczne. Przed wyborem leczenia wykonuje się test ureazowy oraz pobiera się wycinki w celu histologicznego badania obecności H. pylori oraz oceny procesu zapalnego zgodnie z systemem Sydney. 2. Badanie radiologiczne – wykonywane jest obecnie rzadko, jedynie w razie kontroli ewentualnych powikłań choroby wrzodowej (zniekształcenie, zwężenie odźwiernika, wrzód drążący). W przypadkach podejrzenia perforacji gastroskopia, jak też badania rtg są przeciwwskazane. 3. Badanie EUS (endoskopowa ultrasonografia) – badanie nie jest jeszcze wystarczająco rozpowszechnione. 4. Badanie treści żołądkowej jest obecnie przeprowadzane tylko w szczególnych przypadkach (np. podejrzenie zespołu Zollinger-Ellisona, choroby Addisona Biermera). Rutynowe postępowanie diagnostyczne w przypadkach podejrzenia choroby wrzodowej żołądka czy dwunastnicy sprowadza się do wykonania przede wszystkim endoskopii z pobraniem wycinków do badania histopatologicznego i bakteriologicznego. Leczenie choroby wrzodowej Dietetyczne – spożywanie posiłków o mniejszej objętości, regularnie i w krótszych odstępach czasu. Leczenie farmakologiczne • • • •

leki hamujące wydzielanie kwasu solnego – (H2-blokery, inhibitory pompy protonowej), inne leki przyspieszające gojenie zmian zapalnych, leki zobojętniające kwas solny (sole bizmutu, glinu), antybiotyki w eradykacji zakażenia Helicobacter pylori (patrz rozdział: „Zakażenie Helicobacter pylori”).

Po eradykacji zakażenia Helicobacter pylori nawrotowość wrzodu trawiennego zmniejsza się kilkanaście razy, a nierzadko nawet całkowicie ustaje, nie powtarzają się również krwawienia. Zakażenie Helicobacter pylori nie jest jedynym czynnikiem sprawczym choroby wrzodowej dwunastnicy u dzieci i w jej patogenezie biorą udział jeszcze inne czynniki, czego potwierdzeniem jest np. ustąpienie zmian patologicznych u dziecka chorego na celiakię wyłącznie po wprowadzeniu diety bezglutenowej, czy diety bezmlecznej u dziecka z alergią na białka mleka krowiego. Piśmiennictwo 1. Bittencourt P.F., Rocha G.A., Penna F.J. et al.: Gastroduodenal peptic ulcer and Helicobacter pylori infection in children and adolescents. J Pediatr (Rio J) 2006; 82(5): s. 325–334. 2. Czinn S.J.: Helicobacter pylori infection: detection, investigation, and management. J Pediatr 2005;146(3 Suppl): s. 21– 26. 3. Ernst P.B., Gold B.D.: Helicobacter pylori in childhood: new insight into the immunopathogenesis of gastric disease and implications for managing infection in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 28: s. 462–473. 4. Jensen R.T., Niederle B., Mitry E. et al.: Frascati Consensus Conference; European Neuroendocrine Tumor Society.: Gastrinoma (duodenal and pancreatic). Neuroendocrinology 2006; 84(3): s. 173–182. 5. Laine L., Fendrick A.M.: Helicobacter pylori and peptic ulcer disease. Med. po Dypl. 1998; 7(9): s. 91–100. 6. Łukasik M., Rusek-Zychma M., Stojewska M. et al.: Obrazy endoskopowe stwierdzane u dzieci z przewlekłymi bólami brzucha ze współistniejącym zakażeniem Helicobacter pylori. Przegl Pediatr 2002; 32(1): s. 39–42. 7. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C. et al.: Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report Gut 2007; 56(6): s. 772–781. 8. Martín de Argila C.: Safety of potent gastric acid inhibition. Drugs 2005; 65 Suppl. 1: s. 97–104. 9. Orlando L.A., Lenard L., Orlando R.C.: Chronic hypergastrinemia: causes and consequences. Dig Dis Sci 2007; 52(10): s. 2482–2489.

75

10. Pajares J.M.: H. pylori infection: its role in chronic gastritis, carcinoma and peptic ulcer. Hepato Gastroenterology 1995; 42: s. 827–841. 11. Queiroz D., Mendes E., Carvalho A. et al.: Factors associated with Helicobacter pylori infection by a cagA- positive strain in children. J Infect Dis 2000; 181: s. 626–630. 12. Stringer M.D., Veysi V.T., Puntis J.W.L. et al.: Gastroduodenal ulcers in the Helicobacter pylori era. Acta Pediatr 2000; 89: s. 1181–1185.

76

5. CHOROBY JELIT Alicja Żabka

5.1. WRZODZIEJĄCE ZAPALENIE JELITA GRUBEGO U DZIECI Do nieswoistych, zapalnych chorób jelit (inflammatory bowel disease – IBD) zalicza się chorobę Leśniowskiego-Crohna (CLC) i wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG). Nowoczesne spojrzenie przedstawia je jako niejednorodną grupę chorób, w której dochodzić może do zjawiska nakładania się obrazów klinicznych. Niektórzy autorzy zaliczają do nich rzadkie stany chorobowe, określane jako nieokreślone zapalenie jelita grubego (non-IBD colitis) ,jak choroba Behceta, kolagenowe zapalenie jelita grubego (ZJG), limfocytowe zapalenie jelita grubego, zapalenie zbiornika, wrzód samotny odbytnicy. Wynikają z tego trudności w postawieniu ostatecznego rozpoznania. Definicja Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG, colitis ulcerosa) jest rozlanym nieswoistym procesem zapalnym odbytnicy lub odbytnicy i okrężnicy, prowadzącym w niektórych przypadkach do powstania owrzodzeń. Epidemiologia Na WZJG zapadają ludzie młodzi (20–40 lat), bez wyraźnej przewagi którejkolwiek z płci Zapadalność w Europie wynosi około 10 przypadków na 100 000 ludności rocznie. Autorzy szwedzcy donoszą, że zachorowalność na nieswoiste zapalenia jelit u dzieci do 15 roku życia wynosi w Szwecji 5,7 na 100 000 na rok, a WZJG 3,2 na 100 000 na rok. W Polsce brak danych epidemiologicznych. Dysponujemy jedynie danymi dotyczącymi wybranych regionów. Zgodnie z nimi – częstość występowania tej choroby w województwach dolnośląskim i opolskim, w populacji dziecięcej, w latach 1998– 2000 wynosiła 2,28 na 100 000. Dane literaturowe wskazują, że u 25–40% chorych zarówno WZJG jak i choroba Cohna rozpoczynają się w wieku dziecięcym i młodzieńczym, a także, że obniża się średnia wieku w chwili zachorowania. Etiopatogeneza Czynnik etiologiczny WZJG pozostaje nadal nieznany. W złożonej patogenezie choroby biorą udział czynniki genetyczne, środowiskowe oraz immunologiczne. Badania genetyczne pozwoliły ustalić położenie genów podatności na nieswoiste choroby zapalne jelit w chromosomach 1,5,6,12,14,16 i 19. Miejsca te są oznaczone symbolami od IBD1 do IBD7. Niektóre są związane z WZJG (IBD 2) lub CLC (IBD 1), inne są związane z obiema postaciami zapalenia jelit. O udziale czynnika genetycznego świadczy rodzinne występowanie choroby i różnice rasowo-etniczne w częstości zachorowań. WZJG jest częstsze wśród krewnych pierwszego stopnia, bliźniąt jednojajowych, u rasy białej. Dane z piśmiennictwa wskazują na dodatnią korelację między powstawaniem WZJG a fenotypem HLA- DR2, DR9, DRB1 0103. Najważniejszym czynnikiem środowiskowym biorącym udział w patogenezie IBD wydaje się flora jelitowa, która u chorych różni się pod względem jakościowym i ilościowym od tej, która występuje u zdrowych. Podkreśla się rolę bakterii jelitowych w inicjowaniu i podtrzymywaniu lokalnego procesu 77

zapalnego u osób predysponowanych genetycznie do rozwoju IBD oraz z uszkodzoną barierą jelitową. Szczególną rolę przypisuje się niektórym szczepom E. coli, Bacteroides vulgaris, Clostridium difficile i Mycobacterium. Zachorowaniu na zapalenie jelit ma sprzyjać również nadmierne spożycie sacharozy, węglowodanów prostych i pokarmów zawierających omega-6 kwasy tłuszczowe, konserwanty oraz środki spulchniające. Najwięcej badań skupia się jednak wokół procesów immunopatologicznych. Ich rola w patogenezie IBD została już udowodniona. We WZJG dochodzi do zaburzeń w populacji limfocytów T pomocniczych o fenotypie CD4, wzmożonej aktywności miejscowego systemu immunologicznego i zwiększonego wytwarzania prozapalnych cytokin. W przypadku WZJG dominuje subpopulacja Th2 limfocytów, które produkują interleukiny (IL) 4–6 oraz 10. Cytokiny te wspomagają głównie odpowiedź typu humoralnego poprzez stymulację wydzielania immunoglobulin (Ig) (IgG1, IgA, IgE) oraz aktywację eozynofili. Nadmierna proliferacja limfocytów Th, przy niedostatecznej liczbie lub funkcji limfocytów T supresorowych (CD8) prowadzi do nadmiernej reakcji nawet na znane ustrojowi antygeny (bakterie jelitowe, pokarmy) i sprzyja utracie tolerancji immunologicznej oraz rozwojowi procesów autoagresyjnych. Powstają autoprzeciwciała np. przeciwko okołojądrowemu antygenowi granulocytów (pANCA) obecne u 30–80% chorych z WZJG. Dokładny mechanizm uszkodzenia tkanek w IBD – mimo poznania wielu ogniw – nie został wyjaśniony. Kardynalne znaczenie wydaje się mieć zaburzenie równowagi pomiędzy cytokinami prozapalnymi (czynnik martwicy nowotworów – alfa – TNF-alfa, IL 1, IFN, IL 8, IL 12) i przeciwzapalnymi (IL 1ra, IL 4, IL 13). Dodatkowo rozwojowi zapalenia sprzyjają leukotrieny, czynnik aktywujący płytki, aktywne składowe dopełniacza oraz rodniki tlenowe. Obraz kliniczny Najczęstszymi objawami WZJG u dzieci są stolce biegunkowe z domieszką krwi i /lub śluzu, krwawienia z odbytnicy, bóle brzucha. Często towarzyszy im czucie parcia na stolec, gorączka i ubytek masy ciała. W aktywnym zapaleniu całej okrężnicy krwawienie jest znaczne, a liczba wypróżnień może sięgać 20 na dobę. Pacjenci ze zmianami tylko w odbytnicy nie mają zaburzeń rytmu wypróżnień (mogą mieć nawet zaparcia), a jedynym objawem są krwawienia. Początek może być nagły lub mniej wyraźny z utratą łaknienia, stanami podgorączkowymi, domieszką krwi w stolcach. Niekiedy choroba zaczyna się zapaleniem stawów. W ciężkim rzucie mogą wystąpić zaburzenia wodno-elektrolitowe, brak łaknienia, nudności, wymioty, gorączka, tachykardia, obrzęki, osłabienie i męczliwość, a ponadto rozlana lub miejscowa bolesność podczas badania palpacyjnego jamy brzusznej. WZJG przebiega najczęściej pod postacią ostrych rzutów przedzielonych okresami remisji. Stan przedmiotowy większości pacjentów jest dobry. Przebieg pierwszego i kolejnych rzutów choroby może być lekki, średnio ciężki i ciężki. Zasady kwalifikacji wg. powszechnie przyjętych kryteriów Truelove’a-Wittsa w modyfikacji Ryżki i Woynarowskiego przedstawia tabela 14. Tabela 14. Skala Truelove’a-Wittsa w modyfikacji Ryżki i Woynarowskiego Objaw Stolce biegunkowe Krew w stolcach Temperatura Stężenie hemoglobiny OB Wsk. Cole’a

0 pkt do 2 na dobę brak norma > 12 g/ dl < 10 > 85%

1 pkt 2–6 ślad Do 38°C 10–12 g/dl 10–30 80–85%

2 pkt >6 dużo > 38°C < 10 g/dl > 30 < 80%

Ocena aktywności: 0–4 pkt – łagodna postać choroby, 5–8 pkt – umiarkowana postać choroby, 9–12 pkt – ciężka postać choroby.

78

Wzór na obliczanie wskaźnika Cole’a: masa ciała x (dł. ciała standardowa)2 x 100 masa ciała standardowa x (dł. ciała)2 Prawidłowa wartość wskaźnika Cole’a wynosi 90–110%. W 2005 roku na kongresie w Montrealu zaproponowano nową klasyfikację WZJG opartą na dwóch kryteriach: 1) rozległości zmian w jelicie grubym (symbol E) oraz 2) ciężkości rzutu (zaostrzenia) choroby (symbol S). Tabela 15. Klasyfikacja montrealska wrzodziejącego zapalenia jelita grubego Symbol E1 E2 E3 S0 S1 S2 S3

Nazwa proctitis ulcerosa lewostronne (dystalne) colitis ulcerosa rozległe colitis ulcerosa remisja kliniczna łagodny (lekki) rzut colitis ulcerosa umiarkowany (średnio ciężki) rzut colitis ulcerosa ciężki rzut colitis ulcerosa

Opis zmiany ograniczone do odbytnicy zmiany położone dystalnie do zagięcia śledzionowego zmiany położone proksymalnie do zagięcia śledzionowego zostać bezobjawowa do 4 stolców/ dobę z krwią lub bez krwi, bez objawów ogólnych, prawidłowe OB ponad 4 stolce/dobę, z krwią, miernie nasilone objawy ogólne 6 lub więcej stolców/ dobę, tętno > 90/ min, ciepłota ≥ 37,5°C, Hb< 10,5 g%, OB≥ 30mm/h

Rozpoznanie Badania laboratoryjne wykazują odchylenia przede wszystkim w zakresie wykładników stanu zapalnego, przy jednocześnie niewielkich lub braku odchyleń w badaniach oceniających funkcję jelita krętego. W ostrym rzucie choroby występuje niedokrwistość, zwiększona liczba płytek i krwinek białych, wzrost stężenia białek ostrej fazy, hipoalbuminemia, wzrost globulin, przyspieszony odczyn opadania krwinek czerwonych, wzrost stężenia cytokin prozapalnych. Chorzy z WZJG wymagają oznaczania aktywności fosfatazy zasadowej, gammaglutamylotranspeptydazy (GGTP) i stężenia bilirubiny w surowicy. Badania te umożliwiają wczesne uchwycenie powikłań ze strony wątroby i dróg żółciowych przebiegających z cholestazą. W przypadku obecności krwistej biegunki obowiązuje wykonanie badań bakteriologicznych i parazytologicznych kału. Badanie endoskopowe odbytnicy i okrężnicy esowatej jest obowiązkowe. Pierwsze badanie endoskopowe powinno być przeprowadzone bez żadnego przygotowania, gdyż czyszczenie jelita, zwłaszcza wlewki fosforanowe mogą zmienić obraz śluzówki jelita grubego. W okresie remisji obserwujemy przekrwienie, obrzęk i kruchość błony śluzowej, zatarcie rysunku naczyniowego oraz granulację. W trakcie zaostrzenia widoczne są zlewne, nieregularne owrzodzenia pokryte włóknikiem oraz śluzem i ropą. Z czasem pojawiają się polipy rzekome. W endoskopii zwraca uwagę ciągłość zmian, które u 25% ograniczają się do odbytnicy, u dalszych 25% dotyczą odbytnicy i esicy, u kolejnych 25% osiągają zagięcie śledzionowe. Całe jelito grube jest zajęte u około 18–20% chorych. Ogólnie przyjętą ocenę zmian endoskopowych wg Rachmilewitza przedstawia tabela 16. W trakcie badania endoskopowego obowiązkowe jest pobranie wycinków do badania histopatologicznego. W badaniu histopatologicznym zmiany zapalne ograniczają się do błony śluzowej. Naciek zapalny składa się z granulocytów i komórek jednojądrzastych, ognisk martwicy komórkowej. Wybitnie zmniejszona jest liczba komórek kubkowych Charakterystyczne są mikroropnie kryptowe. W miejscach owrzodzeń ulega przerwaniu nabłonek. Obraz mikroskopowy zmienia się w zależności od fazy WZJG. Po 10 latach trwania choroby zwiększa się prawdopodobieństwo zmian dysplastycznych nabłonka (stan przedrakowy).

79

Tabela 16. Ocena zmian endoskopowych wg Rachmilewitza Rodzaj zmiany Granulacja błony śluzowej nie tak Rysunek naczyniowy prawidłowy nieco zatarty zupełnie zniesiony Ranliwość błony śluzowej brak nieco wzmożona znacznie wzmożona Powierzchnia bł. śluzowej (śluz, ropa, brak owrzodzenia, nadżerki słabo nasilone zmiany znacznie nasilone zmiany

Punkty 0 1 0 1 2 0 2 4 0 2 4

Ocena aktywności endoskopowej: < 6 pkt – lekkie nasilenie zmian, > 6 pkt – umiarkowane i znaczne nasilenie zmian.

Badania radiologiczne wykonuje się w celu określenia rodzaju i zakresu zmian w jelicie grubym. Pierwszym badaniem jest zdjęcie przeglądowe jamy brzusznej, które pozwala na ocenę układu gazów (rozdęcie światła, rurowaty kształt jelita). Badanie kontrastowe należy wykonywać bardzo ostrożnie, bez nadmiernego rozdęcia jelita ze względu na zagrożenie wystąpienia megacolon toxicum. U chorych z ciężkim rzutem WZJG wlew doodbytniczy jest przeciwwskazany. Zaleca się wtedy wykonanie badania ultrasonograficznego, tomografii komputerowej czy rezonansu magnetycznego. Różnicowanie Rozpoznanie WZJG zazwyczaj nie nastręcza trudności, jednak w diagnostyce różnicowej należy uwzględnić chorobę Leśniowskiego-Cohna, zakażenia bakteryjne (Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia, E. coli), wirusowe i pasożytnicze, zmiany poantybiotykowe, alergię pokarmową, alergiczne zapalenie jelit i wrzód samotny odbytnicy. Różnicowanie WZJG i CLC dokonuje się na podstawie objawów klinicznych, manifestacji pozajelitowej choroby, różnic w badaniu endoskopowym i mikroskopowym. Najbardziej charakterystyczna dla CLC jest obecność zmian okołoodbytniczych, przetok jelitowych, ropni w jamie brzusznej, opóźnionego dojrzewania, niedoboru masy ciała i wzrostu, stanów podgorączkowych i gorączkowych. W badaniu endoskopowym różnice polegają na obecności (prawie zawsze) zmian w odbytnicy i ciągłości zmian charakterystycznej dla WZJG, a także odcinkowości zmian pod postacią linijnych głębokich owrzodzeń i brukowania błony śluzowej typowej dla CLC. Najbardziej istotne w różnicowaniu jest badanie histopatologiczne. We WZJG zmiany zapalne rzadko wykraczają poza błonę śluzową, a typowe są owrzodzenia i ropnie w kryptach. Dla CLC charakterystyczne jest zajęcie wszystkich warstw ściany jelita i obecność ziarniniaków. Znaczenie metod serologicznych w diagnostyce różnicowej budzi nadal kontrowersje. Ustalono, że przeciwciała przeciwko ANCA występują u 60–80% pacjentów z WZJG i u 25% chorych z CLC. Z kolei przeciwciała skierowane przeciwko ścianie komórkowej drożdży Saccharomyces cerevisiae (ASCA) są bardziej typowe dla CLC (41–76%), podczas gdy we WZJG stwierdza się tylko u 5% pacjentów. W celu wykluczenia zakażeń bakteryjnych i pasożytniczych konieczne jest wykonanie posiewu i badania mikroskopowego kału. Powikłania Powikłania jelitowe Do najgroźniejszych powikłań WZJG należy ostre rozdęcie okrężnicy (megacolon toxicum). Może ono być powikłaniem badania radiologicznego lub kolonoskopii (insuflacja powietrza). Objawia się tachykardią, gorączką, obniżeniem ciśnienia tętniczego, rozdęciem brzucha i jego bolesnością ucisko80

wą, poszerzeniem okrężnicy powyżej 6 cm w badaniu radiologicznym. Badania laboratoryjne wykazują podwyższoną leukocytozę, niedokrwistość, hipoalbuminemię, hipokaliemię i obniżenie wskaźnika protrombinowego. Innymi groźnymi powikłaniami są perforacja okrężnicy i masywny krwotok z jelita grubego. Następstwem długotrwałego procesu zapalnego, które może powstać w każdym okresie WZJG jest polipowatość zapalna (pseudopolipowatość) i zwężenie jelita grubego. Ponad 8-letni przebieg choroby, z początkiem w dzieciństwie i rozległym zajęciem jelita grubego jest czynnikiem ryzyka wystąpienia raka tego narządu. Jego wczesne rozpoznanie jest trudne. Największe znaczenie ma kolonoskopia połączona z pobraniem licznych wycinków. Umożliwia to też wykrycie zmian przedrakowych – dysplazji komórek nabłonka, która występuje w makroskopowo mało zmienionej błonie śluzowej (DALM – dysplasia associated lession or mass). Powikłania pozajelitowe Wielu chorych z WZJG ma objawy ze strony innych narządów oraz układów. Jedne mają związek z zaostrzeniem choroby, inne przebiegają niezależnie od niej. Tabela 17 przedstawia listę powikłań pozajelitowych związanych z WZJG. Tabela 17. Powikłania pozajelitowe w colitis ulcerosa Układ kostny • osteopenia, osteoporoza Wątroba i drogi żółciowe • stłuszczenie wątroby • pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych • rak dróg żółciowych Układ stawowy • zapalenie dużych stawów • zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych • zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa Skóra • rumień guzowaty • zgorzelinowe zapalenie skóry (pyodermia gangrenosum) Oczy • zapalenie spojówek • zapalenie tęczówki Układ naczyniowy • zakrzepica żylna • zatorowość

Leczenie Celem leczenia farmakologicznego jest szybkie opanowanie ostrego rzutu choroby, podtrzymanie remisji, zapobieganie powikłaniom i poprawa jakości życia pacjentów. Sposób leczenia zachowawczego opiera się na schematach zróżnicowanych w zależności od ciężkości choroby, w czym pomocne są skale aktywności choroby np. skala Treulove-Wittsa (patrz tab. 14). Sposób postępowania leczniczego zależnie od aktywności choroby przedstawia tabela 18. Podstawowymi lekami stosowanymi w farmakoterapii są preparaty zawierające kwas 5-aminosalicylowy (5-ASA), który zmniejsza syntezę prostaglandyn i leukotrienów w błonie śluzowej jelita grubego, usuwa wolne rodniki tlenowe, hamuje syntezę cytokin i uwalnianie mediatorów zapalenia. Sulfasalazyna (Salazopiryna), która jest podstawowym lekiem w terapii WZJG, składa się z kwasu 5-ASA i sulfapirydyny, która zapobiega wchłanianiu 5-ASA z żołądka i jelita czczego. W okrężnicy azoreduktaza bakteryjna rozszczepia sulfosalazynę do 5-ASA i sulfapirydyny. Z sulfapirydyną wiążą się objawy nietolerancji sufasalazyny (20–25% chorych), takie jak nudności, wymioty, bóle głowy, reakcje alergiczne oraz zaburzenia hematologiczne (niedokrwistość hemolityczna, agranulocytoza). W celu ich uniknię81

cia wprowadzono do leczenia analogi sulfasalazyny w postaci monomeru (mesalazyna) i dimeru (olsalazyna). Preparaty te mogą być też stosowane od początku terapii, a różnią się między sobą miejscem uwalniania leku w przewodzie pokarmowym. Dobierając preparat należy na to zwrócić uwagę, w zależności od lokalizacji zmian chorobowych. Zalecana dawka doustna: 50–100 mg/kg masy ciała/dobę w okresie ostrym i 30–50 mg/kg m.c./dobę w podtrzymaniu remisji. Aminosalicylany są też stosowane w postaci czopków i wlewek doodbytniczych. Inną grupą leków są glikokortykoidy stosowane przede wszystkim w średniej i ciężkiej postaci WZJG ze względu na swe silne działanie przeciwzapalne. Mogą być stosowane dożylnie, doustnie, w postaci wlewek doodbytniczych lub czopków. Najczęściej do opanowania zaostrzeń stosowane są hydrocortison i prednizon. Zalecane dawki prednizonu nie powinny przekraczać 40 mg/dobę (0,75– 1 mg/kg m.c./dobę), a hydrocortisonu 10 mg/kg m.c./dobę do 300 mg/dobę. W tej dawce podaje się steroidy przez okres 3–6 tygodni, a następnie redukuje dawkę o 5 mg co tydzień. Obecnie istnieje możliwość ograniczenia występowania, ogólnie znanych działań ubocznych sterydoterapii poprzez stosowanie sterydów działających miejscowo (Budezonid, Entocort) w postaci wlewek doodbytniczych i kapsułek do podawania doustnego. Pacjenci, u których nie doszło do pełnej remisji klinicznej, utrzymują się objawy choroby, występuje sterydozależność lub nasilone objawy niepożądane sterydoterapii są leczeni analogami puryn, tzn. azatiopryną (2–2,5 mg/kg m.c./dobę) bądź 6-merkaptopuryną (1–1,5 mg/kg m.c./dobę). Jeżeli w ciągu 7–10 dni leczenia ciężkiego rzutu WZJG nie obserwuje się poprawy, należy rozważyć leczenie operacyjne lub zastosować dożylnie cyclosporynę w dawce 2 mg/kg m.c./dobę dożylnie lub 5 mg/kg/ dobę doustnie pod kontrolą poziomu leku we krwi. Jeśli i ta metoda zawiedzie, należy zastosować kolektomię. W ostatnich latach pojawiła się jeszcze jedna metoda terapii, dzięki której można uniknąć kolektomii lub ją odroczyć – jest to terapia biologiczna, która opiera się na swoistym blokowaniu czynników prozapalnych biorących udział w patogenezie nieswoistych zapaleń jelit. Infliksymab został zarejestrowany w Polsce do leczenia IBD. Jest to chimeryczne (mysio-ludzkie) przeciwciało przeciwko czynnikowi martwicy nowotworu alfa (TNF-alfa), stosowane jako lek indukujący i podtrzymujący remisję w średniociężkich i ciężkich przypadkach colitis ulcerosa. Wskazaniem do użycia infliksymabu jest aktywne WZJG nieodpowiadające na leczenie glikokortykosterydami i lekami immunosupresyjnymi. Wciąż dyskutowana jest rola probiotyków w leczeniu nieswoistych zapaleń jelit. Potencjalny mechanizm ich działania może obejmować hamowanie rozwoju patogennej flory jelitowej, immunomodulację komórek błony śluzowej jelita, stymulację produkcji cytokin przeciwzapalnych. Udokumentowano korzystne działanie szczepu E. coli Nissle 1917 we WZJG czy preparatu VSL#3 w zapaleniu zbiornika. Kolejną, obiecującą metodą leczenia nieswoistych zapaleń jelit jest próba zastosowania pasożytów (włosogłówka świńska) jako czynnika modulującego odpowiedź immunologiczną gospodarza. Tabela 18. Postępowanie lecznicze w przewlekłych nieswoistych zapaleniach jelit Aktywność choroby Łagodna

Umiarkowana

Ciężka

Leczenie farmakologiczne sulfosalazyna, preparaty 5-ASA ew. Hydrocortison per rectum sufosalazyna, preparaty 5-ASA, Encorton Hydrocortison i.v. glikokortykoidy, cytostatyki, antybiotyki ew. cyklosporyna, ew. leczenie chirurgiczne

Postępowanie dietetyczne dieta zwykła ew. wzbogacona preparatami bezresztkowymi dieta wzbogacona preparatami bezresztkowymi, dieta bezresztkowa, ew. częściowe żywienie i.v. dieta bezresztkowa, żywienie pozajelitowe,

Po opanowaniu ostrego rzutu zadaniem leczenia jest utrzymanie remisji i zapobieganie nawrotom choroby. Lekami o udowodnionym działaniu podtrzymującym remisję jest sulfasalazyna i preparaty

82

5-ASA. Nie ma ograniczeń czasowych w ich stosowaniu przy dobrej tolerancji preparatów. Ważne jest unikanie stresów psychicznych. Leczenie dietetyczne dostosowane jest do fazy choroby i stopnia niedożywienia u danego chorego. W okresie remisji dieta chorych zbliżona jest do zwykłej i w zależności od stopnia niedożywienia powinna pokrywać 100–150% zapotrzebowania energetycznego dla wieku oraz 1,5–3 g białka/kg masy ciała. Lepiej tolerowane są posiłki o mniejszej objętości, lecz częściej podawane. Przy niewielkich oznakach niedożywienia lub zapalenia do diety dodaje się jeden z preparatów ubogo- lub bezresztkowych (polimerycznych). Jeżeli ten sposób postępowania jest nieskuteczny i nasilają się oznaki zapalenia oraz niedożywienia zaleca się stosowanie diety złożonej wyłącznie z preparatów bezresztkowych i półelementarnych. Ze względu na nietolerancję smaku tych mieszanek podaje się je przez zgłębnik dożołądkowy lub dodwunastniczy albo przez gastrostomię lub jejunostomię. Uzupełnianie niedoborów energetycznych jest szczególnie ważne w okresie dojrzewania z powodu przyspieszenia tempa wzrastania. Niekiedy zaleca się okresowe nocne podawanie preparatów polimerycznych lub elementarnych przez zgłębnik przez 3 miesiące w roku lub przez 1 miesiąc w odstępach 3-miesięcznych. W ostrej fazie choroby, kiedy żywienie dojelitowe jest niewystarczające, zachodzi konieczność zastosowania częściowego lub całkowitego żywienia pozajelitowego. Przesłankami do jego zastosowania jest nietolerancja diet bezresztkowych, przygotowanie do zabiegu operacyjnego, obecność zwężeń i utrudnienie pasażu jelitowego. Wydaje się, że w leczeniu żywieniowym mają znaczenie tzw czynniki troficzne. Są to substancje, które pełnią rolę materiału odżywczego dla kolonocytów i warunkują szczelność bariery jelitowej. Należą do nich glutamina i krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe. Tym ostatnim przypisuje się rolę prewencyjną w rozwoju raka jelita grubego. Zwraca się również uwagę na skład lipidów pożywienia. Zawarte w oleju rybim wielonienasycone kwasy tłuszczowe szeregu n-3 wykazują zdolność indukcji remisji w przewlekłych chorobach zapalnych i działają przeciwzapalnie. W przeciwieństwie do tego zawarte w oleju roślinnym wielonienasycone kwasy tłuszczowe szeregu n-6, metabolizowane do kwasu arachidonowego, a następnie do leukotrienu B4, mają silne działanie prozapalne. Leczenie chirurgiczne pozostaje kolejną metodą terapeutyczną w przypadku, gdy leczenie zachowawcze jest nieskuteczne. Zabieg chirurgiczny we WZJG polega na całkowitym usunięciu jelita grubego (proctocolectomia) z wytworzeniem odbytu na jelicie krętym (ileostomia) lub usunięciu okrężnicy i zespoleniu jelita krętego z odbytnicą (warunek – niewielkie zmiany zapalne w odbytnicy) lub proktokolektomii z wytworzeniem zbiornika z końcowego odcinka jelita krętego i zespoleniu go z kanałem odbytu. Zabiegu w trybie nagłym wymagają pacjenci z masywnym krwotokiem jelitowym, perforacją jelita i megacolon toxicum. Ciężki rzut WZJG, który w ciągu 7–10 dni nie poddaje się leczeniu glikokortykoidami i ewentualnie 5–7-dniowemu leczeniu cyklosporyną jest także wskazaniem do pilnego zabiegu operacyjnego. Względnymi wskazaniami do usunięcia jelita grubego są: • długotrwałe zaostrzenia z pogorszeniem przebiegu choroby w ciągu 12 miesięcy, • częste i długotrwałe nawroty o ciężkim przebiegu, mimo optymalnego leczenia zachowawczego, • zahamowanie wzrostu i dojrzewania, • utrzymywanie się choroby powyżej 10 lat, • stwierdzenie raka lub zmian przedrakowych w jelicie grubym, • powikłania długotrwałej kortykoterapii, • niektóre powikłania miejscowe (zwężenie okrężnicy, przetoka odbytniczo-pochwowa), • wyjątkowo powikłania pozajelitowe (pyodermia gangrenosum, postępujące choroby miąższu wątroby). Piśmiennictwo 1. Ahmad T., Tamboli C. P., Jewell D. et al.: Clinical relewance of advancesin genetics and pharmacogenetics of IBD. Gastroenterology 2004; 126: s. 1533–1542.

83

2. Bartnik W.: Choroby jelita grubego. [w:] Konturek S. (red.): Gastroenterologia i Hepatologia Kliniczna. PZWL, Warszawa 2006; s. 364–387. 3. Bartnik W.: Choroby jelita grubego. [w:] Szczeklik A. (red.): Choroby wewnętrzne. Kraków 2005; s. 811–838. 4. Bartnik W.: Farmakoterapia nieswoistych chorób zapalnych jelit. Terapia 2007; 6: s. 29–33. 5. Bartnik W.: Wytyczne postępowania w nieswoistych chorobach zapalnych jelit. Gastroenterologia Polska 2007; 14, supl. 1: s. 3–13. 6. Cho J.: Genetics: molecular and chromosomal considerations. [w:] Kirsners inflammatory bowel diseases. Saunders, Toronto 2004; s. 105–119. 7. Colombel J.F., Tamboli C. P., Hugot J.P.: Clinical genetics of inflammatory bowel disease: genetic epidemiology, genotype-phenotype correlations and pharmacogenetics. [in:] Kirsners inflammatory bowel diseases, Saunders, Toronto 2004; s. 263–279. 8. Cominelli F., Arseneau K., Pizarro T.: Cytokines and inflammatory mediators [in:] Kirsners inflammatory bowel diseases. Saunders, Toronto 2004; s. 179–198. 9. Dądalski M., Ryżko J., Kierkuś J.: Rola infliksymabu w leczeniu choroby Leśniowskiego Cohna u dzieci i młodzieży w świetle wyników badania REACH. Przegl. Gastroenterol. 2007; 2(4): s. 524–526. 10. Grzybowska K.: Zasady żywienia w nieswoistych zapaleniach jelit. Terapia 2008; 6: 61–63. 11. Hyams J., Crandall W., Kugathasan S. et al.: Induction and maintenance infliximab therapy for the treatment of moderateto severe Crohn’s disease in children. Gastroenterology 2007; 132: s. 863–873. 12. Iwańczak F.: Gastroenterologia dziecięca. Borgis, Warszawa 2003; s. 166–209. 13. Iwańczak F., Krzesiek E., Iwańczak B.: Epidemiologia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby LeśniowskiegoCrohna u dzieci z województwa dolnośląskiego i opolskiego. Ped. Pol. 2002; 77(4): s. 301–309. 14. Kotynia J., Małecka-Panas E.: Choroby zapalne jelit – nowości w leczeniu [w:] Małecka-Panas E. i Rydzewska G. (red.): Wybrane zagadnienia gastroenterologii praktycznej, Termedia, Poznań 2007; s. 55–64. 15. Lindberg E. et al.: Inflammatory bowel disaese in children and adolescents in Sweden 1984–1995. J Ped Gastr Nutr 2000; 30: s. 259–264. 16. Mamula P., Telega G., Markowicz J. et al.: Inflammatory bowel disease in children 5 years of age and younger. Am J Gastroenterol 2002; 97: s. 2005–2010. 17. Podolsky D.K.: Inflammatory bowel disease. N. Engl. J. Med. 2002; 347(6): s. 417–427. 18. Ryżko J., Bartnik W., Socha P. i wsp.: Odrębności kliniczne nieswoistych zapaleń jelit u dzieci. Ped Pol 2003; 78(5): s. 355–361. 19. Ryżko J., Woynarowski M.: Zastosowanie skali punktowej w ocenie aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Pediatr Pol 1995; 70: s. 585–589. 20. Ryżko J.: Nieswoiste zapalenia jelit u dzieci. [w:] Socha J. (red.): Gastroenterologia praktyczna, PZWL, Warszawa 1999; s. 171–184. 21. Rutgeerts P., Van Assche G., Vermeire S.: Optimizing anti-TNF treatment in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2004; 126: s. 1593–1610. 22. Stokkers P.C. et al.: HLA-DR and DQ phenotypes in inflammatory bowel disease: a metaanalisis. Gut 1999; 45: s. 395– 401. 23. Sands B.E.: From symptom to diagnosis: clinical distinction among various form sof intestinal inflammation. Gastroenterology 2004; 126: s. 1518–1532. 24. Sands B.E.: Inflammatory bowel disease: past, present, and future. J. Gastroenterol. 2007; 42: s. 16–25. 25. Satsangi J., Silverberg M.S., Vermeire S. et al.: The Montreal classificationof inflammatory bowel disease: controversies consensus and implications. Gut 2006; 55: s. 749–753. 26. Yamada T.: Podręcznik Gastroenterologii. Wydanie polskie, Małecka-Panas E. (red.), Czelej, Lublin 2006.

5.2. CHOROBA LEŚNIOWSKIEGO-CROHNA (CLC) Definicja Choroba Leśniowskiego-Cohna (CLC) jest to pełnościenne, przeważnie ziarniniakowe zapalenie, które może dotyczyć każdego odcinka przewodu pokarmowego od jamy ustnej aż do odbytu. Jest to jedna z dwóch podstawowych jednostek, zaliczana do nieswoistych zapaleń jelit. Charakteryzuje ją duża różnorodność objawów, obrazu klinicznego i patologicznego z możliwością pojawienia się powikłań pozajelitowych i ogólnoustrojowych.

84

Epidemiologia Częstość występowania choroby Crohna różni się w zależności od rejonu geograficznego i rasy. CLC zdarza się częściej w krajach wysokouprzemysłowionych, o wyższym poziomie socjoekonomicznym. W krajach Unii Europejskiej zapadalność wynosi 5/100 000 mieszkańców rocznie (dorośli). W ciągu ostatnich dekad częstość zachorowań rośnie. Stale obserwuje się obniżanie średniej wieku w chwili postawienia rozpoznania i wzrasta częstość występowania CLC u dzieci. Według szwedzkich danych średnia roczna zachorowalność na CLC w populacji do 15 roku życia wynosi 1,5–2/100 000. Nie posiadamy pełnych danych z terenu Polski, a badania obejmujące województwo dolnośląskie i opolskie wykazały, że zachorowalność na CLC wynosiła 0,38/100 000. Szczyt zachorowań przypada między 15 a 30 rokiem życia, obserwuje się niewielką przewagę płci żeńskiej. Etiopatogeneza Na rozwój CLC wpływają czynniki środowiskowe i genetyczne. Niektóre z nich zostały już omówione w rozdziale poświęconemu colitis ulcerosa. W przypadku choroby Leśniowskiego-Cohna duże znaczenie mogą mieć ekspozycje na infekcje, zwyczaje żywieniowe, praktyki higieniczne, stosowane leki. Zwraca się uwagę, że przyczyną choroby mogą być niesteroidowe leki przeciwzapalne i doustne leki antykoncepcyjne. Potencjalnym źródłem choroby może być dieta bogata w węglowodany. Nie bez znaczenia jest palenie tytoniu lub ekspozycja na dym tytoniowy. Wydaje się, że uwarunkowania genetyczne w CLC mają większe znaczenie niż we WZJG. Badania epidemiologiczne wpływów rasowych i etnicznych, badania rodzin i bliźniąt, a także badania na modelach zwierzęcych dostarczają wielu dowodów wskazujących na genetyczne podłoże CLC. Badania rodzin wskazują na współdziałanie czynników genetycznych i środowiskowych w patogenezie IBD. W 2001 roku zidentyfikowano gen NOD 2 (nazwany później CARD 15) na chromosomie 16. Funkcją tego genu jest utrzymywanie odporności przeciwbakteryjnej na poziomie komórek nabłonkowych jelit. Skutkiem zahamowania reakcji obronnej jest stałe pobudzenie układu immunologicznego, aktywacja limfocytów T (komórek pomocniczych Th o fenotypie CD4) i nadmierna produkcja cytokin podtrzymujących zapalenie. W CLC przeważają komórki Th1 i odpowiedź typu komórkowego uwarunkowana cytokinami prozapalnymi (IL2, TNF-alfa, INF-gamma). Dodatkowym czynnikiem patogenetycznym jest zahamowanie apoptozy komórek T, a co za tym idzie – utrata kontroli limfocytów T nad odpowiedzią immunologiczną i podtrzymywanie zapalenia w ścianie jelita. Obraz kliniczny Objawy chorobowe w CLC zależą od lokalizacji, rozległości i nasilenia zmian w przewodzie pokarmowym. U dzieci zwykle choroba zaczyna się mało charakterystycznymi objawami, jak: gorączka, osłabienie, brak apetytu, uczucie wyczerpania. Następnie pojawiają się: ubytek masy ciała i bóle brzucha o zmiennej lokalizacji i nasileniu (ale w 1/3 przypadków w prawym dole biodrowym, często imitują zapalenie wyrostka robaczkowego). Częstym zjawiskiem są nudności, wymioty, wzdęcie brzucha i uczucie pełności po posiłkach. Niekiedy wyczuwalny jest obły opór w prawym dole biodrowym (u 30%). Charakterystyczne jest współistnienie zmian okołoodbytniczych oraz tworzenie przetok międzypętlowych i zewnętrznych. Lokalizacja zmian u dzieci jest nieco odmienna niż u dorosłych: u 48% zmiany są wyłącznie w jelicie cienkim, u dalszych 40% dotyczą jelita cienkiego i grubego, czyli u 88% dotyczą końcowego odcinka jelita krętego. W niewielkim odsetku obserwuje się zmiany w jamie ustnej (afty Suttona), przełyku i żołądku. Rozległe zajęcie jelita krętego ujawnia się nasiloną biegunką i w tej postaci spotyka się niedokrwistość, hipoproteinemię, awitaminozy i zaburzenia elektrolitowe. W związku z powyższym, głównym problemem młodocianych pacjentów z CLC jest niedożywienie, które jest skutkiem niedostatecznej podaży pożywienia, zaburzeń wchłaniania, zwiększonych

85

strat jelitowych i zwiększonego zapotrzebowania energetycznego. Zajęcie jelita grubego CLC przypomina obrazem klinicznym colitis ulcerosa. W celu usystematyzowania pojęć w tak rozległej w umiejscowieniu i różnorodnej pod względem objawów jednostki chorobowej w 2005 roku w Montrealu dokonano kolejnej modyfikacji klasyfikacji CLC. Klasyfikacja montrealska (patrz tab. 19) wyodrębnia grupy chorych wg: • wieku w chwili rozpoznania, • lokalizacji • przebiegu choroby. Tabela 19. Chorzy z CLC według klasyfikacji montrealskiej Symbol A1 A2 A3 L1 L2 L3 L4* B1 B2 B3 P**

Opis do 16 lat 17–40 lat powyżej 40 lat jelito kręte okrężnica jelito kręte i okrężnica izolowany górny odcinek przewodu pokarmowego bez zwężeń i przetok ze zwężeniami z przetokami zmiany okołoodbytowe

* L4 może być dodane do L1-L3, jeśli są obecne zmiany w górnym odcinku przewodu pokarmowego. ** p jest dodawane do B1-B3, jeśli są obecne zmiany okołoodbytowe.

Rozpoznanie Diagnostyka CLC opiera się na bardzo dokładnej analizie objawów klinicznych (szczególnie uwzględniając manifestacje pozajelitowe i zmiany okołoodbytowe), badaniach laboratoryjnych, endoskopii powiązanej z pobraniem wycinków do badania histopatologicznego, badaniach radiologicznych, ultrasonograficznych i mikrobiologicznych. Badania laboratoryjne są mało przydatne w postawieniu rozpoznania, pozwalają jednak na ocenę aktywności procesu zapalnego (OB, CRP, seromukoid), ocenę stanu odżywiania i określenie stopnia niedoborów (hemoglobina, białko, albuminy, prealbuminy, żelazo, transferyna), a także ocenę czynności jelita krętego (cholesterol, kwasy żółciowe, poziom witamin D, A, E, B12). Badanie endoskopowe (kolonoskopia) dostarcza cennych informacji o rodzaju i zakresie zmian w jelicie grubym i końcowym odcinku jelita krętego, pozwala na pobranie materiału do badań mikroskopowych. Podczas oglądania stwierdza się obrzęk i granulację błony śluzowej, początkowo drobne owrzodzenia aftowate, pokryte włóknikiem i otoczone czerwonym obrąbkiem. W późniejszym okresie pojawiają się głębokie owrzodzenia o dowolnym kształcie. Typowe są linijne owrzodzenia poprzeczne lub podłużne otoczone przez niezmienioną lub mało zmienioną błonę śluzową. Daje to obraz „brukowania”. Charakterystyczna jest odcinkowość zmian zapalnych, które najczęściej umiejscawiają się w okolicy krętniczo-kątniczej. W miarę upływu czasu wytwarzają się polipy rzekome. Często obserwuje się zniekształcenia jelita, zwężenia i przetoki. Badanie histopatologiczne materiału biopsyjnego pobranego w czasie kolonoskopii wykazuje przede wszystkim zajęcie wszystkich warstw ściany jelita. W 50–60% obecne są nieserowaciejące ziarniniaki, zbudowane z komórek olbrzymich wielojądrowych (Langhansa), komórek nabłonkowatych i limfocytów. Poza tym stwierdza się szczelinowate owrzodzenia wysłane komórkami martwiczymi, pod którymi znajdują się makrofagi i komórki nacieku zapalnego. Brak typowych zmian nie wyklucza CLC. Badania radiologiczne odgrywają ważną rolę w rozpoznaniu CLC. Wydaje się, że najbardziej istotny jest pasaż jelita cienkiego (najlepiej enterokliza) i wlew kontrastowy doodbytniczy. Badania te

86

ujawniają zatokowe zgrubienia błony śluzowej oraz podśluzowej, owrzodzenia i szczeliny, tworzenie się przetok międzypętlowych i zewnętrznych, obraz brukowania. Charakterystyczne są usztywnienie i przewężenia w zmienionych zapalnie odcinkach jelita. Zmiany w 80% są zlokalizowane w końcowym odcinku jelita krętego. Bardzo cennymi badaniami są: badanie ultrasonograficzne, tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny. Pozwalają one na zobrazowanie ścian jelita, ocenę ich grubości i szerokości światła, ujawnienie przetok i ropni oraz innych zmian położonych poza światłem przewodu pokarmowego. W celu długofalowej obserwacji, oceny aktywności choroby, oceny skuteczności terapii, ew. rozpoznania zaostrzenia przebiegu i wyboru metody terapii została opracowana skala aktywności choroby, którą przedstawiono w tabeli 20. Tabela 20. Skala aktywności CLC u dzieci wg Hyamsa w modyfikacji Ryżki i Woynarowskiego Oceniany objaw Bóle brzucha

Stolce (dziennie )

Samopoczucie

Stężenie hemoglobiny (g/dl)

OB (mm/h)

Stężenie albuminy w surowicy krwi (g/l)

Wskaźnik Cole’a (%)

Badanie palpacyjne brzucha

Zmiany okołoodbytnicze

Objawy pozajelitowe (gorączka > 38°C, zapalenie stawów, skóry itd.) Ocena aktywności

Nasilenie objawu brak słabe silne < 2, bez krwi 2–5 luźnych lub ślad krwi > 5 lub znaczne krwawienie dobre (pełna aktywność) nieco gorsze (mniejsza aktywność) złe (znaczne ograniczenie aktywności) > 12 10–12 < 10 < 20 20–50 > 50 > 35 31–35 < 31 > 85 80–85 < 80 brak tkliwości i oporu nieznaczna tkliwość/ wyczuwalny guz wyraźna tkliwość/guz brak niewielkie, bez bolesności przetoki, bolesność lub ropień brak jeden objaw dwa lub więcej objawów brak aktywności łagodna postać choroby średnio nasilona postać choroby ciężka postać choroby

Punkty 0 5 10 0 5 10 0 5 10 0 2,5 5 0 2,5 5 0 5 10 0 10 20 0 5 10 0 5 10 0 5 10 0–10 11–25 26–50 > 51

Różnicowanie Choroba Cohna jelita grubego wymaga różnicowania z WZJG. Dokonuje się tego na podstawie analizy obrazu klinicznego, cech endoskopowych, radiologicznych oraz histopatologicznych, co zostało dokładniej omówione w rozdziale 5.1. – poświęconym WZJG. W przypadku zajęcia jelita krętego CLC wymaga różnicowania z gruźlicą jelit. Przydatne jest wykonanie radiogramu klatki piersiowej, odczynu

87

tuberkulinowego, posiewów i poszukiwania materiału genetycznego prątków gruźlicy, ocena histopatologiczna. Ostre zapalenie jelita krętego (ileitis acuta) jest kolejnym stanem, który w ostrym okresie przypomina CLC. W tym przypadku należy rozważyć obecność pasożytów i zakażenia bakteryjne, zwłaszcza jersiniozę. Powikłania Chorobie Cohna towarzyszą te same powikłania pozajelitowe, jakie spotyka się w przypadku WZJG – patrz tab. 17 (rozdz. dotyczący WZJG). Dodatkowo w CLC występują kamica żółciowa, palce pałeczkowate, kamica moczowa, zaburzenia hematologiczne (niedokrwistość, wzrost liczby płytek, fibrynogenu i cz. VIII). U dzieci najczęściej pojąwiają się objawy stawowe. Najczęstsze w colitis ulcerosa powikłania jelitowe (megacolon toxicum, perforacja) są rzadsze w CLC. Częściej obserwowane są krwotoki. Typowymi powikłaniami jelitowymi choroby Cohna są ropnie międzypętlowe i narządowe oraz przetoki (20–40%). Długotrwały, wieloletni przebieg CLC zwiększa ryzyko przemiany nowotworowej, jednak w stopniu mniejszym niż WZJG. Najpoważniejszym powikłaniem ogólnoustrojowym choroby jest niedożywienie, ujawniające się pod postacią niedoboru długości (65%) i masy ciała (87%) Leczenie Obecnie nie dysponujemy wiedzą na temat w pełni skutecznego sposobu leczenia CLC. Nawrót zmian zapalnych w innym odcinku przewodu pokarmowego zdarza się zarówno w trakcie leczenia zachowawczego, jak i po zabiegu operacyjnym. Celem terapii jest: • wprowadzenie dziecka w stan remisji, a następnie jej utrzymanie, • wyrównanie niedoborów żywieniowych. W tym celu konieczne jest skojarzenie farmakoterapii z leczeniem żywieniowym, psychoterapią i w wybranych przypadkach także leczenie chirurgiczne. Leczenie farmakologiczne: Farmakoterapia CLC obejmuje leczenie przeciwzapalne, immunosupresyjne, biologiczne i objawowe. Aminosalicylany (5ASA) znajdują zastosowanie w lżejszych rzutach CLC o umiejscowieniu w jelicie grubym, aczkolwiek ich rezultaty są mniej zadowalające niż w leczeniu WZJG. Dobierając preparat należy kierować się miejscem uwalniania substancji czynnej. Sposób dawkowania i objawy uboczne zostały omówione wcześniej (WZJG). Udokumentowano skuteczność 5-ASA w zapobieganiu nawrotom po zabiegu resekcji chirurgicznej z powodu choroby jelita cienkiego. Najważniejszą grupą leków o działaniu przeciwzapalnym, skuteczną w indukcji remisji są glikokortykosteroidy. W części poświęconej WZJG omówiono zasady ich stosowania. Zgodnie z zaleceniami ECCO wskazaniem do zastosowania budezonidu są przypadki CLC o małej i umiarkowanej aktywności ograniczonej do lokalizacji krętniczo-kątniczej. Ze względu na to, że długotrwałe stosowanie steroidów nie zapobiega nawrotom choroby, a równocześnie jest obarczone poważnymi działaniami ubocznymi, zaleca się glikokortykoidy dla indukcji remisji, a w leczeniu podtrzymującym leki immunosupresyjne, takie jak: azatiopryna (AZA), 6-merkaptopuryna (6-MP), metotreksat (Mtx). Wskazaniem do zastosowania AZA i 6-MP jest steroidozależność i steroidooporność, przetoki okołoodbytnicze. Pełną aktywność obserwuje się po 2–3 miesiącach, a czas stosowania sięga od 2 do 6 lat. Objawami nietolerancji są nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha. W trakcie terapii, zwłaszcza na jej początku, należy kontrolować obraz morfotyczny krwi, stan wątroby i trzustki. Metotreksat stosuje się w przypadku steroidozależnej CLC i długotrwałej aktywności tej choroby, gdy brak efektywności AZA. Pełna aktywność pojawia się po 3–8 tygodniach. W trakcie terapii wskazana jest kontrola morfologii krwi, aktywności AlAT i stężenia kreatyniny. Wobec niedoskonałości wymienionych wcześniej metod terapeutycznych obiecującą perspektywą wydaje się terapia biologiczna. Leczenie biologiczne opiera się na swoistym blokowaniu czynników prozapalnych uczestniczących w patogenezie IBD. Pierwszym preparatem zarejestrowanym 88

w Polsce, o poznanym działaniu jest inflixymab. To chimeryczne (mysio-ludzkie) przeciwciało przeciwko czynnikowi martwicy nowotworu alfa (TNF-alfa) stosowane jest jako lek indukujący i podtrzymujący remisję w średnio ciężkich i ciężkich przypadkach CLC, polecany zwłaszcza w postaci z przetokami. Jednorazowa dawka leku wynosi 5 mg/kg m. c. podawana jest w protokole 0–2–8 tygodni (leczenie indukcyjne), a następnie co 8 tygodni (leczenie podtrzymujące). Do działań niepożądanych infliksymabu należą: wczesne i późne odczyny poprzetoczeniowe, nasilenie niewydolności serca, zwiększone ryzyko infekcji, zwłaszcza uaktywnienie gruźlicy płuc, zagrożenie rozwojem nowotworu. Przeciwwskazaniem do stosowania infliksymabu jest: nadwrażliwość na lek, czynne zakażenia, utajona i nieleczona gruźlica, cięższe postaci niewydolności serca, wcześniejsza choroba demielinizacyjna, aktualny lub niedawno przebyty nowotwór, a także postać CLC ze zwężeniami. Trwają badania nad zastosowaniem innych cząstek w leczeniu CLC (adalimumab, certolizumab, alicaforsen, natalizumab,visilizumab, etanercept itp.) Antybiotyki (metronidazol, ciprofloksacyna, rifaksymina) mają zastosowanie w kuracji uzupełniającej, szczególnie w obecności powikłań (przetoki, ropnie). Podobnie jak we WZJG zastosowanie terapeutyczne znalazły w leczeniu CLC probiotyki, jaja pasożytów, heparyna (patrz: rozdz. 5.1. – leczenie). Leczenie żywieniowe: U dzieci z CLC obserwuje się bardziej niż we WZJG nasilone objawy niedożywienia. Dlatego właściwe postępowanie żywieniowe stanowi równie ważną jak farmakoterapia część leczenia. Zasady leczenia żywieniowego są podobne jak w colitis ulcerosa i zostały omówione wcześniej w poprzednim rozdziale. Leczenie chirurgiczne: Wskazania do leczenia operacyjnego w CLC możemy podzielić na nagłe, pilne i wybiórcze. Wskazania nagłe to ostre powikłania brzuszne: niedrożność spowodowana zwężeniem jelita, masywny krwotok i perforacja. Pilnym wskazaniem do operacji jest brak poprawy po intensywnym leczeniu zachowawczym ciężkiego rzutu CLC. Najczęstszym powodem leczenia operacyjnego w CLC są jednak wskazania wybiórcze, do których należą: przetoki, septyczne powikłania śródbrzuszne (ropnie międzypętlowe i narządowe), rozległe zmiany okołoodbytowe, częste nawroty lub niemożność uzyskania remisji, znaczne opóźnienie rozwoju fizycznego u dzieci. Najczęściej przeprowadza się oszczędzającą resekcję jelita cienkiego lub rozszerzanie zwężeń, a w przypadku zajęcia jelita grubego jednostronną hemikolektomię lub kolektomię w zależności od lokalizacji i rozległości procesu zapalnego. Po leczeniu chirurgicznym, w celu zapobieżenia nawrotom, należy długoterminowo stosować analogi puryn (azatiopryna, 6-merkaptopuryna) lub po resekcji jelita cienkiego 5-ASA. Piśmiennictwo 1. Ahmad T., Tamboli C. P., Jewell D. ed al.: Clinical relewance of advancesin genetics and pharmacogenetics of IBD. Gastroenterology 2004; 126: s. 1533–1542. 2. Bartnik W.: Choroby jelita grubego [w:] Konturek S. (red.): Gastroenterologia i Hepatologia Kliniczna. PZWL, Warszawa 2006; s. 364–387. 3. Bartnik W.: Choroby jelita grubego [w:] Szczeklik A. (red.): Choroby wewnętrzne. Medycyna Praktyczna, Kraków 2005; s. 811–838. 4. Bartnik W.: Farmakoterapia nieswoistych chorób zapalnych jelit. Terapia 2007; 6: s. 29–33. 5. Bartnik W.: Wytyczne postępowania w nieswoistych chorobach zapalnych jelit. Gastroenterologia Polska 2007; 14, supl. 1: s. 3–13. 6. Cho J.: Genetics: molecular and chromosomal considerations [in:] Kirsners inflammatory bowel diseases. Saunders, Toronto 2004; s. 105–119. 7. Colombel J.F., Tamboli C.P., Hugot J.P.: Clinical genetics of inflammatory bowel disease: genetic epidemiology, genotype – phenotype correlations and pharmacogenetics. [in:] Kirsners inflammatory bowel diseases. Saunders, Toronto 2004; s. 263–279. 8. Cominelli F., Arseneau K., Pizarro T.: Cytokines and inflammatory mediators. [in:] Kirsners inflammatory bowel diseases. Saunders, Toronto 2004; s. 179–198. 9. Dądalski M., Ryżko J., Kierkuś J.: Rola infliksymabu w leczeniu choroby Leśniowskiego-Cohna u dzieci i młodzieży w świetle wyników badania REACH. Przegl Gastroenterol 2007; 2(4): s. 524–526. 10. Grzybowska K.: Zasady żywienia w nieswoistych zapaleniach jelit. Terapia 2008; 6: s. 61–63.

89

11. Hyams J., Crandall W., Kugathasan S.I. et al.: Induction and maintenance infliximab therapy for the treatment of moderateto severe Crohn’s disease in children. Gastroenterology 2007; 132: s. 863–873. 12. Iwańczak F.: Gastroenterologia dziecięca. Borgis. Warszawa 2003; s. 166–173. 13. Iwańczak F., Krzesiek E., Iwańczak B.: Epidemiologia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i choroby LeśniowskiegoCrohna u dzieci z województwa dolnośląskiego i opolskiego. Ped Pol 2002; 77(4): s. 301–309. 14. Kotynia J., Małecka-Panas E.: Choroby zapalne jelit – nowości w leczeniu [w:] Małecka-Panas E., Rydzewska G. (red.): Wybrane zagadnienia gastroenterologii praktycznej, Termedia, Poznań 2007; s. 55–64. 15. Lindberg E. et al.: Inflammatory bowel disaese in children and adolescents in Sweden 1984–1995. J Ped Gastr Nutr 2000; 30: s. 259–264. 16. Mamula P., Telega G., Markowicz J. et al.: Inflammatory bowel disease in children 5 years of age and younger. Am J Gastroenterol 2002; 97: s. 2005–2010. 17. Podolsky D.K.: Inflammatory bowel disease. N Engl J Med 2002; 347(6): s. 417–427. 18. Ryżko J., Bartnik W., Socha P. i wsp.: Odrębności kliniczne nieswoistych zapaleń jelit u dzieci. Ped Pol 2003; 78(5): s. 355–361. 19. Ryżko J., Woynarowski M.: Zastosowanie skali punktowej w ocenie aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Pediatr Pol 1995; 70: s. 585–589. 20. Ryżko J.: Nieswoiste zapalenia jelit u dzieci. [w:] Socha J. (red.): Gastroenterologia praktyczna. PZWL, Warszawa 1999; s. 171–184. 21. Rutgeerts P., Van Assche G., Vermeire S.: Optimizing anti-TNF treatment in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2004; 126: s. 1593–1610. 22. Sands B.E.: From symptom to diagnosis: clinical distinction among various form sof intestinal inflammation. Gastroenterology 2004; 126: s. 1518–1532. 23. Sands B.E.: Inflammatory bowel disease: past, present, and future. J Gastroenterol 2007; 42: s. 16–25. 24. Satsangi J., Silverberg M.S., Vermeire S. et al.: The Montreal classification of inflammatory bowel disease: controversies, consensus and implications. Gut 2006; 55: s. 749–753. 25. Stange E.F., Travis S.P., Vermeire C. et al.: European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: definitions and diagnosis. Gut 2006; 55 (suppl. 1): s.1–15. 26. Stokkers P.C. et al.: HLA-DR and DQ phenotypes in inflammatory bowel disease: a metaanalisis. Gut 1999; 45: s. 395– 401. 27. Yamada T.: Podręcznik Gastroenterologii. Małecka-Panas E. (red. wyd. pol.): Czelej, Lublin 2006.

5.3. NIEOKREŚLONE ZAPALENIE JELIT Pomimo postępu wiedzy na temat IBD, zwłaszcza ich immunopatogenezy i uwarunkowań genetycznych, ostateczna diagnoza jest stawiana najczęściej na podstawie badania endoskopowego i mikroskopowego. Ze względu na brak ostatecznych standardów diagnostycznych, przy nakładaniu się obrazów klinicznych tej różnorodnej grupy chorób, dość często pojawiają się trudności w postawieniu ostatecznego rozpoznania. Główny podział na WZJG i CLC jest niewystarczający. Różnorodność przebiegu klinicznego różnych postaci IBD sprawia, że u około 10–15% pacjentów nie można postawić ostatecznej diagnozy. Przypadki te traktuje się jako postać nieokreśloną. Jedni uważają je za oddzielną jednostkę chorobową, inni jako tymczasowe rozpoznanie, które zmieni się po wykorzystaniu wszystkich dostępnych metod diagnostycznych, jeszcze inni traktują je jako stan zejściowy wszystkich rodzajów zapaleń jelit. Termin „nieokreślone zapalenie jelit” wprowadził A.B. Price w 1978 roku, nazywając tak ciężkie, piorunujące zapalenie jelit, którego na podstawie oceny mikroskopowej materiału z kolektomii nie można było zakwalifikować jako WZJG ani CLC. Inni zaczęli tak nazywać także przypadki nierozstrzygnięte na podstawie oceny histopatologicznej wycinków pobranych z błony śluzowej jelita. W 2005 roku podczas Światowego Kongresu Gastroenterologii ustalono, że termin nieokreślone zapalenie jelita grubego (colitis indeterminata) dotyczy przypadków nakładania się cech WZJG i CLC przy diagnostyce opartej na materiale chirurgicznym. W przypadku trudności w postawieniu ostatecznego rozpoznania na podstawie badania endoskopowego i histopatologicznego powinno się stosować termin niesklasyfikowane zapalenie jelita grubego.

90

Piśmiennictwo 1. Bartnik W.: Wytyczne postępowania w nieswoistych chorobach zapalnych jelit. Gastroenterologia Polska 2007; 14, supl. 1: s. 3–13. 2. Mokrowiecka A.: Nieokreślone zapalenie jelit (indeterminate colitis) [w:] Małecka-Panas E. i Rydzewska G. (red.): Wybrane zagadnienia gastroenterologii praktyczne. Termedia, Poznań 2007, s. 48–54. 3. Riddell R.H.: Pathology of idiopathic inflammatory bowel disease [w:] Sartor B.: Kirsners inflammatory bowel diseases. Saunders, Toronto 2004, s. 399–424.

5.4. MIKROSKOPOWE ZAPALENIE JELITA GRUBEGO. KOLAGENOWE I LIMFOCYTOWE ZAPALENIE OKRĘŻNICY Definicja Terminem mikroskopowego zapalenia jelita grubego (MZJG) określa się wiele chorób o nieznanej etiologii, w której występują charakterystyczne zmiany mikroskopowe, a nie stwierdza się zmian makroskopowych i radiologicznych. Wyróżnia się dwie odrębne jednostki: zapalenie kolagenowe i limfocytowe, brak jednak ostatecznych danych i być może stanowią one różną prezentację histologiczną tego samego procesu patogenetycznego. Epidemiologia Szacuje się, że do 10% przewlekłej biegunki jest spowodowane kolagenowym zapaleniem jelita grubego. Brak danych polskich. W Szwecji pod koniec XX wieku zapadalność wynosiła 6/ 100 000/ rok (w USA 8,6/100 000/rok) Częściej chorują kobiety. Szczyt zachorowań przypada na 6–7 dekadę życia, jednak MZJG obserwuje się w każdej grupie wiekowej i coraz częściej u dzieci. Etiopatogeneza Nie jest znany czynnik etiologiczny i patogeneza mikroskopowego ZJG. Część autorów sugeruje genetyczne podłoże choroby ze względu na rodzinne zachorowania. Inni upatrują przyczyny MZJG w procesach immunologicznych wywołanych przez patogenne lub komensalne bakterie czy antygeny zawarte w pokarmach. Niektóre badania wskazują na udział leków. Do najczęściej wymienianych należą: niesterydowe leki przeciwzapalne, inhibitory pompy protonowej, amilorid, amiodaron, karbamazepina, cymetydyna, tiklopidyna. Biegunka w MZJG jest spowodowana zaburzeniem biernego i czynnego wchłaniania sodu i chlorków w jelicie grubym oraz zaburzeniem wymiany chlorki – wodorowęglany. Pewne znaczenie przypisuje się też upośledzonemu wchłanianiu kwasów żółciowych. Prawdopodobnie mediatorem zapalenia jest prostaglandyna E2, której podwyższone stężenie w świetle jelita grubego stwierdzono u chorych z MZJG. Obraz kliniczny Podstawowym objawem jest przewlekła wodnista biegunka. Wypróżnienia są obfite, jednak rzadko prowadzą do odwodnienia. Występują często w nocy. Towarzyszą im kurczowe bóle brzucha i wzdęcia. Występuje ubytek masy ciała (u ok. 40%). Dolegliwości narastają zwykle stopniowo, jednak w 33% początek jest nagły (przypomina biegunkę infekcyjną). Nie występuje krew w stolcu. Z mikroskopowym zapaleniem jelita grubego współistnieją (u ok. 40%) inne choroby, takie jak: zapalenie stawów, celiakia, inne postacie IBD, zespół Sjogrena, choroby tarczycy. Około 20–30% chorych z celiakią ma zmiany mikroskopowe typowe dla limfocytowego ZJG.

91

Rozpoznanie Stwierdzenie charakterystycznych zmian histopatologicznych u chorego z objawami przewlekłej biegunki z nieuformowanymi stolcami, bez cech krwawienia, pozwala na postawienie rozpoznania. Badanie histopatologiczne kolagenowego ZJG wykazuje: rozproszone i nieciągłe pogrubienie warstwy kolagenu u podstawy komórek nabłonka, sięgające 10–100 μm (norma 0–5 μm), cechy przewlekłego zapalenia, brak zaburzeń wielkości, proporcji i kształtu krypt jelitowych, zwiększoną lub nie liczbę limfocytów śródnabłonkowych. Dla limfocytowego ZJG charakterystyczna jest: zwiększona liczba limfocytów śródnabłonkowych (więcej niż 20/100 komórek nabłonkowych), brak zaburzeń wielkości, proporcji i kształtu krypt jelitowych, cechy przewlekłego zapalenia. Wg niektórych autorów istnieje jeszcze jeden typ MZJG – nieokreślone mikroskopowe zapalenie jelita grubego, w którym brak pogrubienia warstwy kolagenu, pojawiają się nacieki komórek zapalnych oraz limfocyty, lecz w liczbie mniejszej niż 20/100 komórek nabłonka oraz nie stwierdza się żadnego z konwencjonalnych kryteriów rozpoznawania zwykłych postaci nieswoistych chorób zapalnych jelit (wrzodziejącego zapalenia jelita grubego ani choroby Leśniowskiego-Crohna). Badania radiologiczne jelita cienkiego i grubego nie wykazują zmian, podobnie jak badanie endoskopowe, jakkolwiek sporadycznie jest opisywany niewielki obrzęk, obszary przekrwienia i wybroczyny w błonie śluzowej jelita grubego. Badania laboratoryjne nie są bardzo charakterystyczne – stwierdza się podwyższenie OB, eozynofilię, a u 10% pacjentów pANCA. Różnicowanie Podstawowe znaczenie w diagnostyce różnicowej ma wykluczenie tła infekcyjnego (posiewy i badanie parazytologiczne). Należy również uwzględnić zespół jelita drażliwego (brak zmian histopatologicznych, wypróżnień nocnych, mała objętość stolców, młodszy wiek, zmienny rytm wypróżnień). Leczenie Brak jednolitego algorytmu postępowania terapeutycznego. Obserwuje się tendencję do samoistnej regresji. Zaleca się wykluczenie z diety produktów, które nasilają objawy (kofeina, produkty mleczne, sztuczne słodziki i leki podejrzane o związek patogenetyczny). W pierwszym etapie stosuje się leki przeciwbiegunkowe z grupy opioidów (loperamid, difenoksylat). Lekiem drugiego rzutu jest salicylan bizmutu lub budezonid. Gdy są one nieskuteczne, proponuje się cholestyraminę i preparaty 5ASA. Szczególnie ciężkie przypadki wymagają klasycznej sterydoterapii prednizolonem, a w przypadku sterydooporności azatiopryny lub 6-merkaptopuryny. W najcięższych przypadkach rozważane jest postępowanie chirurgiczne. Piśmiennictwo 1. Bartnik W.: Wytyczne postępowania w nieswoistych chorobach zapalnych jelit, Gastroenterologia Polska 2007; 14, supl. 1: s. 3–13. 2. Bartnik W.: Choroby jelita grubego [w:] Kanturek S. (red.): Gastroenterologia i Hepatologia Kliniczna. PZWL, Warszawa 2006, s. 364–387. 3. Bartnik W.: Choroby jelita grubego [w:] Szczeklik A. (red.): Choroby wewnętrzne. Kraków 2005, s. 811– 838. 4. Darrell S. et al.: Microscopic colitis: A Review. Am J Gastroenterol 2002; 97(4): s. 798–801. 5. Liszka Ł., Kohut M.: Mikroskopowe zapalenie okrężnicy – obraz histopatologiczny i kliniczny. Gastroenterol Pol 2005; 12 (3): s. 245–251. 6. Riddell R.H.: Pathology of idiopathic inflammatory bowel disease [in:] Kirsners inflammatory bowel diseases. Saunders, Toronto 2004; s. 399–424. 7. Skrzydło-Radomańska B., Radwan P.: Mikroskopowe zapalenie jelita grubego – problem, o którym należy pamiętać. Przegl Gastroenterol 2006; 1, 2: s. 74–78. 8. Yamada T.: Podręcznik Gastroenterologii Wyd. pol. pod red. E. Małeckiej-Panas, Czelej, Lublin 2006.

92

5.5. WRZÓD SAMOTNY ODBYTNICY Definicja Wrzód samotny odbytnicy (solitary rectal ulcus syndrom, SRUS) jest rzadką chorobą dolnego odcinka przewodu pokarmowego o różnorodnym obrazie endoskopowym i charakterystycznym obrazie mikroskopowym. Pierwszy opis choroby podany został w 1829 r. przez Cruveilhiera, a mikroskopowe kryteria rozpoznania wrzodu samotnego odbytnicy zostały opracowane w 1969 r. przez Madigana i Morsona. Epidemiologia Najczęściej chorują młodzi dorośli w wieku od 20 do 30 lat. Opisy choroby u dzieci dotyczą z reguły pojedynczych przypadków. Etiopatogeneza Przyczyną powstania wrzodu samotnego odbytnicy są zaburzenia czynnościowe występujące podczas defekacji: 1) nasilone trudności w rozpoczęciu defekacji wynikające z nieprawidłowej relaksacji mięśni przepony miednicznej, 2) zwiększone napięcie zwieracza zewnętrznego odbytu, 3) nieprawidłowe obniżanie krocza, 4) wzrost ciśnienia w świetle odbytnicy. Zjawiska te doprowadzają do wgłabiania i/lub wypadania ściany odbytnicy. Powtarzanie się tych zdarzeń daje w efekcie pogrubienie ściany odbytnicy (pogrubienie warstwy mięśniowej), miejscowe niedokrwienie i uraz mechaniczny śluzówki. Obraz kliniczny Obraz kliniczny jest niecharakterystyczny. Pacjenci uskarżają się zwykle na zaburzenie rytmu wypróżnień, zaparcia, bolesne parcie na stolec, uczucie niepełnego wypróżnienia. Nadmiernemu wysiłkowi podczas defekacji towarzyszy ból w dole brzucha, krwawienie z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, wydalanie śluzu, nietrzymanie stolca, wypadanie odbytnicy. W 25% przypadków przebieg jest bezobjawowy. Rozpoznanie Podstawą rozpoznania są dane z wywiadu, badanie endoskopowe, badania obrazowe i ocena mikroskopowa wycinków pobranych podczas endoskopii. Obraz endoskopowy SRUS jest różnorodny. Najbardziej „typową” zmianą jest pojedyncze owrzodzenie zlokalizowane na przedniej ścianie odbytnicy na głębokości 6–10 cm. Występować może kilka owrzodzeń, zmiany polipowate lub nieregularne przekrwienie błony śluzowej. Wlew doodbytniczy może nie wykazać zmian, ale w 50% przypadków obserwuje się zwężenie odbytnicy, pogrubienie fałdów odbytnicy i zarys nierównej, granulowanej błony śluzowej. Defekografia ujawnia przedłużenie w czasie i niekompletne opróżnianie zawartości odbytnicy, nieregularność jej obrysów w spoczynku, obniżenie przepony miednicy. Uzupełniające diagnozę badanie ultrasonograficzne pozwoli na stwierdzenie pogrubienia ścian odbytnicy, spowodowane przerostem błony mięśniowej i zatarcie granic pomiędzy jej poszczególnymi warstwami. Dla właściwego rozpoznania SRUS konieczna jest ocena histopatologiczna bioptatów pobranych podczas endoskopii. Do najbardziej charakterystycznych cech należą: przerost i zmiana struktury warstwy mięśniowej błony śluzowej, zastąpienie blaszki właściwej przez fibroblasty, komórki mięśni gładkich i kolagen, nadżerki błony śluzowej, ogniska martwicy, zaburzenie architektoniki krypt, obecność w błonie podśluzowej torbieli wypełnionych śluzem. Różnicowanie Zespół wrzodu samotnego odbytnicy należy różnicować: ze zmianami rozrostowymi odbytnicy (rak, gruczolak), nieswoistymi zapaleniami jelit (wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leś93

niowskiego-Crohna), zapaleniami jelit o innej etiologii (niedokrwienne, kolagenowe, rzekomobłoniaste, shigelloza, gruźlica, owrzodzenia w przebiegu lambliozy, kiła drugorzędowa), polipami hiperplastycznymi, chłoniakiem i endometriozą. Powikłania Powikłania w przebiegu SRUS zdarzają się rzadko. Najczęściej opisywane jest zwężenie odbytnicy i masywny krwotok z owrzodzenia. W wieloletnim przebiegu istnieje możliwość przemiany nowotworowej. Leczenie Leczenie SRUS jest trudne i nieefektywne. Często obserwuje się nawroty objawów. Podstawę leczenia zachowawczego stanowi zastosowanie diety bogatoresztkowej, unormowanie rytmu wypróżnień oraz zaniechanie działań mechanicznych doprowadzających do miejscowego uszkadzania błony śluzowej odbytnicy. Wydaje się, że u dzieci przydatny jest biofeedback, pozwalający na modyfikację i zmianę nieprawidłowego sposobu defekacji. Ponadto pewną skuteczność wykazały preparaty 5-ASA, sukralfat i kortykosterydy. W przypadku nieskutecznego leczenia zachowawczego stosuje się postępowanie chirurgiczne (rektopeksja, resekcja). Zmiany polipowate powinny być usuwane endoskopowo (polipektomia), choć jest to tylko postępowanie objawowe. Piśmiennictwo 1. Iwańczak F.: Gastroenterologia dziecięca. Wyd. Borgis. Warszawa 2003, s. 166–209. 2. Yamada T.: Podręcznik Gastroenterologii. Wydanie polskie pod red. E. Małeckiej-Panas, Wyd. Czelej, Lublin 2006.

5.6. POLIPY I ZESPOŁY POLIPOWATOŚCI Polipem nazywamy każdą zmianę o charakterze uwypuklenia ponad powierzchnię błony śluzowej. W jelicie grubym wyróżniamy polipy nowotworowe i nienowotworowe. Każde z nich mogą być pojedyncze lub mnogie. Polipy mogą być uszypułowanie, półuszypułowane i siedzące, mogą także mieć różną wielkość. Zmiany polipowate są najczęstszą patologią wykrywaną podczas kolonoskopii. Klasyfikacji polipów można dokonać wyłącznie na podstawie badania mikroskopowego. Zespoły polipowatości to stany, w których liczba polipów w jelicie przekracza 100. Tabela 21 przedstawia klasyfikację polipów jelita grubego i zespołów polipowatości wg WHO. Tabela 21. Klasyfikacja polipów jelita grubego Typ polipów Nowotworowe

Nienowotworowe Hamartoma Zapalne Różne

Polipy pojedyncze lub mnogie

Zespoły polipowatości

Gruczolak cewkowy Gruczolak cewkowo-kosmkowy Gruczolak kosmkowy

Rodzinna polipowatość gruczolakowata

Polip młodzieńczy Polip Peutza-Jeghersa Łagodny polip limfoidalny Pseudopolip Polip metaplastyczny (hiperplastyczny) Tłuszczak i inne

Polipowatość młodzieńcza Zespół Peutza-Jeghersa Łagodna polipowatość limfoidalna Polipowatość zapalna Polipowatość metaplastyczna

Podstawową metodą diagnostyczną i także terapeutyczną jest kolonoskopia z pobraniem materiału do badań mikroskopowych. Do chwili uzyskania wyników badania histopatologicznego nie 94

można zdecydować, czy zabieg endoskopowy jest wystarczający. Jako badanie uzupełniające można zastosować wlew doodbytniczy metodą podwójnego kontrastu. Makroskopowe stwierdzenie obecności polipa zobowiązuje do jego oceny histologicznej. W celu dokładnej oceny gruczolaków konieczne jest histologiczne badanie całego polipa. Nie dotyczczy to polipów nienowotworowych. Polipy młodzieńcze Jest to najczęstszy typ polipów i jednocześnie najczęstsza przyczyna krwawień jelitowych u dzieci. Należą do zmian łagodnych. Najczęściej są to pojedyncze polipy zlokalizowane w odbytnicy lub esicy. Część ulega samoistnej amputacji. Polipy młodzieńcze stanowią 97% polipów wykrywanych u dzieci poniżej 15 roku życia. Objawy kliniczne ujawniają się zwykle dopiero w wieku przedszkolnym. Najczęściej jest to obecność świeżej krwi w uformowanym stolcu, czasami wypadanie polipa przez odbyt. Krew pojawia się w każdym stolcu, ale czasem obserwuje się długie przerwy w krwawieniu. Oddawanie stolca jest zazwyczaj niebolesne, jednak starsze dzieci uskarżają się na tępy ból w dole brzucha podczas defekacji i zaburzenia rytmu wypróżnień. W przypadku dużych polipów mogą wystąpić wgłobienia. Rozpoznanie stawia się na podstawie oceny endoskopowej i histopatologicznej pobranego materiału. W kolonoskopii polipy młodzieńcze są widoczne jako pojedyncze, uszypułowane, gładkie, wiśniowo-czerwone zmiany (wielkości od 1–2 do 2–4 cm), które często są kruche lub pokryte owrzodzeniami. Mikroskopowo ich budowa jest dość charakterystyczna, podobna do zmian typu hamartoma. Odznacza je: rozplem podścieliska z poszerzonymi torbielowato gruczołami wypełnionymi śluzem, brak zmian w liczbie i wyglądzie komórek nabłonkowatych, pomiędzy którymi znajdują się liczne komórki kubkowe produkujące śluz, obrzęk blaszki właściwej i bogate unaczynienie. Leczenie polega na polipektomii, najczęściej endoskopowej, sporadycznie wymagają interwencji chirurgicznej. Izolowane polipy młodzieńcze nie mają tendencji do złośliwienia i dopiero w rodzinnej polipowatości młodzieńczej pojawia się ryzyko wystąpienia gruczolaków i raków przewodu pokarmowego. Polipy Peutza-Jeghersa Występują pojedynczo lub w zespole Peutza-Jeghersa. Mogą mieć różną wielkość – do kilku cm, są najczęściej uszypułowane, na powierzchni mogą występować oznaki martwicy. W badaniu mikroskopowym są to polipy hamartomatyczne o charakterystycznym obrazie drzewkowato rozgałęzionej blaszki mięśniowej błony śluzowej. Chociaż same nie złośliwieją, to występuje zwiększone zagrożenie rakiem trzustki, sutka, płuc, jajnika i macicy. Ujawniają się zwykle u młodych dorosłych i są przyczyną krwawienia z odbytnicy, niedokrwistości a nawet wgłobienia jelit. Polipy hiperplastyczne (metaplastyczne) Są dość częste w wieku dorosłym i pod tym względem ustępują tylko polipom gruczolakowatym. Stanowią 10–30% wszystkich polipów jelita grubego. Zmiany są niewielkie 2–3 mm (rzadko do 10 mm), mają to samo zabarwienie co otaczająca błona śluzowa. Zbudowane są z wydłużonych krypt, z tendencją do układu ząbkowatego, tworzenia torbieli i zwiększoną produkcją śluzu. Występują najczęściej w odbytnicy i esicy. Makroskopowo nie można ich odróżnić od gruczolaków. Ich liczba wzrasta z wiekiem, nie mają tendencji do złośliwienia. Należy je różnicować z polipami gruczolakowatymi. Polipy zapalne, pseudopolipy Przewlekłe stany zapalne jelita grubego mogą być przyczyną dwóch rodzajów polipów śluzówkowych. Pseudopolipy są wyspami niezmienionego nabłonka otoczonego uszkodzoną przez proces zapalny błoną śluzową. Polipy zapalne są wyrazem regeneracji i ziarninowania błony śluzowej. Towarzyszą zapaleniom jelita grubego o dowolnej etiologii lub są śladem przebytego zapalenia. Najczęstsze są w colitis ulcerosa. Polipy zapalne mogą być duże i uszypułowane, rzadko jednak są przyczyną 95

krwawienia lub zaparcia. Mikroskopowo są zbudowane ze zmienionej i nacieczonej zapalnie błony śluzowej. Ważne jest ich odróżnienie od polipów gruczolakowatych, które mogą współistnieć w długotrwałym IBD, ze względu na ryzyko raka. Polipy gruczolakowate Polipy nowotworowe, czyli gruczolaki są najczęstszym typem polipów u dorosłych. Częstość pojawiania się gruczolaków podlega zmienności geograficznej i rasowej (poniżej 5% w Ameryce Południowej do ponad 50% u Hawajczyków pochodzenia japońskiego). Wskaźniki występowania są wyższe u mężczyzn niż u kobiet i wzrastają z wiekiem. Polipy gruczolakowate są łagodnymi nowotworami, które powstają w wyniku zaburzeń proliferacji i różnicowania komórek krypt. Według budowy histologicznej wyróżnia się gruczolaki cewkowe, cewkowo-kosmkowe i kosmkowe. Ich wspólną cechą jest różnego stopnia dysplazja komórek nabłonkowych. Zwykle ciężkość dysplazji koreluje z liczbą zmian genetycznych (mutacje genu APC, K-ras, p53, DCC). Prawdopodobieństwo przemiany rakowej wzrasta wraz z rozmiarem polipa, nasileniem atypii komórkowej i utkaniem kosmkowym gruczolaka. Jeśli komórki z cechami ciężkiej dysplazji przekraczają blaszkę mięśniową błony śluzowej mówimy o raku inwazyjnym. Polipy do 1 cm nie wywołują zwykle objawów klinicznych. Gruczolaki pojawiają się w dowolnym wieku, ale wyraźny wzrost zapadalności dotyczy osób po 30 roku życia. Najczęściej powstają w odbytnicy i esicy. Głównym objawem są utajone lub jawne krwawienia z odbytu, zmiana rytmu wypróżnień i ból brzucha. Duże kosmkowe gruczolaki mogą powodować obfitą biegunkę i być przyczyną odwodnienia i hipokaliemii. Polipy niekiedy ulegają samoistnej amputacji. Rozpoznanie stawia się na podstawie badania kolonoskopowego i mikroskopowego pozyskanego materiału. Ocena mikroskopowa polega na określeniu typu histologicznego polipa, stopnia dysplazji komórkowej, inwazyjności. Badania radiologiczne metodą podwójnego kontrastu mają znaczenie pomocnicze. Leczenie polega na polipektomii endoskopowej kleszczykami i elektrokoagulacją (polipy do 5 mm), pętlą diatermiczną (polipy > 5 mm), duże i nieuszypułowane polipy wymagają usunięcia chirurgicznego. Zasady nadzoru po polipektomii: Chorzy poddani zabiegowi miejscowego usunięcia gruczolaka lub raka wymagają kontroli lekarskiej i kolonoskopowej. Po polipektomi 1–2 małych (< 1 cm) polipów wystarczy kolonoskopia co 5 lat. Pacjenci z dużymi (> 1 cm) i mnogimi polipami o dużym stopniu atypii wymagają kontroli endoskopowej co 3 lata. Częstszy nadzór jest polecany, jeśli doszczętność polipektomii polipa o wysokim stopniu dysplazji, budzi wątpliwości. Kontrolna kolonoskopia po usunięciu polipa złośliwego (inwazyjny rak) powinna być wykonana do 3 miesięcy od polipektomii i po roku od zabiegu.

Rodzinne (dziedziczne) polipowatości Rodzinne polipowatości są przyczyną 5% raka jelita grubego. U ich podłoża leżą mutacje genetyczne predysponujące zarówno do nowotworów przewodu pokarmowego, jak i nowotworów zlokalizowanych poza nim. Polipy w zespołach polipowatości mają utkanie gruczołowe, hamartomatyczne lub mieszane. Niekiedy uwypuklenie śluzówki przewodu pokarmowego wynika z rozrostu tkanek podśluzówkowych. Ze względu na częstość występowania, burzliwy przebieg kliniczny oraz możliwość powstania nowotworów u dzieci istotne są rodzinna polipowatość gruczolakowata (FAP, familial adenomatous polyposis), polipowatość młodzieńcza (PM), oraz zespół Peutza-Jeghersa (ZPJ). Rodzinna polipowatość gruczolakowata (FAP) jest zespołem chorobowym dziedziczącym się w sposób autosomalny dominujący. Charakteryzuje ją występowanie setek, a nawet tysięcy polipów gruczołowych w całym jelicie grubym. Po 5–10 latach na podłożu polipów dochodzi nieuchronnie 96

do rozwoju raka. Zespół FAP rozwija się na podłożu mutacji genu APC zlokalizowanego na chromosomie 5. Mutacje tego genu występują w populacji z częstością 1/5000–1/7500 osób. Gen APC jest dużym genem. Za fenotypowe cechy zespołu odpowiada lokalizacja mutacji w genie. Pierwsze zmiany błony śluzowej stwierdza się niekiedy już u niemowląt, ale najczęściej rozpoznanie ustala się w wieku szkolnym lub u młodych dorosłych. Starsze dzieci uskarżają się na nawracające ataki bólów brzucha i krwawienia z dolnego odcinka przewodu pokarmowego. Polipy najczęściej obejmują esicę, ale także można je stwierdzić w odbytnicy i okrężnicy zstępującej oraz w żoładku i jelicie cienkim. Poza polipami w przewodzie pokarmowym u niektórych chorych z FAP występują charakterystyczne zmiany przerostowe nabłonka siatkówki. Do zespołu rodzinnej polipowatości gruczolakowatej należy zespół Gardnera. Łączy on w sobie cechy FAP z zaburzeniami rozwoju uzębienia, guzami tkanek miękkich i kości. Występowanie polipowatości z nowotworami ośrodkowego układu nerwowego składa się na zespół Turcota. Zespołowi rodzinnej polipowatości towarzyszy zwiększona częstość powstawania nowotworów zlokalizowanych w innych narządach: OUN, wątrobie, tarczycy. Rozpoznanie FAP opiera się na stwierdzeniu mnogich polipów jelita grubego o utkaniu gruczołowym i stwierdzeniu mutacji genu APC. Ważnym elementem rozpoznania jest stwierdzenie rodzinnego występowania choroby (u 80% chorych).W rodzinach, w których stwierdzono FAP, badaniami profilaktycznymi powinne być objęte dzieci od 10 roku życia. Kontrolna sigmoidoskopia powinna być wykonywana co roku. Istotne jest stwierdzenie nosicielstwa zmutowanego genu APC. W celu wykrycia gruczolaków górnego odcinka przewodu pokarmowego wskazane jest badanie gastroduodenoskopowe. Stwierdzenie polipów w jelicie grubym jest wskazaniem do kolektomii bez względu na wiek chorego. U nosicieli genu zaleca się kolektomię przed ukończeniem 20 roku życia. Niektórzy autorzy donoszą o protekcyjnym działaniu niesterydowych leków przeciwzapalnych (sulindak, celecoxyb) w rodzinnej gruczolakowatości (zmniejszenie liczby i wielkości polipów). Chemoprewencja pozostaje jednak leczeniem uzupełniającym do leczenia chirurgicznego jako jedynej skutecznej formy terapii. Polipowatość młodzieńcza (PM) jest rzadką chorobą dziedziczoną w sposób autosomalny dominujący. Występuje w trzech postaciach: polipowatość młodzieńcza jelita grubego, żołądka i uogólniona. Podłożem choroby są mutacje genów PTEN w chromosomie 10 i DPC4 w chromosomie 18. Polipowatość młodzieńcza występuje u 1/100 000 osób. Polipy najczęściej umiejscowiają się w jelicie grubym, chociaż mogą lokalizować się na całej długości przewodu pokarmowego. Objawy: świeża krew w kale, bóle brzucha, niedrożność pojawiają się najczęściej w pierwszych dwóch dekadach życia. U niemowląt przebieg jest burzliwy: wypadanie odbytu, krwawienia, enteropatia z utratą białka. Rozpoznanie polega na stwierdzeniu mnogich polipów hamartomatycznych w jelicie grubym lub całym przewodzie pokarmowym u osoby z rodzinnym obciążeniem chorobą. Pomocne jest badanie genetyczne. W omawianej chorobie występują polipy hamartomatyczne, które nie wykazują tendencji do złośliwienia, jednak zwłaszcza w postaci rodzinnej mogą ulec przekształceniu w gruczolaka, zwiększając ryzyko rozwoju raka jelita grubego. Ponadto PM towarzyszy podwyższone ryzyko raka żołądka, dwunastnicy, trzustki i dróg żołciowych. W leczeniu i profilaktyce przeciwnowotworowej ważne jest badanie endoskopowe, polipektomia endoskopowa i leczenie chirurgiczne. Gdy polipów jest niewiele (do 20), leczenie polega na ich endoskopowym usunięciu i systematycznej kontroli kolonoskopowej (co 2–3 lata). W przypadku mnogich polipów, uporczywych krwawień, stwierdzenia znacznej dysplazji w polipach – rekomenduje się kolektomię. Ważne jest różnicowanie PM z zespołem Cowdena, gdzie zmianom hamartomatycznym przewodu pokarmowego towarzyszą liczne hiperkeratotyczne grudki na twarzy, rękach i stopach, zmiany brodawkowate na twarzy, dziąsłach, kończynach i śluzówce policzków. W odróżnieniu od PM, polipy w przewodzie pokarmowym nie wykazują skłonności do transformacji złośliwej i rzadko powodują dolegliwości. Za to występuje zwiększone ryzyko raka sutka, tarczycy i trzonu macicy.

97

Ze względu na współistnienie polipów młodzieńczych należy różnicować PM z dziedzicznymi zespołami, takimi jak: zespół Bannayana-Rileya-Ruvalcaba (makrocefalia, opóźnienie rozwoju psychomotorycznego, tłuszczaki, naczyniakowatość, plamy „cafe au lait” na żołędzi i polipy młodzieńcze jelita) oraz zespól Gorlina (wiele ognisk raka podstawno-komórkowego twarzy, torbiele żuchwy, zagłębienia na skórze dłoni i stóp, wewnątrzczaszkowe zwapnienia, makrocefalia, wrodzone wady szkieletu, zmiany hamartomatyczne żołądka). Zespół Peutza-Jeghersa (ZPJ) charakteryzuje obecność polipów (10–20) przewodu pokarmowego oraz zmian barwnikowych skóry i błon śluzowych. Dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący i występuje u 1 na 120 000 osób. Podłożem genetycznym jest mutacja genu STK 11 na chromosomie 19. Osoby z ZPJ są obarczone zwiększonym ryzykiem nowotworów przewodu pokarmowego i innych narządów (rak sutka, szyjki macicy, jajników, jąder i trzustki). Do objawów klinicznych należą zmiany barwnikowe, które pojawiają się we wczesnym dzieciństwie wokół ust, nosa, czerwieni wargowej, na śluzówce policzków i okolicy okołoodbytniczej oraz na stopach i dłoniach. Polipy najczęściej zlokalizowane są w jelicie cienkim, ale występują też w żołądku i jelicie grubym. Pojawiają się w pierwszej dekadzie życia, jednakże dopiero u młodych dorosłych powodują krwawienia i niedrożność przewodu pokarmowego. Polipy mają utkanie hamartoma i charakterystyczny obraz rozgałęzionych gruczołów prawidłowego nabłonka otoczonych przez mięśnie gładkie. Leczenie polega na polipektomii endoskopowej. Polipy jelita cienkiego usuwa się w czasie laparotomii ze śródoperacyjną enterostomią endoskopową. Z powodu ryzyka rozwoju raka wskazane jest w ramach profilaktyki wykonywanie endoskopii górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego oraz pasażu jelita cienkiego co 2 lata od 10 roku życia. U chłopców również od 10 r.ż. wskazane jest coroczne badanie jąder, a u dziewcząt i kobiet kontrola gruczołu piersiowego. U wszystkich zaleca się co roku badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej i miednicy małej (u kobiet). W różnicowaniu dziedzicznych polipowatości należy ująć jeszcze nabyte zespoły polipowatości, w których charakterystyczne są mnogie polipy jelita grubego lub całego przewodu pokarmowego, takie jak zespół Cronkhite’a-Canady i zespół polipowatości hiperplastycznej. Piśmiennictwo 1. Banaszkiewicz Z., Jarmocik P., Jawień A.: Polipy hiperplastyczne jelita grubego wyzwanie dla endoskopisty, patologa i klinicysty. Gastroenterologia Polska 2005; 12(3): s. 239–244. 2. Bartnik W.: Choroby jelita grubego [w:] Kanturek S. (red.): Gastroenterologia i Hepatologia Kliniczna, PZWL, Warszawa 2006, s. 364–387. 3. Bartnik W.: Choroby jelita grubego [w:] Szczeklik A. (red.): Choroby wewnętrzne, Kraków 2005, s. 811–838. 4. Potyrała M., Iwańczak B.: Diagnostyka profilaktyka i leczenie dziedzicznych polipowatości przewodu pokarmowego u dzieci. Ped Współ Gstroenterol Hepatol Żywienie Dziecka 2002; 4(2): s. 185–191. 5. Yamada T.: Podręcznik Gastroenterologii Wydanie polskie pod red. E. Małeckiej-Panas, Wyd. Czelej, Lublin 2006.

98

6. BIEGUNKI OSTRE Hanna Szajewska, Jacek Mrukowicz, Małgorzata Pieścik Ostra biegunka infekcyjna Niniejszy rozdział zawiera podsumowanie aktualnych wytycznych postępowania w ostrej biegunce infekcyjnej u dzieci opracowanych przez międzynarodowe towarzystwa naukowe i/lub uznane grupy ekspertów, w tym: Europejskie Towarzystwo Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, ESPGHAN) i Europejskie Towarzystwo Chorób Infekcyjnych u Dzieci (European Society for Paediatric Infectious Diseases), Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorób (Centers for Disease Control and Prevention, CDCP) oraz Światową Organizację Zdrowia (World Health Organisation, WHO). Ponadto w rozdziale podsumowane zostały najważniejsze wytyczne dotyczące szczepień przeciwko rotawirusom, które obecnie wprowadzane są w wielu krajach europejskich, w tym w Polsce. Definicje Bez względu na wiek dziecka i sposób żywienia, jako biegunkę określamy stan, który charakteryzuje się znamiennym zwiększeniem liczby wypróżnień w ciągu doby w porównaniu do poprzedniego okresu u danego dziecka i (lub) zmianą konsystencji stolca na płynną lub półpłynną. Według definicji WHO biegunkę rozpoznaje się wtedy, jeżeli dziecko oddaje w ciągu doby co najmniej 3 płynne lub półpłynne stolce. Nie jest nią częste oddawanie uformowanego stolca. Biegunka trwająca do 14 dni (zwykle 5–10) określana jest mianem ostrej. Etiologia Czynniki etiologiczne nieżytu żołądkowo-jelitowego u dzieci przedstawiono w tabeli 22. Wynika z niej, że u dzieci najczęstszą jego przyczyną są zakażenia wirusowe, zwłaszcza wywołane przez rotawirusy (RV) grupy A. Szacuje się, że do 5 rż. u 95% dzieci występuje co najmniej jeden epizod zakażenia RV (z lub bez objawów nieżytu żołądkowo-jelitowego). Inne wirusy mogące być przyczyną nieżytu żołądkowo-jelitowego, to norovirus oraz adenovirus. Zdecydowanie rzadziej choroba jest wynikiem infekcji spowodowanej przez bakterie lub zatrucie ich egzotoksynami. Incydentalnie natomiast przyczyną ostrej biegunki jest zarażenie pierwotniakami lub pasożytami jelitowymi. Tabela 22. Częstsze czynniki etiologiczne ostrej biegunki infekcyjnej Enteropatogen 1 Wirusy (ok. 70–80%) Rotawirusy Calicivirus & Norovirus Astrovirus Adenovirus (typ 40/41) Bakterie (ok. 10–20%) Salmonella spp.1, 2 Campylobacter spp.2

Biegunka wodnista 2

Biegunka z krwią 3

Biegunka przedłużająca się 4

+ + + +

– – – –

– – – –

+ +

+ +

+ +

99

cd. tab. 22 1 Shigella spp. Escherichia coli Enterotoksyczne (ETEC)3 Enteropatogenne (EPEC)3 Enteroagregujące (EaggEC) Enterokrwotoczne (EHEC) Enteroinwazyjne (EIEC) Yersinia spp. Clostridium difficile Vibrio cholerae& Toksyny bakteryjne Staphylococcus aures (toksyny A, B, C, D, E) Pierwotniaki (0–10%) Cryptosporidium parvum Giardia lamblia

2 +

3 +

4 +

+ + + + + + + +

– – – + + + + –

– + + – – + + –

+

–

–

+ +

– –

+ +

odgrywają rolę w zakażeniach pochodzenia pokarmowego często w krajach rozwiniętych 3 stwierdza się w krajach rozwijających się i rejonach endemicznych 1 2

Charakter stolców (wodniste, krwiste) pozwala jedynie na orientacyjną ocenę prawdopodobnego czynnika etiologicznego, gdyż nie zawsze jest to pewna wskazówka (np. w początkowym okresie zakażenia pałeczkami Shigella mogą występować stolce wodniste, a dopiero później rozwija się biegunka krwista). Z drugiej strony obecność krwi w stolcu prawie zawsze wskazuje na zakażenie drobnoustrojem enteroinwazyjnym, chyba że obraz kliniczny sugeruje nieinfekcyjną przyczynę biegunki, np. alergiczne zapalenie jelita grubego, przewlekłe nieswoiste zapalenie jelit. Diagnostyka laboratoryjna U większości dzieci bez niedoboru odporności chorych na ostrą biegunkę infekcyjną pogłębiona diagnostyka mikrobiologiczna nie jest konieczna, gdyż nie zmienia podstawowych zasad leczenia. Bezwzględnym wskazaniem do przeprowadzenia badania bakteriologicznego stolca u dziecka chorego na ostrą biegunkę jest: • biegunka krwista (badanie na obecność Salmonella, Shigella, Campylobacter, E. coli O157:H7, Yersinia enterocolitica, Clostridium difficile – toksyny A i B), • biegunka o bardzo ciężkim przebiegu (odwodnienie o 10% lub ciężki stan ogólny chorego), • biegunka przewlekła (> 10–14 dni), • duża liczba leukocytów w stolcu (> 5 w polu widzenia pod dużym powiększeniem w badaniu mikroskopowym świeżego kału barwionego 0,5% roztworem błękitu metylenowego) lub dodatni wynik testu na obecność laktoferyny w stolcu, • względy epidemiologiczne (np. dochodzenie epidemiczne w zatruciach pokarmowych, epidemiach biegunki itp.), • podejrzenie cholery. Ocena stopnia odwodnienia W przebiegu biegunki i wymiotów dochodzi do utraty wody i elektrolitów (sodu, potasu, chloru, wodorowęglanów). Jeżeli nie są one skutecznie uzupełniane, rozwija się odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe i kwasica.Ze względów praktycznych stopień odwodnienia ocenia się zwykle w procentach ubytku masy ciała. Dobrą metodą jest porównanie aktualnej masy ciała chorego z wynikiem pomiaru wykonanego niedługo przed zachorowaniem. Jeżeli masa ciała bezpośrednio przed chorobą jest nie100

Tabela 23. Kliniczna ocena stopnia odwodnienia u dzieci Stopień Stan ogólny (ubytek masy ciała) Brak lub niewielkie (< 3%) Umiarkowane (3–9%) Ciężkie (> 9%)

* Tzw.

Pragnienie

Czynność serca

spokojne, przytomne

normalne

prawidłowa

niespokojne, pobudzone*

pije łapczywie, spragnione*

prawidłowa lub ↑

Tętno

prawidłowe

Oddech

prawidłowy

prawidłowe prawidłowy lub lub osłabio- przyspieszone ne głęboki senne lub pije słabo lub tachykardia osłabione lub słabo nieprzytomne, niezdolne do (w ciężkich wiotkie* samodzielnego przypadkach wyczuwalne picia* bradykardia)

Gałki oczne

Łzy

Jama ustna i język

Skóra (fałd)

prawidłowo napięte

+

wilgotne

rozprostowuje się szybko

zapadnięte (podkrążone)

–

suche

rozprostowuje się powoli*

wydłużony

chłodne

bardzo zapadnięte (podkrążone) i podsychające

–

bardzo suche

rozprostowuje się bardzo wolno*

wydłużony

chłodne

Diureza Czas po- Kończyny wrotu kapilarnego prawidłowy ciepłe prawidłowa lub ↓

„duże” objawy odwodnienia; aby zakwalifikować chorego do danej kategorii, należy stwierdzić co najmniej 2 objawy opisane w odpowiednim rzędzie, w tym 1 „duży”.

↓ minimalna

101

znana, ale dostępna jest krzywa wzrastania dziecka, deficyt płynów można obliczyć przez odjęcie aktualnej masy ciała od oczekiwanej określonej na podstawie siatki centylowej. Stopień odwodnienia można również oszacować na podstawie objawów klinicznych. Wyniki niedawno opublikowanej metaanalizy dowodzą, że objawami zwiększającymi trafność rozpoznania odwodnienia > 5% masy ciała u dzieci do 5 rż. są: wydłużony (> 1,5–2 s) czas powrotu kapilarnego (najbardziej wiarygodny z ocenianych objawów; 4-krotnie zwiększa prawdopodobieństwo trafnego rozpoznania); zmniejszone napięcie skóry; brak łez; zaburzenia oddychania oraz stężenie wodorowęglanu sodu w surowicy < 17 mmol/l. Im więcej stwierdza się objawów, tym większa jest wiarygodność rozpoznania. Zapobieganie odwodnieniu Dzieci z objawami nieżytu żołądkowo-jelitowego wymagają podawania dodatkowych płynów od chwili wystąpienia biegunki i/lub wymiotów, tak aby nie dopuścić do odwodnienia. W tym celu należy podawać w zwiększonych ilościach lekko osolone płyny i/lub DPN. Należy unikać podawania samej wody. Tabela 24. Zasady nawadniania doustnymi płynami nawadniającymi (DPN) Zalecana objętość DPN Stopień odwodnienia % Faza rehydratacji (0–4 h) <5 30–50 ml/kg/4h 5–10 50–100 ml/kg/4h > 10 > 100 ml/kg/4h Faza leczenia podtrzymującego (> 4 h) • Powrót dziecka do diety stosowanej przez chorobą • DPN lub inne płyny obojętne w celu pokrycia podstawowego zapotrzebowania wodnego Uwaga: Dodatkowo 5–10 ml/kg po każdym biegunkowym stolcu i/lub wymiotach (uzupełnianie bieżących utrat).

Niewłaściwe płyny W zapobieganiu i leczeniu odwodnienia nie należy stosować dostępnych w sklepach klarowanych soków owocowych (np. soku jabłkowego), czy coca-coli lub innych napojów gazowanych, które ze względu na dużą zawartość sacharozy lub innych cukrów są hiperosmolarne i mogą spowodować biegunkę osmotyczną nasilającą utratę wody ze stolcem. Nawadnianie enteralne czy dożylne? Podstawowym sposobem leczenia ostrej biegunki jest nawadnianie doustne lub dożylne. Wyniki metaanalizy 16 badań, w których uczestniczyło 1545 dzieci dowodzą, że nawadnianie enteralne doustnymi płynami nawadniającymi (DPN) podawanymi doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy jest co najmniej tak samo skuteczne jak nawadnianie dożylne, skraca czas hospitalizacji i zmniejsza ryzyko wystąpienia poważnych skutków niepożądanych. Na każde 25 dzieci nawadnianych enteralnie, tylko u jednego konieczne było nawadnianie dożylne. Warunkiem skuteczności DPN jest obecność w nich jonów sodu i glukozy w odpowiednich proporcjach (ok. 1:1). Jak wykazano, optymalna proporcja między tymi składnikami i odpowiednie ich stężenie jest w stanie, w dwunastnicy i jelicie cienkim, doprowadzić do wymuszonego, sprzężonego wchłania wody i elektrolitów. W przebiegu biegunki, bez względu na jej przyczynę, ten niezwykle wydajny mechanizm wchłaniania nie ulega uszkodzeniu. Nawadnianie doustne – w jaki sposób? Nawadnianie doustne obejmuje dwie fazy: • rehydratacji (uzupełnienia oszacowanego niedoboru w ciągu pierwszych 4 godz.) 102

• leczenia podtrzymującego (> 4 godz.; zaspokojenie podstawowego zapotrzebowania na płyny i uzu-

pełnianie bieżącej utraty).

Jaka powinna być objętość DPN? Szczegółowe zalecenia dotyczące nawadniania doustnego w fazach dehydratacji i leczenia podtrzymującego przedstawiono w tabeli 24. Średnio należy podać 75 ml/kg m.c. Nie ma przeciwwskazań do podania większej objętości, chyba że wystąpią objawy przewodnienia (np. obrzęk powiek). Wybór DPN Skład DPN zalecany przez WHO, ESPGHAN oraz preparatów dostępnych w Polsce przedstawiono w tabeli 25. WHO zaleca do powszechnego stosowania płyn hipoosmolarny DPN o proporcjonalnie obniżonych stężeniach sodu i glukozy, który zmniejsza ryzyko niepowodzenia nawadniania doustnego (wynikającego z przejściowej nietolerancji glukozy). Tabela 25. Skład glukozo-elektrolitowych doustnych płynów nawadniających Nazwa WHO 2002 ESPGHAN Floridral1,2 Gastrolit1 Hipp ORS 2003

Na (mmol/L) 75 60 60 60 52

K (mmol/l) 20 20 20 20 25

Zasady (mmol/L) 30 30 14 (cytryniany) 30 30

Orsalit1

75

20

30

Węglowodany (mmol/l) 75 (glukoza) 74–111 89 80 (glukoza) glukoza – 67; sacharoza – 23; fruktoza – 28; skrobia ryżowa 75 (glukoza)

Osmolarność (mOsm/L) 245 200–250 214 240 240

245

proszek (saszetki) do rozpuszczenia w przegotowanej wodzie zgodnie z instrukcją producenta trakcie wprowadzania; powinien być dostępny w Polsce od października 2006 roku 3 gotowy płyn konfekcjonowany w butelkach po 200 ml 1

2w

Wskazania do nawadniania dożylnego • • • • • • • • • •

Podstawowymi wskazaniami do nawadniania dożylnego i hospitalizacji są: biegunka przebiegająca z ciężkim odwodnieniem (>10% masy ciała), wstrząs, zaburzenia przytomności, niedrożność przewodu pokarmowego, uporczywe wymioty pomimo odpowiedniego nawadniania doustnego, niepowodzenie nawadniania doustnego (utrzymywanie lub nasilanie się objawów odwodnienia i pogorszenie stanu chorego pomimo podawania DPN, najczęściej wynikające z przejściowej wtórnej nietolerancji jednocukrów), współistnienie innych chorób mogących niekorzystnie wpływać na przebieg ostrej biegunki, obawa, czy rodzice/opiekunowie dziecka mogą zapewnić odpowiednie leczenie w domu, względy socjalne lub logistyczne uniemożliwiające powtórne badanie w razie niepowodzenia leczenia, bardzo młody wiek dziecka, nadmierny niepokój lub senność, nasilanie się objawów, wątpliwości diagnostyczne, wymagające uważnej obserwacji. W czasie oczekiwania na rozpoczęcie nawadniania drogą dożylną należy podawać DPN.

103

Informacja dla rodziców, kiedy należy skontaktować się z lekarzem Rodzice lub opiekunowie dziecka powinni otrzymać informację o tym, jakie objawy powinny skłonić ich do bezzwłocznego skontaktowania się z lekarzem. Żywienie Prawidłowe żywienie stanowi drugi istotny element leczenia ostrej biegunki (stymuluje regenerację przewodu pokarmowego i zmniejsza ryzyko niedożywienia). Obecnie zaleca się wczesny, tzn. natychmiast po zakończeniu skutecznej rehydratacji (3–4 godziny wyłącznego, skutecznego nawadniania za pomocą DPN), powrót do diety stosowanej przed wystąpieniem biegunki. Preparaty ubogo- lub bezlaktozowe i(lub) bezmleczne Ze względu na rzadkie obecnie stwierdzenie wtórnej, klinicznie istotnej nietolerancji laktozy nie ma wskazań do rutynowego stosowania preparatów ubogo- lub bezlaktozowych u dzieci chorych na ostrą biegunkę. Ich zastosowanie (w tym także preparatów bezmlecznych) przez pewien czas należy rozważyć, jeśli stwierdzono równocześnie dwa kryteria: • istotne nasilenie się biegunki po wprowadzeniu pokarmów mlecznych, • laboratoryjne potwierdzenie nietolerancji laktozy (obecność substancji redukujących w kale > 0,5% i pH stolca < 5,5). Rutynowe wykonywanie badań w kierunku nietolerancji laktozy nie jest jednak wskazane. Metaanaliza 16 badań nie wykazała również wyższości stosowania rozcieńczonych mieszanek nad standardowymi. Postępowanie w przypadku wymiotów Wymioty nie są przeciwwskazaniem do stosowania DPN. Płyny nawadniające należy podawać często i małymi porcjami (np. 5 ml co 2–3 min). Zwykle wymioty ustępują w ciągu kilku godzin w miarę poprawy stanu nawodnienia, co pozwala na stopniowe zwiększenie objętości podawanego DPN. Jeżeli wymioty utrzymują się pomimo nawadniania według powyższych zasad, konieczne jest nawadnianie dożylne. Ze względu na ryzyko poważnych działań niepożądanych (zaburzenia przytomności, objawy pozapiramidowe itp.) przeciwwskazane są leki przeciwwymiotne z grupy difenhydraminy (np. dimenhydrynat) i fenotiazyny (np. chloropromazyna). Wyniki niedawno opublikowanych metaanaliz sugerują, że podanie ondansetronu dzieciom chorym na ostry nieżyt żołądkowo-jelitowy przebiegający z odwodnieniem niewielkiego lub umiarkowanego stopnia przed rozpoczęciem nawadniania doustnego skuteczniej, w porównaniu z placebo, zmniejsza ryzyko i liczbę wymiotów, ułatwia nawadnianie doustne, jednak nie zmniejsza ryzyka hospitalizacji i zwiększa liczbę biegunkowych stolców.W chwili obecnej nie jest to opcja rutynowo zalecana. Tabela 26. Żywienie w czasie ostrej biegunki Niemowlęta karmione piersią Niemowlęta karmione sztucznie Starsze dzieci

kontynuacja karmienia piersią przez cały czas trwania biegunki mieszanka dla niemowląt stosowana przed wystąpieniem biegunki (po 3–4 godzinach skutecznego nawadniania doustnego) dieta stosowana przed pojawieniem się biegunki

Farmakoterapia Leki przeciwdrobnoustrojowe W większości przypadków ostra biegunka zakaźna (zarówno wirusowa, jak i bakteryjna) ustępuje samoistnie i nie wymaga stosowania leków przeciwdrobnoustrojowych. Podawanie leków przeciwbakteryjnych powinno być w ostrej biegunce wyjątkiem, a nie regułą. Do najważniejszych wskazań należą: 104

• Empiryczna antybiotykoterapia biegunki przebiegającej z gorączką >38°C i co najmniej jednym z ta-

• • • •

•

kich objawów, jak: świeża krew w stolcu (biegunka krwista), obecność dużej liczby leukocytów lub laktoferyny w stolcu; u niemowląt, które nie ukończyły 6 miesiąca życia należy przy takim obrazie klinicznym rozważyć zastosowanie ceftriaksonu lub cefotaksymu dożylnie ze względu na zwiększone ryzyko posocznicy wywołanej przez pałeczki Salmonella. Empiryczna antybiotykoterapia umiarkowanej lub ciężkiej biegunki podróżnych (choroba zwykle ustępuje samoistnie po kilku dniach; leki przeciwbakteryjne mogą skrócić czas jej trwania z 3–5 do 1–2 dni). Potwierdzona czerwonka bakteryjna (Shigella) lub cholera (Vibrio). Ciężka salmoneloza przebiegająca z wysoką gorączką i innymi objawami ogólnymi. Salmoneloza bez względu na przebieg u chorych z grupy zwiększonego ryzyka uogólnionego zakażenia (wiek < 6 mż. lub > 65 rż., niedobory odporności, immunosupresja – szczególnie u biorców przeszczepu lub w wyniku leczenia przeciwnowotworowego – sztuczne zastawki serca, nieswoiste zapalenia jelita, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, mocznica, niedożywienie znacznego stopnia, hipoproteinemia). Biegunka wywołana przez pałeczki Yersinia u chorych z grupy zwiększonego ryzyka uogólnionego zakażenia (wiek < 3 mż., niedobory odporności, zespół przeładowania żelazem – wielokrotne przetoczenia krwi i jej preparatów z powodu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej, talasemii lub niedokrwistości aplastycznej – hemochromatoza w przebiegu marskości wątroby, choroba nowotworowa, długotrwałe leczenie preparatami żelaza chorych przewlekle dializowanych, leczenie desferoksaminą).

Uwaga! Jeżeli lekarz decyduje się na empiryczną antybiotykoterapię, powinien zlecić badania mikrobiologiczne stolca, a następnie po otrzymaniu wyników oraz w zależności od stanu chorego zmodyfikować odpowiednio leczenie. Biegunka krwista przebiegająca bez gorączki (tzn. z temperaturą ciała < 38°C) nie jest wskazaniem do empirycznego leczenia przeciwbakteryjnego. Taki obraz kliniczny ma między innymi zakażenie enterokrwotocznymi szczepami E. coli (EHEC – np. typ 0157:H7), którego powikłaniem jest zespół hemolityczno-mocznicowy. Leczenie antybiotykiem może zwiększać ryzyko wystąpienia tego powikłania. Nieracjonalne przepisywanie antybiotyków lub chemioterapeutyków z powodu biegunki może przynieść więcej szkód niż korzyści (np. zwiększa ryzyko przewlekłego nosicielstwa pałeczek Salmonella, prowadzi do selekcji opornych szczepów bakterii, zwiększa ryzyko wystąpienia biegunki poantybiotykowej i rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego). Leki przeciwbiegunkowe Popularność tzw. leków przeciwbiegunkowym wynika z faktu, że stosowanie doustnego płynu nawadniającego nie ma wpływu na skrócenie czasu trwania biegunki ani nie zmniejsza liczby biegunkowych stolców. W Polsce często stosowany jest smektyn dwuoktanościenny. Wyniki metaanalizy 9 badań z randomizacją dowodzą, że wspomniany preparat stosowany łącznie ze standardowym leczeniem u dzieci do 18 roku życia chorych na ostrą biegunkę infekcyjną zwiększa o ok. 60% szansę na wyleczenie w 3 dniu choroby (RB1. 6, 95% CI 1,3–1,9, NNT 4, 95% CI 3–5), skraca czas trwania biegunki średnio o 24 godz., nie ma natomiast wpływu na objętość stolca. Można rozważyć stosowanie smektynu dwuoktanościennego w leczeniu ostrej biegunki u dzieci. Rutynowo nie jest jednak obecnie zalecany. Nie zaleca się również podawania takich preparatów, jak: leki adsorbujące toksyny bakteryjne (np. węgiel aktywowany), leki hamujące motorykę przewodu pokarmowego (np. loperamid), leki przeciwwydzielnicze (salicylan bizmutylu). Ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych i (lub) koszt niektórych z tych leków są większe niż potencjalne lub realne kliniczne korzyści z ich stosowania u dzieci.

105

Uwaga! Eksperci zwracają uwagę, że poleganie na środkach farmakologicznych odwraca uwagę od właściwego leczenia za pomocą DPN i żywienia. Cynk Nowością w stosunku do wcześniejszych stanowisk jest zalecenie podawania dzieciom w krajach rozwijających się cynku (< 6 mż. w dawce 10 mg/dzień, > 6 mż. – 20 mg/kg), gdyż wykazano, że jego dodatkowa podaż skraca czas trwania biegunki. Dodatkowych badań wymaga, czy zalecenie to powinno dotyczyć dzieci z krajów rozwiniętych ekonomicznie. Probiotyki Wyniki kilku metaanaliz dowodzą, ze stosowanie niektórych probiotyków średnio o 17–30 godz. skraca czas trwania ostrej biegunki u niemowląt i małych dzieci. Działanie probiotyków jest szczepozależne (został dobrze udokumentowany w odniesieniu do Lactobacillus GG i Saccharomyces boulardii), lepsze w biegunkach o etiologii wirusowej oraz jeżeli probiotyk został zastosowany we wczesnym okresie choroby. Zgodnie z aktualnymi (2008 r.) wytycznymi europejskimi w leczeniu ostrej biegunki można rozważyć podanie probiotyku o udokumentowanym działaniu.

Szczepienia przeciwko rotawirusom Jak wynika z tabeli 22, rotawirusy (RV) są główną przyczyną ostrej biegunki u dzieci. Zapadalność jest największa u dzieci pomiędzy 6 miesiącem a 2 rokiem życia. Do zakażeń dochodzi zwykle w okresie jesienno-zimowym i są częstą przyczyną hospitalizacji. Obciążenie systemu opieki zdrowotnej z tego powodu jest znaczne. Zmniejszenie zachorowalności na biegunkę spowodowaną zakażeniem RV jest więc istotnym zadaniem, mającym znaczenie ekonomiczne zarówno w skali pojedynczego pacjenta i jego rodziny, jak i całego systemu opieki zdrowotnej. Ciężki przebieg choroby wywołanej przez RV jest związany niemal wyłącznie z zakażeniem pierwotnym. Reinfekcje są częste, ale zwykle przebiegają bezobjawowo lub towarzyszą im łagodne objawy. Ryzyko względne kolejnych zakażeń progresywnie maleje wraz z ich liczbą. Zaobserwowano, że u małych dzieci 3 reinfekcje zapewniają prawie całkowitą odporność na zachorowanie, a już 2 całkowicie chronią przed biegunką o średnio ciężkim lub ciężkim przebiegu. Skuteczność (względne zmniejszenie ryzyka – RRR sięga 100%). Spostrzeżenia te miały istotne znaczenie w badaniach nad szczepionkami przeciwko rotawirusom, które wydają się najbardziej efektywną metodą zapobiegania biegunce RV. Obecnie w Polsce, podobnie jak w wielu innych krajach, dostępne są dwa preparaty szczepionek przeciwko RV: • monowalentna – zawierająca atenuowany szczep rotawirusa człowieka RIX4414 (Rotarix®), • pięciowalentna PRV – zawierająca 5 resegregowanych szczepów bydlęco-ludzkich (RotaTeq®). Choć szczepionki istotnie różnią się składem i schematem szczepienia, obie są podobne pod względem skuteczności i bezpieczeństwa, na co wskazują m.in. wyniki obszernych badań z randomizacją przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z placebo, w każdym z nich uczestniczyło ponad 60 000 niemowląt w wieku 6–12 tygodni. Wyniki wspomnianych obserwacji badań dowodzą, że dysponujemy dwoma bezpiecznymi i dobrze tolerowanymi szczepionkami przeciwko RV, które – choć różnią się składem i schematem szczepienia – charakteryzują się podobną skutecznością w profilaktyce biegunki rotawirusowej wywołanej przez najczęściej spotykane typy serologiczne RV. Są wysoce skuteczne wobec cięższych zachorowań, skuteczniejsze niż w profilaktyce łagodnej biegunki. Zgodnie z aktualnymi (2008 r.) europejskimi wytycznymi obie szczepionki są przeznaczone do podawania doustnego zdrowym niemowlętom od 6 tygodnia życia, a cały cykl szczepienia (Rotarix 2 dawki p.o.; Rotateq 3

106

dawki p.o.; co 4 tyg.) trzeba zakończyć do końca 24 tygodnia życia. W badaniach bezpieczeństwa nie uczestniczyły starsze niemowlęta (> 6 mż.), dlatego szczepionek tych nie zarejestrowano dla tej grupy wiekowej. Po 6 miesiącu życia zwiększa się również ryzyko naturalnie występujących wgłobień jelita u niemowląt, a zalecenie, aby nie szczepić przeciwko RV w drugim półroczu życia wynika z obawy przed przypadkową zbieżnością szczepienia i naturalnie powstających wgłobienia jelita. Szczepienie w pierwszych miesiącach życia wyposaża ponadto niemowlęta w ochronę, zanim wkroczą one w okres zwiększonego ryzyka zachorowania na biegunkę rotawirusową o ciężkim przebiegu (6–24 mż.). Obie szczepionki mogą być podawane równocześnie z innymi rutynowo stosowanymi szczepieniami. Piśmiennictwo 1. Acute Gastroenteritis Guideline Team, Cincinnati Children’s Hospital Medica Center. Evidence-based clinical care guideline for medical management of acute gastroenteritis in children aged 2 months through 5 years. http://www.cincinnatichildrens.org/svc/alpha/h/health-policy/ev-based/gastroenteritis.htm. Guidelines 5, pages 1–15, October 31, 2005. 2. Alhashimi D., Alhashimi H., Fedorowicz Z.: Antiemetics for reducing vomiting related to acute astroenteritis in children and adolescents. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 4. 3. Allen S.J., Okoko B., Martinez E. et al.: Probiotics for treating infectious diarrhoea (CochraneReview). [in:] The Cochrane Library, Issue 2, 2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. 4. American Academy of Pediatrics. Pickering L. (ed.): Red Book: 2003 Report of the Committee on Infectius Diseases. 25th ed. Elk Grove Village, IL. American Academy of Pediatrics, 2003. 5. American Academy of Pediatrics. Salmonella infections. [in:] Pickering C.J., Long S.S., McMillan J.A. (ed.). Red Book: 2006 Report of the Committee on Infectious Diseases. 27ed. Elk Grove Village, IL. American Academy of Pediatrics; 2006: s. 579–584. 6. Armon K., Stephenson T., MacFaul R. et al.: An evidence and consensus based guideline for acute diarrhea management. Arch Dis Child 2001; 85: s. 132–142. 7. Bern C., Glass R.I.: Impact of diarrheal diseases worldwide. [in:] Kapikian A.Z. (ed.).Viral infections of the gastrointestinal tract Wyd. II, Marcel Dekker, Inc., New York 1994, 1–26. 8. Bhutta Z.A., Bird S.M., Black R.E. et al.: Therapeutic effects of oral zinc in acute and persistent diarrhea in children in developing countries: pooled analysis of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr 2000; 72: s. 1516–1522. 9. Brown K.H., Peerson J.M., Fontanie O.: Use of nonhuman milks in the ditary management of young children with acute diarrhea: a meta-analysis of clinical trias. Pediatrics 1994; 93: s. 17–27. 10. Centers for Disease Control and Prevention. King C.K., Glass R., Bresee J.S. et al.: Managing acute gastroenteritis among children: oral rehydration, maintenance, and nutritional therapy. MMWR Recomm Rep 2003;.52(RR–16): s. 1–16. 11. Church D.L., Cadrain D., Kabani A. et al.: Practice guidelines for ordering stool cultures in a pediatric population. Am J Clin Pathol 1995; 103: s. 449–453. 12. DuPont H.L. and The Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Guidelines on acute infectious diarrhea in adults. Am J Gastroenterol 1997; 92: s. 1962–1975. 13. Editorial. Haemolytic uraemic syndrome and E coli 0157. Br Med J 1999; 318: s. 684–685. 14. el-Mougi M., Hendawi A., Koura H. et al.: Efficacy of standard glucose-based and reduced-osmolarity maltodextrin-based oral rehydration solutions: effect of sugar malabsorption. Bull World Health Organ 1996; 74: s. 471–477. 15. Expert Working Group: Guarino A., Albano F., Ashkenazi S. et al.: The ESPGHAN/ESPID Guidelines for the Management of Acute Gastroenteritis in Children in Europe. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 46: s. 81–84. 16. Farthing M., Walker-Smith J.: Oral rehydration solutions for the children of Europe. Proceedings of a workshop held at XXI Annual Meeting of ESPGAN, Copenhagen, 198. Acta Paediatr Scand 1989; Suppl. 364. 17. Fonseca B.K., Holdgate A., Craig J.C.: Enteral vs intravenous rehydration therapy for children with gastroenteritis. A Meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Pediatr Adolesc Med 2004; 158: s. 483–490. 18. Guarino A, Albano F, Ashkenazi S. et al.: European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition/European Society for Paediatric Infectious Diseases Evidence-based Guidelines for the Management of Acute Gastroenteritis in children in Europe: Executive summary J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 46: s. 619–621. 19. Huicho L., Campos M., Rivera J. et al.: Fecal screening tests in the approach to acute infectious diarrhea: a scientific overview. Pediatr Infect Dis J 1996; 15: s. 486–494. 20. Huicho L., Garaycochea V., Uchima N. et al.: Fecal lactoferrin, fecal leukocytes and occult blood in the diagnostic approach to childhood invasive diarrhea. Pediatr Infect Dis J 1997; 16: s. 644–647. 21. Mrukowicz J.: Zakażenia przewodu pokarmowego i ostra biegunka zakaźna. [w:] Konturek S. (red.).: Gastroenterologia i hepatologia kliniczna. PZWL, Warszawa 2005, IV wydanie: s. 262–294. 22. Parashar U.D., Bresee J.S., Gentsch J.R. et al.: Rotavirus. Emerg Infect Dis 1998; 4: s. 561–570. 23. Pickering L.K.: Gastrointestinal tract infections and intoxications. [in:] Long S.S. et al. (ed.): Principles and practice of pediatric infectious disease. Churchill Livingstone Inc. New York 1997, s. 410–418.

107

24. Riedel B.D., Ghishan F.K.: Acute diarrhea. [in:] Pediatric gastrointestinal disease (ed. Walker W.A. et al.). T.I., Mosby-Year Book, Inc. St. Louis 1996, s. 251–262. 25. Ruiz-Palacios G.M., Perez-Schael I., Velazquez F.R. et al.: Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis. N Engl J Med 2006; 354: s. 11–22. 26. Safdar N., Said A., Gangnon R.E. et al.: Risk of haemolytic uremic syndrome after antibiotic treatment of Escherichia coli 0157:H7 enteritis. JAMA 2002; 288: s. 996–1001. 27. Steiner M.J., DeWalt D.A., Byerley J.S.: Is the child dehydrated? JAMA 2004; 291: s. 2746–2754. 28. Stephens I., Nataro J.P.: Inflammatory enteritis. [in:] Long S.S. (ed.) et al.: Principles and practice of pediatric infectious disease. Churchill Livingstone Inc. New York 1997, s. 423–431. 29. Szajewska H., Dziechciarz P., Mrukowicz J.: Meta-analysis: Smectite in the treatment of acute infectious diarrhoea in children. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: s. 217–227. 30. Szajewska H., Gieruszczak-Białek D., Dyląg M.: Meta-analysis: ondansetron for vomiting in acute gastroenteritis in children. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: s. 393–400. 31. Szajewska H., Mrukowicz J.: Approach to the child with acute diarrhea. [in:] Guandalini S. (ed.). Textbook of pediatric gastroenterology and nutrition. Taylor & Francis Group. 2004. 32. Szajewska H., Mrukowicz J.: Czy zapobieganie szpitalnym zakażeniom rotawirusowym u dzieci jest potrzebne i możliwe? Zakażenia 2006; 3: s. 81–89. 33. Szajewska H., Mrukowicz J.: Probiotics in the treatment and prevention of acute infectious diarrhea in infants and children: a systematic review of published randomized double-blind placebo-controlled trials. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001; 33: s. 17–25. 34. Szajewska H., Setty M., Mrukowicz J. et al.: Probiotics in gastrointestinal diseases in children: hard and not-so-hard evidence of efficacy. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006; 42: s. 454–475. 35. Szajewska H., Skórka A., Dyląg M.: Meta-analysis: Saccharomyces boulardii for treating acute diarrhoea in children. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: s. 257–264. 36. Szajewska H., Skórka A., Ruszczyński M. et al.: Lactobacillus GG for treating acute diarrhea in children. A meta-analysis of randomized controlled trials. Aliment Pharmacol Ther 2007 (w druku). 37. Van Niel C.W., Feudtner C., Garrison M.M. et al.: Lactobacillus therapy for acute infectious diarrhoea in children: a metaanalysis. Pediatrics 2002; 109: s. 678–684. 38. Vesikari T., Matson D.O., Dennehy P. et al.: Safety and efficacy of a pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine. N Engl J Med 2006; 354: s. 23–33. 39. Vesikari T., Van Damme P., Giaquinto C. et al.: European Society for Paediatric Infectious Diseases/European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Evidence-based recommendations for rotavirus vaccination in Europe: Executive summary. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 46: s. 615–618. 40. Wong C.S., Jelacic S., Habeeb R.L. et al.: The risk of the hemolytic-uremic syndrome after antibiotic treatment of Escherichia coli O157:H7 infections. N Engl J Med 2000; 342: s. 1930–1936. 41. World Health Organisation. The treatment of diarrhea. A manual for physicians and other senior health workers. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 2003. Dostęp: http://whqlibdoc.who.int/hq/2003/WHO_FCH_CAH_03.7.pdf

108

7. BIEGUNKI PRZEWLEKŁE Krystyna Karczewska Definicja Biegunka przewlekła lub przewlekająca się (diarchoea protracta) jest to trwający ponad 2 tygodnie stan chorobowy, polegający na występowaniu wolnych stolców powyżej 2–6 na dobę lub pojedynczych z krwią i śluzem, doprowadzający w efekcie do utraty lub braku przyrostu masy ciała. Biegunka przewlekła jest objawem mniej lub bardziej zaznaczonego zespołu złego wchłaniania (ZZW). Przez zespół zaburzeń wchłaniania (malabsorption syndrom) rozumie się współistnienie zaburzeń wchłaniania, trawienia, motoryki i sekrecji jelitowej. Epidemiologia W ciągu ostatnich lat wiele zmieniło się w epidemiologii, obrazie klinicznym i w podejściu diagnostycznym do biegunek przewlekłych. W latach 60. i 70. XX wieku w gastroenterologii dziecięcej dominowały biegunki przewlekłe (biegunki po- i przyinfekcyjne, celiakie u małych dzieci). Był to poważny problem pediatryczny, także ze względu na towarzyszące tym stanom niedożywienie dzieci. Lata 90. XX wieku i XXI wiek przyniosły znaczną poprawę w tej dziedzinie. Na postęp złożyło się wiele przyczyn: przedłużenie czasu karmienia naturalnego, wprowadzenie do żywienia niemowląt mieszanek modyfikowanych, spadek zachorowań na infekcje bakteryjne jelitowe i pozajelitowe, właściwe nowoczesne postępowanie w biegunkach ostrych, zastosowanie w profilaktyce i leczeniu biegunek pro- i prebiotyków, wprowadzenie szczepień przeciw rotawirusom. W latach 1993–1998 (Iwańczak, 2003) najczęstszą przyczyną biegunki przewlekłej u niemowląt i małych dzieci w regionie wrocławskim była alergia pokarmowa – 31,5% badanych, choroba trzewna – 24,2%, zakażenia przewodu pokarmowego – 16,6%, zakażenia układu moczowego – 12,6%. W tym samym okresie Stopyrowa w materiale krakowskim stwierdziła spadek występowania biegunek przewlekłych w latach 1988–1997 z około 45 do 20%. Podobnie jak inni, podkreśliła przewagę objawów alergii pokarmowej (Stopyra). W materiale śląskim w latach 1986–1996 Karczewska i wsp. zaobserwowali spadek zachorowań na biegunki przewlekłe wśród hospitalizowanych w regionie śląskim od 30 do 50% z podobną tendencją do dominacji objawów alergii pokarmowej (Karczewska i wsp.). Ostatnie obserwacje kliniczne (2000–2008) wskazują na dalsze znaczne ograniczenie występowania biegunek przewlekłych wśród hospitalizowanych dzieci. Zmienił się radykalnie obraz kliniczny biegunek przewlekłych w wieku rozwojowym (Popińska i wsp., Socha i wsp., Szajewska). Celiakia jako przyczyna biegunki przewlekłej ujawnia się obecnie głównie u dzieci szkolnych. Bardzo rzadko obserwuje się biegunki przewlekłe przy i po infekcjach bakteryjnych w przewodzie pokarmowym i poza przewodem pokarmowym. Sporadycznie spotyka się infekcje salmonellozowe. Pojawiły się natomiast infekcje wywołane przez Yersinia enterocolitica, które mogą dawać również objawy ogólnoustrojowe.

109

Natomiast niepokojąco wzrasta zapadalność na biegunki przewlekłe w przebiegu nieswoistych zapaleń jelit – także u małych dzieci. Zwiększyła się znacznie liczba dzieci z czynnościowymi bólami brzucha i biegunkami. Spotyka się nietolerancje laktozy typu dorosłych i nadal alergie pokarmowe. Etiologia Najogólniej rzecz ujmując, przyczyną biegunki przewlekłej mogą być : • przyczyny ustrojowe, często wrodzone, • przyczyny nabyte, spowodowane czynnikami infekcyjnymi zewnętrznymi i wewnętrznymi, • przyczyny związane ze sposobem żywienia dziecka. Do biegunek przewlekłych na tle ustrojowym wrodzonym nieinfekcyjnym należą: 1. Zaburzenia trawienia: • pankreatopatie, a zwłaszcza zwłóknienie torbielowate trzustki – mukowiscydoza, • zaburzenia krążenia żółci, np. wrodzona niedrożność dróg żółciowych, • zaburzenia jelitowe, trawienia kontaktowego, którego przykładem może być wrodzony niedobór dwusacharydaz, tzn. laktazy lub sacharazy i maltazy. 2. Zaburzenia wchłaniania jelitowego – enteropatie związane z płaską śluzówką jelita cienkiego, z trwałą nietolerancją glutenu (celiakia, enteropatia glutenozależna). 3. Zaburzenia transportu jelitowego węglowodanów, aminokwasów, kwasów tłuszczowych, witamin, pierwiastków śladowych, chloru. • • • •

4. 5. 6. 7. 8.

Przykładami tych chorób są: wrodzony blok wchłaniania glukozy i galaktozy, upośledzenie wchłaniania cynku (acrodermatitis enteropatica), upośledzenie wchłaniania witaminy B12 (zespół Immerslund-Gräsbecka), wrodzona wada transportu jelitowego chloru, biegunka chlorowa z zasadowicą. Zwiększone wydalanie białka do światła jelita, np. na tle poszerzenia naczyń limfatycznych – tzw. naczyniakowatość limfatyczna. Biegunki związane z alergozami przewodu pokarmowego na czynniki pokarmowe, np. nietolerancja białek mleka krowiego i innych składników pokarmowych (Kaczmarski). Biegunki przewlekłe na tle autoagresji, np. colitis ulcerosa, choroba Leśniowskiego-Crohna. Biegunki przewlekłe na tle czynnościowych zaburzeń przewodu pokarmowego, np. zespół colon irritabile, który polega na przyspieszeniu perystaltyki jelitowej pod wpływem bodźców psychicznych. Biegunki przewlekłe związane z wrodzonymi niedoborami immunologicznymi w zakresie: • wszystkich klas immunoglobulin, • niedoborów w dwu klasach immunoglobulin, • niedoborów immunoglobuliny IgA, które stanowią podłoże biegunek przewlekłych.

Przyczyny biegunek przewlekłych związane z czynnikami infekcyjnymi zewnętrznymi: 1. Czynniki bakteryjne: • zakażenia przez szczep z rodzaju Salmonella, • zakażenia wywołane przez pałeczki czerwonki Shigella, • zakażenia enteroinwazyjnymi szczepami pałeczki okrężnicy E. coli, • zakażenia wywołane pałeczkami z rodzaju Klebsiella, • zakażenia pałeczką z rodzaju Yersinia czy Campylobacter. 2. Czynniki wirusowe • wirusy z grupy Rotawirusów, Adenowirusów, Cytomegalowirusy. 3. Pasożyty jelitowe: • glistnica – wywołana obecnością glisty ludzkiej Ascanis lumbricoides, • lamblioza wywołana obecnością pierwotniaka Giardia intestinalis (Lamblia intestinalis).

110

4. Do czynników infekcyjnych należy również zaliczyć: ogniska infekcji bakteryjnych, np. w drogach moczowych. Ich podłożem są najczęściej odpływy pęcherzowo-moczowodowe, zwężenie miedniczkowo-moczowodowe lub zwężenie cewki. Zastój moczu na tle tych wad powoduje przewlekłą infekcję wywołaną przez E. Coli, Staphylococcus epidermidis, Proteus vulgaris czy Pseudomonas oeruginosa. W wyniku bakteriemii, posocznicy lub działania toksyn dochodzi do biegunek przewlekłych i dystrofizacji niemowlęcia. 5. Zespoły po stosowaniu doustnym antybiotyków – amoksycyliny, cefalosporyny III i IV generacji (enterocolitis pseudomembracea). 6. Zespół krótkiego jelita po operacjach wad wrodzonych i po enterocolitis necroticans u noworodków. Wystąpieniu biegunki przewlekłej, czyli wtórnych zespołów zaburzeń wchłaniania, sprzyjają ponadto: czynniki kostytucjonalne, takie jak: • wcześniactwo, • dystrofia wewnątrzmaciczna, • niedobory immunologiczne, zwłaszcza w klasie IgA; czynniki środowiskowe: • wczesne przerwanie karmienia naturalnego, • wprowadzenie do diety glutenu przed ukończeniem 5 miesiąca życia, • podanie niemowlęciu antybiotyków doustnie. Etiopatogeneza i objawy kliniczne biegunek przewlekłych Biegunki przewlekłe są objawem klinicznym wielu jednostek chorobowych (patrz: Etiologia). Swój charakterystyczny obraz kliniczny i odrębną etiopatogenezę mają: mukowiscydoza, celiakia, biegunka chlorowa, limfangiektazje jelitowe, alergie pokarmowe czy nieswoiste zapalenie jelit. Sam objaw wolnych stolców może mieć charakter biegunki sekrecyjnej, osmotycznej lub mieszanej. W biegunce osmotycznej wywołanej przez zakażenia bakteryjne, wirusowe, pasożytnicze, gluten, alergeny pokarmowe, antybiotyki i toksyny dochodzi do zwiększonej przepuszczalności błony śluzowej, dysbakteriozy i dekoniugacji kwasów żółciowych. W rezultacie następuje uszkodzenie rąbka szczoteczkowego i zanik kosmków. Powoduje to obniżenie aktywności dwusacharydaz, upośledzenie wchłaniania węglowodanów i zwiększoną fermentację. Obniża się pH stolców ≤ 6, wzrasta stężenie glukozy i rośnie tzw. pułapka osmotyczna ≥ 140 mmol/l. Pułapka osmotyczna stolca = osmolarność stolca – 2/stężenie Na + K w stolcu Rokowanie w tej biegunce jest dobre, a leczenie na początku wymaga żywienia pozajelitowego. W biegunce sekrecyjnej działają głównie toksyny bakteryjne, wirusy. Ten rodzaj biegunki spotyka się w celiakii, w colitis ulcerosa i w zespołach krótkiej pętli. Dochodzi tu do wzrostu cyklazy adenilowej i sekrecji Na, K, H20. Pułapka osmotyczna jest niska, nie ma obniżki pH ani obecności cukru w stolcu. Wyłączenie pokarmu doustnego nie daje poprawy. Rokowanie w tej biegunce jest gorsze niż w biegunce fermentacyjnej. Diagnostyka biegunki przewlekłej Diagnostyka biegunki przewlekłej obejmuje bardzo dokładny wywiad osobniczy i rodzinny, badanie przedmiotowe, ocenę niedoborów masy ciała i wysokości.

111

Dokładny wywiad dotyczy szczególnie pacjentów podejrzanych o nietolerancję pokarmową. Atopia u rodziców i rodzeństwa, próby ekspozycji i karencji na podejrzany produkt to podstawowe warunki do ustalenia rozpoznania alergii na białka mleka krowiego, białko jaja, orzechy ziemne itp. Badanie kału obejmuje: objętość, konsystencję, obecność krwi, badanie bakteriologiczne, pH i obecność cukru w stolcu. Oprócz rutynowo wykonywanej morfologii konieczne są badania biochemiczne, jonogram, poziom białka w surowicy, stężenie immunoglobulin. Jontoforeza pilokarpinowa z oznaczeniem stężenia Cl w pocie, gdy zachodzi podejrzenie mukowiscydozy. Jeśli obraz kliniczny budzi podejrzenie celiakii, konieczne jest oznaczenie markerów serologicznych tej choroby, stwierdzenie obecności przeciwciał przeciwko transglutaminazie tkankowej i endomysium mięśni gładkich oraz wykonanie bioptatu błony śluzowej jelita cienkiego, w celu wykrycia kosmków jelitowych. Ponieważ dziecko z biegunką przewlekłą ma najczęściej niedobory masy ciała, badania diagnostyczne muszą być prowadzone równocześnie z zapewnieniem pacjentowi odpowiedniego nawodnienia i dostarczenia kalorii (odżywianie pozajelitowe, diety eliminacyjne). Leczenie biegunki przewlekłej Leczenie zasadnicze zależy od istoty podstawowego schorzenia. Jednak do czasu ustalenia rozpoznania niezbędne jest dostarczenie niedożywionemu pacjentowi niezbędnych kalorii. W pierwszym okresie zaburzeń wodno-mineralnych, objawiających się odwodnieniem, zaburzeniami łaknienia i wymiotami stosuje się żywienie parenteralne. Z chwilą zmiany stanu łaknienia i konsystencji stolców wprowadzać można tzw. mieszanki szeroko eliminacyjne (bezglutenowe, bezmleczne, bezlaktozowe). Najczęściej są to: Nutramigen, Bebilon pepti, EleCare, Pregestimil. Stosowany jest również tzw. homogenat mięsny na bazie mięsa kurczaka lub indyka z dodatkiem oliwy i glukozy. Z leków okresowo stosować można cholestyraminę o właściwościach absorpcyjnych w stosunku do toksyn bakteryjnych i zdekoniugowanych kwasów żółciowych 0,5–1g/ kg/ dobę przez 10 dni. Gdy kolonizacja bakteryjna jest zwiększona, można podawać metronidazol 20 mg/kg/dobę. W zakażeniach Clostridium difficile lekiem z wyboru jest vankomycyna. W leczeniu infekcji wywołanych przez Yersinia enterocolitica stosowane są aminoglikozydy, tetracykliny lub Co-Trimoxazol. W profilaktyce biegunek przewlekłych i w ich leczeniu prowadzi się szeroko zakrojone randomizowane badania nad stosowaniem pro- i prebiotyków. Metaanalizy (Szajewska, 2007) wykazują, że podanie szczepów Lactobacillus GG i Lactobacillus rhamnosus, czy Saccharomyces Boulardi korzystnie wpływa na przebieg ostrej biegunki. Niektórzy badacze donoszą o wpływie tych probiotyków na zapobieganie biegunce poantybiotykowej. Nie potwierdziły się doniesienia o korzystnym wpływie (Szajewska, 2007) probiotyków na przebieg nieswoistych zapaleń jelit. Potwierdzono jedynie korzystny wpływ Lactobacillus, Bifidobacterium i Streptococus salivarius w pierwotnej i wtórnej profilaktyce pauchitis. Trwają dalsze badania nad stosowaniem probiotyków w schorzeniach przewodu pokarmowego trwają (Stopyra, 1998). PIŚMIENNICTWO 1. Kaczmarski M., Cudowska B., Wasilewska J. i wsp.: Immunodulacja w leczeniu i profilaktyce alergii pokarmowej. Stand Med 2007; 4: s. 415–423. 2. Karczewska K., Heliś W., Latusek J.W.: Biegunki przewlekłe w woj. katowickim i bielskim porównanie z 1986 i 1996. Nowa Pediatria 1998; 3: s. 15–17. 3. Mowszent K., Iwańczak F.: Biegunka przewlekła u dzieci do lat 3. Przyczyny, diagnostyka i leczenie [w:] Iwańczak F. (red.): Gastoenterologia dziecięca. Wyd. Borgis, Warszawa 2003: s. 115–123. 4. Popińska K., Socha J.: Przewlekła biegunka [w:] Socha J. (red.): Gastroenterologia praktyczna. PZWL, Warszawa 1996: s. 61–74. 5. Socha J., Popińska K., Socha P. i wsp.: Biegunka przewlekła – etiopatogeneza – leczenie. Przegl Ped 1999; 29(2): s. 111–114.

112

6. Socha P., Rybak A., Wolska-Kuśnierz B. i wsp.: Leczenie immunodulacyjne biegunki przewlekłej u dzieci < 3 rż., Stand Med 2007; 4: s. 424–431. 7. Szajewska H.: Ostra biegunka infekcyjna u dzieci, Stand Med 2007; 4: s. 460–469. 8. Szajewska H.: Probiotyki, Med Prakt Ped 2008; 1(1): s. 60–69. 9. Stopyra J.: Przyczyny przewlekłej biegunki u dzieci hospitalizowanych do 2 rż. w Krakowie w latach 1988–1997. Nowa Pediatria 1998: s. 17–19.

113

8. CELIAKIA – CHOROBA TRZEWNA Antoni Dyduch, Krystyna Karczewska Celiakia jest genetycznie uwarunkowaną enteropatią wywołaną nieprawidłową reakcją immunologiczną na spożywany w pokarmie gluten. Jej wynikiem jest zanik kosmków jelitowych, w następstwie którego rozwija się zespół zaburzeń wchłaniania. Uważa się, że celiakia jest chorobą genetycznie uwarunkowaną – gdyż występuje głównie u osób posiadających białka HLA klasy II DQ 2 – (90–95%) lub HLA DQ 8 – (5–10%). W wyniku zaniku kosmków jelitowych, dochodzi wtórnie do zmniejszenia aktywności enzymów (disacharydaz), zlokalizowanych w nabłonku kosmków (a także zmniejszenia liczby komórek APUD (amino precursors uptake decarboscylation) produkujących peptydy jelitowe, takie jak cholecystokinina czy sekretyna. Kosmki jelitowe odnawiają się po zastosowaniu diety bezglutenowej. Rys historyczny Nazwa celiakii, znana od II wieku naszej ery, jest pochodzenia greckiego: koilia – znaczy brzuch, a koliakos – brzuszny, tak więc nazwę celiakia można przetłumaczyć jako chorobę brzucha, a dokładniej chorobę jelit. Obraz kliniczny celiakii, zwanej też chorobą trzewną, został przedstawiony po raz pierwszy przez Samuela Gee w 1888 roku. Opisane wówczas główne objawy, to: • przewlekła biegunka o typie biegunki tłuszczowej (steatorrhea), • upośledzenie stanu odżywiania z zahamowaniem wzrostu, • powiększenie obwodu brzucha (pseudoascites), • zmiana usposobienia, drażliwość, tzw. glutenozależna encefalopatia. W 1950 roku W.K Dicke w tezach swojej poświęconej celiakii pracy doktorskiej, wykazał, że czynnikiem szkodliwym, który może powodować objawy choroby jest białko zawarte w pszenicy. W ciągu następnych lat wspomniany autor i jego współpracownicy ustalili, że białkiem szkodliwym jest zawarty w mące gluten. Dalsze badania pozwoliły udowodnić, że chorobę wywołuje alkoholowa frakcja glutenu – gliadyna. W kolejnych latach rozdzielano ją elektroforetycznie aż do uzyskania sekwencji aminokwasów, które wywierają toksyczny wpływ na komórki nabłonka jelitowego. Kasarde i wsp. dokonali enzymatycznego podziału α-gliadyny na 3 fragmenty, z których każdy wykazywał pewne toksyczne działanie na komórki nabłonka jelitowego. Fragment drugi był w 80% zgodny pod względem sekwencji aminokwasów z białkiem otoczki adenowirusa 12. U dzieci z biegunką wywołaną przez adenowirusa 12 stwierdzono podwyższony poziom przeciwciał przeciwgliadynowych w surowicy, co mogło wskazywać na udział zakażenia adenowirusem 12 w ujawnieniu się celiakii u ludzi z genetyczną predyspozycją do tego schorzenia. Równocześnie z odkryciem niekorzystnego działania glutenu, wprowadzono do diagnostyki biopsję ssącą jelita cienkiego, która umożliwiła pobieranie wycinka błony śluzowej i przyżyciową ocenę obrazu morfologicznego kosmków jelitowych. Wówczas to – za pośrednictwem mikroskopu świetlnego a następnie elektronowego – wykryto, że zmiany morfologiczne błony śluzowej jelita cienkiego w chorobie trzewnej – celiakii polegają na zaniku początkowo mikrokosmków a następnie kosmków jelitowych.

114

W 1970 roku Shmerling D.H. wprowadził czterostopniową skalę oceny zaniku kosmków jelitowych, co pozwoliło na prawidłową diagnostykę celiakii. W 1969 roku, w Interlaken, na spotkaniu Europejskiego Towarzystwa Gastroenterologii Dziecięcej i Żywienia ustalono kryteria rozpoznawcze celiakii, oparte na zasadzie trzech biopsji jelitowych. U dziecka z objawami klinicznymi celiakii, zalecano wykonanie tzw. pierwszej biopsji. Jeżeli stwierdzono w niej prawie całkowity lub całkowity zanik kosmków, wówczas zalecano 2-letni okres stosowania diety bezglutenowej i wykonanie drugiej z kolei biopsji jelitowej po diecie. Biopsja ta powinna wykazywać (jeżeli dieta bezglutenowa była przestrzegana) prawidłowy wygląd kosmków. Wówczas wprowadzano – trwającą od 6 miesięcy do roku – dietę normalną (wolną) zawierającą gluten (tzw. prowokacja glutenem). Po jego wprowadzeniu do diety kosmki zanikały. Taki obraz kliniczny (wykazanie glutenozależności) pozwalał wówczas na stwierdzenie celiakii. Kryteria te obowiązywały do 1989 roku. Wtedy to w Budapeszcie, na zjeździe Europejskiego Towarzystwa Gastroenterologii Dziecięcej i Żywienia, zostały one zmienione na takie, jakie obowiązują do dnia dzisiejszego. Obecnie celiakię można rozpoznać u dziecka z objawami mogącymi sugerować to schorzenie, jeżeli doszło do zaniku kosmków (trzeci typ w skali Marsha) i jednoczesnej obecności przynajmniej dwóch markerów serologicznych celiakii oraz uzyskaniu poprawy klinicznej i zniknięciu przeciwciał po włączeniu diety bezglutenowej. Zmiana kryteriów została spowodowana wprowadzeniem do diagnostyki celiakii bardzo czułych i specyficznych dla tego schorzenia przeciwciał skierowanych przeciw endomysium mięśni gładkich przełyku małpy IgA EmA, IgGEmA oraz przeciwciał skierowanych przeciwko transglutaminazie tkankowej także w 2 klasach przeciwciał IgA i IgG. W 2005 roku gastroenterolodzy amerykańscy zaproponowali wprowadzenie dodatkowo badań genetycznych polegających na ocenie występowania u dzieci z celiakią układu HLA DQ2 i HLA DQ8. Patogeneza celiakii Chorobę wywołuje gluten – białko zawarte w ścianie pęcherzyków, utrzymujących w pozycji stabilnej, mąkę obecną w ziarnach zbóż, pszenicy, żyta, jęczmienia i w niewielkich ilościach w owsie. Niektórzy autorzy jako miejsce lokalizacji błędnie wskazują otoczki zbóż. Gdyby tak było, to każda mąka otrzymana po usunięciu otoczki, byłaby mąką bezglutenową, w rzeczywistości staje się ona taką dopiero po usunięciu ścian pęcherzyków – mikroworeczków gromadzących mąkę. Zachodzi pytanie, czy nie należy podjąć starań, aby – dzięki inżynierii genetycznej – wyprodukować mąkę niezawierającą glutenu. Pamiętać jednak należy, że gluten jest konieczny do prawidłowego wypieku chleba, powoduje prawidłowe jego wyrastanie, nadaje odpowiednią pulchność i poprawia walory smakowe. Toksyczne działanie na kosmki jelitowe wywierają frakcje alkoholowe glutenu nazywane w pszenicy – gliadyną, w życie – sekaliną, w jęczmieniu – hordeiną, a w owsie – aweniną. Występuje ona w tym zbożu w tak małej ilości, że zdaniem wielu autorów nie wywołuje celiakii. Gliadynę i jej odpowiedniki w innych zbożach można w dalszym ciągu elektroforetycznie rozdzielić. Najbardziej szkodliwa jest tzw. frakcja alfa. W związku z dużą zawartością proliny i kwasu glutaminowego, gliadyna zaliczana jest do prolamin. W przewodzie pokarmowym człowieka gliadyna nie jest w pełni trawiona. Mimo działania enzymów soku żołądkowego, trzustkowego i rąbka szczoteczkowego pozostaje niestrawiona 33 aminokwasowa frakcja alfa gliadyny. U ludzi zdrowych bariera jelitowa nie pozwala na wchłanianie się glutenu do komórek nabłonka jelitowego. Natomiast u pacjentów z celiakią stwierdzono wzrost przepuszczalności jelit dla tego białka. Nie wiadomo, czy ten wzrost przepuszczalności dla glutenu odbywa się drogą transcelularną poprzez ścianę komórek nabłonka jelitowego jako wynik genetycznie uwarunkowanego defektu budowy ściany komórek nabłonka jelit (teoria Weisera i Douglasa), czy przez przestrzeń międzykomórkową poprzez połączenia międzykomórkowe tight junctions. W ostatnim okresie pojawiły się doniesienia mówiące o tym, że gluten poprzez receptory zewnątrzkomórkowe powoduje zwiększenie wydzielania zonuliny, która zwiększa przepuszczalność połą-

115

czeń międzykomórkowych. U ludzi zdrowych pobudzenie glutenem powoduje niewielki wzrost wydzielania zonuliny, natomiast u ludzi z rozpoznaną celiakią wydzielanie zonuliny i przepuszczalność połączeń międzykomórkowych wzrastają w sposób znaczny. Wydzielanie zonuliny zwiększają także toksyny bakteryjne i wirusy, co powodować może wzrost przepuszczalności dla glutenu i w następstwie pojawienie się objawów celiakii po przebytych infekcjach. Niestrawione w jelitach peptydy glutenowe u chorych z celiakią przechodzą do blaszki właściwej błony śluzowej jelit, gdzie reszty glutaminowe dodatnio naładowane zostają przekształcone w procesie dezaminacji w kwas glutaminowy pod wpływem transglutaminazy tkankowej. Po dezaminacji około 100-krotnie zwiększają swoją aktywność do wiązania się z cząsteczkami HLA klasy II DQ2 i DQ8 obecnymi w komórkach prezentujących antygen (makrafogi, komórki dendrytyczne). W następstwie aktywowane są limfocyty T oraz limfocyty B i komórki plazmatyczne – które uwalniają wiele cytokin, w tym interferon γ, interleukinę 15, metaloproteinazy, które prowadzą do uszkodzenia kosmków jelitowych, pogłębienia krypt jelitowych i nacieków limfocytarnych w komórkach nabłonka jelitowego. Wytwarzane są także przeciwciała anty EMA, antygliadynowe, antyretikulinowe oraz skierowane przeciw transglutaminazie tkankowej. Epidemiologia Na celiakię chorują dorośli i dzieci. Obejmuje około 1% światowej populacji. Za genetyczną przyczyną choroby przemawia zwiększona częstość występowania choroby wśród krewnych pierwszego stopnia do 10%, a wśród bliźniąt heterozygotycznych do 30%. Najwięcej zachorowań na celiakię przypada jednak wśród bliźniąt monozygotycznych 70–75%. Częstość tego schorzenia jest większa, jeżeli uwzględni się obecność wszystkich postaci choroby i w Polsce może wynosić nawet do 3%. Obraz kliniczny Obraz kliniczny jest różnorodny, zależy głównie od wieku, w którym pojawiły się pierwsze objawy. Można wyróżnić kilka postaci celiakii: • Klasyczna około 10–15% wszystkich przypadków. Pojawia się głównie u dzieci do drugiego roku życia. Do najbardziej typowych objawów tego okresu należą: nieprawidłowe stolce, luźne o przykrym zapachu, często pieniste, tłuszczowe o odczynie kwaśnym, wypróżnienia często bardzo obfite, duży obwisły brzuch, przeważnie wzdęty (sprawia mylne wrażenie wodobrzusza). Dziecko jest niedożywione, wyniszczone, zaznaczone są zmiany usposobienia. Wykonany zapis EEG u tych dzieci wypa-da nieprawidłowo. Opisane objawy chorobowe rozwijają się powoli, gdyż pod wpływem glutenu za-wartego w diecie dochodzi do powolnego, wymagającego kilku tygodni zaniku kosmków jelitowych i związanego z tym zmniejszenia powierzchni wchłaniania koniecznej do prawidłowego przyswajania produktów pokarmowych. U dzieci nieleczonych lub leczonych niesystematycznie rozwija się obraz tzw. celiakii zaniedbanej (neglected coeliac disease), w której oprócz objawów ze strony przewodu pokarmowego, występują niedokrwistość niedoborowa, hipokalcemia, hipoproteinemia, niedobory kwasu foliowego, wit. B12 oraz żelaza. Dochodzi także do nadmiernej utraty żelaza poprzez złuszcza-jący się nabłonek jelitowy, będący magazynem niehemowego żelaza w ustroju. Dzieci, u których objawy celiakii pojawiły się w okresie szkolnym lub młodzieżowym, mogą mieć obraz chorobowy zupełnie inny niż w pierwszych dwóch latach. Głównymi objawami mogą być zaburzenia wzrostu i niedobór masy ciała bez innych sygnałów ze strony jelit, może występować u tych dzieci stałe zmę-czenie, drażliwość, brak łaknienia oraz niedokrwistość, osteoporoza, opóźnienie miesiączkowania i niedorozwój szkliwa. Jeżeli nie ma pełnych objawów celiakii klasycznej, postać ta nazywana jest celiakią atypową. • Ukryta – skąpoobjawowa (silent coeliac disease). Charakteryzuje się tym, że objawy kliniczne są nieznaczne, natomiast w biopsji jelita stwierdza się zanik kosmków oraz obecność przeciwciał skierowanych przeciw endomysium oraz przeciwciał skierowanych przeciw transglutaminazie tkankowej. W obrazie klinicznym nie stwierdza się objawów zespołu złego wchłaniania. Może występować trudno lecząca się niedokrwistość, bóle kostne z towarzyszącą osteoporozą, ubytki szkliwa, niski wzrost, osłabienie, depresje, bóle brzucha, wzdęcia, luźniejsze stolce, aftowe zapalenie jamy ustnej, zaburzenia miesiączkowania.

116

• Utajona – latentna (latent coeliac disease). Tę postać celiakii stwierdza się głównie u dzieci star-

szych oraz osób dorosłych. Przez długi okres choroba może przebiegać całkowicie bezobjawowo. W biopsji jelita nie stwierdza się wówczas zaniku kosmków a wykonane badania serologiczne wypadają ujemnie. Na zagrożenie chorobą może wskazywać liczba śródnabłonkowych limfocytów T z receptorem TCR gamma/delta oraz posiadanie genotypu HLA DQ2 i HLA DQ8. U osób tych na skutek działania czynnika wyzwalającego, np. infekcji może wystąpić celiakia pod postacią kliniczną klasyczną lub skąpoobjawową. Do celiakii latentnej zalicza się także chorobę Duhringa, zwaną też skórną postacią celiakii. Charakteryzuje się ona wielopostaciowymi wykwitami (grudki, pęcherzyki), które pojawiają się na wyprostnych powierzchniach kończyn w okolicy barków, w okolicy krzyżowolędźwiowej i na pośladkach. Zmianom tym towarzyszy świąd i pojawiające się pieczenie. Natomiast rozpoznanie polega na stwierdzeniu metodą immunoflorescencji pośredniej złogów IgA w warstwie brodawkowatej skóry. U 70–80% pacjentów z chorobą Duhringa stwierdza się zmiany zanikowe w kosmkach jelitowych oraz nacieki śródnabłonkowe przez limfocyty T. • Potencjalna (coeliac disease genetic susceptibility). Ta postać celiakii może występować u dzieci, które posiadają genotyp HLA DQ2 i HLA DQ8. Osoby te nie wykazują objawów klinicznych choroby. Kosmki jelitowe sa prawidłowe, a także prawidłowe sa wartości serologicznych markerów celiakii. Postać ta jest trudno uchwytna i wymaga specjalistycznych badań genetycznych oraz immunologicznych. Diagnostyka Do rozpoznania celiakii konieczne jest spełnienie obowiązujących obecnie tzw. kryteriów budapesztańskich z 1989 roku. Obejmują one: 1. U pacjentów z objawami klinicznymi sugerującymi celiakię stwierdzenie całkowitego zaniku kosmków jelitowych (III stopień według skali Marsha) w bioptacie jelita cienkiego. 2. Równocześnie wykazanie obecności przynajmniej dwóch markerów serologicznych. Najczęściej stosowane są wysoce czułe i swoiste przeciwciała przeciw endomysium EmA w dwóch klasach przeciwciał IgA lub IgG, jeżeli stężenie przeciwciał IgA jest obniżone. Podobnie wykonuje się oznaczenia w dwóch klasach przeciwciał przeciw transglutaminazie tkankowej (tTG). Mniej czułe i swoiste są oznaczenia przeciwciał przeciwretikulinowych (ARA). Natomiast najmniej czułe i swoiste są przeciwciała przeciwgliadynowe, które można uwzględniać przy monitorowaniu leczenia dietetycznego w rozpoznaniu celiakii. 3. Uzyskanie poprawy klinicznej i zniknięcie przeciwciał po włączeniu diety bezglutenowej. Spełnienie wszystkich 3 kryteriów pozwala na rozpoznanie celiakii i zalecenie stosowania diety bezglutenowej przez całe życie Diety bezglutenowej nie należy natomiast wprowadzać tylko na podstawie wyników markerów serologicznych, bez wykonania i wykazania całkowitego zaniku kosmków w biopsji jelitowej. Wspomniana dieta już po 1 miesiącu stosowania powoduje zanikanie swoistych dla celiakii przeciwciał i stopniową regenerację błony śluzowej.Nie jest ona jednak trwała i kosmki jelitowe zanikają ponownie po wprowadzeniu glutenu do diety. U dzieci, u których bez koniecznych badań wprowadzono dietę bezglutenową, przez okres przynajmniej dwóch lat należy sprawdzić jej przestrzeganie, oznaczając przecwciała przeciw endomysium IgA EmA, lub stężenie przeciwciał przeciw transglutaminazie. Jeżeli dieta bezglutenowa jest przestrzegana – przeciwciała są nieobecne. Wówczas należy przez pół roku wprowadzić dietę normalną – z glutenem i po tym okresie oznaczyć markery serologiczne, a gdy przeciwciała będą obecne, wykonać biopsję jelita. Zanik kosmków jelitowych i obecność przeciwciał dwóch rodzajów umożliwia potwierdzenie celiakii. Przykładowo piętnastoletni chłopiec, który stosował dietę bezglutenową, na skutek stwierdzonego w dzieciństwie całkowitego zaniku kosmków w biopsji jelitowej przed 6 miesiącami sam włączył do diety gluten. Wówczas należy przedłużyć stosowanie glutenu do 12 miesięcy, jeśli nie ma przeciwwskazań klinicznych, oznaczyć dwa rodzaje markerów serologicznych. Jeżeli będą dodatnie wykonać biopsję jelita cienkiego, a III° zaniku kosmków w skali Marsha będzie stanowił potwierdzenie celiakii. 117

Biopsja jelitowa Biopsję jelitową wykonuje się u dzieci będących na czczo metodą endoskopową lub też za pośrednictwem kapsułki typu Crosby, pobierając wycinek błony śluzowej jelita cienkiego poniżej więzadła Treitza. Wycinki błony śluzowej jelita są następnie oceniane w mikroskopie stereoskopowym, przy powiększeniu 100–200-krotnym. W obrazie stereoskopowym kosmki jelitowe prawidłowej błony śluzowej mają wygląd uniesionych w górę palców, natomiast przy całkowitym zaniku kosmków wyglądają jak oglądane z samolotu, przymglone puste wzgórza. Bioptaty błony śluzowej podlegają następnie ocenie w mikroskopie świetlnym oraz elektronowym. Od 2000 roku ocena w mikroskopie świetlnym oparta jest na zmodyfikowanej klasyfikacji Marsha*.

Ryc. 2. Typ 0 – prawidłowa błona śluzowa.

Ryc. 3. Typ 1 – naciekowy, charakteryzuje się prawidłową wysokościową kosmków, prawidłową głębokością krypt i zwiększoną liczbą limfocytów śródnabłonkowych (subpopulacja limfocytów T) przekraczającą 40 IEL (intraepithelial lymphocytes) na 100 komórek nabłonka. Według G. Oberhubera w tego typu zmianach stwierdza się od 60 do 186 limfocytów śródnabłonkowych liczonych na 100 enterocytów. Tego typu zmiany spotyka się u pacjentów z celiakią leczonych dietą bezglutenową, którzy jej ściśle nie przestrzegają. *

(Ryciny wykonał dr n. med. Daniel Sabat, Katedra i Zakład Patomorfologii, Zabrze)

118

Ryc. 4. Typ 2 – hiperplastyczny, charakteryzuje się prawidłowym obrazem morfologicznym kosmków, zwiększoną liczbą limfocytów śródnabłonkowych do ponad 40 na 100 komórek nabłonka jelitowego i hiperplazją krypt.

Ryc. 5. Typ 3 – destrukcyjny, zwany inaczej zanikowym. Dzielimy go na 3 odrębne podgrupy, w zależności od stopnia uszkodzenia kosmków. Typ 3a – cechuje się nieznacznym skróceniem kosmków, wydłużeniem krypt i zwiększoną liczba limfocytów śródnabłonkowych do ponad 40 IEL/100 EC.

119

Ryc. 6. Typ 3b – charakteryzuje się znacznym skróceniem kosmków jelitowych, wyraźnym pogłębieniem krypt i wzrostem limfocytów śródnabłonkowych do ponad 40 na 100 enterocytów.

Ryc. 7. Typ 3c – zanik totalny, charakteryzujący się całkowitym spłaszczeniem kosmków jelitowych, dalszym zwiększeniem głębokości krypt i wzrostem limfocytów śródnabłonkowych do ponad 40 na 100 enterocytów.

120

Ryc. 8. Typ 4 – całkowicie płaska błona śluzowa z prawidłową głębokością krypt i prawidłową liczbą limfocytów śródnabłonkowych. Tabela 27. Zmodyfikowana klasyfikacja Marsha IEL/100 EC Krypty Kosmki

Typ 0 < 40 prawidłowe prawidłowe

Typ 1 > 40 prawidłowe prawidłowe

Typ 2 > 40 hipertroficzne prawidłowe

Typ 3a > 40 hipertroficzne łagodny zanik

Typ 3b > 40 hipertroficzne wyraźny zanik

Typ 3c Typ 4 > 40 < 40 hipertroficzne prawidłowe nieobecne nieobecne

Ostatnio uznaje się, że wzrost liczby limfocytów śródnabłonkowych od 25 do 30 na 100 enterocytów już przemawia za celiakią. Leczenie Podstawowym leczeniem jest ścisłe przestrzeganie diety bezglutenowej przez całe życie. Produkty bezglutenowe mogą pochodzić z surowców, które w sposób naturalny nie zawierają glutenu, jak np. mąką kukurydziana, ryżowa, ziemniaczana lub też z produktów, które w swoim składzie posiadają gluten (jak mąka żytnia, pszenna, jęczmienna, w niewielkim stopniu także owsiana), lecz związek ten w procesie obróbki jest usuwany i otrzymujemy produkty bezglutenowe. Gluten zawarty w mące sprzyja poprawie walorów smakowych chleba i ciast. Chleb staje się pulchny z chrupiącą skórką. Dlatego piekarze domagają się mąki z dużą zawartością glutenu. Produkty mięsne, jeżeli w procesie obróbki nie jest dodawana mąką zbożowa, są produktami bezglutenowymi, podobnie jak jarzyny i owoce. W latach osiemdziesiątych XX wieku, dietę bezglutenową stosowano u wszystkich dzieci do ukończenia 6 miesiąca życia, wychodząc z założenia, że przepuszczalność jelit w okresie wczesnego niemowlęctwa (w tym także przepuszczalność dla glutenu) jest zwiększona. Gluten przechodzi przez ścianę jelit, szczególnie u dzieci z celiakią łatwiej niż u dzieci zdrowych. Mimo stosowania przez pół roku diety bezglutenowej, częstość występowania pełnoobjawowej celiakii narastała i dopiero po wprowadzeniu diety bezglutenowej do końca pierwszego roku życia, częstość zachorowań na tę postać celiakii znacznie się zmniejszyła. W 2007 roku zespół ekspertów do spraw żywienia w Polsce zalecił u niemowląt karmionych wyłącznie piersią wprowadzenie glutenu w małych ilościach (pół łyżeczki kleiku glutenowego – 2–3 g 1 x w ciągu doby) w 5–6 miesiącu życia. U niemowląt karmionych sztucznie wprowadzenie glutenu nie wcześniej niż w 5 miesiącu życia i nie później niż pod koniec 6 miesiąca życia. Stanowisko to jest zgod-

121

ne z zaleceniem Komitetu Żywienia ESPGHAN z 2008 r., który uważa, że należy unikać zarówno zbyt wczesnego – poniżej 4 miesiąca, jak i późnego – powyżej 7 miesiąca wprowadzenia glutenu do diety niemowlęcia. Gluten należy wprowadzać w okresie, kiedy dziecko jest karmione piersią. Według Komitetu Żywienia ESPGHAN postępowanie takie zmniejsza ryzyko celiakii. Badania kilku autorów wydają się przemawiać za tym, że niewielka dawka antygenu pokarmowego (glutenu) spożywanego we wczesnym okresie niemowlęcym może wpływać na rozwój tolerancji na gluten. Z drugiej jednak strony wielu autorów podkreśla, że główne znaczenie ma tu zwiększenie długości i powszechności karmienia piersią. Jest ono bardzo istotne w dojrzewaniu nabłonka jelitowego, a mleko matki wśród wielu bardzo ważnych składników zawiera także EGF (Epidermal Growth Factor). Już prawie od 20 lat istnieją dowody, że EGF bierze udział w rozwoju jelit już w czasie ciąży, a także po urodzeniu, wpływa bowiem na proliferację komórek nabłonka jelitowego, wywiera także wpływ na utrzymanie jego integralności poprzez wytwarzanie glikoproteidowych substancji przypominających mikrokosmki w przestrzeni międzykomórkowej. Celiakia występuje częściej u dzieci, które były karmione piersią przez krótki okres – poniżej 30 dni – niż u tych, które były karmione piersią przez wiele miesięcy. Zbyt wczesne wprowadzenie glutenu do diety sprzyja wczesnemu ujawnieniu się celiakii, gdyż nie w pełni dojrzałe glikoproteidy zewnętrznej błony mikrokosmków jelitowych nie stanowią bariery dla tego białka, który łatwo przechodzi do blaszki właściwej błony śluzowej jelit, wywołując opisany w patogenezie celiakii ciąg reakcji immunologicznych.

8.1. CELIAKIA U DOROSŁYCH (CD) – NOWE UJAWNIENIA CHOROBY W ostatnim dwudziestoleciu wzrosło zainteresowanie celiakią u dorosłych, co jest związane z ujawnionym wzrostem liczby zachorowań na dotychczas dziecięcą enteropatię u osób powyżej wieku rozwojowego. Etiopatogeneza choroby u dorosłych pacjentów jest taka sama jak w celiakii dziecięcej. Jednakże ze względu na późne rozpoznanie, obraz kliniczny choroby jest odmienny. U 60% pacjentów objawy mają charakter wielonarządowy i w dużej mierze pozajelitowy. W celiakii rozpoznanej w wieku dorosłym dołączają się inne narządowe ujawnienia autoimmunologiczne. Epidemiologia Postęp w diagnostyce serologicznej celiakii sprawił, że zwiększyła się rozpoznawalność choroby. Uważa się, że choroba ta jest obecnie najczęstszą nietolerancją pokarmową występującą u od 0,5 do 1% populacji europejskiej i amerykańskiej. Większość ujawnień celiakii w latach 1960–1980 dotyczyła niemowląt i małych dzieci. Lata 90. XX wieku i wiek XXI przyniosły wzrost zachorowań u dzieci szkolnych, młodzieży i dorosłych. Postacie niemowlęce celiakii zdarzają się obecnie rzadko. U osób dorosłych choroba ta ujawnia się w okresie od 18 do 70 roku życia. Wśród pacjentów dorosłych z celiakią przeważają kobiety. Postacie kliniczne Postać klasyczna jawna celiakii u dorosłych przebiega pod postacią osłabienia, bólów mięśni i stawów, depresji, aft w jamie ustnej. Utrata masy ciała dotyczy około 35% badanych. Biegunki ma jedynie około 40% chorych, natomiast często zdarzają się zaparcia i wzdęcia brzucha. U kobiet pojawiają się zaburzenia miesiączkowania, niemożność zajścia w ciążę i poronienia. Ze względu na długość trwania procesu immunologicznego do obrazu choroby zasadniczej dołączają się inne schorzenia autoimmunologiczne, takie jak: nadczynność tarczycy lub przytarczyc, nieswoiste zapalenia jelit, autoimmunologiczne zapalenia wątroby, marskość żółciowa wątroby, choroba Addisona, choroby tkanki łącznej, cukrzyca typu I. W celiakii u dorosłych mogą również występować zaburzenia neurologiczne w postaci 122

migreny opornej na leczenie, polineuropatii, padaczki lub ataksji móżczkowej. Pacjenci dorośli z celiakią często mają objawy zmiany nastroju, drażliwości i depresji. Celiakia u dzieci często ujawnia się pod „maską” wyżej wymienionych chorób jako celiakia nietypowa. Postać niema lub ukryta celiakii (silent CD) u dorosłych przebiega podobnie jak w wieku rozwojowym i może przebiegać nietypowo. Natomiast dokładne wywiady chorobowe i analiza rozwoju osobniczego dorosłego pacjenta z celiakią jawną pozwalają rozważać istnienie już w dzieciństwie postaci niemej lub ukrytej celiakii. Te podejrzane objawy w dzieciństwie to niskorosłość, afty w jamie ustnej, niedokrwistość oporna na leczenie, niewyjaśnione bóle brzucha. Postać utajoną (latent CD) można rozpoznać, jeżeli w trakcie gastroskopii pobrany zostanie wycinek z dwunastnicy, w którym po dokładnej analizie histopatologicznej stwierdzi się znaczne nacieki z limfocytów śródnabłonkowych. U około 5% u osób dorosłych z celiakią wystąpić może, podobnie jak u dzieci, zapalenie opryszczkowe skóry (dermatitis herpetiformis) – choroba Duhringa. W postaci tej stwierdza się objawy skórne w postaci silnie swędzących pęcherzyków, grudek i wykwitów typu bąbli pokrzywkowych w okolicach stawów, na pośladkach, szyi i tułowiu. Potwierdzeniem choroby jest stwierdzenie w bioptatach skóry złogów IgA w warstwie brodawkowatej skóry niezmienionej. U osób dorosłych początek objawów – sygnalizujący przejście postaci ukrytej i niemej w jawną – łączy się z szeroko pojętym stresem lub infekcją. U kobiet choroba często ujawnia się po porodzie. Diagnostyka celiakii u osób dorosłych Diagnostyka choroby u dorosłych opiera się na tych samych kryteriach co u dzieci, ustalonych w 1989 roku. Można je ostatnio wzbogacić o modyfikację amerykańską dotyczącą badań genetycznych. Do rozpoznania celiakii u dorosłych konieczne jest spełnienie tych samych kryteriów, co w wieku rozwojowym: wystąpienie objawów klinicznych, obecność w surowicy markerów serologicznych, zanik kosmków jelitowych jelita cienkiego III lub IV° według Marsha oraz ustąpienie objawów pod wpływem diety bezglutenowej. Wartość diagnostyczną mają jedynie oznaczenia ilościowe markerów. Najczęściej oznacza się przeciwciała przeciwko endomysium mięśni gładkich tzw. EmAIgA i EmAIgG oraz przeciwciała przeciwko transglutaminazie tkankowej – tTG. W badaniach pomocniczych w celiakii u dorosłych stwierdza się: anemię niedobarwliwą z niedoborem żelaza, podwyższoną aktywność aminotransferaz wątrobowych, w densytometrii osteopenię lub osteoporozę. W późno rozpoznanej celiakii u dorosłych może wystąpić obniżenie stężenia białka w surowicy i niedokrwistość megaloblastyczna z niedoborem witaminy B12 oraz kwasu foliowego. Często spotyka się objawy tężyczki spowodowane hipocalcemią i hipomagnezemią. Mogą pojawiać się objawy skazy krwotocznej spowodowane niedoborem witaminy K. Badania przesiewowe u dorosłych Do grupy osób podejrzanych o celiakię należą kobiety z niedokrwistością i utratą masy ciała po porodzie, kobiety które mają trudności z zajściem w ciążę lub przeszły poronienia, pacjenci ze schorzeniami endokrynologicznymi i autoimmunologicznymi, z utratą masy ciała, depresją i osteoporozą. Leczenie celiakii u dorosłych Podobnie jak w wieku dziecięcym, jedynym lekiem na stałe jest ścisła dieta bezglutenowa – oparta na produktach oznaczonych przekreślonym kłosem: specjalne pieczywo, słodycze, przetwory garmażeryjne. Na początku leczenia, w związku z zanikiem kosmków i wtórnym niedoborem laktaz w rąbku szczoteczkowym, zalecana jest dieta bezmleczna – ubogolaktozowa. Przestrzeganie ścisłej 123

diety jest u dorosłych trudniejsze niż u dzieci ze względu na warunki życia (rodzina, wyjazdy, studia, spotkania towarzyskie, wycieczki). Pułapką w leczeniu u dorosłych jest fakt, że nieprzestrzeganie diety przez pewien czas nie daje wyraźnych objawów chorobowych. Jest to jednak poważne zagrożenie, gdyż proces chorobowy toczy się skrycie i powoduje w konsekwencji poważne powikłania autoimmunologiczne. Rokowanie w celiakii u osób dorosłych U większości osób dorosłych po rozpoznaniu celiakii i włączeniu ścisłej diety następuje poprawa i ustąpienie zaburzeń. U niektórych starszych pacjentów (7–10%) z celiakią późno rozpoznaną może wystąpić postać celiakii opornej na leczenie (refractory CD). Postać ta cechuje się jedynie złagodzeniem objawów i utrzymywaniem się zaniku kosmków mimo leczenia. Osoby te wymagają leczenia immunosupresyjnego w specjalistycznych ośrodkach gastroenterologicznych. Chorzy z celiakią, zwłaszcza w wieku dorosłym, zagrożeni są wystąpieniem chorób nowotworowych, takich jak: rak jelita cienkiego, chłoniak nieziarniczy, rak gardła i krtani. Piśmiennictwo 1. Andrych K., Marek I., Kryszewski A: Choroba trzewna u dorosłych wierzchołek góry lodowej: Wiad Lek 2006; 5–6: s. 359–363. 2. Akobeng A.K, Ramanan A.V, Buchan I. et al.: Effect of breast feeding on risk of coeliac disease: a systematic review and meta-analysis of observational studies: Arch Dis Child 2006; 91: s. 39–43. 3. Ascher H., Krantz I., Rydberg L. et al.: Influence of infant feeding and gluten intake on coeliac disease: Arch Dis Child 1997; 76: s. 113–117. 4. Auricchio S., Follo D., De Ritis G.: Working hypothesis. Does breast feeding protect against the development of clinical symptoms of celiac disease in children? J Pediatr Gastroenterol Nutr 1983; 2: s. 428–433. 5. Bai J., Zeballos E., Fried M. et al.: Celiac disease. World Gastroenterology News 2005; 10: s. 1–8. 6. Carlsson A., Agardh D., Borulf S. et al.: Prevalence of celiac disease: before and after a national change in feeding recommendations: Scand J Gastroenterol. 2006; 41: s. 553–558. 7. Carpenter G.: Epidermal growth factor is a major-growth promoting agent in human milk: Science 1980; 210: s. 198–201. 8. Chand N., Mikas A.: Celiac disease:current concepts in diagnosis and treatment: J Clin Gastroenterol 2006; 40(1): s. 3– 14. 9. Chopra D., Siddiaui K., Cooney R.: Effects of insulin,tranferin, cholera toxin and epidermal growth factor on growth and morphology of human fetal normal colon epithelial cells: Gastroenterology 1987; 92: s. 891–896. 10. Chorzelski T.P, Sulej J., Tchórzewska J. et al.: IgA class endomysium antibodies in dermatitis herpetiformis and coeliac disease. In Defined immunofluoroscence and related cytochemical methodys.: (ed.) Beutner E.H., Nisengard R.J., Albini B.: Ann New Jork Ac Sci 1983; 420: s. 325–334. 11. Czerwionka-Szaflarska M., Muller L.: Nowe spojrzenie na patogenezę choroby trzewnej. Gastroenterologia Polska 2004; 3(11): s. 261–265. 12. Czerwionka-Szaflarska M., Dziechciarz P., Domagała Z. i wsp.: Zmodyfikowany projekt standardów postępowania diagnostycznego i terapeutycznego w celiakii. Standardy Medyczne 2002; 3, supl. 56: s. 62. 13. Dicke W.K.: Coeliake. Utrecht. University of Utrecht 1950 (M.D. Ihesis). 14. Dicke W.K., Weijers H.A, Van de Kamer I.H.: Coeliac disease, presence in wheat of a factor having deletorious efect in ceses of coeliac disease. Acta Pediatr. 1953; 42: s. 43–52. 15. Dyduch A., Kańczyk P., Buczyńska G.: Wpływ EGF-u zawartego w mleku matki na rozwój i funkcje przewodu pokarmowego. Przegl. Ped. 1993; 23: s. 277–282. 16. Dyduch A., Karczewska K., Grzybek H. et al.: Transmission electron microscopy of microvilli of intestinal epithelial cells in celiac disease in remission and transient gluten enteropathy in children after a gluten-free diet. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1993; 16: s. 269–272. 17. Dyduch A., Kamiński M., Sieklucki J.: Wpływ naskórkowego czynnika wzrostu (EGF) na aktywność kompleksu Golgiego w komórkach nabłonka jelitowego. Gastroenterolog Pol 1995; 2: s. 99–102. 18. Ferguson A., Arranz E, O'Mahony S.: Clinical and pathological spectrum of coeliac disease – active, silent, latent, potential: Gut 1993; 34: s. 150–151. 19. Gee S.: On the coeliac affection St Baertholomeus Hospital Raport: 1888; 24: s. 17–20. 20. Green P., Cellier Ch.: Celiac Disease: N Engl J Med 2007; 357: 1731–1743. 21. Guideline for diagnosis and treatment of celiac disease in children: recomendation of North American Society for Pediatric Gastroenterology and Nutrition J Ped Gastrol Nutr 2005, 40, s. 1–19.

124

22. Iwańczak B., Matusiak K.: Aktualny stan wiedzy na temat epidemiologii i patomechanizmu choroby trzewnej. Gastroenterologia Polska 2007; 14(1): s. 45–49. 23. Ivarsson A., Hernell O., Stenlund H. et al.: Breast-feeding protects against celiac disease. Am J Clin Nutr 2002; 75: s. 914–921. 24. Kagnoff M.F.: Celiac disease:pathogenesis of a model immunogenetic disease: The Journal of Clinical Investigation 2007; 117: s. 41–49. 25. Karczewska K.: Trudności diagnostyczne w rozpoznawaniu późno ujawnionej celiakii u dorosłych. Gastroenterol. Pol. 2002; 9, s. 189–193. 26. Karczewska K.: Celiakia u dorosłych – aktualne trudności w rozpoznawaniu: Pediatr. Współcz. Gastroenterol. Hepatol. Żywienie Dziecka 2004; 6(4): s. 405–409. 27. Kasarda D.D., Okita Th.W., Bernardin I.E.: Nucleic acid (cDNA) and amino acid sequences of alpha type gliadins from wheat. Proc Natl Acad Sci 1984; 81: s. 4712–4716. 28. Meuwise G.W.: Diagnostic criteria in coeliac disease: raport of a round tabl. discussion: Acta Poediatr Scand 1970; 59: s. 461–463. 29. Mohamed B.M., Feighery C., Kelly J. et. al.: Increased protein expression of matrix metalloproteinases -1,-3 and -9 and TIMP-1 in patients with gluten-sensitive enteropathy. Dig Dis Sci 2006; 51: s. 1862–1868. 30. Molberg O., McAdam S.N., Kőrner R. et al.: Tissue transglutaminase lelectively modifies gliadin pepttides that are recognized by gut-derived T cells in in celiac disease. Nat Med 1998; 4: s. 713–117. 31. Nilsen E.M., Jahnsen F.L., Lundin K.E. et al.: Gluten induces an intestinal cytokine response strongly dominated by interferon gamma in patients with celiac disease: Gastroenerology 1998; 115: s. 551–563. 32. Nilsen E.M., Jahnsen F.L., Lundin K.E. et al.: Gluten induces an intestinal cytokine response strongly dominated by interferon gamma in patients with celiac disease. Gastroenerology 1998; 115: s. 551–563. 33. Oberhuber G., Granditsch G., Vogelsang H.: Histopatologia choroby trzewnej: czas na standardowy opis przez patologów: European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2000; 3(6): s. 7–15. 34. Peersson L.A, Ivarsson A., Hernell O.: Breast-feeding protects against celiac disease in childhood – epidemiological evidence. Adv Exp Med Biol 2002; 503: s.115–123. 35. Peters U., Schneeweiss S., Trautwein E.A. et al.: A case-control study of the effect of infant feeding on celiac disease. Ann Nutr Metab 2001; 45: s. 135–142. 36. Rodrigo L.: Celiac disease. World J Gastroenterol 2006; 12(41): s. 6585–6593. 37. Ryżko J., Socha J., Socha P.: Wybrane zagadnienia gastroenterologii dziecięcej: Standardy Medyczne 2002; 4(3): 56– 62. 38. Seah P.P, Fry L., Rositer M.A. et al.: Anti -reticulin antibodies in childhood coeliac disease: Lancet 1971, 2, s. 681–684. 39. Seah P.P, Fry L., Holbrow E.J. et al.: Antireticulin antibody:incidence and diagnostic significance. Gut 1979; 14: s. 311– 314. 40. Sheard N.F., Walker W.A.: The role of breast milk in the dovelopment of the gastrointestinal tract. Nutrition Rev 1988; 46: s. 1–8. 41. Shan L., Molberg Ø., Parrot I. et al.: Structural basis for gluten intolerance in celiac sprue. Science 2002; 297: s. 2275– 2279. 42. Sollid L.M: Coeliac disease: dissecting a complex inflammatory disorder: Nat Rev Immunol 2002; 2: s. 647–655. 43. Walker-Smith J.A. Guordelini S., Schmitz et al.: Revised criteria for diagnosis of coeliac diseas: Arch Dis Child 1990; 65(6): s.909–911. 44. Weiser M.M.: Latent celiac sprue. Gastroenterology 1974; 66: s. 489–493. 45. Versalo M.A., Raitakari O.T, Viikari J. et al.: Undiagnosed silent coeliac disease: a risc for underachivement. Scand J Gastroenterol 2005; 40(12): s. 1407–1412.

125

9. CHOROBA HIRSCHSPRUNGA Krystyna Karczewska Definicja Choroba Hirschsprunga (megacolon congenitum) jest wrodzoną wadą układu pokarmowego, polegającą na braku komórek zwojowych w splotach śródściennych dystalnych odcinków jelita grubego i odbytnicy. Etiopatogeneza Przyczyną choroby jest zaburzenie migracji komórek grzebienia nerwowego w kierunku oponowym, powstałe w życiu płodowym. Rozwijający się odcinek bezzwojowy ulega obkurczeniu i powoduje niedrożność czynnościową. W większości przypadków (75–80%) choroba dotyczy odcinka odbytniczo-esiczego. Epidemiologia Po raz pierwszy opis choroby podał w 1887 roku duński lekarz Harold Hirschsprung. Obserwacje prowadzone od tego czasu wskazują, że choroba występuje częściej u chłopców, przeciętnie u 1:5000 noworodków. Objawy kliniczne U noworodków choroba Hirschsprunga objawia się wzdęciem brzucha i zaburzeniem oddania smółki. Może się w tym okresie zdarzyć również niska niedrożność mechaniczna. U niemowląt choroba charakteryzuje się przewlekłym zaparciem z okresowym oddawaniem ogromnych mas cuchnącego stolca. Zaparciom towarzyszyć mogą okresy biegunkowe, które mogą opóźniać rozpoznanie choroby. Zdarzyć się mogą również żółciowe wymioty. Choroba powoduje upośledzenie odżywiania. W badaniu fizykalnym niemowlęcia z tą chorobą stwierdza się cechy wycieńczenia i dominujący wzdęty brzuch. Cechą charakterystyczną jest stwierdzenie per rectum pustej bańki odbytnicy. U starszych dzieci z chorobą Hirschsprunga pojawiają się przewlekłe zaparcia. Może dojść u tych pacjentów do skrętu lub perforacji jelit. U dorosłych z krótkim odcinkiem bezzwojowym choroba ujawnia się jako przewlekłe zaparcia mające początek w dzieciństwie. Badania diagnostyczne W celu rozpoznania choroby wykonuje się zdjęcie przeglądowe jamy brzusznej, badania radiologiczne (wlew kontrastowy jelita grubego), badanie manometryczne i histopatologiczne. Badanie przeglądowe wykazuje poszerzenie okrężnicy z niewielką ilością gazów. W obrazie radiologicznym wlewu jelita grubego można najczęściej dojrzeć zwężony segment jelita z poszerzeniem części prestenotycznej. Badanie może nie wykazać zmian w przypadku całkowitego braku zwojów. Na duże trudności interpretacyjne natrafia się przy wlewie doodbytniczym u noworodków i małych niemow-

126

ląt, u których mogą wystąpić skurcze dystalnej i proksymalnej części odbytnicy oraz zaleganie środka kontrastowego. Rozstrzygający dla choroby Hirschsprunga jest wynik badania histopatologicznego wycinka pobranego z błony śluzowej i podśluzowej odbytnicy. Obecnie częściej stosuje się biopsje ssące odbytnicy. W przypadkach trudnych uciec sie trzeba do biopsji chirurgicznej. W błonie podśluzowej poszukuje się zwojów. W śluzówce odbytnicy i w mięśniowej błonie śluzowej w chorobie Hirschsprunga stwierdza się zwiększoną aktywność acetylocholinesterazy. Badania manometryczne w chorobie Hirschsprunga wprowadzono dopiero w 1968 roku. U pacjentów z tym schorzeniem pod wpływem rozciągania ściany odbytnicy w trakcie tego badania można zaobserwować tzw. odwrócony odruch rektoanalny, to znaczy zamiast rozluźnienia mięśnia wewnętrznego zwieracza odbytu następuje jego skurcz. Rozpoznanie różnicowe Chorobę Hirschsprunga różnicujemy z niedrożnością smółkową w mukowiscydozie, z wrodzonymi wadami anatomicznymi przewodu pokarmowego. U dzieci wyniszczonych obraz choroby może budzić podejrzenie celiakii. Zaburzenie pasażu jelit może powodować wtórne zaburzenie wchłaniania, a nawet obniżenie wysokości kosmków w dwunastnicy. Brak w surowicy markerów serologicznych celiakii i typowy dla choroby zasadniczej obraz radiologiczny oraz histopatologiczny odbytnicy u dzieci z chorobą Hirschsprunga jest rozstrzygający w tych przypadkach. W różnicowaniu omawianej choroby należy wykluczyć również inne anomalie wrodzone jelit. Leczenie choroby Hirschsprunga Leczeniem z wyboru jest resekcja odcinka bezzwojowego z wyjątkiem postaci ultrakrótkich. W zależności od wieku dziecka, postaci choroby i doświadczenia operatora, zabieg może przebiegać jedno- lub wieloetapowo z wytworzeniem czasowej przetoki jelitowej. Najnowszą metodą od 1998 roku jest zabieg jednoetapowy, najmniej inwazyjny, który polega na przezodbytniczej endorektalnej resekcji jelita bezzwojowego z następowym sprowadzeniem jelita grubego na krocze. Rokowanie Rokowanie w chorobie Hirschsprunga zależy od czasu rozpoznania, stanu odżywiania dziecka w momencie rozpoznania i długości odcinka bezzwojowego. Na wyniki leczenia operacyjnego ma wpływ wyrównanie zaburzeń metabolicznych przed zabiegiem. Piśmiennictwo [1] Banaszkiewicz A., Szajewska H.: Zaparcia u dzieci. Ped Wsp Gastroenterol Żywienie Dziecka 2005; 5: s. 37–42. [2] Czauderna P., Żakowiecka A., Królak M. i wsp.: Przezodbytnicza endorektalna operacja sprowadzenia jelita grubego w chorobie Hirschsprunga – doświadczenia wstępne na gruncie polskim na podstawie 7 leczonych pacjentów. Ped Wsp Gastroenterol Żywienie Dziecka 2006; 8(3): s. 183–188. [3] Karczewska K.: Choroba Hirschprunga [w:] Norska Borówka I. (red.): Pediatria, tom V, Wyd. ŚAM, Katowice 1998, s. 101–105. [4] Markiewicz M., Ismail Hor, Chyżyńska A. i wsp.: Rzadkie przyczyny zaparć u dzieci – leczenie chirurgiczne. Ped Wsp Gastroenterol Żywienie Dziecka 2002; 4(3): s. 315–319. [5] Pytrus T., Iwańczak F.: Przyczyny, diagnostyka i leczenie zaparć u dzieci i młodzieży. [w:] Iwańczak F. (red.): Gastroenterologia Dziecięca, Borgis, Warszawa 2003: s. 124–134. [6] Radzikowski A.: Choroba Hirschprunga. [w:] Zalewski T. (red.): Choroby przewodu pokarmowego u dzieci, PZWL, Warszawa 1995; s. 455–464. [7] Ryżko J.: Zaparcia stolca u dzieci [w:] Socha J. (red.): Gastroenterologia praktyczna, PZWL, Warszawa 1990; s. 184– 192. [8] Yamada T., Hasler W., Imadoni J. i wsp.: Podręcznik Gastroenterologii. Wyd. pol. pod red. E. Mateckiej-Panas, Wyd. Czelej, Lublin 2006; s. 109–111, s. 404–405, s. 419–420.

127

10. CHOROBY TRZUSTKI Jolanta Porębska

10.1. OSTRE ZAPALENIE TRZUSTKI Definicja Ostre zapalenie trzustki (OZT) to stan zapalny narządu z możliwością włączenia w ten proces okolicznych tkanek oraz narządów odległych. Tym niemniej, nawet przy burzliwym przebiegu choroby, dochodzi zwykle do histologicznej i czynnościowej normalizacji (restitutio ad integrum), co do niedawna było jednym z warunków rozpoznania tej choroby. Morfologicznie w OZT stwierdzana jest głównie odpowiedź zapalna neutrofilów i jej objawy z martwicą włącznie. Definicja i terminologia obowiązująca w ostrym zapaleniu trzustki została ustalona w Atlancie w 1992 roku i obejmuje: • Łagodne OZT – z minimalną dysfunkcją narządów sąsiadujących oraz powrotem funkcji narządu. Dominującym elementem patologicznym jest obrzęk śródmiąższowy. • Ciężkie OZT – powiązane z niewydolnością wielonarządową oraz powikłaniami miejscowymi i uogólnionymi, takimi jak martwica, pseudocysty czy ropnie. • Ostre zbiorniki płynowe – przestrzenie płynowe w przebiegu OZT zlokalizowane w miąższu lub okolicy, nieposiadające ściany z ziarniny ani z tkanki łącznej. • Martwica trzustki oraz zakażona martwica – martwica tkanki trzustkowej rozlana lub ogniskowa z martwicą tkanki tłuszczowej. Zakażenie martwicy istotnie pogarsza rokowanie. • Ostre torbiele rzekome (pseudotorbiele) – zbiorniki płynowe powstałe na skutek OZT (najczęściej po 4 lub więcej tygodniach), posiadające ścianę z tkanki łącznej bądź ziarniny. • Ropień trzustki – zbiornik ropy powstały jako konsekwencja OZT, w miejscu tkanki trzustkowej lub w pobliżu, mogący zawierać fragmenty martwiczej tkanki trzustkowej. Etiologia Istnieje kilka mechanizmów chroniących przed nadmierną wewnątrzkomórkową aktywacją trypsyny. Są to: synteza enzymów trzustkowych w postaci nieaktywnych proenzymów, sekwestracja proenzymów w różnych strukturach komórek pęcherzykowych trzustki, niski poziom wapnia wewnątrzkomórkowego, autoliza trypsyny, synteza inhibitorów trypsyny, np. SPINK 1 (Serine Protease Inhibitor Kazal type 1) Mechanizmy wewnątrzkomórkowe, prowadzące do OZT są znane od niedawna. We wczesnej fazie, z powodu zaburzeń wydzielania dochodzi do akumulacji proenzymów w komórkach pęcherzykowych, nieprawidłowej ich segregacji i kolokalizacji ziarnistości zymogenowych oraz lizosomów, a następnie ich fuzji z aktywacją trypsynogenu, a także innych proteaz i fosfolipaz w obrębie komórki. Zamiast wydzielania do przewodów trzustkowych, wskutek blokady egzocytozy, dochodzi do tzw. wydzielania bazolateralnego (czyli do miąższu trzustki) aktywnych enzymów, co zapoczątkowuje proces uszkodzenia i martwicy komórek oraz uruchamia kaskadę zapalną. Wydaje się, że zaburzenie równowagi pomiędzy układem enzymów proteolitycznych a ich inhibitorami spełnia ważną rolę w powstawaniu OZT. Kluczowym enzymem w tej reakcji pozostaje trypsyna, która nie tylko wywołuje aktywację proenzymów, lecz także uruchamia kaskadę układu kinin, dopełniacza, krzepnięcia i fibrynolizy. 128

Wśród czynników odpowiedzialnych za wystąpienie OZT u dzieci należy brać pod uwagę: Dziedziczne zapalenie trzustki (hereditary pancreatitis, HP) to jedna z częstszych przyczyn OZT u dzieci, prowadząca do rozwoju przewlekłego zapalenia trzustki w wieku późniejszym. Jest dziedziczone autosomalnie dominująco, związane z mutacją genu PRSS1 (protease serine 1), którego locus genowy znajduje się na długim ramieniu chromosomu 7 (7q35). Do chwili obecnej zidentyfikowano kilka mutacji genu PRSS1. Zlokalizowane są one w różnych regionach genu i skutkują zmianą pojedynczych aminokwasów w cząsteczce kationowego trypsynogenu. Do najczęstszych mutacji należą: R122H oraz N29I, które są związane z utratą funkcji (gain-of-function), co doprowadza do powstania aktywnej, odpornej na lizę trypsyny. Obraz kliniczny jest charakterystyczny, nasilenie zmienne od łagodnych do ciężkich postaci, z wiekiem napady pojawiają się coraz rzadziej. Istnieje możliwość przejścia w przewlekłe zapalenie trzustki. U tych osób stwierdza się istotnie większe ryzyko wystąpienia raka trzustki, sięgające ok. 40%. Rozpoznanie dziedzicznego zapalenia trzustki opiera się przede wszystkim na wywiadzie i potwierdzeniu zapalenia trzustki i/lub nowotworu trzustki u co najmniej dwóch krewnych poniżej 20 roku życia w 2 pokoleniach, wykluczeniu innych przyczyn OZT oraz badaniach genetycznych. Wśród innych przyczyn ostrego zapalenia trzustki należy uwzględnić, podobnie jak u dorosłych, następujące: • zapalenia wywołane przez infekcje wirusowe (wirus świnki, odry, różyczki, Coxackie B, HIV), bakteryjne, grzybicze, • wady rozwojowe (trzustka dwudzielna, ektopowa, anomalie rozwojowe przewodu trzustkowego czy przewodu żółciowego wspólnego, zaburzenia funkcji zwieracza Oddiego), • kamica żółciowa, kamica przewodowa, mikrolitiaza, • urazy mechaniczne, • leki (furosemid, azatiopryna, sulpirydyna, L-asparaginaza); wystąpienie OZT po lekach może być zależne od reakcji alergicznej (aminosalicylany, merkaptopuryna), bezpośrednich efektów toksycznych (diuretyki, steroidy) lub indukcji obrzęku gruczołu (inhibitory konwertazy), • jatrogenne (po ERCP, zabiegach operacyjnych), • przyczyny metaboliczne (hipertrójglicerydemia, hiperkalcemia, nadczynność przytarczyc), • choroby naczyń (vasculitis, toczeń trzewny). • alkohol. U około 40% dzieci nie udaje się ustalić czynnika przyczynowego – idiopatyczne OZT. U pewnej części dzieci z tej grupy mutacje genów SPINK1 i CFTR (wariant IVS8-5T) wraz z innymi czynnikami zwiększają ryzyko rozwoju zapalenia trzustki. Objawy Dominującym objawem jest ostry ból w nadbrzuszu o ostrym początku, promieniujący do pleców, trwający dłużej niż kolka. U niektórych chorych ból zmniejsza się przy pochyleniu do przodu. Często towarzyszą mu nudności, wymioty, zatrzymanie gazów, wynikające z miejscowej lub uogólnionej porażennej niedrożności jelit. W badaniu fizykalnym można stwierdzić objawy stanu zapalnego – gorączkę, tachykardię czy też wstrząs. Brzuch jest często bolesny w nadbrzuszu do objawów ostrego brzucha włącznie. Pacjenci mogą mieć objawy duszności wywołanej wysiękiem w lewej jamie opłucnowej, zażółcenie skóry i białkówek w przypadku kamicy przewodowej lub obrzęku głowy trzustki. Zbiorniki płynowe ostrej fazy i torbiele rzekome mogą manifestować się oporem wyczuwalnym w trakcie badania palpacyjnego brzucha. Gorączka jest ważnym objawem; w pierwszym tygodniu choroby jest wynikiem ostrego stanu zapalnego i działania cytokin zapalnych, w drugim lub trzecim jest wynikiem zakażenia tkanek martwiczych i ma poważniejsze implikacje kliniczne. Nieprawidłowości ze strony układu krążenia to tachykardia i hipotonia w wyniku hipowolemii i rozwijającej się początkowej fazy uogólnionej reakcji zapalnej –

129

SIRS. W badaniu fizykalnym ukł. oddechowego można stwierdzić objawy niedodmy lub wysięku opłucnowego, zwłaszcza po stronie lewej. W ciężkich postaciach mogą występować wybroczyny okolicy pępka – objaw Cullena lub okolicy lędźwiowej – objaw Grey-Turnera, rzadziej dochodzić może do zakrzepowego zapalenia żył czy też martwicy tkanki podskórnej. U niektórych chorych może rozwinąć się lewostronne nadciśnienie wrotne, spowodowane zakrzepicą żyły śledzionowej. Rzadkim powikłaniem jest retinopatia Purtschera, spowodowana niedrożnością t. środkowej siatkówki w odcinku pozagałkowym, prowadząca do nagłej utraty wzroku. Do późnych powikłań OZT należą przetoki trzustkowe i jelitowe, torbiel rzekoma, ropień trzustki oraz powikłania naczyniowe. Rozpoznanie opiera się na różnych badaniach obrazowych (usg, TK, MRI, angiografii czy ECPW). Postępowanie Zasady postępowania w OZT obejmują: • ustalenie rozpoznania, ocenę nasilenia choroby i identyfikację czynnika etiologicznego, • monitorowanie stanu chorego i leczenie zgodne ze stopniem nasilenia, • wykrywanie i leczenie powikłań, zwłaszcza w grupie chorych z przewidywanym ciężkim przebiegiem choroby. Najbardziej popularnym testem biochemicznym w rozpoznaniu OZT jest oznaczenie poziomu amylazy w surowicy krwi. Ponieważ istnieje wiele chorób przebiegających ze zwiększeniem poziomu amylazy, ustalono, iż czterokrotny wzrost jej aktywności upoważnia do rozpoznania OZT. Poziom amylazy wzrasta w ciągu pierwszych 6–12 godzin i utrzymuje się powyżej normy przez 3–5 dni, stąd rozpoznanie nie powinno opierać się na arbitralnie stwierdzonym czterokrotnym wzroście aktywności amylazy; wynika z tego konieczność interpretacji wyników w kontekście czasu, jaki upłynął od pojawienia się bólów brzucha. Wzrosty amylazy we krwi stwierdza się w chorobach ślinianek, gruczołów sutkowych, niedrożności przewodu pokarmowego, zapaleniu otrzewnej, perforacji przewodu pokarmowego, niewydolności nerek, zapaleniu otrzewnej, wstrząsie oparzeniowym oraz tzw. makroamylazemii. Równie cennym testem jest oznaczanie poziomu lipazy w surowicy. Ma ono znaczną przewagę nad amylazą, gdyż lipaza wzrasta wcześniej i utrzymuje się dłużej niż aktywność amylazy w OZT oraz cechuje się wyższą czułością, sięgającą 92%. Rutynowo wykonuje się zdjęcie rtg klatki piersiowej (pozwala stwierdzić obecność płynu w jamie opłucnej czy cechy ARDS) oraz usg j. brzusznej – zazwyczaj stwierdza się powiększenie narządu i zmniejszenie jego echogeniczności. Ultrasonografia nie pozwala na obrazowanie martwicy, ma jednak istotne znaczenie w diagnostyce kamicy żółciowej czy wykrywaniu zbiorników płynowych zlokalizowanych w trzustce lub jej okolicy. Tomografia komputerowa ze wzmocnieniem kontrastowym to podstawowa metoda obrazowania martwicy trzustki. Do oceny ciężkości OZT na podstawie tomografii komputerowej służy tzw skala Balthazara, oceniająca nasilenie zmian w trzustce, obecność zbiorników płynowych oraz obecność i zasięg martwicy. Martwica rozwija się w ciągu pierwszych 48–72 godzin, dlatego badanie TK należy odłożyć do 72 godzin, jeśli chory nie jest w stanie krytycznym. Inną metodą obrazowania trzustki (w przypadku przeciwwskazań do podania kontrastu) jest badanie metodą rezonansu magnetycznego MRI. Endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna – ECPW, jest metodą diagnostyczno-leczniczą z wyboru w żółciopochodnym zapaleniu trzustki (np. zaklinowany w brodawce Vatera złóg). Bezpośrednio po rozpoznaniu należy przeprowadzić ocenę nasilenia choroby. U dzieci ponad 90% to łagodne OZT, a tylko ok. 10% spełnia kryteria ciężkiego przebiegu tej choroby. Ostre zapalenie trzustki jest schorzeniem o trudnym do przewidzenia przebiegu. Ocena jego ciężkości stwarza możliwość przewidywania wystąpienia powikłań. Prognozowanie oparte jedynie na ocenie klinicznej jest niewystarczające, stąd konieczność łączenia kryteriów klinicznych i biochemicznych, ujętych w różne skale prognostyczne, np. Ransona, Apache II, Glasgow, Imrie, Pan 3-score i in130

nych. Ze względu na to, że skale wieloczynnikowe stwarzają trudność w codziennym stosowaniu, próbuje się szukać pojedynczych parametrów biochemicznych, spełniających rolę czynnika prognostycznego; wydaje się, że najlepiej tę funkcję spełniają: poziom CRP, oznaczenia prokalcytoniny czy wartość hematokrytu w połączeniu z BMI. Należy również kontrolować poziom glikemii i stężenia wapnia. Pacjenci z zaburzeniami homeostazy węglowodanowej oraz hipokalcemią rokują gorzej. U większości dzieci chorych na OZT przebieg jest łagodny, jednak uzasadnione jest intensywne leczenie każdego pacjenta do czasu określenia ciężkości choroby. Obecnie nie ma metod swoistego leczenia OZT, które byłyby ogólnie przyjęte. Celem początkowego leczenia jest uzupełnienie płynów, wyrównanie zaburzeń gospodarki elektrolitowej, podaż substratów kalorycznych i leczenie przeciwbólowe (poza preparatami morfiny, które pobudzają zwieracz Oddiego do skurczu). Zahamowanie wydzielania żołądkowego i stymulacji trzustki uzyskać można poprzez dołączenie inhibitorów pompy protonowej (PPI). Profilaktyka antybiotykowa nie jest postępowaniem standardowym. Obecnie rozważa się możliwość dekontaminacji jelit za pomocą Rifaximiny (preparat Xifaxan), co może zapobiegać translokacjom bakteryjnym. W przypadku ciężkiego OZT, przebiegającego z martwicą, o prognozowanym ciężkim przebiegu zastosowanie znalazły ciprofloksacyna oraz imipenem i meropenem. W przebiegu ostrego zapalenia trzustki występuje hiperkatabolizm, stąd leczenie żywieniowe stanowi integralną część opieki nad chorym dzieckiem. W grupie chorych z łagodną lub umiarkowaną postacią choroby udaje się w ciągu kilku dni powrócić do żywienia doustnego i nie wymagają oni żywienia dojelitowego czy pozajelitowego. Wczesne włączenie żywienia dojelitowego zapewnia utrzymanie integralności bariery jelitowej i zmniejsza ryzyko translokacji bakterii oraz endotoksyn, przez co redukuje ryzyko zakażenia martwicy trzustki. Wśród innych leków, które być może będą stosowane w leczeniu ciężkich postaci OZT wymienia się interleukinę 10 (IL 10), lexipafant, mesylan gabexatu, somatostatynę. Zbiorniki ostrej fazy są jednym z objawów OZT i często ulegają samoistnej resorpcji, natomiast ropnie trzustki oraz ropnie okołotrzustkowe, objawowe torbiele rzekome i inne przypadki przerwania ciągłości przewodu trzustkowego wymagają leczenia zabiegowego. Piśmiennictwo 1. Balani A.R., Grendell J.H.: Drug-induced pancreatitis: incidence, management and prevention. Drug Saf 2008; 31(10): s. 823–837. 2. Kandula L., Lowe M.E.: Etiology and outcome of acute pancreatitis in infants and toddlers. J Pediatr 2008; 152(1): s. 106–110. 3. Konturek S.J. (red.): Gastroenterologia i hepatologia kliniczna, wyd. V, PZWL, Warszawa 2006. 4. Kudzin J., Toporowska-Kowalska E., Kostrzewska M. et al.: Tolerance of enteral nutrition in children with acute pancreatitis. Med. Wieku Rozwoj. 2007; 11: s. 109–115. 5. Lamblin G., Desjeux A., Grimaud J.C. et al.: Endoscopic management of severe pancreatic and biliary diseases in children. Gastroenterol Clin Biol 2008. 6. Lowe M.E., Greer J.B.: Pancreatitis in children and adolescents. Curr Gastroenterol Rep 2008; 10(2): s. 128–135. 7. Rosendahl J., Bödeker H., Mössner J. et al.: Hereditary chronic pancreatitis. Orphanet. J Rare Dis 2007; 4(2): s. 1. 8. Segal I., Yaakov Y., Adler S.N. et al.: Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator ion channel function testing in recurrent acute pancreatitis. J Clin Gastroenterol 2008; 42(7): s. 810–814. 9. Suzuki M., Fujii T., Takahiro K. et al.: Scoring system for the severity of acute pancreatitis in children. Pancreas 2008; 37(2): s. 222–223. 10. Toouli J., Brooke-Smith M., Bassi C. et al.: Guidelines for the management of acute pancreatitis. J Gastroenterol Hepatol 2007; 17: s. 15–39.

131

10.2. PRZEWLEKŁE ZAPALENIE TRZUSTKI Definicja Przewlekłe zapalenie trzustki (PZT) to przewlekły proces zapalny, powodujący postępujące i utrwalone włóknienie tego narządu z jego z postępującym upośledzeniem czynności wewnątrzwydzielniczej (steatorhhea) i wewnątrzwydzielniczej (cukrzyca) oraz towarzyszącymi zaburzeniami strukturalnymi. Morfologicznie w zapaleniu przewlekłym dominują nacieki z komórek mononuklearnych i włóknienie. Etiologia Przewlekłe choroby trzustki u dzieci występują rzadko, jednak dokładna diagnostyka przyczynowa w tym okresie rozwoju ma istotne znaczenie rokownicze. Rozwój biologii molekularnej, postępy genetyki pozwoliły lepiej sprecyzować działanie niektórych czynników na rozwój PZT i przewidywać grupy zwiększonego ryzyka powstania tej choroby. Stwierdzono również, iż przyczyną omawianej choroby mogą być procesy autoimmunologiczne, co ma znaczenie w procesie leczenia. Wspomniane przesłanki były podstawą wysunięcia przez Etemada i Whitecomba,nowej klasyfikacji PZT opartej na czynnikach etiologicznych i czynniki wystąpienia PZT, zwanej skalą TIGAR-O. Podstawą podziału jest kategoryzacja czynników etiologicznych na 6 grup. Tabela 28. Etiologiczne czynniki PZT. System klasyfikacji TIGAR-O wg B. Etemad, D. Whitecomb T Toksyczne i metaboliczne

I Idiopatyczne G Genetyczne

A Autoimmunologiczne R Nawracające i ciężkie ZT O Zaporowe

alkohol tytoń hiperkalcemia hiperlipidemia (rzadko) przewlekła niewydolność nerek leki toksyny (poch. organotyny np. DNTC) typ młodzieńczy typ dorosłych tropikalne wapniejące zapalenie trzustki inne autosomalnie dominujące mutacja genu trypsynogenu PRSS1 kodon N29I i R122H autosomalnie recesywnie/ zmodyfikowane geny: mutacje CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) mutacje SPINK1 (serine protease inhibitor, Kazal type 1) mutacje trypsynogenu (kodonów 16,22,23) niedobór alfa 1 antytrypsyny izolowane autoimmunologiczne zapalenie trzustki zapalenie w przebiegu innych chorób autoimmunologicznych zespól Sjogrena nieswoiste zapalenia jelit po przebyciu ciężkiego martwiczego OZT nawracające zapalenia trzustki choroby naczyń/ niedokrwienne popromienne trzustka dwudzielna zaburzenia funkcji zwieracza Oddiego niedrożność p. Wirsunga uszkodzenia pourazowe p. Wirsunga

Patogeneza PZT nie jest ostatecznie wyjaśniona, w różnych postaciach choroby mogą odgrywać rolę różne czynniki, takie jak: 132

• uszkodzenie komórek pęcherzykowych (hipersekrecja białek enzymatycznych, stres oksydacyjny,

obecność wolnych rodników i oksydacja lipidów błony komórkowej),

• blokada i uszkodzenia małych przewodów (wzrost stężenia białek w soku trzustkowym, obecność

czopów białkowych, reduplikacja nabłonka kanalików, obniżenie stężenia litostatyny, zmniejszenie wydzielania wodorowęglanów, cytrynianów), • blokada dużych przewodów (złogi, urazy powodujące wzrost ciśnienia w przewodach), • obecność czynników indukujących włóknienie (czynniki wzrostowe TGF beta, EGF, kom. gwiaździste). Etiopatogenetyczny podział PZT (klasyfikacja Marsylia-Rzym 1984) wyróżnia trzy zasadnicze postaci: • przewlekłe wapniejące zapalenie trzustki (etiologia alkoholowa lub tropikalne zapalenie trzustki, związane z niedoborami żywieniowymi), • przewlekłe zaporowe zapalenie trzustki, związane z zaburzeniami odpływu soku trzustkowego, • przewlekłe naciekowe zapalenie trzustki, w którym oprócz włóknienia obecne są nacieki z komórek jednojądrzastych i które towarzyszy chorobom autoimmunologicznym. Porównanie przyczyn ostrego i przewlekłego zapalenia trzustki wskazuje na wiele wspólnych dla obu postaci czynników etiologicznych. Dotyczy to zwłaszcza dziedzicznego zapalenia trzustki, idiopatycznego nawracającego zapalenia trzustki czy alkoholowego zapalenia tego narządu, w którym można obserwować stopniowy rozwój omawianej choroby. Badania prospektywne wskazują, iż średni wiek rozpoznania dziedzicznego PZT wynosi 10 lat, idiopatycznego młodzieńczego PZT – 23 lata, natomiast niewydolność trzustki ujawnia się po ok. 27 latach od zachorowania. Przewlekłe idiopatyczne zapalenie trzustki (ICP) jest główną przyczyną niealkoholowego przewlekłego zapalenia omawianego narządu (stanowi 30–40%), o obrazie klinicznym PZT. Występowanie związane jest z obecnością genu usposabiającego SPINK1 (Serine Protease Inhibitor Kazal type, PSTI) na 5 chromosomie (N34S). Wyróżnia się dwa zasadnicze typy ICP: młodzieńczy i dorosłych. Typ młodzieńczy charakteryzuje się tym, że ujawnia się ok. 18 rż. i manifestuje się głównie bólami brzucha; inne objawy niewydolności trzustki pojawiają się ok. 25 lat później. Typ dorosłych ujawnia się ok. 60 rż., ma przebieg bezbolesny i manifestuje się głównie egzokrynną niewydolnością narządu. We wskazaniach do prowadzenia badań genetycznych – (mutacje PRSS1 protease serine 1, SPINK Serine Protease Inhibitor Kazal type, CFTR) znalazły się: nawracające epizody OZT o niewyjaśnionej etiologii, idiopatyczne PZT, wywiad zapalenia trzustki w rodzinie, udokumentowany niewyjaśniony epizod OZT wymagający hospitalizacji. Obraz kliniczny Obraz kliniczny przewlekłego zapalenia trzustki nie jest patognomiczny. Dominuje ból o różnym natężeniu, o narastającym charakterze w śródbrzuszu i nadbrzuszu, zwykle związany ze spożytym posiłkiem, trwający kilka, kilkanaście godzin; u niektórych osób ból na charakter stały. Napadom towarzyszyć może wzrost aktywności amylazy w surowicy i moczu. U pewnej grupy chorych zaznacza się ubytek masy ciała. W przypadkach zmian zaawansowanych obserwujemy biegunkę tłuszczowa (steatorrhea). W badaniu fizykalnym zwykle nie stwierdza się istotnych odchyleń. Diagnostyka Przedstawione wcześniej objawy nie są podstawą do rozpoznania PZT, stąd konieczność potwierdzenia zmian anatomicznych w trzustce. W terapii sięga się przede wszystkim po metody nieinwazyjne: ultrasonografię, rtg przeglądowe jamy brzusznej i tomografię komputerową czy cholangiopankreatografię rezonansu magnetycznego MRCP czy MRCP po stymulacji sekretyną. Zwłaszcza to ostatnie cechuje się wysoką czułością i specyficznością, dlatego powinno stać się badaniem referencyjnym.

133

Takie badania jak endoultrasonografia (EUS) czy ECPW w celach wyłącznie diagnostycznych stosuje się rzadko. Wspomniane metody pozwalają określić anatomię narządu, jego wielkość, istnienie zwapnień, echogeniczność miąższu, szerokość, regularność, obecność zwężeń przewodu Wirsunga czy obecność torbieli rzekomych. Na tej podstawie zwykle można zakwalifikować chorego do jednej z czterech kategorii PZT w badaniach obrazowych (klasyfikacja Cambridge, 1984). Zmiany przemawiające jednoznacznie za przewlekłym zapaleniem trzustki to: • nierównomierne (w wapniejącym) lub równomierne poszerzenie p. Wirsunga powyżej 3 mm, • poszerzenie przewodów II-rzędowych (wykazane w MRCP), • obecność zwapnień, • obecne złogi w przewodach trzustkowych. Jeśli brak wspomnianych wcześniej pewnych objawów PZT, zalecane są badania czynnościowe, takie jak: oznaczanie trypsynogenu z surowicy, oznaczenie elastazy 1 w kale, kwaśnego steatokrytu w kale czy test sekretynowo-cholecystokininowy. Leczenie Celem terapii jest zniesienie bólu, wyrównanie istniejącej niewydolności zewnątrzwydzielniczej, zahamowanie utraty masy ciała. Ważna jest również poprawa jakości życia. Celowe jest odpowiednie postępowanie dietetyczne; powinna być ona wysokokaloryczna, by zapobiec utracie masy ciała, rozłożona w czasie (5–6 posiłków o podobnej kaloryczności na dobę), z ograniczeniem ilości tłuszczu. Kolejnym celem jest zniesienie bólu. Patomechanizm bólu w PZT nie jest do końca poznany, związany jest z toczącym się procesem zapalnym w tkance, zmianami włóknistymi uszkadzającymi nerwy czuciowe czy neuropatią, ale u pewnej grupy osób ma związek z utrudnieniem odpływu soku trzustkowego i wzrostem ciśnienia w przewodach. Podanie preparatów trzustkowych, przez obecność aktywnej trypsyny w dwunastnicy, hamuje wydzielanie trzustkowe (hamowanie wydzielania sekretyny i cholecystokininy), przez co zmniejsza ciśnienie środprzewodowe i łagodzi ból. Preparaty trzustkowe znajdują zatem zastosowanie nie tylko w leczeniu substytucyjnym, ale także w leczeniu bólu pochodzenia trzustkowego. Ból można także leczyć stosując doraźnie środki przeciwbólowe (paracetamol, NLPZ, spazmoanalgetyki, tramadol). Wskazaniem do leczenia substytucyjnego preparatami trzustkowymi jest zwiększone wydalanie dobowe tłuszczu w stolcu. Objawiać się to może utratą masy ciała, objawami dyspeptycznymi, a w postaci pełnoobjawowej – biegunką tłuszczową. Należy również zapewnić chorym podaż witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A,D,E) oraz witamin i mikroelementów antyoksydacyjnych. Jeśli omówione metody postępowania zachowawczego okażą się nieskuteczne, szczególnie w zakresie walki z bólem, należy rozważyć inne metody leczenia, w tym endoskopowe – takie jak sfinkterotomia trzustkowa, litotrypsja i usunięcie złogów z przewodu Wirsunga, protezowanie przewodu trzustkowego. Głównym celem tych zabiegów jest obniżenie ciśnienia w przewodzie trzustkowym. Piśmiennictwo 1. Etemad B., Whitcomb D.C.: Chronic pancreatitis: diagnosis, classification and new genetic developments. Gastroenterology 2001; 120(3): s. 682–707. 2. Dzieniszewski J., Jarosz M., Rakoczy A.: Przewlekłe zapalenie trzustki. Zalecenie dotyczące postępowania diagnostycznego i terapeutycznego, Gastroenetrologia Polska 2004; 11: s. 245–251. 3. Konturek S.J. (red): Gastroenterologia i hepatologia kliniczna. Wyd. V, PZWL, Warszawa 2006. 4. Masson E., Le Maréchal C., Chandak G.R. et al.: Trypsinogen copy number mutations in patients with idiopathic chronic pancreatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6(1): s. 82–88.

134

5. Nair R.J., Lawler L., Miller M.R.: Chronic pancreatitis. Am Fam Physician 2007; 76(11): s. 1679–1688. 6. Rosendahl J., Bödeker H., Mössner J. et al.: Hereditary chronic pancreatitis. Orphanet J Rare Dis 2007; 4(2): s. 1 (Review). 7. Tipnis N.A., Werlin S.L.: The use of magnetic resonance cholangiopancreatography in children. Curr Gastroenterol Rep 2007; 9(3): s. 225–229. 8. Tzetis M., Kaliakatsos M., Fotoulaki M. et al.: Contribution of the CFTR gene, the pancreatic secretory trypsin inhibitor gene (SPINK1) and the cationic trypsinogen gene (PRSS1) to the etiology of recurrent pancreatitis. Clin Genet 2007; 71(5): s. 451–457.

135

11. CHOROBY WĄTROBY I DRÓG ŻÓŁCIOWYCH 11.1. WIRUSOWE ZAPALENIE WĄTROBY TYPU B Agnieszka Krzywicka Definicja Wirus zapalenia wątroby typu B (hepatitis B virus – HBV) jest czynnikiem wywołującym ostre, nadostre i przewlekłe zapalenie wspomnianego narządu. Następstwami nieleczonego zakażenia wirusem HBV są marskość wątroby i rak wątrobowokomórkowy (hepatocellular carcinoma – HCC) Epidemiologia Liczba osób przewlekle zakażonych HBV na świecie wynosi około 350 mln, co stanowi 5% populacji świata. W Polsce od około 20 lat obserwuje się znaczny spadek liczby zachorowań na ostre wirusowe zapalenie wątroby typu B. Jest to związane z szeroko pojętą profilaktyką, a przede wszystkim z coraz powszechniej stosowanymi szczepieniami ochronnymi. Poważnym problemem epidemiologicznym pozostają nadal pacjenci przewlekle zakażeni HBV, stanowiący około 1–1,5% populacji polskiej (około 450 tys. osób). Aktualnie przyczyny zakażeń HBV w Polsce są różne w różnych grupach wiekowych. Do zakażeń w okresie życia płodowego i w okresie noworodkowym dochodzi obecnie bardzo rzadko. Sytuacja taka może mieć miejsce, gdy ciężarna kobieta nie wie o zakażeniu i noworodek nie otrzyma swoistej immunoterapii. U dzieci liczba zachorowań stale maleje, w związku z prowadzeniem szczepień ochronnych w pierwszej dobie życia. Wśród nieszczepionej młodzieży i u młodych dorosłych do zakażenia dochodzi najczęściej w wyniku kontaktów seksualnych (często z wieloma partnerami) i na skutek dożylnego przyjmowania środków odurzających. U osób starszych do zakażenia dochodzi najczęściej po kontaktach ze służbą zdrowia (pobieranie krwi, opatrunki, zabiegi endoskopowe, zabiegi operacyjne). Źródłem zakażenia może być również sprzęt niemedyczny (igły do akupunktury, tatuażu, przekłuwania uszu). Ryzyko zakażenia w warunkach domowych jest niewielkie, ale możliwe przy wspólnym używaniu szczoteczki do zębów czy maszynki do golenia. Etiologia Wirus zapalenia wątroby typu B należy do rodziny Hepadnaviridae. Ma średnicę około 42– 47 nm i jest wyposażony w luźno, podwójnie skręconą nić DNA, umieszczoną w kapsydzie (zawierającym również antygen HBc, antygen HBe i kinazę białkową). Nukleokapsyd otoczony jest płaszczem lipoproteinowym (antygeny HBs, pre-S1 i pre-S2). Po wejściu do hepatocytu DNA jest przenoszony do jądra komórkowego, gdzie po połączeniu z chromatyną ulega przekształceniu w postać kolistą kowalentnie domkniętą (covalently closed circular DNA, cccDNA). Postać cccDNA (zwana minichromosomem) stanowi matrycę do produkcji progenomowego HBV-RNA, niezbędnego do produkcji białek czynnościowych i strukturalnych wirusa. Charakterystyczną cechą tej postaci DNA jest zdolność do długotrwałego przetrwania w jądrze hepatocytu z możliwością replikacji tak długo, jak żyje hepatocyt. Jest to jeden z najważniejszych czynników uniemożliwiających eradykację HBV. CccDNA jest wykrywalny także w hepatocytach osób po samoistnym wyleczeniu z ostrego wirusowego zapalenia wątroby typu B, u których w surowicy wykrywa

136

się przeciwciała antyHBs oraz antyHBc w klasie IgG, czyli u takich, które dotychczas uznawano za zdrowe. U takich osób – ze względu na obecność cccDNA – w warunkach ciężkiej immunosupresji możliwa jest wznowa replikacji HBV. Reaktywacja zakażenia może mieć swoje źródło również w pozawątrobowej replikacji wirusa; HBV-DNA stwierdzano w komórkach innych niż hepatocyty (mięśnie gładkie, komórki dróg żółciowych, trzustki, nerek). Wyodrębniono osiem genotypów HBV oznaczonych literami od A do H, różniących się efektywnością replikacji, immunologiczną rozpoznawalnością ich epitopów i wrażliwością na stosowane leczenie. Genotypy B i C występują przede wszystkim w Azji, genotyp A w Europie Północnej i Zachodniej, Ameryce Północnej, w Indiach i w Afryce, a genotyp D w Europie Południowej, na Środkowym Wschodzie i w Indiach. U zakażonych genotypem C częściej występuje marskość wątroby i rak wątrobowokomórkowy w porównaniu z zakażonymi genotypem B. Ma to prawdopodobnie związek z mniejszym odsetkiem samoistnych serokonwersji w układzie „e” oraz dłuższym okresem nasilonej replikacji wirusa u osób zakażonych genotypem C. U chorych zakażonych genotypem D obserwowano szybciej postępujący charakter zakażenia w porównaniu z zakażeniem genotypem A. Większą wrażliwość na leczenie interferonem-α2 wykazano u osób HBe-dodatnich zakażonych genotypem A i B w porównaniu z genotypami C i D. Wirusowe zapalenie wątroby typu B jest chorobą, której przebieg uwarunkowany jest sprawnością mechanizmów immunologicznych osoby zakażonej. Wynika to z braku bezpośrednich własności cytopatycznych HBV. W immunopatogenezie zakażenia odgrywają rolę zarówno efektory odporności wrodzonej, jak i nabytej; przebieg zakażenia jest zatem zależny także od wieku zakażonego. Nadostre (piorunujące) zapalenie wątroby stanowi poniżej 1% wszystkich zakażeń i jest wynikiem ciężkiego uszkodzenia narządu w przebiegu niezwykle gwałtownej odpowiedzi układu odpornościowego. Przewlekłe zakażenie HBV rozwija się u około 90% noworodków i u około 30% dzieci między 1–5 rokiem życia. Wśród dorosłych jest około 5–10% pacjentów z przewlekłym zakażeniem HBV i są to zazwyczaj osoby z nie do końca poznanymi defektami odporności. W ostrym zapaleniu wątroby typu B z wyleczeniem dominuje odpowiedź ze strony limfocytów cytotoksycznych T CD8, utrzymująca się także po zahamowaniu replikacji wirusa. W zakażeniu przewlekłym, pomimo zmian biochemicznych i histopatologicznych związanych z uszkodzeniem wątroby, komórki o właściwościach cytotoksycznych są ledwie wykrywalne lub nie występują w ogóle. Do eliminacji wirusa HBV w zakażeniu przewlekłym dochodzi przede wszystkim na drodze niecytolicznej poprzez aktywację makrofagów wątrobowych – NK i NKT z udziałem cytokin prozapalnych typu TNF, IFN-γ i innych. Mechanizm ten jest uważany za efektywniejszy niż cytotoksyczność zależna od limfocytów T CD8, które w przewlekłym zakażeniu HBV wykazują cechy dysfunkcji. Standardy diagnostyczne zakażenia HBV Pacjenci z podejrzeniem lub ze stwierdzonym uprzednio zakażeniem HBV podlegają ocenie klinicznej, biochemicznej, serologicznej i molekularnej; wymagają również wykonania podstawowych badań obrazowych. W wywiadach u osób HBs-dodatnich próbuje się ustalić prawdopodobny czas zakażenia; zwraca się uwagę na zakażenia rodzinne oraz na występowanie raka wątrobowokomórkowego. W badaniach laboratoryjnych uwzględnia się parametry hematologiczne (w tym także wskaźnik protrombinowy), a przede wszystkim aktywność aminotransferaz; należy brać pod uwagę możliwość współzakażenia HCV, a w uzasadnionych przypadkach także zakażenia HIV. U chorych z zakażeniem HBV wykrywa się serologiczne markery zakażenia pojawiające się sekwencyjnie. Ich występowanie i znaczenie kliniczne przedstawiono w tabeli 29.

137

Tabela 29. Serologiczne markery zakażenia HBV i ich znaczenie kliniczne Marker HBsAg

Znaczenie kliniczne

HBcAg

Pierwszy marker zakażenia wykrywany w surowicy po ok. 4 tygodniach zakażenia. Nie informuje o stopniu zakaźności, replikacji. Utrzymywanie się HBsAg powyżej 12 tygodni sugeruje rozwój przewlekłego zakażenia HBV. Po ostrym WZW B pojawia się 1–4 miesięcy po zaniku HBsAg. Zanikają po kilkunastu latach po przebyciu ostrego WZW. Występują po szczepieniu przeciwko WZW B – w mia-nie > 10 j/l wskazują na odporność. Nie występują w stanie wolnym w surowicy.

anty-HBc IgM

Pojawiają się w ostrym WZW B przed wzrostem AlAT tuż po pojawieniu się HBsAg.

anty-HBc IgG

Występują u chorych z ostrym WZW B w okresie zdrowienia. Utrzymują się u większości osób po przebyciu WZW B przez całe życie. Stwierdzane są także u osób po ekspozycji na HBV z ujemnym HBsAg. Pojawia się w ostrym WZW B w okresie nasilonej replikacji. Utrzymywanie się HBeAg powyżej 10 tygodni sugeruje rozwój przewlekłego WZW B z replikacją HBV. Pojawiają się po zaniku HBeAg. W ostrym WZW B są wykładnikiem eliminacji HBV. W PZW oznaczają przejście do kolejnej fazy zakażenia; nie zawsze są związane ze spadkiem replikacji. Najważniejszy marker zakażenia. Informuje o aktywności replikacji, stopniu zakaźności, celowości terapii i jej skuteczności, oporności na leki.

anty-HBs

HBeAg anty-HBe HBV-DNA

Podstawą oceny zaawansowania choroby jest histopatologiczna ocena bioptatu wątroby. Materiał pozyskuje się poprzez diagnostyczne nakłucie narządu. Obecnie obowiązujący jest ujednolicony system półilościowej oceny zmian w 5-stopniowej skali zapalenia (grading – G), oceniającej aktywność oraz 5-punktowej skali włóknienia (staging – S lub fibrosis – F), oceniającej zaawansowanie choroby; przy czym stopień 0 oznacza brak zmian. Histopatologicznie stopień 4 oznacza przebudowę marską narządu, niezależnie od tego, czy stwierdza się kliniczne cechy marskości. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B konieczne jest także przeprowadzanie raz na pół roku oznaczeń α-fetoproteiny (AFP) oraz wykonanie badania usg jamy brzusznej w związku z możliwością rozwoju raka wątrobowokomórkowego. Przebieg kliniczny Okres wylęgania choroby wynosi od 6 tygodni do 6 miesięcy. W 70% przypadków ostre WZW B przebiega z żółtaczką, objawami rzekomogrypowymi, rzadziej dolegliwościami ze strony przewodu pokarmowego z towarzyszącym wzrostem AlAT i AspAT (rzędu 500–1500 U/l) z przewagą AlAT. Ostre WZW B w 90–95% przypadków kończy się wyzdrowieniem. Podwyższona aktywność AlAT ulega normalizacji i dochodzi do serokonwersji HBsAg do antyHBs. Cofają się także zmiany zapalne w wątrobie. Mimo pomyślnego przebiegu choroby, u znaczącej liczby chorych nadal wykrywa się materiał genetyczny wirusa (HBV-DNA) w surowicy i w wątrobie. W ostrej fazie WZW B u około 0,1% pacjentów dochodzi do rozwoju nadostrego zapalenia wątroby (hepatitis fulminans) charakteryzującego się szybko postępującą masywną martwicą wątroby, która w ciągu 7–10 dni prowadzi do zgonu, przede wszystkim z powodu narastającego obrzęku mózgu. Przewlekłe zapalenie wątroby typu B (PZW B) rozpoznaje się u pacjentów, u których występuje podwyższona wartość AlAT i utrzymuje się antygenemia HBs przez co najmniej przez 6 miesięcy od ostrej fazy zakażenia. Zasada ta nie dotyczy jednakże wszystkich pacjentów, gdyż w ok. 50% przypadków w wywiadzie może nie być ostrej fazy zakażenia. Większość chorych nie podaje jakichkolwiek objawów; sporadycznie występuje osłabienie, gorsza tolerancja wysiłku fizycznego czy pobolewania pod prawym łukiem żebrowym. Wątroba na ogół nie jest powiększona. Aktywność aminotransferaz jest okresowo zwiększona, lecz nie przekracza 5-krotnej wartości normy. Możliwa jest zarówno naturalna remisja procesu, jak i przejście w przewlekłe aktywne zapalenie wątroby czy marskość. Wśród pacjentów z PZW B zdarzają się zarówno pacjenci z dodatnim, jak i z ujemnym antygenem HBe.

138

U dzieci zakażonych w okresie okołoporodowym, u których jak wspomniano wcześniej, w 90% przypadków dochodzi do przetrwania zakażenia HBV, przez pierwsze lata życia nie obserwuje się postępu choroby. W latach późniejszych dochodzi do rozwoju przewlekłego zapalenia wątroby o różnej aktywności. Zakażenie HBV może prowadzić do wystąpienia chorób o lokalizacji pozawątrobowej wywołanych działaniem kompleksów immunologicznych, zawierających antygeny i swoiste przeciwciał wirusa oraz składowe dopełniacza. Udokumentowany jest związek zakażenia HBV z niektórymi postaciami kłębuszkowego zapalenia nerek, guzkowego zapalenia tętnic i krioglobulinemią. Fazowość zakażenia HBV Przewlekłe zapalenie wątroby B charakteryzuje fazowość analizowana w dwóch aspektach: wirusologicznym i klinicznym. Podział wirusologiczny wynika z obecności lub braku antygenu HBe. Należy pamiętać o możliwości reserokonwersji, tj. o ponownym pojawianiu się HBeAg po dłuższym lub krótszym okresie jego niewykrywalności. Zakażenie HBV u pacjentów z dodatnim HBeAg Jest spotykane najczęściej w Europie i Ameryce Północnej z dominującymi zakażeniami genotypami A i D. Replikacja HBV u tych pacjentów jest wysoka, rzędu 2 mld IU/ml (1010 kopii/ml). Wartości AlAT i zmiany histopatologiczne w wątrobie są zróżnicowane. Po różnym okresie trwania, u około 65% pacjentów dochodzi do samoistnej serokonwersji w anty-HBe. Replikacja spada do wartości rzędu 104 kopii/ml, a aktywność AlAT ulega normalizacji lub bardzo nieznacznie przekracza normę. U niektórych pacjentów może dojść do rozwoju takiej fazy zakażenia, w której nie ma już replikacji HBV, natomiast wykrywany jest nadal antygen HBs (nieaktywne nosicielstwo). Zakażenie HBV u pacjentów z ujemnym HBeAg Jest szczególnie częste u zakażonych genotypami C i D. U pacjentów w tej kategorii, mimo serokonwersji w anty-HBe, nadal utrzymuje się replikacja HBV, choć na poziomie niższym niż u pacjentów HBe-dodatnich (wartości rzędu 2000–20 mln IU/ml, tj. 104–108 kopii/ml). Wartości AlAT są zazwyczaj prawidłowe. Zarówno wartości HBV-DNA, jak i AlAT podlegają wahaniom. Klasyfikacja kliniczna zakażeń HBV Wyróżnia się cztery fazy zakażenia HBV: Faza tolerancji immunologicznej: w surowicy wykrywa się antygeny HBs i HBe; wartości HBV-DNA są wysokie (106–109 kopii/ml), aktywności aminotransferaz są niskie, zmiany zapalne w bioptatach wątroby są niewielkie lub może ich nie być wcale. Okres ten jest szczególnie długi, gdy do zakażenia doszło okołoporodowo i może trwać 10–40 lat; może być natomiast bardzo krótki u zakażonych późnym dzieciństwie lub w wieku dojrzałym. W tej fazie zazwyczaj nie podejmuje się terapii, gdyż zbyt często nie uzyskuje się kontroli wiremii, a w razie zastosowania analogów nukleoz(t)ydowych istnieje duże ryzyko powstania lekooporności. Faza klirensu immunologicznego (okres immunologicznej eliminacji zakażonych hepatocytów): początkowo obecny HBeAg (HBsAg stale dodatni) może ulec zanikowi z pojawieniem się przeciwciał anty-HBe. Przed dokonaniem się serokonwersji obserwuje się wzrost aktywności aminotransferaz, a w badaniu histopatologicznym – nasilenie procesu zapalnego. Dochodzi do eliminacji zakażonych hepatocytów, a poziom HBV-DNA ze średnio wysokich poziomów (105–107 kopii/ml) ulega obniżeniu. Jeśli dojdzie do serokonwersji w anty-HBe, martwica i zapalenia ulegają wyraźnej regresji do zmian typu resztkowego, a w przypadku pacjentów z marskością – przejścia w jej postać nieaktywną. Terapia interferonami alfa (IFN-α) w tej fazie choroby jest najbardziej skuteczna. Faza kontroli immunologicznej: obecne są przeciwciała anty-HBe (możliwa jest rekonwersja z ponownym pojawieniem się HBeAg oraz rewersja – ponowny zanik HBeAg); replikacja HBV-DNA 139

poniżej 105 kopii/ml; aktywności aminotransferaz w graniach normy lub bardzo nieznacznie podwyższone; w bioptatach: brak zmian, zmiany minimalne lub nieaktywna marskość. Stabilizacja utrzymuje się przez wiele lat, niekiedy dozgonnie (im wcześniej zostanie osiągnięta, tym rokowanie jest lepsze). Leczenie w tym okresie jest postępowaniem nieracjonalnym. Faza reaktywacji: antygen HBe – ujemny; replikacja nasilona (miano powyżej 105 kopii/ml); aktywność aminotransferaz – podwyższona; w bioptatach – zmiany martwiczo-zapalne z dużą możliwością progresji w marskość wątroby. Lekiem z wyboru jest interferon, a w przypadku niedostatecznej kontroli wiremii – analogi nukleoz(t)ydowe. Utajone zakażenia HBV U 10–20% pacjentów, którzy chorowali na WZW B i u których doszło do zaniku antygenu HBS i wytworzenia przeciwciał antyHBs (dotychczas taki stan serologiczny uznawano za synonim pełnego wyzdrowienia), utrzymuje się obecność HBV–DNA na bardzo niskim poziomie. Materiał genetyczny wirusa HBV stwierdza się u tych pacjentów w bioptatach wątroby oraz w komórkach krwi obwodowej (metodą nested PCR) przy nieobecnym HBsAg w surowicy. Zjawisko takie nazwano utajonym zakażeniem HBV (occult HBV infection). Prawdopodobną przyczyną jest silna supresja replikacji i ekspresji antygenów HBV oraz przetrwanie cccDNA w nukleosomie, co łącznie z długim okresem półtrwania hepatocytów może powodować utrzymywanie się zakażenia HBV przez całe życie. Zjawisko utajonego zakażenia HBV pozwala wyjaśnić wiele zjawisk, takich jak reaktywacja HBV po immunosupresji, transmisja HBV w czasie przeszczepu czy też postęp choroby do marskości lub rozwój raka wątrobowokomórkowego (HCC) u pacjentów z ujemnym HbsAg. Leczenie Głównym celem terapii PZW typu B jest uzyskanie pełnej odpowiedzi terapeutycznej z eliminacją wirusa HBV. Oznacza to obniżenie wiremii HBV do wartości niewykrywalnych czułymi metodami diagnostycznymi oraz trwałą normalizację wartości aminotransferaz i ustąpienie zmian histopatologicznych w bioptatach wątroby, a co za tym idzie – zmniejszenie ryzyka rozwoju raka wątrobowokomórkowego, ograniczenie szerzenia się zakażenia w populacji i poprawę jakości życia. Do niedawna jako cel terapeutyczny wskazywano serokonwersję w układzie HBeAg/antyHBe. Aktualnie uważa się, że serokonwersja HBeAg/antyHBe jest konsekwencją obniżenia się wiremii poniżej 105 kopii/ml, co stanowi raczej etap pośredni w drodze do eradykacji zakażenia HBV, która jest najprawdopodobniej nieosiągalna z powodu obecności postaci cccDNA, niezwykle opornej na leczenie przeciwwirusowe. W leczeniu zakażeń HBV stosuje się interferony alfa (IFN-α): rekombinowane i pegylowane) oraz analogi nukleozydów i nukleotydów (lamiwudyna, adefowir, entekawir). Działanie przeciwwirusowe interferonów polega na upośledzeniu translacji wirusowego mRNA, blokowaniu syntezy i elongacji białek oraz hamowaniu procesu dojrzewania wirionów (działanie przeciwiwrusowe, immunomodulujące i antyproliferacyjne. Interferony pegylowane wykazują wyższą skuteczność niż rekombinowane oraz ze względu na dłuższe oddziaływanie w porównaniu z interferonami rekombinowanymi pozwalają na zmniejszenie liczby iniekcji z 3 tygodniowo – przy leczeniu IFN-α niepegylowanym, do 1 – w terapii PegIFN-α. Obydwa rodzaje interferonów dają działania niepożądane. Najczęstsze z nich to objawy rzekomogrypowe, stany gorączkowe, uczucie zmęczenia, utrata łaknienia, wypadanie włosów i obniżenie nastroju. Dość częsta jest supresja szpiku, lecz neutropenia < 1000 i trombocytopenia < 50 000 jest rzadka. W Polsce w terapii PZW B u dzieci wykorzystuje się interferony rekombinowane; interferony pegylowane ze względu na brak rejestracji poniżej 18 rż. są stosowane jedynie w ramach projektów naukowo-badawczych.

140

Analogi nukleotydowe i nukleozydowe blokują replikację HBV poprzez hamowanie odwrotnej transkryptazy. Mimo iż niektóre z nich w istotny sposób zmniejszają liczbę cząstek cccDNA, to żaden z nich nie likwiduje całkowicie tej postaci materiału genetycznego. Obecnie w tej grupie leków zarejestrowane są: lamiwudyna, adefowir, entekawir i telbiwudyna. Ponadto w leczeniu zakażeń HBV stosuje się leki aktywne również wobec wirusa HIV: tenofowir i emtrycytabinę. Spośród wymienionych leków historycznie na plan pierwszy wysuwa się lamiwudyna. Zdobyła ona uznanie klinicystów ze względu na skuteczność w tłumieniu replikacji HBV i prawie całkowity brak działań niepożądanych. Stosowanie tego leku jest wskazane u osób po nieskutecznej terapii IFN-α, w przypadkach nietolerancji lub przeciwwskazań do leczenia interferonem. Jest bardziej skuteczna w przypadkach PZW B z niską aktywnością AlAT i wysokim poziomem HBV-DNA. Wadą lamiwudyny jest duża łatwość generowania szczepów opornych – u około 20% pacjentów pojawia się mutant YMDD. Zjawisku temu towarzyszy zwykle zaostrzenie choroby. Występowanie mutacji koreluje z czasem leczenia – po 5 latach u około 70% pacjentów stwierdza się oporność. Dlatego długotrwała monoterapia lamiwudyną musi być monitorowana; wzrost wiremii o 1 log10 lub stwierdzenie obecności mutanta YMDD jest wskazaniem do zamiany lamiwudyny na inny analog lub dołączenie adefowiru. Adefowir jest obecnie najskuteczniejszym analogiem nukleozydowym w terapii wszystkich postaci HBV opornych na lamiwudynę. Oporność na ten lek stwierdzana jest u mniej niż 2% po 2 latach leczenia; po 5 latach leczenia dochodzi do 28%. Podawanie lamiwudyny i adefowiru łącznie zmniejsza częstość występowania oporności zarówno na lamiwudynę, jak i na adefowir. Entekawir jest trzecim analogiem zarejestrowanym aktualnie w UE. Wykazano, że jest on najsilniej działającym lekiem przeciwwirusowym, hamującym replikację HBV. Stwierdzano jego dobrą skuteczność w terapii pacjentów zarówno HBe-dodatnich, jak i HBe-ujemnych. W czasie dwuletniego leczenia nie obserwowano pojawiania się oporności genotypowej. Wszystkie wymienione analogi nie posiadają rejestracji dla pacjentów pediatrycznych; stosowane są w wybranych ośrodkach jedynie w ramach projektów naukowo-badawczych. Nie ma wątpliwości, że skuteczność terapii przeciwwirusowych będzie się poprawiać. Coraz częściej próbuje się wprowadzać kombinacje leków na wzór terapii antyretrowirusowej, jak również łączyć analogi z immunomodulatorami. Prowadzi się ponadto badania nad szczepionką terapeutyczną, immunizowaniem komórek dendrytycznych oraz zastosowaniem interleukin 12 i 18 do stymulowania aktywności limfocytów klasy Th1. W trakcie badań klinicznych znajduje się także interferon gamma. Zapobieganie Podstawą profilaktyki zakażenia HBV są szczepienia ochronne. W Polsce programem szczepień objęte są wszystkie noworodki oraz nieszczepiona dotychczas młodzież gimnazjalna. Zasadne byłoby oznaczanie HBsAg przed szczepieniem młodzieży i osób dorosłych w celu wykrycia dotychczas niezidentyfikowanych zakażonych. Kolejnym elementem profilaktyki jest właściwa sterylizacja sprzętu medycznego i niemedycznego wielokrotnego użytku, przestrzeganie zasad higieny i unikanie ryzykownych zachowań. Piśmiennictwo 1. Cianciara J.: Wirusowe zapalenie wątroby typu B [w:] Cianciara J., Juszczyk J. (red.): Choroby zakaźne i pasożytnicze. Wyd. Czelej, Lublin 2007: s. 593–560. 2. Flisiak R., Jaroszewicz J.: Treatment recommendations of chronic hepatitis B. Did the world escape us? Przegl Epidemiol 2008; 62(1): s. 133–138. 3. Halota W., Pawłowska M.: Zakażenia HBV po 40-latach od odkrycia „antygenu Australia”. Medical Science Review. Hepatologia 2008: s. 5–7. 4. Juszczyk J., Boroń-Kaczmarska A. et al.: Polish Experts Group on HBV. Therapeutic recommendations on 2008 year (antiretroviral treatment of chronic hepatitis B). Przegl Epidemiol 2008; 62(2): s. 379–381. 5. Juszczyk J.: Hepatitis B – strategie terapeutyczne, Wydawnictwo Termedia, Poznań 2008. 6. Juszczyk J.: Wirus B w potrzasku. Abecadło zdrowia 2008; 2(4): s. 27–33.

141

11.2. WIRUSOWE ZAPALENIE WĄTROBY TYPU C Agnieszka Krzywicka Definicja Wirus zapalenia wątroby typu C (hepatitis C virus – HCV) jest czynnikiem wywołującym ostre i przewlekłe zapalenie wątroby. Następstwami nieleczonego zakażenia wirusem HCV są, podobnie jak w przypadku HBV, marskość wątroby i rak wątrobowokomórkowy. Ponadto zakażenie HCV istotnie zwiększa ryzyko wystąpienia zespołu metabolicznego. Epidemiologia Na świecie jest około 170 mln osób zakażonych HCV. Szacunkowa liczba takich osób w Polsce to około 700 tys. (około 1,5% mieszkańców ma dodatnie przeciwciała anty-HCV). Najwyższe wskaźniki zakażeń dotyczą narkomanów (50–90%), często w skojarzeniu z infekcją HIV. Zakażenie HCV następuje najczęściej przez kontakt z krwią i jej pochodnymi, przenosi się przez niesterylny sprzęt medyczny i niemedyczny. W Polsce około 60–90% zakażeń następuje w warunkach szpitalnych lub ambulatoryjnych i w chwili obecnej nie mają one już związku z przetaczaniem krwi i jej pochodnych ze względu na skuteczność testów przesiewowych anty-HCV i HCV-RNA. Ryzyko zakażenia noworodka przez matkę HCV-dodatnią wynosi około 2%. Etiologia i mechanizmy zakażenia Wirus zapalenia wątroby typu C należy do rodziny Flaviviridae i zawiera pojedynczą nić RNA. Wiirus HCV ma 6 genotypów (1–6) z podtypami (a-f). Genotypy i ich podtypy są cechą niezmienną. Z każdym cyklem replikacyjnym powstają natomiast nowe pseudotypy wirusa. W Polsce dominują zakażenia genotypami 1b, 3a oraz 1a. Zróżnicowanie genotypowe wirusa ma istotne znaczenie kliniczne. Zakażeni genotypami 2 i 3 odpowiadają prawie dwukrotnie lepiej na leczenie przeciwiwrusowe w porównaniu z zakażonymi genotypami 1,4,5 i 6. U zakażonych genotypem 3 częściej obserwuje się stłuszczenie wątroby. Wirus HCV namnaża się przede wszystkim w wątrobie, ale replikujące postacie HCV wykrywa się także w trzustce, tarczycy, szpiku kostnym, nadnerczach, śledzionie, węzłach chłonnych i w mózgu, jak również w komórkach dendrytycznych, makrofagach, limfocytach B oraz w monocytach krwi obwodowej. Replikacja HCV w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej odbywa się często bez jednoczesnej obecności HCV-RNA w surowicy. Obserwowany tropizm HCV w kierunku komórek linii limfocytarnej jest cechą charakterystyczną wirusa i ma znaczenie kliniczne. Ponadto lokalizacja pozahepatocytarna HCV jest potencjalnym rezerwuarem wirusa. Ostre zakażenie kończące się wyleczeniem charakteryzuje się silną odpowiedzią przeciwwirusową swoistych limfocytów na antygeny HCV i dotyczy około 15–50% zachorowań. W zakażeniu przewlekłym nasilenie tej swoistej odpowiedzi jest bardzo niewielkie lub wręcz śladowe. Autorzy zwracają uwagę na stosowanie przez HCV „strategii omijających” mechanizmy odpowiedzi immunologicznej na zakażenie. Jedną z nich jest wysoka mutagenność HCV. Replikacja HCV w komórkach dendrytycznych, makrofagach oraz limfocytach B zaburza mechanizmy prezentacji antygenowej, a zakażenie limfocytów T CD4+ ma związek z zahamowaniem wytwarzania przez te komórki interferonu γ. HCV wywiera także wpływ na mechanizmy wyzwalania i hamowania apoptozy komórkowej, która zachodzi zarówno w środowisku komórek zakażonych, jak i w ich sąsiedztwie. Białka HCV wywierają również bezpośredni wpływ na procesy onkogenne poprzez upośledzenie sygnalizacji międzykomórkowej, zwiększenie ekspresji onkogenów komórkowych i blokowanie genów supresorowych.

142

Białko rdzeniowe HCV wywiera toksyczny wpływ na mitochondria komórkowe co prowadzi do zjawiska stresu oksydacyjnego w hepatocytach, czego następstwem jest przekształcenie komórek gwiaździstych w miofibroblasty produkujące włókna kolagenowe i rozwój włóknienia prowadzący do przebudowy marskiej narządu. Włóknieniu wątroby w zakażeniu HCV towarzyszą zaburzenia metaboliczne pod postacią insulinooporności, która z kolei jest sprzężona z opornością na interferon. Z obecnością zespołu metabolicznego u pacjentów zakażonych HCV wiąże się większa niż w populacji ogólnej częstość cukrzycy typu II. Przebieg kliniczny Ostre zapalenie wątroby typu C ma przebieg skąpo- lub bezoobjawowy. Okres wylęgania choroby wynosi od 15 do 150 dni. Chorzy mogą zgłaszać niewielkie objawy dyspeptyczne, uczucie znużenia i niekiedy pobolewania stawów i mięśni; rzadko występuje żółtaczka. Wartości AlAT są najczęściej niższe niż 1000IU. Często w okresie ostrego zakażenia obserwuje się zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP). Wyjątkowo HCV może być przyczyną ostrej niewydolności wątroby, najczęściej w skojarzeniu z zakażeniem HBV. W surowicy osób zakażonych wykrywa się HCV-RNA po około 1–2 tygodniach od zakażenia. Przeciwciała anty-HCV pojawiają się po około 4–10 tygodniach. Należy pamiętać, że u osób leczonych immunosupresyjnie i hemodializowanych przeciwciała mogą być niewykrywalne. W surowicy noworodków matek zakażonych HCV stwierdza się obecność przeciwciał odmatczynych, które przechodzą przez łożysko. Ryzyko zakażenia noworodka, największe w trakcie porodu siłami natury, jest zależne od nasilenia replikacji HCV u matki i wzrasta, gdy zakażeniu HCV towarzyszy zakażenie HIV. Należy pamiętać, że większość niemowląt matek HCV-dodatnich jest zdrowa, a obecne w ich surowicy odmatczyne przeciwciała anty-HCV mogą być wykrywane do 33 tygodni po urodzeniu. Przewlekłe zapalenie wątroby rozwija się u około 55–85% zakażonych HCV. Infekcje przewlekłe charakteryzują się szerokim spektrum klinicznym, przy czym większość pacjentów nie zgłasza jakichkolwiek dolegliwości. Niektórzy podają objawy nieswoiste, np. przewlekłe zmęczenie. Aktywność AlAT w PZW C jest bardzo zmienna, z okresami wzrostu i normalizacji. 15–45% zakażonych HCV nie ma podwyższonej aktywności aminotransferaz. Pierwszym objawem przewlekłego zakażenia HCV może być marskość wątroby. Rozwija się ona u około 20–30% chorych po upływie 20–30 lat trwania zakażenia. Marskość jest najczęściej podłożem raka wątrobowokomórkowego. Dlatego pacjenci zakażeni HCV, podobnie jak w przypadku zakażonych HBV, wymagają kontroli stężenia α-fetoproteiny i usg jamy brzusznej co pół roku. „Złotym standardem” oceny stopnia zaawansowania zmian zapalnych i włóknienia w wątrobie w przebiegu PZW C jest, podobnie jak w przypadku PZW B, histopatologiczna ocena bioptatu wątroby. Zasady oceny nacieku zapalnego i stopnia włóknienia są jednakowe zarówno w przypadku PZW B, jak i C: półilościowa ocena zmian w 5-stopniowej skali zapalenia (grading – G) oraz 5-punktowej skali włóknienia (staging – S lub fibrosis – F). Z zakażeniem HCV związane są również pozawątrobowe manifestacje zakażenia: krioglobulinemia mieszana i objawowe zapalenie naczyń (zespół Melzera-Franklina), rozplemowo-błoniaste kłębkowe zapalenie nerek, polineuropatia często w skojarzeniu z krioglobulinemią oraz zaburzenia limfoproliferacyjne (nisko zróżnicowane chłoniaki nieziarnicze typu B). Leczenie Celem terapii jest eradykacja HCV z ustroju. Leczenie polega na stosowaniu interferonu α (IFN α) w zakażeniu ostrym oraz interferonu α i rybawiryny (RB) w zakażeniu przewlekłym. Standardowy czas terapii pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C zakażonych genotypami 1,4,5 i 6 wynosi – 48 tygodni, a u zakażonych genotypami 2 i 3 – 24 tygodnie. Przebieg leczenia wymaga okresowej kontroli wiremii. Niewykrywalność HCV-RNA lub obniżenie wiremii poniżej 2 log10 po 12 tygodniach leczenia jest podstawą kontynuacji terapii. Jeśli te warunki nie zostaną speł143

nione, leczenie zostaje przerwane („zasada 12 tygodnia”). Powyższa zasada odnosi się do pacjentów zakażonych genotypami 1,4,5 i 6. Zakażenia genotypami 2 i 3 nie wymagają kontroli wiremii po 12 tygodniach leczenia. Działanie przeciwwirusowe interferonu w zakażeniu HCV polega na stymulacji wewnątrzkomórkowych sygnałów transdukcyjnych, aktywujących geny odpowiedzialne za wytwarzanie endogennego IFN. Działania niepożądane interferonu zostały przedstawione w części dotyczącej zakażenia HBV. Rybawiryna jest syntetycznym analogiem nukleozydowym. Wywiera minimalny wpływ na replikację HCV, zmniejsza natomiast stężenie komórkowego GTP, niezbędnego w syntezie wirusowego RNA, co prowadzi do letalnych mutacji wirusa („katastrofa z nadmiaru błędów”). Rybawiryna nie jest pozbawiona działań niepożądanych. Najczęściej obserwuje się miernie nasiloną niedokrwistość hemolityczną, pojawiającą się najczęściej na początku leczenia i ustępującą po około 6–8 tygodniach terapii. Przyszłość terapii PZW C wiąże się z nowymi lekami blokującymi na różnych etapach replikację HCV oraz o działaniu immunomodulującym. Należą do nich inhibitory proteazy, helikazy, pochodne rybawiryny oraz nowego typu interferony (albinterferon), szczepionki terapeutyczne, immunoglobuliny anty-HCV i inne. Ocena efektywności leczenia W ocenie skuteczności terapii PZW C lub jej braku stosuje się kilka definicji. Trwała odpowiedź wirusologiczna (sustained virological response – SVR) to brak wykrywalnego HCV-RNA 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Jako końcową odpowiedź na leczenie (end of treatment response – ETR) określa się brak lub obecność materiału genetycznego HCV bezpośrednio po leczeniu. Niewykrywalność HCVRNA po 4 tygodniach terapii to bardzo wczesna odpowiedź wirusologiczna (very early virological response – VEVR), a po 12 tygodniach terapii – wczesna odpowiedź wirusologiczna (early virological response – EVR). Oprócz opisanych powyżej określeń dotyczących oceny wirusologicznej, operuje się pojęciami poprawy biochemicznej (normalizacja AlAT; drugoplanowe znaczenie w ocenie skuteczności terapeutycznej) i histopatologicznej (regresja zmian zapalnych i włóknienia). Zapobieganie Ze względu na brak szczepień ochronnych nie istnieje obecnie metoda zapobiegania zakażeniom HCV, która byłaby w 100% skuteczna. Dlatego podstawową rolę w przeciwdziałaniu zakażeniom odgrywa szeroko pojęta profilaktyka polegająca na właściwej sterylizacji sprzętu medycznego i niemedycznego wielokrotnego użytku, przestrzeganiu zasad higieny i unikaniu ryzykownych zachowań, gdyż jak wspomniano wcześniej – możliwość zakażenia w trakcie przetoczenia preparatów krwi i jej pochodnych została skutecznie wyeliminowana. Piśmiennictwo 1. Adamek A., Adamek J. et al.: Long-term viral response to interferon alpha 2b plus ribavirin in chronic hepatitis C patients during standard therapy. Przegl Epidemiol 2007; 61(4): s. 765–770. 2. Flisiak R.: Perspektywy w leczeniu HCV. Przegl Epidemiol 2008; 62(3): s. 501–503. 3. Halota W.: W poszukiwaniu lepszych metod leczenia zakażeń HCV. Abecadło zdrowia 2008; 2(4): s. 6–9. 4. Juszczyk J.: Optimization of the method of treatment of chronic viral hepatitis C with pegylated interferon-alfa and ribavirin. Przegl Epidemiol 2006; 60(2): s. 237–246. 5. Juszczyk J.: Wirusowe zapalenie wątroby typu C. [w:] Cianciara J., Juszczyk J. (red.): Choroby zakaźne i pasożytnicze. Wyd. Czelej, Lublin, 2007: s. 601–607. 6. Rudkowski Z.: Choroby zakaźne u dzieci. [w:] Kubicka K., Kawalec W. (red.): Pediatria. PZWL, Warszawa 1999: s. 664– 667. 7. Simon K.: Nowe spojrzenie na patogenezę ostrego i przewlekłego zakażenia HCV. Przegl Epidemiol 2008; 62(3): s. 497–499.

144

11.3. AUTOIMMUNOLOGICZNE ZAPALENIE WĄTROBY Wojciech Pieniążek Definicja Autoimmunologiczne zapalenie wątroby (AZW) należy do grupy zapaleń przewlekłych o niewyjaśnionym do końca patomechanizmie. Charakteryzuje się postępującym uszkodzeniem martwiczo-zapalnym wątroby z obecnością tak zwanej martwicy kęsowej (interface hepatitis) z towarzyszącą hipergammaglobulinemią i obecnością krążących przeciwciał. Patogeneza Patomechanizm choroby nie jest jasny. Istotna jest genetycznie uwarunkowana skłonność do wyindukowania reakcji autoimmunologicznej. U dzieci typ 1 AIH jest zwykle związany z allelami HLA – DRB1*03 i HLA – DRB1*13, natomiast typ 2 z HLA – DRB1*03 i DQB1*201. Powszechnie uważa się, że czynnikiem spustowym może być bliżej nieokreślony antygen – wirus, cząsteczka leku, inny czynnik środowiskowy – o strukturze przypominającej autoantygen, który zapoczątkowuje komórkową reakcję immunologiczną przy udziale cząsteczek kompleksu MHC i limfocytów T. U pacjentów z AIH wykazano defekty w subpopulacji komórek T regulatorowych, odpowiedzialnych za kontrolę reakcji immunologicznych przeciwko antygenom błonowym hepatocytów. Krążące autoprzeciwciała odgrywają istotną rolę w klasyfikacji AZW, natomiast ich rola w patogenezie nie jest jasna. Klasyfikacja Wyróżnia się dwa zasadnicze typy choroby: Typ 1 – z obecnymi przeciwciałami ANA (przeciwciała p-jądrowe) i/lub ASMA (przeciwciała p-mięśniom gładkim). Niekiedy u tych pacjentów stwierdza się dodatkowo obecność przeciwciał antyaktynowych (AAA), przeciwciał przeciwko cytoplazmie neutrofilów (ANCA) lub przeciwko rozpuszczalnemu antygenowi wątrobowemu (anty-SLA). Typ 1 jest najczęstszą postacią AZW i dotyczy około 80% chorych z wyraźną przewagą u płci żeńskiej (3:1). Początek choroby obserwowany jest zwykle u dziewcząt w okresie pokwitania lub u kobiet w okresie menopauzy. Typ 2 – z krążącymi przeciwciałami anty-LKM1 (przeciw mikrosomom wątroby i nerki). Często u tych pacjentów można stwierdzić dodatkowo lub w sposób izolowany obecność przeciwciał anty – LC1 (przeciw antygenowi cytozolowemu hepatocytów). Ten typ zapalenia dotyczy głównie dzieci, często występuje w towarzystwie innych chorób autoimmunologicznych. W klasyfikacji AZW zrezygnowano z wyróżniania najrzadziej występującego typu 3, charakteryzującego się obecnością przeciwciał przeciwko rozpuszczalnemu antygenowi wątrobowo-trzustkowemu (anty-SLA/LP). Obecnie uważa się go za odmianę AZW typu 1. U niektórych pacjentów z AZW typu 2 stwierdzono stosunkowo częstą obecność markerów zakażenia HCV, co nasuwa podejrzenie udziału tego wirusa w patogenezie choroby. AZW jest zawsze procesem przewlekłym i nie ulega samoistnej remisji. Około 13% pacjentów nie wytwarza żadnych autoprzeciwciał charakterystycznych dla AZW. Objawy kliniczne Początek AZW może przypominać ostre wirusowe zapalenie wątroby z żółtaczką, hepatomegalią, dolegliwościami stawowymi i wysokimi wartościami transaminaz – dotyczy to jednakże mniejszości pacjentów. Częściej zapalenie wątroby przebiega w sposób bezobjawowy, wykrywane przypadkowo przy oznaczaniu wartości prób wątrobowych lub skąpoobjawowo z dolegliwościami stawowymi, pobolewaniami w prawym podżebrzu, nudnościami i przewlekłym zmęczeniem. Czasami AZW po raz pierwszy 145

wykrywane jest jako przewlekła niewydolność wątroby z marskością i nadciśnieniem wrotnym. W rzadkich przypadkach AZW może ujawniać się jako nadostre zapalenie wątroby z jej gwałtownie postępującą niewydolnością. Zapaleniu temu stosunkowo często towarzyszą inne schorzenia autoimmunologiczne, takie jak zapalenie tarczycy, nieswoiste zapalenia jelit, przewlekłe zapalenia stawów. U dzieci omawiane schorzenie szczególnie często współwystępuje z pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych. W badaniu fizykalnym pacjenta z AZW można stwierdzić hepato- i splenomegalię, żółtaczkę czy cechy zaawansowanej choroby wątroby – pajączki wątrobowe, obrzęki, wodobrzusze lub encefalopatię, jednakże u wielu pacjentów badanie przedmiotowe nie wykazuje żadnych odchyleń. W podstawowych badaniach laboratoryjnych można stwierdzić podwyższenie wartości aminotransferaz, nierzadko rzędu 1000 u/l, różnego stopnia hiperbilirubinemię, dość często z podwyższeniem frakcji bilirubiny związanej, a w przypadkach zaawansowanej choroby wątroby – cechy hipersplenizmu (anemia, leukopenia, trombocytopenia) w morfologii krwi obwodowej, hipoalbuminemię i wydłużenie czasu protrombinowego. Diagnostyka Nie ma pojedynczego testu pozwalającego postawić rozpoznanie AZW. Diagnostyka choroby odbywa się z jednej strony poprzez wykluczenie innych jednostek chorobowych, mających podobny przebieg i obraz kliniczny, a z drugiej poprzez zestawienie wyników badań laboratoryjnych i histopatologicznych przemawiających za rozpoznaniem. W celu usystematyzowania procedury diagnostycznej międzynarodowa grupa ds. AZW (International Autoimmune Hepatitis Group) ustaliła w 1993 roku system punktowy pomocny w ustalaniu rozpoznania. W systemie tym sumuje się punkty dodatnie i ujemne przyznawane za dane z wywiadu chorobowego, parametry laboratoryjne, parametry histologiczne i reakcję na leczenie glikokortykoidami. W zależności od liczby uzyskanych punktów rośnie lub maleje prawdopodobieństwo rozpoznania AZW. System ten ze względu na swoją komplikację i liczne wątpliwości nie jest powszechnie stosowany w praktyce klinicznej. Autoimmunologiczne zapalenie wątroby charakteryzuje się zwyżką wartości aminotransferaz, nierzadko przekraczających 1000 u/l, chociaż zdarzają się wartości wyraźnie niższe. W klasycznym AZW enzymy wskaźnikowe cholestazy nie ulegają podwyższeniu, chociaż można obserwować hiperbilirubinemię związaną. Najbardziej charakterystyczne jest podwyższenie stężenia gamma globulin, ze szczególnym wzrostem frakcji IgG. Kolejnym krokiem w procesie diagnostycznym jest wykrycie obecności autoprzeciwciał. Stwierdzenie charakterystycznej konfiguracji pozwala na rozpoznanie określonego typu AZW. Należy pamiętać, że przeciwciała przeciwjądrowe (ANA), a także SMA – charakterystyczne dla typu 1 – występują w niskich mianach w około 30% populacji i na podstawie ich izolowanej obecności, bez innych cech typowych dla AZW (szczególnie wyraźniej zwyżki IgG) nie można stawiać rozpoznania choroby. Bardzo pomocny w postawieniu diagnozy jest obraz histologiczny bioptatu wątroby, a szczególnie stwierdzenie cech interface hepatitis i nacieków limfo-plazmocytarnych. Należy jednak pamiętać, że niektóre polekowe uszkodzenia wątroby oraz infekcje wirusowe mogą imitować zmiany typowe dla AZW. W diagnostyce różnicowej należy wykluczyć wirusowe zapalenia wątroby, chorobę Wilsona, niedobór alfa – 1 – antytrypsyny oraz rozważyć możliwość polekowego/toksycznego uszkodzenia wątroby. Leczenie W leczeniu AZW podstawę stanowią leki immunospuresyjne – glikokortykoidy i azatiopryna. Glikokortykoidy można stosować w monoterapii, zaczynając od pełnej dawki 2 mg/kg/d prednizonu (maksymalnie 60 mg/d) przez 4–6 tygodni z następową redukcją do dawek podtrzymujących. U dzieci – ze względu na nasilone objawy uboczne terapii dużymi dawkami glikokortykoidów, trudne do zaakceptowania (hirsutyzm, zmiany trądzikowe, otyłość) – zwykle prowadzi się terapię skojarzoną: glikokortykoidy z azatiopryną, co umożliwia stosowanie mniejszych dawek prednizonu (do 30 mg/d) z możliwością

146

wycofania się do niskich dawek podtrzymujących rzędu 5–10 mg/2 dni. Azatioprynę stosujemy w dawce 1,5–2 mg/kg/d. Dodatkowo u chorych stosuje się suplementację preparatami wapnia, witaminy (A,E,D, K), aby uniknąć osteoporozy i niedoborów witamin. Leczenie prowadzi się przez okres co najmniej 2 lat. Jeżeli pacjent dobrze reaguje na podtrzymujące dawki leków (nie obserwuje się zwyżek wartości aminotransferaz ponad 1,5 x norma) wykonuje się kontrolną biopsję wątroby, aby ocenić aktywność zapalną. Do zaprzestania leczenia upoważnia brak histologicznych cech aktywnego zapalenia w bioptacie. W innym wypadku leczenie kontynuuje się przez kolejne dwa lata. Po odstawieniu leczenia nawrót choroby dotyczy około 70–80% pacjentów w ciągu 3 lat. W przypadku pacjentów niereagujących na leczenie lekami pierwszego rzutu rozważa się włączenie cyklosporyny lub mykofenolanu mofetylu. W przypadku cech nasilającej się przewlekłej niewydolności wątroby pacjent kwalifikowany jest do przeszczepu wątroby. Należy pamiętać, że nawrót AZW możliwy jest w przeszczepionym narządzie. Piśmiennictwo 1. Alvarez F., Berg P.A., Bianchi F.B. et al.: International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999; 31: s. 929–938. 2. Alvarez F., Ciocca M., Canero-Velasco C. et al.: Short-term cyclosporine induces a remission of autoimmune hepatitis in children. J Hepatol 1999; 30: s. 222–227. 3. Gutkowski K., Hartleb M.: Immunologiczne i genetyczne aspekty autoimmunologicznego zapalenia wątroby. Gastroenterol Pol 2008; 15(3): s. 171–175. 4. Johnson P.J.: International Autoimmune Hepatitis Group Hepatology 1993; 18: s. 998–1005. 1993年 5. Krawitt E.L.: Autoimmune Hepatitis in Adults. Gastroenterol Pol 2008; 15(3): s. 145–149. 6. Manns M., Vogel A.: Autoimmune Hepatitis, From Mechanisms to Therapy Hepatology 2006; 43(2); Suppl. 1: s. 132– 144. 7. Oettinger R., Brunnberg A., Gerner P. et al.: Clinical features and biochemical data of Caucasian children at diagnosis of autoimmune hepatitis. J Autoimmun 2005; 24: s. 79–84. 8. Richardson P.D., James P.D., Ryder S.D.: Mycophenolate mofetil for maintenance of remission in autoimmune hepatitis in patients resistant to or intolerant of azathioprine. J Hepatol 2000; 33: s. 371–375. 9. Tan P., Marotta P., Ghent C. et al.: Early treatment response predicts the need for liver transplantation in autoimmune hepatitis. Liver Int 2005; 25: s. 728–733. 10. Vergani D., Mieli-Vergani G.: Mechanisms of autoimmune hepatitis Pediatr Transplantation 2004, 8: s. 589–593

11.4. POLEKOWE USZKODZENIA WĄTROBY Wojciech Pieniążek Definicja Polekowe uszkodzenie wątroby to zmiany o charakterze martwiczym, zwyrodnieniowym, naczyniowym bądź cholestatycznym wywołane stosowaniem leków lub narażeniem na substancje toksyczne. Patogeneza Wątroba jest narządem biorącym udział w biotransformacji wielu ksenobiotyków, w tym preparatów leczniczych. Postacie toksycznego uszkodzenia wątroby mogą odpowiadać procesom martwiczo-zapalnym (zapalenie ostre, przewlekłe, ostra niewydolność wątroby), cholestatycznym (cholestaza wątrobowo-komórkowa, duktopenia, uszkodzenie zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych), stłuszczeniu lub włóknieniu wątroby i zmianom ogniskowym. Leki mogą uszkadzać wątrobę w sposób bezpośredni, na zasadzie mechanizmów czysto chemicznych, w sposób przewidywalny, powtarzalny i zależny od dawki. Inną, bardziej nieprzewidywalną 147

drogą są mechanizmy idiosynkrazji (immunologiczne, alergiczne), w których cechy uszkodzenia wątroby występują jedynie u znikomej części leczonych, mogą pojawiać się nawet do kilkunastu miesięcy od włączenia leku i nie zależą od jego dawki. Mechanizm idiosynkrazji jest tym bardziej niebezpieczny, że w niektórych przypadkach reekspozycja na lek po jego odstawieniu może spowodować bardzo ciężkie uszkodzenie wątroby, przy stosunkowo niezbyt nasilonych objawach towarzyszących pierwszej kuracji. Tego typu reakcje powstają, gdy u podłoża uszkodzenia narządu leży komórkowa reakcja autoimmunologiczna. Czasem uszkodzeniom takim towarzyszą zmiany skórne o charakterze wysypek lub zmian rumieniowo-złuszczających (zesp. Steven-Johnsona, Lyella), eozynofilia, gorączki, cechy supresji szpiku. Cholestatyczne uszkodzenie wątroby może mieć charakter „czystej” cholestazy wątrobowokomórkowej, spowodowanej zaburzeniem produkcji żółci i jej transportu z hepatocyta do kanalika żółciowego lub cholestazy komórkowej z towarzyszącą martwicą hepatocytów. Innym typem cholestatycznych uszkodzeń wątroby jest zapalenie wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych o różnym kalibrze, niejednokrotnie z towarzyszącą duktopenią, a więc zmniejszeniem liczby przewodów międzypłacikowych poniżej 50%. Uszkodzenie zewnatrzwątrobowych dróg żółciowych jest najrzadszym cholestatycznym uszkodzeniem wątroby, ze względu na specyfikę terapii wywołujących tę patologię. Zmiany jedno lub wieloogniskowe wątroby mogą mieć zarówno charakter łagodny, w postaci gruczolaków, ogniskowej hiperplazji guzkowej lub guzkowej hiperplazji regeneracyjnej, jak i złośliwy – raka wątrobowokomórkowego lub mięsaków. Niektóre leki indukują rozrost naczyniaków wątroby. Poniżej przedstawiono przykłady leków odpowiadających za określony typ uszkodzenia wątroby: • uszkodzenie toksyczne – paracetamol, kwas walproinowy, aspiryna, tetracyklina, cyklosporyna, metotreksat, • idiosynkrazja – halotan, izoniazyd, sulfonamidy, • cholestaza wewnątrzwątrobowa wewnątrzkomórkowa – estrogeny, anaboliki, • cholestaza z uszkodzeniem wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych – karbamazepina, barbiturany, amoksycylina z kwasem klawulanowym, anaboliki, • cholestaza z uszkodzeniem zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych – dotętnicze stosowanie niektórych leków cytostatycznych, • stłuszczenie wątroby – glikortykoidy, metotreksat, halotan, kwas walproinowy, • włóknienie wątroby – witamina A, metotreksat, • zmiany ogniskowe wątroby – estrogeny. Objawy kliniczne Polekowe uszkodzenie wątroby może przebiegać bezobjawowo, jedynie z występującą zwyżką wartości aminotransferaz, często niezauważoną. W bardziej nasilonych przypadkach może pojawić się hepatomegalia, dyskomfort w jamie brzusznej, żółtaczka, świąd skóry, a także wysypki, zmiany pęcherzowe na skórze i błonach śluzowych z następowym łuszczeniem. Diagnostyka Nie ma pojedynczego testu pozwalającego rozpoznać polekowy charakter uszkodzenia wątroby. Podstawę rozpoznania stanowi dokładnie zebrany wywiad oraz efekt odstawienia podejrzanego leku. Szczególnie trudnym przypadkiem jest nałożenie się mechanizmu uszkodzenia polekowego na przewlekłą chorobę wątroby o innym tle. Taka sytuacja z reguły rodzi wątpliwości co do przyczyny zwyżki aminotransferaz lub nasilenia cholestazy. Należy pamiętać, że ponowne podanie podejrzanego leku (próba karencji i ekspozycji) może w przypadku mechanizmu idiosynkrazji – doprowadzić do poważnego uszkodzenia wątroby. Biopsja wątroby z reguły nie dostarcza jednoznacznych informacji ze

148

względu na możliwą różnorodność zmian histologicznych i nie jest rutynowym testem diagnostycznym potwierdzającym polekowy charakter patologii wątroby. Leczenie Zasadniczym działaniem w razie podejrzenia polekowego uszkodzenia wątroby jest odstawienie leku, który mógł stać się przyczyną dolegliwości. W przypadku nasilonych reakcji skórnych o charakterze alergicznym istnieją wskazania do leczenia glikokortykoidami. W przypadku zatrucia preparatami paracetamolu zaleca się N-acetylocysteinę. Piśmiennictwo 1. Andrade R.J, Robles M, Fernández-Castańer A. et al.: Assessment of drug-induced hepatotoxicity in clinical practice: a challenge for gastroenterologists. World J Gastroenterol 2007; 13(3): s. 329–340. 2. Chang C.Y., Schiano T.D.: Review article: drug hepatotoxicity. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25(10): s. 1135–1151. 3. Fontana R.J.: Acute liver failure due to drugs. Semin Liver Dis 2008; 28(2): s. 175–187. 4. Hartleb M.: Polekowe uszkodzenia wątroby. Terapia 2008; 6: s. 67–74. 5. Hussaini S.H., Farrington E.A.: Idiosyncratic drug-induced liver injury: an overview. Expert Opin Drug Saf 2007; 6(6): s. 673–684. 6. Larson A.M.: Acetaminophen hepatotoxicity. Clin Liver Dis 2007; 11(3): s. 525–548. 7. Lee W.M.: Drug-Induced Hepatotoxicity. N Engl J Med 2003; 349: s. 474–485. 8. Polson J.E.: Hepatotoxicity due to antibiotics. Clin Liver Dis 2007; 11(3): s. 549–561. 9. Zapater P., Moreu R., Horga J.F.: The diagnosis of drug-induced liver disease. Curr Clin Pharmacol 2006; 1(2): s. 207– 217.

11.5. CHOROBA WILSONA Wojciech Pieniążek Definicja Choroba Wilsona to wrodzone zaburzenie metaboliczne polegające na stopniowym gromadzeniu się, przyjmowanej z pożywieniem, miedzi w wątrobie i innych narządach – prowadzącym do ich uszkodzenia. Rys historyczny Choroba została opisana po raz pierwszy w 1912 roku przez amerykańskiego neurologa Samuela Wilsona, który scharakteryzował ją jako postępujące schorzenie degeneracyjne OUN z marskością wątroby i nazwał zwyrodnieniem wątrobowo-soczewkowym (nazwa pochodzi od jąder soczewkowatych mózgu, a nie od soczewki oka). Patogeneza Choroba Wilsona jest dziedziczoną autosomalnie recesywnie mutacją zlokalizowanego na chromosomie 13 genu ATP7B kodującego enzym ATP-azę, będącą aktywnym transporterem miedzi w hepatocytach. Częstość występowania choroby w populacji europejskiej wynosi średnio 1:30 000. ATP-aza jest enzymem umożliwiającym transport gromadzonej przez hepatocyty miedzi do żółci, a z nią wydalenie nadmiaru tego pierwiastka z organizmu. Gromadząca się w wątrobie miedź uszkadza hepatocyty i powoduje przewlekły stan zapalny prowadzący do marskości. Równocześnie nadmiar miedzi stopniowo odkłada się w innych narządach – głównie ośrodkowym układzie, rogówce oka, nerkach, dając różnorodne objawy.

149

Objawy kliniczne Choroba ujawnia się klinicznie między 5 a 35 rokiem życia, chociaż zdarzają się przypadki pacjentów z objawami ujawniającymi się przed 2 rokiem życia. Do dwóch głównych grup objawów należą objawy wątrobowe oraz neuropsychiatryczne. Choroba wątroby przebiega najczęściej w postaci przewlekłego zapalenia, prowadzącego do marskości. Stan zapalny w wątrobie może mieć różną aktywność – od łagodnego przewlekłego zapalenia wątroby do incydentów ciężkiego, nadostrego zapalenia z niewydolnością narządu. Epizody gwałtownej martwicy hepatocytów przebiegają z reguły w połączeniu z nasiloną hemolizą spowodowaną uszkodzeniem błon komórkowych erytrocytów przez miedź. W starszym wieku, zwykle około 30 roku życia, zaczynają pojawiać się objawy pozawątrobowe: neurologiczne, psychiatryczne, okulistyczne. Czasami już w wieku dziecięcym obserwuje się subtelne zmiany w zachowaniu czy pogorszenie wyników szkolnych. Najczęstsze objawy neurologiczne u pacjentów z chorobą Wilsona to drżenia kończyn, zaburzenia koordynacji ruchowej, dysartria, dystonia, niedowłady spastyczne. Spośród objawów psychiatrycznych dominuje depresja, stany lękowe, a nawet psychozy. Należy pamiętać, że u pacjentów z chorobą Wilsona może dochodzić do uszkodzenia nerek z aminoacydurią i kamicą, kardiomiopatii, niedoczynności tarczycy. Diagnostyka W okresie dziecięcym pierwszym objawem choroby Wilsona o łagodnym przebiegu są z reguły nieprawidłowe wartości aminotransferaz. Wartości enzymów wskaźnikowych cholestazy pozostają w granicach wartości prawidłowych, co więcej w zaostrzeniach choroby wątroby obserwuje się nienaturalnie niskie wartości fosfatazy alkalicznej. Wstępnym badaniem laboratoryjnym, gdy podejrzewa się chorobę Wilsona, jest z reguły oznaczenie poziomu ceruloplazminy, który powinien być niższy od 20 mg/dl. Jest to jednakże parametr niepewny, ze względu na fałszywie wysokie stężenia ceruloplazminy we krwi we wszelkich stanach zapalnych w organizmie (ceruloplazmina jest białkiem ostrej fazy). Kolejnym, znacznie bardziej miarodajnym parametrem diagnostycznym jest oznaczanie dobowego wydalania miedzi w moczu. U pacjentów z chorobą Wilsona wartości przekraczają zwykle 100 µg/dobę. Testem sprawdzającym jest oznaczanie wydalania miedzi po trzydniowej podaży penicylaminy. U chorych wydalanie miedzi w moczu wzrasta wielokrotnie, natomiast u osób zdrowych wzrost wydalania miedzi po penicylaminie nie jest tak znaczny. Biopsja wątroby nie ma istotnej wartości diagnostycznej ze względu na zmiany patomorfologiczne występujące także w innych przewlekłych chorobach wątroby (nacieki zapalne, włóknienie, stłuszczenie) i służy raczej do oceny stopnia zaawansowania zmian chorobowych. Jedynie ilościowe oznaczenie zawartości miedzi w wątrobie może przesądzić o rozpoznaniu. Wartości diagnostyczne dla choroby Wilsona to zawartość powyżej 250 µg w gramie suchej masy wątroby, jednakże oznaczanie to jest badaniem wykonywanym jedynie przez nieliczne ośrodki kliniczne. Istnieje możliwość oznaczania mutacji genu ATP7B. Pomocnym badaniem może być ocena obecności depozytów miedzi odkładających się w błonie Descemeta rogówki w postacie złocistego lub złocisto-brązowego pierścienia (pierścienie Kaysera-Fleischera) w lampie szczelinowej. Objaw ten u dzieci jest rzadki i jego brak nie wyklucza choroby Wilsona. Leczenie Strategia leczenia choroby Wilsona opiera się na podawaniu preparatów o dwóch różnych mechanizmach działania zmierzających do zmniejszenia puli miedzi w organizmie. Miedź znajduje się w wielu pokarmach, takich jak orzechy, czekolada, żelatyna jednakże stosowanie odpowiednich diet nie wpływa zasadniczo na przebieg choroby. Dodatkowo pierwiastek ten wydzielany jest ze śliną i sokiem żołądkowym, a następnie wchłaniany zwrotnie w przewodzie pokarmowym. Zasadniczą drogą pozbywania się nadmiaru miedzi jest wydalanie jej z żółcią, drogą alternatywną, znacznie mniej efektywną, jest usuwanie jej przez nerki. Penicylamina jest lekiem chelatującym jony miedzi i ułatwiającym w znacznej mierze wydalanie jej z moczem, co prowadzi do zmniejszenia depozytów tkankowych tego 150

pierwiastka. Niestety, ze względu na liczne działania niepożądane (supresja szpiku, uszkodzenie nerek, indukcja chorób autoimmunologicznych) lek ten nie jest powszechnie stosowany u dzieci. Alternatywą dla penicylaminy jest inny preparat chelatujący – trientine, o mniejszych objawach ubocznych. Obecnie nie jest on jednak zarejestrowany w Polsce. Innym rodzajem terapii stosowanej w chorobie Wilsona jest podawanie preparatów cynku, który hamuje wchłanianie miedzi w przewodzie pokarmowym. Cynk jest znacznie lepiej tolerowany i stanowi podstawowy lek w chorobie Wilsona u dzieci. Leczenie w chorobie Wilsona prowadzone jest przez całe życie. W przypadku prawidłowej terapii długość życia pacjentów nie jest istotnie różna od populacyjne,j chociaż u wielu z nich nie udaje się uniknąć wystąpienia objawów neuropsychiatrycznych. Brak leczenia prowadzi nieuchronnie do zgonu chorego. Piśmiennictwo 1. Frydman M.: Genetic aspects of Wilson’s disease. J Gastroenterol Hepatol 1990; 5: s. 483–490. 2. Gow P.J., Smallwood R.A., Angus P.W. et al.: Diagnosis of Wilson’s disease: an experience over three decades. Gut 2000; .46: s. 415–419. 3. Koppikar S., Dhawan A.: Evaluation of the scoring system for the diagnosis of Wilson’s disease in children. Liver Int 2005; 25: s. 680–681. 4. Martins da Costa C., Baldwin D., Portmann B. et al.: Value of urinary copper excretion after penicillamine challenge in the diagnosis of Wilson’s disease. Hepatology 1992; 15: s. 609–615. 5. Roberts E., Schilsky M.: Diagnosis and Treatment of Wilson Disease: An Update Hepatology 2008; 47(6): 2089–2111. 6. Thomas G.R., Roberts E.A., Walshe J.M. et al.: Haplotypes and mutations in Wilson disease. Am J Hum Genet 1995; 56: s. 1315–1319.

11.6. HIPERBILIRUBINEMIE CZYNNOŚCIOWE Wojciech Pieniążek Hiperbilirubinemie czynnościowe to grupa uwarunkowanych genetycznie, łagodnie przebiegających schorzeń charakteryzujących się podwyższeniem poziomu bilirubiny w surowicy, bez innych cech uszkodzenia wątroby. Zespół Gilberta Jest najczęstszą z opisywanych hiperbilirubinemii. Ocenia się, że występuje u około 5% populacji, z wyraźną przewagą u płci męskiej. Patogeneza zespołu uwarunkowana jest mutacją w obrębie genu UGT1A1 kodującego transferazę UDP-glukuronianową, co obniża jej aktywność nawet o 80%. Choroba dziedziczy się najprawdopodobniej w sposów autosomalny, dominujący z niepełną penetracją. Defekt UDPG transferazy powoduje utrudnienie wychwytu bilirubiny wolnej na biegunie naczyniowym hepatocyta i wiązanie jej z kwasem urydylodifosfoglukuronowym, co uniemożliwia wydalanie jej z żółcią. Hiperbilirubinemia ujawnia się najczęściej w okresie pokwitania, chociaż uważa się, że część nasilonych żółtaczek w okresie noworodkowo-niemowlęcym spowodowana jest właśnie tym schorzeniem. Cechą charakterystyczną zespołu Gilberta jest hiperbilirubinemia wolna, nieprzekraczająca zwykle stężenia 6 mg/dl (100 µmol/l). Inne parametry wątrobowe: frakcja związana bilirubiny, ALT, AST, GGTP, ALP, stężenie kwasów żółciowych pozostają w normie. Poziomy bilirubiny u osób z zespołem Gilberta często mają tendencję do oscylacji i podwyższają się w warunkach stresu fizycznego oraz psychicznego (wysiłek fizyczny, choroby infekcyjne, błędy dietetyczne, sesja egzaminacyjna itp.), ale nawet w warunkach pełnego komfortu pozostają powyżej wartości prawidłowych. U niektórych pacjentów nasilenie hiperbilirubinemii może wiązać się z gorszym samopoczuciem, osłabieniem, pobolewaniem brzucha.

151

Postawienie diagnozy zespołu Gilberta może opierać się na kilkukrotnym oznaczeniu parametrów wątrobowych w okresie 12–24 miesięcy z powtarzającą się charakterystyczną konfiguracją: utrzymująca się hiperbilirubinemia wolna z prawidłowymi wartościami aminotransferaz i enzymów wskaźnikowych cholestazy. Dokładniejsza diagnostyka obejmuje wykonanie gruboigłowej biopsji wątroby z oceną bioptatu. W klasycznym badaniu histopatologicznym nie stwierdza się patologii, natomiast ocena w mikroskopie elektronowym pozwala wykryć charakterystyczne wygładzenie bieguna naczyniowego hepatocytów, zwiększenie liczby fagolizosomów i zmiany pęcherzykowe w obrębie gładkiej siateczki endoplazmatycznej. Większość autorów nie zaleca rutynowego wykonywania biopsji wątroby, jeśli podejrzewa się zespół Gilberta. Obecnie istnieje możliwość oceny mutacji genu UGT1A1, z określeniem typu mutacji, co znacznie zwiększa prawdopodobieństwo rozpoznania bez konieczności wykonywania inwazyjnej biopsji. Należy podkreślić, że w przypadku stwierdzenia izolowanej hiperbilirubinemii wolnej, koniecznie jest wykluczenie niedokrwistości hemolitycznych przed postawieniem ostatecznego rozpoznania hiperbilirubinemii pochodzenia wątrobowego. Zespół Gilberta nie wymaga leczenia. Niekiedy podejmowane są próby stosowania fenobarbitalu w celu indukcji aktywności UDPG-transferazy i obniżenia poziomu bilirubiny, jednakże efekty tego postępowania nie są zadowalające. Rokowanie w zespole Gilberta jest dobre – schorzenie to nie prowadzi do uszkodzenia wątroby, ani konsekwencji ogólnoustrojowych. Istnieją doniesienia, że u pacjentów z upośledzoną aktywnością UDPG-transferazy mogą występować nasilone odczyny niepożądane po stosowaniu niektórych leków z grupy NLPZ i leków przeciwnowotworowych. Doniesienia ostatnich lat sugerują, że pacjenci z zespołem Gilberta mają zmniejszone ryzyko wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych. Zespół Dubin-Johnsona Jest drugą co do częstości hiperbilirubinemią czynnościową, z wyraźnie częstszym występowaniem u płci męskiej (ok 4:1). W tym przypadku sposób dziedziczenia jest autosomalny recesywny, a podobnie jak zespół Gilberta ujawnia się zwykle w okresie dojrzewania. U podłoża choroby leży defekt transportera błonowego MRP-2 (spowodowany mutacją genu ABCC2), transportującego glukuronian bilirubiny do żółci na biegunie żółciowym hepatocyta. Hiperbilirubinemia w zespole Dubin-Johnsona jest zwykle wyższa niż w zespole Gilberta i może sięgać nawet 25 mg/dl. W tym przypadku mamy do czynienia z hiperbilirubinemią mieszaną, a więc obserwuje się podwyższenie poziomów bilirubiny wolnej i związanej. Pozostałe laboratoryjne parametry wątrobowe pozostają w granicach normy. Pacjenci z zespołem Dubina-Johnsona nie mają zwykle żadnych dolegliwości, a w badaniu fizykalnym można w niektórych przypadkach stwierdzić hepatomegalię. Cechą charakterystyczną jest nagromadzenie substancji barwnikowych w wątrobie, co widać wyraźnie jako ciemnozielone zabarwienie bioptatu, w przypadku wykonywania biopsji wątroby. W ocenie histopatologicznej tkanki wątrobowej jedyną patologią jest nagromadzenie substancji barwnikowych w hepatocytach, natomiast badanie w mikroskopie elektronowym wykazuje spłaszczenie bieguna naczyniowego hepatocyta oraz elektronowogęste złogi barwnikowe w okolicach bieguna żółciowego. Zespół Rotora Najrzadsza postać z grupy hiperbilirubinemii czynnościowych spowodowana jest uwarunkowanym genetycznie defektem S-transferazy glutationu (geny SGLT1 or SLC5A1na chromosomie 22). Ten typ hiperbilirubinemii dziedziczony jest autosomalnie recesywnie i występuje z jednakową częstością u obu płci. Mechanizm patogenetyczny polega na zaburzeniu transportu wewnątrzkomórkowego bilirubiny związanej w pobliże bieguna żółciowego hepatocyta, i nasilonej „ucieczki” tej frakcji bilirubiny do krwiobiegu. Hiperbilirubinemia w zespole Rotora może osiągać nawet 20 mg/dl, i obserwuje się wyraźne

152

podwyższenie frakcji bilirubiny związanej. Pozostałe parametry wątrobowe pozostają w granicach normy, w sposób typowy dla hiperbilirubinemii czynnościowych. W zespole Rotora klasyczne badanie histopatologiczne bioptatu wątroby nie wykazuje patologii, natomiast w mikroskopie elektronowym stwierdza się wygładzenie bieguna żółciowego, megamitochondria i zwiększenie liczby peroksysomów. Podobnie jak pozostałe hiperbilirubinemie czynnościowe zespół Rotora rokuje dobrze i nie wymaga leczenia. Piśmiennictwo 1. Burchell B., Soars M., Monaghan G. et al.: Drug-mediated toxicity caused by genetic deficiency of UDP-glucuronosyltransferases. Toxicol Lett 2000; 15(112–113): s. 333–340. 2. Kaplan M., Renbaum P., Vreman H.J. et al.: (TA)n UGT 1A1 promoter polymorphism: a crucial factor in the pathophysiology of jaundice in G-6-PD deficient neonates. Pediatr Res 2007; 61(6): s. 727–731. 3. Lee J.H., Chen H.L., Chen H.L. et al.: Neonatal Dubin-Johnson syndrome: long-term follow-up and MRP2 mutations study. Pediatr Res 2006; 59(4 Pt 1): s. 584–589. 4. Rauchschwalbe S.K., Zühlsdorf M.T., Schühly U. et al.: Predicting the risk of sporadic elevated bilirubin levels and diagnosing Gilbert's syndrome by genotyping UGT1A1*28 promoter polymorphism. Int J Clin Pharmacol Ther 2002; 40(6): s. 233–240. 5. Schwertner H.A., Vítek L.: Gilbert syndrome, UGT1A1*28 allele, and cardiovascular disease risk: possible protective effects and therapeutic applications of bilirubin. Atherosclerosis 2008; 198(1): s. 1–11. 6. Tukey R.H., Strassburg C.P.: Human UDP-glucuronosyltransferases: metabolism, expression, and disease. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2000; 40: s. 581–616.

11.7. CHOLESTATYCZNE CHOROBY WĄTROBY Wojciech Pieniążek Definicja Cholestaza jest jedną z częstszych patologii wątroby obserwowaną zarówno w wieku niemowlęcym, jak i u dzieci starszych. Można ją określić (bez wnikania w jej przyczynę) jako stan, w którym żółć produkowana w wątrobie nie dociera do światła jelita. Patogeneza U podłoża tej patologii mogą leżeć zarówno uwarunkowane genetycznie zaburzenia wydzielania żółci przez hepatocyt, utrudnienie odpływu z wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych na tle zapalnym lub blok w obrębie dróg zewnątrzwątrobowych spowodowany anomaliami rozwojowymi, uciskiem z zewnątrz czy kamicą przewodową. Zasadniczy podział implikowany etiologią oraz postępowaniem diagnostycznym i terapeutycznym przebiega pomiędzy cholestazą wewnątrz- i zewnątrzwątrobową. Przyczyny Przyczynami cholestazy wewnątrzwątrobowej u dzieci mogą być: • infekcje wewnątrzmaciczne: TORCH, kiła, posocznica, gruźlica, • choroby metaboliczne: galaktozemia, fruktozemia, tyrozynemia, choroba Wolmana, zaburzenia me-

tabolizmu kwasów żółciowych, choroba Niemana-Picka,

• zaburzenia anatomiczne w obrębie wątroby: choroba Caroliego, torbielowatość wątroby i nerek, • genetycznie uwarunkowane zespoły z cholestazą: postępująca rodzinna cholestaza wewnątrzwątro-

bowa (PFIC), zesp. Alagille'a, mukowiscydoza, niedobór alfa -1-antytrypsyny

• cholestaza w przebiegu innych schorzeń i stanów klinicznych: zespól Downa, zespół Turnera, mar-

twicze zapalenie jelit noworodków, całkowite żywienie pozajelitowe, cholestaza polekowa, wstrząs, posocznica, • cholestatyczne postacie wirusowych zapaleń wątroby (typu A, typu C), 153

• pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych. • • • • • •

Przyczyny cholestazy zewnątrzwątrobowej: atrezja zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, torbiele przewodu żółciowego wspólnego, guzy, torbiele w obrębie lub okolicy dróg żółciowych zewnątrzwątrobowych, kamica żółciowa, zwężenia dróg żółciowych zewnątrzwątrobowych (pozapalne, po zabiegach operacyjnych), guzy dróg żółciowych zewnątrzwątrobowych (łagodne lub złośliwe).

Objawy kliniczne Kliniczne objawy cholestazy są odzwierciedleniem konsekwencji braku swobodnego spływu żółci. Brak obecności barwników żółciowych powoduje charakterystyczny, bardzo jasny kolor stolca (stolce gliniaste, „acholiczne”) charakterystyczny zwłaszcza dla cholestazy zewnątrzwątrobowej. Niedobór soli kwasów żółciowych w świetle jelita jest przyczyną niedostatecznej emulgacji tłuszczu, a co za tym idzie – ich trawienia i wchłaniania. Konsekwencją tego stanu są stolce tłuszczowe (steatorrhea), niedożywienie i niedobór witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Gromadzące się w wątrobie składniki żółci stopniowo przedostają się do krwiobiegu mogąc powodować zażółcenie powłok i/lub świąd (w niektórych przypadkach znacznie nasilony). Gromadzenie się żółci w wątrobie może powodować hepatomegalię. Cholestaza prowadzi wtórnie do wystąpienia żółciowego zapalenia wątroby z martwicą hepatocytów i włóknieniem, a w konsekwencji do żółciowej marskości wątroby. Diagnostyka Cholestaza objawia się podwyższeniem w surowicy poziomu bilirubiny związanej (bezpośredniej). W warunkach prawidłowych bilirubina związana nie przekracza zwykle 20% całkowitego stężenia bilirubiny. W trakcie badań rozdziału bilirubiny w surowicy powszechnie dostępnymi testami komercyjnymi w warunkach prawidłowych bilirubina związana może być niewykrywalna. W przypadku cholestazy poziom bilirubiny związanej wzrasta. Enzymatycznymi wskaźnikami cholestazy w surowicy są: fosfataza alkaliczna (ALP) i gamma-glutamylotranspeptydaza (GGTP). Należy pamiętać, że ALP ma kilka izoenzymów. U dzieci duży wpływ na podwyższenie wartości tej fosfatazy ma izoenzym kostny. W okresie niemowlęcym i okresie pokwitaniowym (a więc w czasie intensywnego wzrostu kości) aktywność ALP w surowicy może kilkakrotnie przekraczać wartości referencyjne przyjęte dla dorosłych. Drugi z enzymów wskaźnikowych – GGTP nie podlega tak istotnym wahaniom w okresie dziecięcym, jest specyficzny dla wątroby i stanowi naturalną kontrolę pomocną w interpretacji podwyższenia wartości ALP. Należy jednak pamiętać, że w niektórych przypadkach cholestazy wewnątrzwątrobowej (typ 1 i 2 PFIC) wartość GGTP nie ulega podwyższeniu. Czułym i swoistym wskaźnikiem cholestazy jest podwyższenie stężenia kwasów żółciowych w surowicy oznaczane na czczo. W okresie niemowlęcym prawidłowe poziomy kwasów żółciowych w surowicy mogą być wyższe ze względu na stosunkowo niedługie przerwy między karmieniami. Nieswoistym parametrem laboratoryjnym cholestazy jest hipercholesterolemia. Niezwykle istotne znaczenie ma szybkie różnicowanie między cholestazą wewnątrz- i zewnątrzwątrobową u noworodków i młodych niemowląt. Cholestaza zewnątrzwątrobowa wymaga leczenia operacyjnego najpóźniej do 3 miesiąca życia ze względu na szybko postępującą żółciową marskość wątroby. Niestety, nie istnieje pojedynczy, pewny test pozwalający różnicować obie postacie cholestazy w tak wczesnym okresie życia. Przemawiające za cholestazą zewnątrzwątrobową są: niepowikłany wywiad ciążowy i okołoporodowy, pojawienie się narastającej żółtaczki między 4 a 6 tygodniem życia, zdecydowanie acholiczne stolce, wysokie stężenie kwasów żółciowych w surowicy. Podanie luminalu lub cholestyraminy nie wpływa (w przeciwieństwie do cholestazy wewnątrzwątrobowej) na poprawę parametrów laboratoryjnych. Badanie usg może wykazać patologię pęcherzyka żółciowego. Wśród 154

badań diagnostycznych duże znaczenie ma scyntygrafia wątroby i dróg żółciowych. Coraz większe znaczenie ma ocena dróg żółciowych w rezonansie magnetycznym. Decydujące – śródoperacyjna cholangiografia. Poniżej scharakteryzowano wybrane postacie cholestazy zewnątrz i wewnątrzwątrobowej w okresie noworodkowym i niemowlęcym. Atrezja dróg żółciowych Schorzenie to występuje w Europie z częstością około 5 przypadków na 10 000 z przewagą u płci męskiej i pojawia się raz na18 000 żywych urodzeń. Istotą problemu jest brak drożności dróg żółciowych zewnątrzwątrobowych na całym ich przebiegu lub jedynie fragmentarycznie. Patomechanizm tego schorzenia nie jest dokładnie wyjaśniony. Podejrzewa się wewnątrzmaciczne zakażenia wirusowe (CMV, Reo3, HPV, RS, Rota), mechanizmy autoimmunologiczne, niedokrwienne, wreszcie uwarunkowania genetycznie (defekt lateralizacji). Atrezja występuje w dwóch postaciach: płodowej i niemowlęcej. W znacznie rzadszej postaci płodowej (ok 20% przypadków) objawy cholestazy pojawiają się już w 1–2 tygodniu życia, nakładając się na okres występowania żółtaczki fizjologicznej. Postać niemowlęca (80% przypadków) może ujawnić się z opóźnieniem, nawet około 8 tygodnia życia. W takich przypadkach początkowy okres rozwoju dziecka może być prawidłowy, z ustępującą w przepisowym czasie żółtaczką fizjologiczną. W momencie wystąpienia istotnej obliteracji dróg żółciowych ponownie pojawia się zażółcenie powłok, hepatomegalia, odbarwienie stolców, czasem świąd skóry. W badaniach laboratoryjnych stwierdza się wyraźne podwyższenie wartości enzymów wskaźnikowych cholestazy i cechy uszkodzenia komórki wątrobowej. W krótkim czasie pojawia się biegunka tłuszczowa, splenomegalia z cechami krążenia obocznego i wodobrzusze. W 10% przypadków atrezji towarzyszą inne wady rozwojowe: asplenia, polisplenia, odwrotne ułożenie trzewi, niedokonany zwrot jelit, anomalie naczyniowe (postać syndromatyczna zwykle towarzyszy postaci płodowej atrezji). Badaniem pierwszego rzutu w diagnostyce atrezji jest staranne badanie ultrasonograficzne wątroby. Brak pęcherzyka żółciowego lub mały hipoplastyczny pęcherzyk ze znacznie obniżoną kurczliwością oraz charakterystyczna hiperechogeniczna struktura we wnęce wątroby (triangular cord sign) są faktami przemawiającymi za rozpoznaniem. Następnym krokiem diagnostycznym powinno być wykonanie badania scyntygraficznego z oceną spływu znacznika do dwunastnicy. W atrezji dróg żółciowych gromadzenie się znacznika w dwunastnicy jest minimalne lub nieobecne. W przypadku wątpliwości pomocna może być ocena bioptatu wątroby, w którym stwierdza się czopy żółci w drogach wewnątrzwątrobowych, proliferację przewodzików, obrzęk przestrzeni wrotnych. Badaniem rozstrzygającym jest śródoperacyjna cholangiografia wykonywana tuż przed zabiegiem operacyjnym. U pacjentów z niedrożnością dotyczącą końcowego odcinka przewodu żółciowego wspólnego możliwe jest wykonanie choledochojejunostomii (połączenie PŻW ze światłem j. cienkiego), natomiast leczenie postaci związanej z niedrożnością proksymalnych odcinków dróg żółciowych wiąże się z wykonaniem tzw. zabiegu Kasai (hepatoportoenterostomii). Zabieg ten polega na usunięciu wszystkich zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych i wszyciu wnęki wątroby z ziejącymi ujściami wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych do światła jelita cienkiego, co zapewnienia prawidłowy spływ żółci. W celu uniknięcia poważnego uszkodzenia miąższu wątroby przez zastoinową żółć, zabieg należy wykonać najpóźniej do 90 dnia życia dziecka, chociaż lepsze wyniki odległe uzyskuje się u niemowląt operowanych przed 60 dobą. Powikłaniami zabiegu Kasai są najczęściej bakteryjne wstępujące zakażenia dróg żółciowych. Około 50% pacjentów leczonych tą metodą wymaga przeszczepu wątroby w okresie 3–5 lat po zabiegu. Jeśli przeprowadzenie zabiegu przypada po 90 dniu życia – odsetek wzrasta do 80%.

155

Rodzinna postępująca cholestaza wewnątrzwątrobowa (PFIC – progressive familial intrahepatic cholestasis) Terminem tym określa się grupę schorzeń dziedziczonych autosomalnie recesywnie i związanych z mutacjami genów kodujących białka biorące udział w transporcie błonowym hepatocytów. Po raz pierwszy schorzenie to zostało opisane przez Claytona w 1965 roku u 7 spokrewnionych członków sekty Amiszów o nazwisku Byler (stąd synonim – choroba lub zespół Bylera). W zależności od rodzaju mutacji wyróżnia się trzy główne typy PFIC. 1. PFIC 1 – spowodowana mutacją genu ATP8B1 na chromosomie 18. Gen ten koduje fosfatydylo-ATP-azę biorącą udział w przezbłonowym transporcie aminofofsfolipidów. U pacjentów z tą formą cholestazy często współistnieje zapalenie trzustki i zespół złego wchłaniania. 2. PFIC 2 – mutacja genu ABCD11 na chromosomie 2 powoduje nieprawidłowości w funkcjonowaniu transportera błonowego BSEP, odpowiedzialnego za transport kwasów żółciowych z hepatocyta do kanalika żółciowego. 3. PFIC 3 – związany z mutacją genu ABCB4 na chromosomie 7. Na skutek mutacji upośledzone zostaje funkcjonowanie lipazy fosfatydylocholinowej pośredniczącej w transporcie fosfolipidów z hepatocyta do światła kanalika żółciowego. Brak fofsfolipidów w żółci, a co za tym idzie brak możliwości tworzenia miceli odizolowujących toksyczne kwasy żółciowe od komórek nabłonka dróg żółciowych powoduje uszkadzanie kanalików przez kwasy żółciowe i zapalenie wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych. Objawy kliniczne wspólne dla wszystkich typów PFIC to żółtaczka (często o zmiennym nasileniu), świąd skóry, hepatomegalia, niskorosłość. Typowe dla typu 3 jest szybkie narastanie nadciśnienia wrotnego i większe nasilenie żółtaczki. W badaniach laboratoryjnych obserwujemy cechy cholestazy, ale charakterystyczne dla typu pierwszego i drugiego PFIC są niskie wartości GGTP, co może nasuwać rozpoznanie już we wczesnej fazie diagnostyki. W typie trzecim wartości GGTP są podwyższone w sposób typowy dla chorób cholestatycznych. W leczeniu stosujemy suplementację składników pokarmowych według powszechnie przyjętych zasad (patrz niżej) oraz preparaty kwasu ursodeoksycholowego, jednakże efekty tego typu postępowania nie są zadowalające i nie zmieniają w sposób istotny naturalnego przebiegu choroby prowadzącego do marskości wątroby i jej niewydolności. Znaczną poprawę przebiegu klinicznego daje zastosowanie częściowego zewnętrznego odprowadzenia żółci, w którym wytwarza się przetokę pęcherzykowo-skórną. Zmniejszenie puli krążących kwasów żółciowych poprawia w sposób wyraźny parametry biochemiczne wątroby i komfort życia pacjenta. W przypadku braku zadowalającego efektu kolejnym krokiem terapeutycznym jest przeszczep wątroby.

Zespół Alagille’a (arteriohepatic dysplasia, syndromatic paucity of interlobular bile ducts) Jest to schorzenie dziedziczone autosomalnie dominująco z niepełną penetracją o częstości występowania 1:70 000–100 000 żywych urodzeń. Za powstanie choroby odpowiedzialna jest mutacja genu Jagged 1 na chromosomie 20. Białko Jagged bierze udział w przezbłonowym przekazywaniu sygnałów międzykomórkowych, a co za tym idzie – embriogenezie i różnicowaniu komórek. W związku z tym w zespole Alagille'a występuje wiele wad wrodzonych i anomalii narządowych. Oprócz cech cholestazy wywołanej zaburzeniami rozwoju wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych można stwierdzić: • wady układu sercowo-naczyniowego (zwężenie obwodowych tętnic płucnych, ASD, VSD, tetralogia Fallota), • wady układu kostnego (kręgi motyle, anomalie żeber, kości przedramienia i paliczków), • wady gałki ocznej (embriontoxon posterior, retinitis pigmentosa, nieprawidłowości w obrębie tarcz nerwu wzrokowego), • dysmorfia twarzy (trójkątna twarz ze spiczastą brodą, szerokim czołem), 156

• cechy uszkodzenia nerek (nerczyca), • może występować opóźnienie rozwoju umysłowego w stopniu lekkim.

Cholestaza wewnątrzwątrobowa może pojawiać się już w okresie wczesnoniemowlęcym w znacznym nasileniu, chociaż u wielu pacjentów jej objawy mogą ujawnić się po kilku miesiącach życia. W bioptatach wątroby z reguły dominuje obraz skąpości dróg żółciowych nasilający się z wiekiem, natomiast w okresie niemowlęcym mogą występować cechy olbrzymiokomórkowego zapalenia wątroby. Postępowanie lecznicze obejmuje typowe dla cholestazy wewnątrzwątrobowej uzupełnianie niedoborów i leczenie świądu. W przypadku nasilonych objawów rozważa się częściowe zewnętrzne odprowadzenie żółci lub przeszczep wątroby.

Niedobór alfa-1-antytrypsyny To schorzenie dziedziczone jest w sposób autosomalny recesywny z częstością występowania 1:1600–2000 żywych urodzeń. Patologia wywodzi się z mutacji genu Pi (protease inhibitor) znajdującego się na chromosomie 14, kodującego białko alfa-1-antytryspynę (alfa-1-AT), będące antyproteazą – inhibitorem elastazy leukocytarnej. Prawidłowy produkt genu Pi ma fenotyp M, natomiast produktem najczęstszej mutacji genu jest białko Z mające tendencję do nadmiernego gromadzenia się w retikulum endoplazmatycznym hepatocytów, prowadząc do ich uszkodzenia. Należy podkreślić, że osobnicy heterozygotyczni (a więc mający fenotyp MZ) są bezobjawowymi nosicielami. Oprócz najczęstszej mutacji Z, stosunkowo częste są także mutacje Mmalton i Mduarte, mogące również prowadzić do hepatopatii. W sumie do tej pory odkryto ponad 100 mutacji alfa-1-AT. Defekt w obrębie alfa-1-AT wiąże się z dwiema zasadniczymi patologiami: cholestatycznym uszkodzeniem wątroby w okresie niemowlęcym oraz rozedmą płuc w okresie młodzieńczymi i wieku dorosłym. Obraz uszkodzenia wątroby może odpowiadać nasilonej cholestazie wewnątrzwątrobowej z wyraźnym odbarwieniem stolców, hepatomegalią i wysokimi wartościami ALP i GGTP, podwyższeniem stężenia kwasów żółciowych w surowicy i hipertransaminazemią. Obraz może przypominać atrezję dróg żółciowych. U niektórych chorych wcześnie ujawnia się włóknienie w wątrobie i cechy duktopenii, co szybko prowadzi do marskości. Rozpoznanie niedoboru alfa-1-AT jako przyczyny cholestazy opiera się głównie na wykryciu obniżonego poziomu tego białka w surowicy i stwierdzeniu braku lub znacznego zmniejszenia odsetka frakcji alfa-1-globulin w proteinogramie. W bioptacie wątroby zwykle widoczne są cechy olbrzymiokomórkowego zapalenia wątroby z obecnością diastazaopornych, PAS + ziarnistości odpowiadającym złogom alfa-1-AT. W postępowaniu leczniczo-profilaktycznym stosuje się – oprócz ogólnych zaleceń dotyczących cholestazy wewnątrzwątrobowej – karmienie piersią lub mieszankami sojowymi (właściwości antyproteazowe) oraz zakaz palenia w otoczeniu dziecka. Oba te czynniki mają zapobiegać marskości wątroby i wystąpieniu rozedmy płuc. Zasadniczym sposobem leczenia marskości wątroby w niedoborze alfa-1-AT jest przeszczep wątroby.

Galaktozemia Dziedziczony autosomalnie recesywnie, brak aktywności urydylotransferazy galaktozo-1-fosforanu. Brak możliwości fizjologicznej przemiany galaktozy prowadzi do wytwarzania, w wyniku alternatywnego procesu, galaktitolu – alkoholu będącego zredukowaną formą galaktozy. Nagromadzenie się go w organizmie prowadzi do uszkodzenia wątroby, nerek, soczewki oka. U noworodków stwierdza się wymioty, biegunkę, zaburzenia zachowania (nadmierne pobudzenie psychoruchowe, drgawki lub senność). Uszkodzenie wątroby objawia się hepatomegalią, żółtaczką, cechami skazy krwotocznej. Stopniowo narastają cechy cholestazy wewnątrzwątrobowej z marskością i niewydolnością wątroby. W badaniach laboratoryjnych można wykryć hipertransaminazemię z podwyższeniem wartości enzymów wskaźnikowych cholestazy, narastającą hiperbilirubinemię związaną, hipoalbuminemię, hipoglikemię, 157

a w badaniu moczu cechy uszkodzenia kłębuszków nerkowych (erytrocyrurię, leukocyturię, białkomocz). Rozpoznanie stawia się na podstawie oznaczenia aktywności urydylotransferazy galaktozo-1-fosforanu w erytrocytach. Należy pamiętać, ze badanie to jest miarodajne jedynie u dzieci, u których nie przeprowadzano transfuzji krwi w okresie 3 miesięcy przed wykonaniem oznaczenia. Postępowanie lecznicze opiera się na stosowaniu diety niezawierającej galaktozy (dieta bezmleczna).

Fruktozemia Dziedziczony autosomalnie recesywnie defekt aldolazy fruktozo-1-fosforanowej (aldolaza B) biorącej udział w hydrolizie fruktozo-1-fosforanu i fruktozo-1,6-fosforanu, pochodnych spożywanej w diecie fruktozy lub sachorozy (np niektóre modyfikowane mieszanki mleczne, soki, owoce). Nagromadzenie się fruktozo-1-fosforanu prowadzi do zablokowania glikogenolizy i glukoneogenezy. W objawach pojawiających się po spożyciu nietolerowanych węglowodanów dominują związane z hipoglikemią i kwasicą metaboliczną: drgawki, zaburzenia zachowania, hiperwentylacja. Przy utrzymującej się ekspozycji na fruktozę dochodzi do uszkodzenia wątroby z żółtaczką i cechami skazy krwotocznej, uszkodzenia nerek i ośrodkowego układu nerwowego. Podejrzenie choroby może nasuwać dokładnie zebrany wywiad. Podstawowym testem biochemicznym jest dożylny test tolerancji fruktozy, który powinien być wykonywany w warunkach szpitalnych ze względu na objawy hipoglikemii (w czasie testu dochodzi do spadku glikemii i stężenia fosforanów w surowicy oraz wzrostu stężenia kwasu moczowego i magnezu). Dodatkowo możliwe jest oznaczenie w bioptacie wątroby aktywności aldolazy B.

Tyrozynemia typu I Tyrozynemia typu I zwana jest postacią wątrobowo-nerkową. Dziedziczony autosomalnie recesywnie defekt hydrolazy fumaryloacetooctanu i hydroksymaleilooctanu prowadzi do gromadzenia się w organizmie bursztynyloacetonu. Nagromadzony metabolit działa uszkadzająco przede wszystkim na tkankę wątrobową i nerkową. Objawy uszkodzenia wątroby mogą mieć charakter ostry z cholestatyczną żółtaczką, hepatomegalią, objawami skazy krwotocznej, często z towarzyszącymi wymiotami i biegunką. Uszkodzenie nerek objawia się glukozurią i fosfaturią. U chorych, którzy przeżyją ostrą niewydolność wątroby często dochodzi do marskości ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia pierwotnego raka wątroby. Diagnostyka opiera się na wykryciu bursztynyloacetonu w moczu oraz stwierdzeniu podwyższonego poziomu tyrozyny w moczy lub krwi. Postępowanie lecznicze polega na stosowaniu diety ubogiej w mietioninę, fenyloalaninę i tyrozynę oraz podawaniu NTBC – inhibitora oksydazy kwasu p-hydroksyfenylpirogronowego. Zasadniczym sposobem leczenia pacjentów z tyrozynemią jest przeszczep wątroby. Ogólne zasady postępowania terapeutycznego w cholestazie wewnątrzwątrobowej: 1. Leczenie przyczynowe. W przypadku cholestazy powodowanej infekcją (posocznica, infekcje wirusowe) zastosowanie antybiotyków i leków przeciwwirusowych może spowodować wycofanie się objawów. W niektórych schorzeniach metabolicznych eliminacja określonego składnika pokarmowego może spowodować wycofanie się cholestazy. 2. Leczenie objawowe. Preparaty kwasu ursodezoksycholowego (UDCA) – wykazują działanie żółciopędne i hepatoprotekcyjne, zmniejszając uszkodzenie hepatocyta przez kwasy żółciowe. Niezbędne fosfolipidy (EPL) – mają działanie stabilizujące na błonę komórkową, sprzyjają regeneracji hepatocytów. Aminokwasy rozgałęzione – biorą udziału metabolizmie amoniaku, mogą zmniejszać objawy intoksykacji ustroju. 158

3. Postępowanie dietetyczne. W przypadku nasilonej cholestazy występują zaburzenia w trawieniu, a co za tym idzie – wchłanianiu tłuszczów. W zaleceniach dietetycznych istotne jest uwzględnienie obecności średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych (MCT), które wchłaniają się przy ograniczonym udziale żółci. Należy pamiętać o suplementacji witaminami rozpuszczalnymi w tłuszczach (ADEK) ze względu na ich upośledzone wchłanianie. 4. Enzymy trzustkowe. Podawanie preparatów zawierających enzymy trawienne zalecane jest szczególnie w mukowiscydozie, jednakże stwierdzono także działanie żółciopędne i hepatoprotekcyjne (głównie poprzez regulację enterohormonalną) również w innych postaciach cholestazy wewnątrzwątrobowej. Piśmiennictwo 1. Alissa F.T., Jaffe R., Shneider B.L.: Update on progressive familial intrahepatic cholestasis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 46(3): s. 241–252. 2. Ashorn M., Pitkanen S., Salo M.K. et al.: Current strategies for the treatment of hereditary tyrosinemia type I. Paediatr Drugs 2006; 8(1): s. 47–54. 3. Chardot C.: Biliary atresia Orphanet Journal of Rare Diseases 2006; 1: s. 28. 4. Jacquemin E.: Progressive familial intrahepatic cholestasis. Genetic basis and treatment. Clin Liver Dis 2000; 4(4): s. 753–763. 5. Jankowska I., Pawłowska J., Socha J. i wsp.: Cholestaza u dzieci. Pediatria Współczesna. Gastroenterologia, Hepatologia i Żywienie Dziecka 2001; 3(4): s. 309–314. 6. Kubitz R., Keitel V., Häussinger D.: Inborn errors of biliary canalicular transport systems. Methods Enzymol. 2005; 400: s. 558–569. 7. Scott C.R.: The genetic tyrosinemias. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2006; 142(2): s. 121–126. 8. Socha J.: Choroby wątroby i dróg żółciowych u dzieci. PZWL, Warszawa 1994.

159

12. CZYNNOŚCIOWE ZABURZENIA PRZEWODU POKARMOWEGO 12.1. KOLKA JELITOWA Jarosław Kwiecień Definicja Jest to zaburzenie częste u niemowląt, z typowym nasileniem objawów w okresie od 3 tygodnia do 3 miesiąca życia. Szacuje się, że kolka niemowlęca występuje nawet u 30–40% dzieci w pierwszych miesiącach życia. Patogeneza Przyczyny objawów określanych ogólnie jako kolka mogą być bardzo różnorodne. Należą do nich między innymi: • zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego wynikające z jego niedojrzałości, • nieprawidłowa technika karmienia, łapczywe picie, połykanie nadmiaru gazów, • nietolerancja laktozy, • alergia na białka mleka krowiego, • zaburzenia homeostazy gazów jelitowych, • stany lękowe matki i inne czynniki środowiskowe. Obraz kliniczny Objawy pojawiają się najczęściej po południu i wieczorem, przeważnie o tej samej porze u danego dziecka. Obraz kolki jelitowej polega na napadowym niepokoju i długotrwałym (nawet 3 godziny i dłużej) płaczu z podkurczaniem nóżek i zwiększeniem ilości gazów jelitowych. Często towarzyszą trudności w oddawaniu stolca. Dziecko trudno uspokoić, a płacz trwa nieprzerwanie przez długi okres. W badaniu fizykalnym brzuch bywa wzdęty, jest trudny do oceny palpacyjnej. Diagnostyka Z punktu widzenia praktyki lekarskiej najważniejsza wydaje się czujność, aby pod maską „zwykłych kolek" nie przeoczyć poważnej choroby objawiającej się napadowym płaczem i niepokojem dziecka. W piśmiennictwie wymienia się przede wszystkim dwa z tego typu schorzeń: wgłobienie jelit oraz napady padaczkowe pod postacią zespołu Westa. Dość często podłożem objawów kolkowych jest alergia na białka mleka krowiego, co zawsze trzeba uwzględniać w różnicowaniu i próbach leczenia empirycznego. Specyficzną dolegliwością wieku niemowlęcego, myloną niekiedy z kolkami, jest tzw. dyschezja, czyli nagle pojawiający się piskliwy krzyk, trwający 10–30 minut, połączony z zaczerwienieniem twarzy i poprzedzający oddanie miękkiego stolca. Zaburzenie to występuje u niemowląt w wieku 1–3 miesięcy. Dyschezja jest skutkiem niedojrzałości mechanizmu koordynującego akt defekacji z zaciskaniem głośni, co jest niezbędne do skutecznego zwiększenia ciśnienia wewnątrzbrzusznego. Stan taki nie wymaga leczenia, ustępuje samoistnie około 3 miesiąca życia.

160

Leczenie Publikacje naukowe oceniające skuteczność różnego rodzaju interwencji mających łagodzić objawy kolki podkreślają, że znamienną skuteczność wykazują przede wszystkim interwencje dietetyczne, takie jak eliminacja z diety dziecka lub matki karmiącej białek mleka krowiego. Poprawę przynoszą hydrolizaty białkowe wysokiego stopnia, ale nie mieszanki sojowe. Wydaje się, że znaczenie eliminacji białek mleka jest większe niż znaczenie eliminacji laktozy. Jeżeli u dziecka z kolkami jelitowymi podejrzewa się alergię na białka mleka krowiego, należy zalecić się ścisłą dietę bezmleczną u matki karmiącej piersią lub zmianę mieszanki na hydrolizat wysokiego stopnia u dziecka karmionego sztucznie. Spośród hydrolizatów białek mleka częściej zaleca się hydrolizaty kazeinowe, ponieważ mają one wyższy stopień hydrolizy białek niż serwatkowe. Skuteczną metodą postępowania bywa też ograniczenie narażenia dziecka na bodźce zewnętrzne i pozostawienie go w spokoju podczas płaczu. Niektóre badania potwierdzają też skuteczność tradycyjnych metod leczenia kolek, takich jak herbatki ziołowe zawierające ekstrakty kopru i/lub mięty. Wbrew powszechnemu przekonaniu nie wykazano skuteczności preparatów mających zmniejszać ilość gazów jelitowych (simeticon, dimeticon). W praktyce pediatrycznej stosuje się także terapię niektórymi lekami normalizującymi czynność przewodu pokarmowego (trimebutyna, mebeweryna) oraz probiotyki, ale także w tych przypadkach brak jest jednoznacznych, niezbitych dowodów naukowych skuteczności tego typu interwencji. Jeżeli wydaje się, że przyczyną kolek jest nieprawidłowa technika karmienia, należy podjąć próbę jej modyfikacji, aby unikać połykania przez dziecko dużej ilości gazów. U dzieci karmionych sztucznie niekiedy pomaga zmiana smoczka na inny rodzaj o bardziej fizjologicznym kształcie i mniejszym rozmiarze otworów. Pierwotną przyczyną kolek jelitowych bywają też zaburzenia psychospołeczne, określane ogólnie jako zaburzenia interakcji pomiedzy dzieckiem i matką. Wielu rodziców reaguje negatywnie na takie sugestie, ale można zaobserwować, że w rodzinach dzieci mających nasilone kolki jelitowe częściej istnieją problemy emocjonalne i zaburzenia funkcjonowania rodziny. Małe dziecko, pomimo pozornej „nieświadomości prawdy” o swoim otoczeniu, jest prawdziwym barometrem emocji i różnorodnych problemów domowych. Niemowlę nawiązuje z rodzicami silny kontakt pozawerbalny i doskonale wyczuwa atmosferę emocjonalną otoczenia. Nawet bardzo małe dzieci potrafią wyczuć stres oraz złe emocje panujące w najbliższym otoczeniu i manifestować to różnorodnymi objawami somatycznymi, takimi jak drażliwość, zaburzenia łaknienia, kolki czy zaparcia. W praktyce objawy tego typu obserwujemy najczęściej u dzieci z rodzin niepełnych, wewnętrznie skonfliktowanych oraz u dzieci rodziców bardzo młodych, którzy sami są jeszcze niedojrzali emocjonalnie. Niestety, rzadko zdarza się, by taka rodzina potrafiła uzyskać świadomy wgląd w prawdziwe przyczyny dolegliwości swojego dziecka i zaakceptować diagnozę lekarza oraz psychologa. Piśmiennictwo 1. Choroby czynnościowe przewodu pokarmowego. Wytyczne Rzymskie III. Opracowanie w języku polskim: Medycyna Praktyczna, wydanie specjalne 2007; 8. 2. Ryżko J., Socha J. (red.): Zaburzenia czynnościowe układu pokarmowego u dzieci i młodzieży. PZWL, Warszawa 2004. 3. Socha J. (red.): Żywienie dzieci zdrowych i chorych. PZWL, Warszawa 1998. 4. Szajewska H: Kolka niemowlęca – interwencje lecznicze. Standardy Medyczne 2003; 5 (suplement): s. 116–119.

161

12.2. MIGRENA BRZUSZNA Jarosław Kwiecień Definicja Migrena brzuszna jest zdefiniowanym zespołem chorobowym, mającym swoje miejsce wśród czynnościowych zaburzeń przewodu pokarmowego u dzieci (pozycja H2c w klasyfikacji Rzymskiej III z 2006 roku). Do rozpoznania tej choroby wymagane jest, aby w ciągu 12 miesięcy poprzedzających rozpoznanie wystąpiły dwa lub więcej napady ostrego bólu brzucha, zlokalizowanego w okolicy pępka, zakłócające normalną aktywność dziecka, trwające co najmniej 1 godzinę i przedzielone okresami bezobjawowymi. Ponadto niezbędnym kryterium diagnostycznym jest stwierdzenie podczas napadów bólu brzucha obecności co najmniej dwóch spośród poniższych pięciu objawów. Są to: • ból głowy, • światłowstręt (fotofobia), • nudności lub wymioty, • brak łaknienia, • bladość skóry. Za objawy nasuwające podejrzenie migreny brzusznej u dziecka z napadowymi bólami brzucha uważa się także: • występowanie migreny w rodzinie, • obecność jednostronnych bólów głowy niezwiązanych z bólem brzucha, • pojawienie się aury lub objawów zwiastunowych (zaburzenia widzenia i czucia). Wymagane jest też wcześniejsze wykluczenie innych możliwych, organicznych przyczyn dolegliwości. Podkreśla się, że ważnym kryterium diagnostycznym jest dobra reakcja na leki stosowane w profilaktyce migreny. Patogeneza Patogeneza migreny brzusznej nie jest w pełni poznana. Przypuszcza się, że dominującą rolę odgrywają złożone zaburzenia interakcji pomiędzy ośrodkowym układem nerwowym (OUN) a jelitowym układem nerwowym (nazywanym niekiedy „mózgiem trzewnym”), co powoduje różnorodne objawy kliniczne. Niebagatelne znaczenie w wyzwalaniu dolegliwości przypisuje się neuropeptydowi Y (NPY), który jest neuroprzekaźnikiem zarówno w ośrodkowym, jak i w jelitowym układzie nerwowym, a ponadto serotoninie (5-hydroksytryptamina) oraz obecnym w przewodzie pokarmowym receptorom enkefalinergicznym i opioidowym. Jednym z mechanizmów odpowiedzialnych za osobniczą podatność na manifestację objawów ze strony przewodu pokarmowego może też być obniżony próg czucia trzewnego i większa łatwość torowania bodźców z OUN do jelitowego układu nerwowego. Obraz kliniczny Objawami migreny brzusznej są zgodnie z definicją choroby napadowe bóle brzucha połączone z migrenopodobną aurą i/lub bólami głowy oraz światłowstrętem (fotofobią). Ponieważ istotą choroby są zaburzenia OUN, dzieci z tym schorzeniem nie uzyskują znaczącej poprawy po leczeniu preparatami rutynowo stosowanymi w przewlekłych czynnościowych bólach brzucha, takimi jak inhibitory pompy protonowej, próba eradykacji Helicobacter pylori, czy też spazmolityki. Jest to istotny element diagnostyczny, który w połączeniu z wywiadem rodzinnym (obciążenie migreną) i typowymi objawami towarzyszącymi napadom bólów brzucha (aura, fotofobia, połowicze bóle głowy) powinien naprowadzić lekarza na podejrzenie migreny brzusznej. Wieloletnia obserwacja dzieci z migreną brzuszną dowodzi, że u większości pacjentów dolegliwości brzuszne zmniejszają się w miarę dorastania dziecka. U wielu pacjentów remisji objawów brzusz162

nych towarzyszy nasilanie się typowych migrenowych bólów głowy, które z wiekiem stają się objawem dominującym. Należy też pamiętać, że znaczny odsetek dzieci z migreną brzuszną może przez wiele lat nie mieć bólów głowy, a jedynie napadowe bóle brzucha jako objaw dominujący. Pomimo tego paradoksalnie najskuteczniejszymi lekami na ból brzucha są u nich właśnie leki przeciwmigrenowe. Diagnostyka Diagnostyka migreny brzusznej wymaga wykluczenia innych najczęstszych przyczyn bólów brzucha i głowy oraz spełnienia kryteriów określonych w Klasyfikacji Rzymskiej III. Kluczowo ważny jest dokładnie zebrany wywiad z uwzględnieniem wywiadu rodzinnego i obrazu klinicznego napadów bólowych brzucha i głowy. Zwykle, aby z całą pewnością wykluczyć inne poważne choroby, konieczne jest wykonanie usg jamy brzusznej, badań parazytologicznych kału i badań biochemicznych krwi. W razie dolegliwości zlokalizowanych w nadbrzuszu wskazana jest gastroskopia. Od strony neurologicznej rozsądne jest wykonanie przynajmniej badań TK głowy oraz eeg. Nie należy zapominać o konsultacji okulistycznej. Leczenie Do leków o potwierdzonej średniej lub dużej skuteczności profilaktycznej i łagodnych lub rzadkich działaniach ubocznych, wg aktualnych zaleceń dotyczących leczenia różnych postaci migreny, zalicza się głównie: amitryptylinę, kwas walproinowy, propranolol. Ze względu na dodatkowe korzystne działanie na przewód pokarmowy (zmniejszanie nadwrażliwości trzewnej) uzasadniony wydaje się wybór amitryptyliny jako leku pierwszego rzutu w migrenie brzusznej. Leczenie należy rozpoczynać od małej dawki 10 mg amitryptyliny w 1 dawce podawanej wieczorem. Lekami alternatywnymi zalecanymi do stosowania u dzieci są także pizotifen i cyproheptadyna. Najnowsze opracowania wspominają o dużej skuteczności donosowego preparatu sumatriptanu. Piśmiennictwo 1. Al-Twaijri W.A., Shevell M.I.: Pediatric migraine equivalents: occurence and clinical features in practice. Pediatr Neurol 2002; 26 (5): s. 365–368. 2. Choroby czynnościowe przewodu pokarmowego. Wytyczne Rzymskie III. Opracowanie w języku polskim: Medycyna Praktyczna, wydanie specjalne 2007; 8. 3. Dignan F., Abu-Arafeh I., Russell G.: The prognosis of childhood abdominal migraine. Arch Dis Child 2001; 84 (5): s. 415–418. 4. Sładek M., Fyderek K.: Czynnościowe bóle brzucha u dzieci – algorytm postępowania diagnostycznego. Standardy Medyczne 2000; 9: s. 19–22. 5. Weydert J.A., Ball T.M., Davis M.F.: Systematic review of treatments for recurrent abdominal pain. Pediatrics 2003; 111 (1): s. 1–11.

12.3. BIEGUNKA CZYNNOŚCIOWA Agnieszka Krzywicka Definicja Biegunka czynnościowa (biegunka pędraków) występuje u dzieci w wieku niemowlęcym i przedszkolnym. Charakteryzuje się codziennym, niebolesnym oddawaniem 3 lub więcej dużych, nieuformowanych stolców, zawierających często śluz oraz niestrawione resztki pokarmowe przez okres co najmniej 4 tygodni. Biegunka nie przeszkadza dziecku w codziennej aktywności. Dolegliwości ustępują samoistnie ok. 6–7 roku życia.

163

Patogeneza Etiologia zaburzenia najprawdopodobniej jest związana ze skróceniem czasu pasażu jelitowego związanego z przyspieszeniem motoryki jelita cienkiego, u podłoża którego znajduje się zaburzenie MMC (motor migrating complex). Na skutek zaburzenia MMC do okrężnicy przedostaje się zwiększona ilość kwasów żółciowych, tłuszczowych i węglowodanów, które ulegając degradacji bakteryjnej prowadzą do powstania biegunki. Bardzo ważną rolę odgrywają czynniki żywieniowe. Z wywiadów lekarskich dzieci z biegunką czynnościową wynika często, że spożywają one większe ilości węglowodanów, a zwłaszcza soków owocowych zawierających fruktozę i sorbitol, przy jednocześnie małym spożyciu tłuszczów. Kryteria diagnostyczne biegunki czynnościowej Muszą występować wszystkie z wymienionych poniżej objawów: • codzienne, niebolesne, nawracające oddawanie co najmniej 3 nieuformowanych stolców o dużej ob• • • •

jętości, objawy utrzymują się ponad 4 tygodnie, objawy pojawiają się między 6 a 36 miesiącem życia, do wypróżnień dochodzi w okresie czuwania, nie stwierdza się upośledzenia rozwoju i wzrastania, jeżeli dziecko przyjmuje odpowiednią liczbę kalorii.

Rozpoznanie biegunki czynnościowej stawia się zazwyczaj na podstawie wywiadu lekarskiego i badania fizykalnego, w którym nie stwierdza się nieprawidłowości. W wywiadzie – oprócz pytań dotyczących diety dziecka – należy zwrócić uwagę na przebytą w niedawnym okresie biegunkę infekcyjną, podawanie dziecku leków przeczyszczających lub antybiotyków. Ustala się także, czy dziecko nie cierpi na alergię pokarmową oraz czy w ostatnim czasie nie nastąpiła radykalna zmiana diety. W różnicowaniu biegunki czynnościowej bierze się pod uwagę alergię pokarmową, zakażenia jelitowe oraz łagodne deficyty immunologiczne (w tym także niedobór immunoglobuliny A). Jeżeli dziecko ma niedobór masy ciała i wzrostu, a brak jest bezpośrednich dowodów, że są one spowodowane niedostateczną liczbą spożywanych kalorii, konieczne jest wykluczenie zespołu złego wchłaniania lub zaburzeń trawienia. Leczenie Biegunka czynnościowa nie wymaga najczęściej żadnego leczenia. Podstawą jest uspokajająca rozmowa z rodzicami i wyjaśnienie istoty dolegliwości. Należy unikać restrykcyjnych diet, mogących prowadzić do niedoborów kalorycznych. Pomocne bywa prowadzenie dzienniczka diety i wypróżnień w celu wykazania, że żaden ze spożywanych pokarmów nie odpowiada bezpośrednio za występowanie luźnych stolców. Można natomiast zwrócić uwagę na możliwość modyfikacji diety przez ograniczenie soków i napojów owocowych o dużym ładunku osmotycznym oraz na zwiększenie ilości tłuszczów. Piśmiennictwo 1. Hoekstra J.H.: Toddler diarrhoea: more a nutritional disorder than a disease. Arch Dis Child 1998; 79: s. 2–5. 2. Hyman P.E., Milla P.J. et al.: Childhood Functional Gastrointestinal Disorders: Neonate/Toddler. Gastroenterology 2006;130: s. 1519–1526. 3. Ryżko J.: Zaburzenia czynności jelita grubego [w:] Ryżko J., Socha J. (red.): Zaburzenia czynnościowe układu pokarmowego u dzieci i młodzieży. PZWL; Warszawa 2004: s. 141–145. 4. Iwańczak B, Iwańczak F.: Odrębności kliniczne zaburzeń czynnościowych przewodu pokarmowego u dzieci [w:] Paradowski L. (red.): Zaburzenia czynnościowe przewodu pokarmowego. Wyd. Cornetis, Wrocław 2007: s. 189–190.

164

12.4. DYSPEPSJA CZYNNOŚCIOWA Agnieszka Krzywicka Definicja Dyspepsja czynnościowa jest definiowana jako obecność niespecyficznych dolegliwości bólowych lub dyskomfortu zlokalizowanego w nadbrzuszu, niezwiązanych z wysiłkiem fizycznym. W badaniach dodatkowych wykonywanych u pacjentów z dyspepsją (w tym także endoskopowych) nie znajduje się nieprawidłowości organicznych i biochemicznych mogących tłumaczyć obecność dolegliwości. Zgodnie z III Kryteriami Rzymskimi dyspepsja czynnościowa jest zaliczana do czynnościowych zaburzeń przewodu pokarmowego związanych z bólem, występujących u dzieci i młodzieży. W badaniach przeprowadzonych w populacji ogólnej i dzieci szkolnych wykazano, że choroba ta dotyczy 3,5– 27% osób, w zależności od płci i kraju. Patogeneza Patomechanizm dyspepsji czynnościowej jest niejasny. Uważa się, że przyczyną bólu i innych objawów towarzyszących mogą być zaburzenia motoryki i nadwrażliwość trzewna. W badaniach elektrofizjologicznych u niektórych pacjentów z dyspepsją stwierdzono zaburzenia opróżniania żołądkowego, obecność skurczów w dwunastnicy o zwiększonej amplitudzie oraz zaburzenia elektromiograficzne żołądka. Wiele osób z tą chorobą cechuje jednakże prawidłowa czynność elektryczna i motoryczna żołądka. W tej podgrupie pacjentów mechanizm dolegliwości może mieć związek z nadwrażliwością trzewną, którą wykazywano na podstawie zwiększonej reakcji bólowej na rozciąganie ściany przewodu pokarmowego w trakcie badania manometrycznego. Niejasne jest także znaczenie zmienionej aktywności współczulnej, przywspółczulnej i zaburzeń wydzielania enterohormonów. Kontrowersje budzi również rola zakażenia Helicobacter pylori. U osób z dyspepsją częstość zakażenia tą bakterią jest porównywalna do populacji ogólnej, przy czym eradykacja nie jest związana z istotną poprawą kliniczną. Częstsze występowanie różnorodnych zaburzeń czynnościowych u rodziców dzieci z dyspepsją czynnościową sugeruje predyspozycję genetyczną i środowiskową. Kryteria diagnostyczne dyspepsji czynnościowej Muszą występować wszystkie z opisanych poniżej objawów: • przedłużający się lub nawracający ból albo dyskomfort w nadbrzuszu (powyżej pępka), • ból nieustępujący po defekacji i niezwiązany ze zmianą częstości wypróżnień lub konsystencją stolca (tzn. nie spełnia kryteriów zespołu jelita drażliwego), • nieobecność objawów wskazujących na proces zapalny lub nowotworowy, wadę anatomiczną albo metaboliczną, które mogłyby wyjaśnić dolegliwości pacjenta. Powyższe objawy muszą pojawiać się co najmniej raz w tygodniu, przez co najmniej 2 miesiące przed ustaleniem rozpoznania. Diagnostyka Diagnostyka dyspepsji czynnościowej powinna rozpoczynać się od wnikliwego wywiadu lekarskiego. Należy ustalić zarówno lokalizację, jak i cechy bólu oraz zwrócić uwagę na inne dolegliwości towarzyszące, takie jak: dokuczliwe uczucie poposiłkowej pełności, wczesne uczucie sytości, nudności, zgaga, odbijania, przelewania, wzdęcia. Ważna jest analiza spożywanej diety i zwrócenie uwagi na ewentualny związek dolegliwości z określonymi posiłkami. Oceny wymaga także sytuacja emocjonalna dziecka, jego funkcjonowanie w rodzinie i otoczeniu. 165

Autorzy opracowujący III Kryteria Rzymskie wyróżnili objawy alarmujące sugerujące chorobę organiczną u dzieci i młodzieży obserwowanych kierunku dyspepsji czynnościowej. Należą do nich: • przewlekający się ból w prawym górnym i prawym dolnym kwadrancie brzucha, • przewlekające się wymioty, • krwawienie z przewodu pokarmowego, • biegunka w nocy, • nieswoiste zapalenia jelit, celiakia lub choroba wrzodowa w wywiadzie rodzinnym, • ból, który budzi dziecko w nocy, • zapalenie stawów, • zmiany okołoodbytnicze, • niezamierzone zmniejszenie masy ciała, • zwolnienie tempa wzrostu, • opóźnione dojrzewanie płciowe, • niewyjaśniona gorączka. U niektórych pacjentów obraz kliniczny nie umożliwia odróżnienia dyspepsji czynnościowej od choroby organicznej. Konieczne jest wówczas wykonanie podstawowych badań laboratoryjnych i rozważenie endoskopii górnego odcinka przewodu pokarmowego z ewentualnym pobraniem wycinków do badania histopatologicznego i w kierunku zakażenia Helicobacter pylori. Wykonanie endoskopii górnego odcinka przewodu pokarmowego jest uzasadnione u pacjentów z przedłużającymi się objawami, mimo stosowania leków hamujących wydzielanie żołądkowe lub u tych, u których objawy nawracają krótko po zaprzestaniu stosowania takich leków. Badanie wykonuje się wówczas w celu rozpoznania zakażenia Helicobacter pylori. Leczenie Terapia w dyspepsji czynnościowej ma charakter empiryczny. Celem leczenia nie zawsze może być całkowite uwolnienie od bólu, lecz zmniejszenie dolegliwości w takim zakresie, aby nie ograniczały one aktywności pacjenta. Dlatego właśnie, podobnie jak w przypadku innych dolegliwości o podłożu czynnościowym, terapię rozpoczyna się od wyjaśnienia pacjentowi i/lub jego rodzicom mechanizmów powodujących występowanie poszczególnych objawów. Bardzo ważne jest podkreślenie, że odczucie bólu jest rzeczywiste i związane z nadreaktywnością trzewną. Należy przekonać rodziców o dobrym rokowaniu i nie obciążać dziecka niepotrzebnymi badaniami diagnostycznymi. Leczenie powinno być kompleksowe i uwzględniać również działania mające na celu minimalizowanie stresu związanego z odczuwaniem przewlekłego bólu. Należy dążyć do likwidacji uwarunkowań środowiskowych utrwalających ból, takich jak: nadmierna koncentracja otoczenia na dziecku w okresie bólu, kładzenie do łóżka, zwalnianie z lekcji czy z innych obowiązków, chociaż dolegliwości są krótkotrwałe, a następnie pozwalanie na normalną aktywność i zabawę w tym samym dniu, tuż po ustąpieniu dolegliwości. W łagodzeniu dolegliwości dyspeptycznych pomocna bywa modyfikacja diety, zwłaszcza, że część pacjentów lub ich rodziców wiąże pojawienie się dolegliwości z „błędami dietetycznymi”. Skuteczne bywa ograniczenie słodkich napojów gazowanych, kofeiny oraz ostrych czy tłustych potraw. W przypadku bólu jako objawu dominującego proponuje się często (mimo braku uzasadnienia naukowego) leki hamujące wydzielanie żołądkowe ze względu na obserwowane klinicznie korzystne działanie tych preparatów. U pacjentów podających jako dolegliwość podstawową uczucie dyskomfortu w ja-mie brzusznej pomocne bywają leki prokinetyczne (metoklopramid, erytromycyna, cisapryd). Rokowanie w przypadku dyspepsji czynnościowej jest dobre. Według niektórych autorów po zaakceptowaniu przez pacjenta i rodziców rozpoznania dolegliwości o charakterze czynnościowym, dolegliwości bólowe zmniejszają się u 30–50% chorych w ciągu kilku tygodni. Jednakże obserwuje się pacjentów dorosłych z czynnościowymi dolegliwościami ze strony przewodu pokarmowego, u których zaburzenia trwają nieprzerwanie od okresu dzieciństwa, choć 70% z nich prowadzi normalny tryb życia. 166

Piśmiennictwo 1. Celińska-Cedro D.: Zaburzenia czynności żołądka i dwunastnicy [w:] Ryżko J., Socha J. (red.): Zaburzenia czynnościowe układu pokarmowego w dzieci i młodzieży. PZWL; Warszawa 2004: s. 101–107. 2. Rasquin A., di Lorenzo C., Forbes D. et al.: Childhood Functional Gastrointestinal Disorders: Child/Adolescent. Gastroenterology 2006; 130: s.1527–1537. 3. Ksiądzyna D.: Zaburzenia czynnościowe żołądka i dwunastnicy. [w:] Paradowski L. (red.): Zaburzenia czynnościowe przewodu pokarmowego. Wyd. Cornetis, Wrocław 2007: s. 96–102. 4. Iwańczak B., Iwańczak F.: Odrębności kliniczne zaburzeń czynnościowych przewodu pokarmowego u dzieci. [w:] Paradowski L. (red.): Zaburzenia czynnościowe przewodu pokarmowego. Wyd. Cornetis, Wrocław 2007: s. 177–181. 5. Geeraerts B., Tack J.: Functional dyspepsia: past, present, future. J Gastroenterol 2008; 43: s. 251–255. 6. Choung R.S., Talley N.J.: Novel mechanisms in functional dyspepsia. World J Gastroenterol 2006; 12(5): s. 673–677.

12.5. ZESPÓŁ JELITA NADWRAŻLIWEGO Jarosław Kwiecień Wstęp Przewlekłe, nawracające bóle brzucha są jedną z najczęstszych przyczyn wizyt lekarskich i hospitalizacji pacjentów w wieku rozwojowym. Dolegliwości bólowe brzucha o różnej częstotliwości i różnym nasileniu zgłasza nawet 20–25% wszystkich dzieci. Przyczyną mogą być różnorodne choroby organiczne i zakażenia jelitowe, ale także tzw. zaburzenia czynnościowe. Najczęstszymi postaciami czynnościowych bólów brzucha są dyspepsja czynnościowa (opisana w poprzednim rozdziale) oraz zespół jelita drażliwego. Definicje Kryteria diagnostyczne zespołu jelita drażliwego (irritable bowel syndrome – IBS) Do rozpoznania zespołu jelita drażliwego wymagane jest spełnienie następujących kryteriów: 1. Obecność w wywiadzie nawracających bólów lub dyskomfortu w jamie brzusznej, o charakterze przewlekłym i nawracającym. Za kryterium czasowe przewlekłości przyjęto występowanie dolegliwości od co najmniej 6 miesięcy, przez co najmniej 3 dni w każdym miesiącu, z nasileniem w okresie co najmniej 3 ostatnich miesięcy. 2. Współistnienie przynajmniej 2 z poniższych 3 objawów: • poprawa po wypróżnieniu • początek dolegliwości związany ze zmianą wypróżnień • początek dolegliwości związany ze zmianą wyglądu stolca. Oczywiście w przypadku dzieci pacjent powinien być w wieku pozwalającym na wiarygodną ocenę dolegliwości podmiotowych. Ponadto wymagana jest przynajmniej wstępna diagnostyka wykluczająca choroby organiczne mogące być przyczyną dolegliwości. Patogeneza Etiopatogenezę czynnościowych bólów brzucha łatwiej zrozumieć po uświadomieniu sobie istnienia złożonych interakcji pomiędzy przewodem pokarmowym a OUN. Opisując unerwienie przewodu pokarmowego w dużym uproszczeniu można powiedzieć, że przewód pokarmowy kontaktuje się z OUN poprzez dwie grupy włókien nerwowych układu autonomicznego: włókna parasympatyczne (będące odgałęzieniami nerwu błędnego i wydzielające acetylocholinę) oraz włókna sympatyczne (pochodzące ze zwojów trzewnych układu autonomicznego, wydzielające noradrenalinę). Oba układy posiadają zarówno włókna eferentne, odśrodkowe (prowadzące bodźce z OUN do jelit), jak i aferentne, dośrodkowe (prowadzące bodźce z jelit do OUN). Włókna odśrodkowe są głównie włóknami ruchowymi, 167

kontrolującymi motorykę i sekrecję przewodu pokarmowego, natomiast włókna dośrodkowe są głównie włóknami czuciowymi. W przeciwieństwie do wielu innych narządów unerwionych przez włókna ruchowe i czuciowe układu autonomicznego, przewód pokarmowy dodatkowo posiada wyjątkowo bogate, własne, wewnętrzne unerwienie, tworzące skomplikowaną sieć, podlegającą wprawdzie w pewnym zakresie kontroli ośrodkowego układu nerwowego (OUN), ale w dużym stopniu niezależną i zdolną do samodzielnej, spontanicznej aktywności. Liczba neuronów w splotach śródściennych przewodu pokarmowego jest szacowana na około 100 milionów komórek. Każdy z neuronów łączy się z wieloma sąsiadującymi komórkami, tworząc gęstą sieć. Poznano ponad 20 różnych neuroprzekaźników i substancji pośredniczących, biorących udział w regulacji funkcji jelit. Wydaje się, że najważniejsza z nich jest serotonina (5-hydroksytryptamina, 5-HT). Bardzo wysublimowany jest też system receptorów przewodu pokarmowego. Reagują one na bardzo różnorodne bodźce, takie jak rozciąganie, ucisk, zmiana pH, czy zmiana temperatury. Taka struktura, przybierająca formę skomplikowanej sieci z bogatymi możliwościami samodzielnego działania poprzez różnorodne elementy receptorowe, pośredniczące i efektorowe spowodowała, że wewnętrzne unerwienie przewodu pokarmowego nazwano jelitowym układem nerwowym (enteric nervous system – ENS). Nie jest on jedynie narzędziem wykonującym polecenia OUN przekazywane poprzez włókna sympatyczne i parasympatyczne, ale złożonym, samodzielnym systemem nerwowym, który przetwarza, modyfikuje, lub wygasza bodźce płynące z obu stron: z OUN oraz ze światła przewodu pokarmowego. Tak skomplikowana struktura jest precyzyjnym i skutecznym narzędziem utrzymania homeostazy organizmu. Może być jednak także przyczyną różnorodnych dolegliwości, jeżeli jakiś jej element ulega uszkodzeniu lub dysregulacji. Wśród mechanizmów sprzyjających powstawaniu dolegliwości bólowych brzucha, pomimo braku choroby organicznej, wymienia się najczęściej tzw. nadwrażliwość trzewną, a także powiązaną z mechanizmem nadwrażliwości somatyzację objawów psychicznych. Nadwrażliwość trzewna W badaniach z użyciem barostatu, czyli sondy z balonem, napełnianym w celu uzyskania określonego ciśnienia w świetle przewodu pokarmowego, wykazano, że wielu pacjentów z dyspepsją czynnościową i zespołem jelita drażliwego odczuwa dyskomfort lub ból przy znacznie mniejszym ciśnieniu wywieranym na ścianę przewodu pokarmowego w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Sugeruje to, że przyczyną dolegliwości czynnościowych u takich pacjentów jest obniżony próg pobudliwości mechanoreceptorów i/lub włókien czuciowych, czyli nadwrażliwość trzewna. Może to być cecha wrodzona, uwarunkowana genetycznie (tak jak obniżony próg pobudliwości neuronów OUN stwierdzany u pacjentów z padaczką) lub nabyta. Udowodniono, że nadwrażliwość trzewna może być konsekwencją przebytej infekcji jelitowej. Także przewlekły stres może stymulować nadreaktywność zakończeń jelitowego układu nerwowego i powodować pewnego stopnia nadwrażliwość trzewną. Mechanizm nadwrażliwości trzewnej jest uważany za podstawę patogenetyczną zespołu jelita nadwrażliwego. Poza tym wymienia się następujące koncepcje patofizjologiczne: • zaburzenia opróżniania żołądkowego, • zaburzenia poposiłkowej akomodacji żołądka, • dysfunkcja układu autonomicznego, • zaburzenia sekrecji żołądkowo-jelitowej, • czynniki dietetyczne. Obraz kliniczny Typowy obraz kliniczny zespołu jelita drażliwego to bóle napadowe, często kolkowe, trwające kilkanaście minut do paru godzin, występujące wyłącznie w okresie dziennym, związane z tendencją do 168

biegunek lub zaparć. Ból w zespole jelita drażliwego jest zlokalizowany zazwyczaj w śródbrzuszu i w lewym dole biodrowym, typowe jest bolesne parcie na stolec związane z potrzebą oddania stolca zapartego lub biegunkowego oraz ulga po wypróżnieniu. U wielu pacjentów okresy zaparć i biegunek przeplatają się ze sobą, wyraźne jest nasilanie się zaburzeń defekacji pod wpływem stresu. Cały czas bliskie prawdy wydają się „klasyczne” opisy pacjentów z zespołem jelita drażliwego, pochodzące jeszcze z początków XX wieku, sugerujące uogólnione zaburzenie funkcji układu autonomicznego, manifestujące się takimi objawami jak: osłabienie, bóle głowy, tachykardia i uczucie kołatania serca, częste oddawanie moczu z uczuciem niepełnego opróżnienia pęcherza, suchość w ustach, świąd skóry. Jako typowe dla pacjentów z tym zespołem opisywano także częste współwystępowanie astmy oskrzelowej oraz uchyłkowatości jelit. Badanie psychologiczne może ujawnić utajone konflikty rodzinne, traumatyzm, reakcje lękowe. Iloraz inteligencji w olbrzymiej większości przypadków jest w normie lub nawet powyżej normy. Większość pacjentów z zespołem nadwrażliwego jelita to kobiety. W zespole jelita drażliwego wyróżnia się tradycyjnie trzy podtypy: • z przewagą biegunek • z przewagą zaparć • z przewagą wzdęć i dyskomfortu w jamie brzusznej W nowej klasyfikacji czynnościowych zaburzeń przewodu pokarmowego (z 2006 roku) wprowadzono podział na nieco inne podtypy zespołu jelita drażliwego: • z zaparciem • z biegunką • mieszany (naprzemienne biegunki i zaparcia) • nieokreślony Wydaje się, że tradycyjny podział na trzy podtypy był bliższy praktyce klinicznej. Diagnostyka Punktem wyjścia w diagnostyce bólów brzucha u dzieci powinna być ocena, czy u pacjenta występują tzw. objawy alarmowe, to jest takie, które sugerują obecność różnych chorób organicznych, mogących być przyczyną dolegliwości. Do objawów alarmowych u pacjentów z przewlekłymi, nawracającymi bólami brzucha należą: • nagły początek dolegliwości bólowych, • bóle występujące także w nocy budzące ze snu, • ból przy oddawaniu moczu lub trudności przy mikcji, • brak przyrostu lub utrata masy ciała, • zahamowanie wzrastania (ocena według siatek centylowych), • domieszki krwi w stolcach lub stolce smoliste, • nawracające wymioty (zwłaszcza poranne, krótko po wstaniu z łóżka), • dysfagia, • niedokrwistość, • nawracające stany podgorączkowe lub gorączki, • nasilone objawy ogólne, spoza przewodu pokarmowego (osłabienie, bóle głowy itp.), • obrzęki i bóle stawów, • objawy oczne (zapalenie tęczówki i naczyniówki), • przetoki i zmiany okołoodbytnicze, • przepukliny powłok brzusznych, • nawracające afty w jamie ustnej, • powiększenie narządów jamy brzusznej, • wyczuwalny w badaniu fizykalnym opór w jamie brzusznej,

169

• wywiad rodzinny obciążony poważnymi schorzeniami organicznymi.

W takich przypadkach należy starannie zaplanować diagnostykę w celu wykluczenia schorzeń organicznych mogących objawiać się bólami brzucha. Należy szczególnie brać pod uwagę możliwość istnienia u pacjenta takich chorób, jak: • choroba refluksowa przełyku, zapalenie przełyku, • choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, • nieswoiste zapalenia jelit (colitis ulcerosa, choroba Leśniowskiego-Crohna), • zapalenie lub owrzodzenie w uchyłku Meckela, • celiakia, • mukowiscydoza, • nietolerancje i alergie pokarmowe (w tym nietolerancja laktozy), • ostre i przewlekłe zapalenie trzustki, • ostre i przewlekłe zapalenia wątroby, • kamica żółciowa, • kamica nerkowa, • nowotwory: przewodu pokarmowego (chłoniak B-komórkowy, VIP-oma), jajników, nerek (guz Wilmsa), neuroblastoma, hepatoblastoma. Podstawą diagnostyki różnicowej są szeroko zakrojone badania biochemiczne, usg jamy brzusznej i zazwyczaj badania endoskopowe przewodu pokarmowego. Ponadto, w razie potrzeby, wykonywane są badania bardziej szczegółowe, ukierunkowane na poszczególne jednostki chorobowe. Leczenie Brak objawów alarmowych, typowy obraz kliniczny oraz wysoce prawdopodobne wykluczenie współwystępowania choroby organicznej uprawnienia do postawienia rozpoznania czynnościowych zaburzeń przewodu pokarmowego. Należy wówczas włączyć odpowiednie leczenie. Z uwag ogólnych dotyczących leczenia zespołu jelita nadwrażliwego należy podkreślić, że wraz z coraz lepszym poznawaniem patogenezy czynnościowych zaburzeń przewodu pokarmowego zmieniają się także poglądy na temat zasad leczenia tych schorzeń. W miejsce stosowanych dawniej rutynowo leków objawowych, o szerokim i niespecyficznym spektrum działania, pojawiają się preparaty, które można w pewnym uproszczeniu nazwać terapią przyczynową, a przynajmniej „leczeniem celowanym”. Takimi specyfikami są na przykład substancje będące wybiórczym agonistą lub antagonistą konkretnych receptorów jelitowego układu nerwowego. Należy dążyć do tego, by każdy pacjent zrozumiał patogenezę demonstrowanych przez niego objawów, co pomoże dobrać odpowiedni sposób leczenia. Należy pamiętać, że pacjent z czynnościowymi zaburzeniami przewodu pokarmowego nie zawsze wymaga farmakoterapii. W wielu przypadkach poprawę przynosi zmiana diety, niektórzy pacjenci natomiast wymagają przede wszystkim regularnej psychoterapii w różnych formach. Piśmiennictwo 1. Akehurst R., Kaltenthaler E.: Treatment of irritable bowel syndrome: a review of randomised controlled trials. Gut 2001; 48 (2): s. 272–282. 2. Azpiroz F.: Gastrointestinal perception: pathophysiological implications. Neurogastroenterol Mot 2002; 14: s. 229–239. 3. Longstreth et al.: Functional bowel disorders. Gastroenterology 2006; 130: s. 1480–1491. 4. Rasquin A. et al.: Childhood functional gastrointestinal disorders: child/adolescent. Gastroenterology 2006; 130: s. 1527– 1537. 5. Ryżko J.: Kompleksowe postępowanie terapeutyczne w bólach brzucha u dzieci. Standardy Medyczne 2001; 3 (4): s. 38–43. 6. Sładek M., Fyderek K.: Czynnościowe bóle brzucha u dzieci – algorytm postępowania diagnostycznego. Standardy Medyczne 2000; 2 (9): s. 19–23.

170

12.6. DYSCHEZJA I CZYNNOŚCIOWE ZAPARCIE STOLCA Agnieszka Krzywicka Wśród czynnościowych zaburzeń defekacji zgodnie z III Kryteriami Rzymskimi wyróżnia się zależnie od wieku – następujące dolegliwości: • u noworodków, niemowląt i dzieci w wieku poniemowlęcym (do 4 rż): – trudności w oddawaniu stolca u niemowląt (dyschezja), – zaparcie czynnościowe, • u dzieci i młodzieży (powyżej 4 rż.): – zaparcie czynnościowe, – nietrzymanie stolca bez zaparcia (nieretencyjna enkopreza).

Dyschezja niemowlęca Obserwowana jest najczęściej u dzieci w pierwszym kwartale okresu niemowlęcego i charakteryzuje się gwałtownym napadowym płaczem i/lub krzykiem, zaczerwienieniem twarzy i wyraźnym wysiłkiem poprzedzającym próby defekacji. Objawy utrzymują się około 10–20 minut, dopóki dziecko nie odda miękkiego lub płynnego stolca. Za przyczynę zaburzenia uznaje się brak prawidłowej koordynacji mięśni tłoczni brzusznej i mięśni dna miednicy w trakcie próby defekacji. Objawy utrzymują się kilka tygodni i ustępują samoistnie. Między napadami krzyku związanymi z defekacją, dziecko zachowuje się spokojnie, nie ma problemów z karmieniem, a przyrosty masy i długości ciała są prawidłowe. Podstawą diagnostyki dyschezji niemowlęcej jest, jak w większości zaburzeń o charakterze czynnościowym, szczegółowo zebrany wywiad (z uwzględnieniem spożywanej diety) oraz badanie lekarskie. Badanie fizykalne z badaniem per rectum, przeprowadzone w obecności rodziców i połączone z oceną rozwoju dziecka za pomocą siatek centylowych, pozwala nie tylko wykluczyć ewentualne nieprawidłowości anatomiczne odbytu i odbytnicy, lecz także znacznie uspokoić rodziców. Wyjaśnienie istoty dolegliwości jest podstawą postępowania terapeutycznego. Należy wytłumaczyć rodzicom, że dziecko musi samo nauczyć się koordynacji dwóch czynności: relaksacji mięśni dna miednicy z jednoczesnym zwiększeniem napięcia mięśni tłoczni brzusznej w trakcie parcia. Szczególnie ważne jest zwrócenie uwagi na unikanie stymulacji okolicy odbytu w trakcie prób parcia. Postępowanie takie może być szkodliwe, gdyż powoduje uzależnienie defekacji od stosowanego bodźca. U niemowląt z dyschezją nie ma również potrzeby stosowania jakichkolwiek leków przeczyszczających.

Czynnościowe zaparcie stolca Przewlekłe zaparcia stolca są przyczyną 10 do 25% skierowań do poradni gastroenterologicznych. Termin „zaparcie czynnościowe” dotyczy wszystkich dzieci, u których obstrukcja nie ma przyczyny organicznej, co stanowi 85–90% przypadków. Organiczne przyczyny zaparć stolca zostały omówione w rozdziale dotyczącym symptomatologii zaparć. Czynnościowe zaparcie stolca występuje najczęściej w okresie nauki kontroli wypróżnień (między 2 a 4 rż), częściej u chłopców. Nad oddawaniem stolca dzieci zaczynają panować w momencie, gdy nie obserwuje się już mimowolnego wydostawania się stolca z odbytnicy. Nauka korzystania z toalety polega na rozwinięciu w odpowiednim momencie zależnej od woli kontroli nad oddawaniem moczu i stolca. W tym celu konieczne jest osiągnięcie przez dziecko dojrzałości fizjologicznej, psychosocjalnej i emocjonalnej. Gotowość dziecka do rozpoczęcia nauki korzystania z toalety powinna być zawsze oceniana indywidualnie, a oznakami do jej rozpoczęcia są wg Michela: 1) akceptacja nocnika, 2) stabilność w czasie siedzenia na nocniku, 3) zdolność do niemoczenia się przez kilka godzin, 4) opanowanie mo171

wy receptywnej pozwalające na zrozumienie prostych poleceń, 5) opanowanie mowy ekspresyjnej pozwalające dziecku na przekazanie potrzeby używania nocnika za pomocą słów lub gestów, 6) chęć sprawienia przyjemności w kontekście pozytywnych relacji z opiekunami oraz 7) dążenie dziecka do niezależności i kontrolowania czynności oddawania moczu i stolca. Spełnienie powyższych warunków gwarantuje u dziecka wykształcenie prawidłowych nawyków związanych z oddawaniem stolca, które z kolei uznaje się za jeden z istotniejszych czynników zapobiegających czynnościowym zaparciom stolca.

Kryteria diagnostyczne zaparcia czynnościowego Co najmniej 2 z wymienionych poniżej objawów muszą występować przynajmniej przez 1 miesiąc (w grupie do ukończenia 4 rż.) lub pojawiać się co najmniej raz w tygodniu przez minimum 2 miesiące (w grupie powyżej 4 rż.) przed ustaleniem rozpoznania: • nie więcej niż 2 wypróżnienia w tygodniu, • co najmniej 1 epizod popuszczania stolca w tygodniu u dziecka, które nabyło już umiejętność kontroli wypróżnień, • wywiad wskazujący na przyjmowanie pozycji ciała sprzyjającej wstrzymywaniu defekacji lub nasilone świadome wstrzymywanie stolca, • wywiad wskazujący na bolesne wypróżnienia lub zbite stolce, • obecność dużych mas kałowych w odbytnicy, • wywiad wskazujący na stolce o dużej objętości. Mechanizm czynnościowej retencji kału uważa się za najczęstszą przyczynę zaparć stolca. U podłoża tej dolegliwości leży powtarzające się zjawisko unikania defekacji, najczęściej ze strachu przed bólem związanym z przechodzeniem zbitych mas kałowych o dużej objętości przez kanał odbytu (u najmłodszych dzieci). Przyczyn tego zjawiska w grupie dzieci w wieku przedszkolnym i szkolnym upatruje się również w niepełnych wypróżnieniach w wyniku pośpiechu podczas korzystania z toalety lub niechęci do korzystania z niej poza domem. Podczas regularnego tłumienia odruchu defekacji, przy próbie parcia dochodzi do skurczu jednego z mięśni dna miednicy oraz paradoksalnego skurczu zwieracza odbytu, czyli mechanizmu odwrotnego niż w przypadku prawidłowej defekacji. Zjawisko to, zwane zespołem dyssynergii dna miednicy mniejszej (zespół spastycznego dna miednicy, defekacja z paradoksalnym skurczem zwieracza zewnętrznego odbytu, anismus) uważa się za podstawowe czynnościowe zaburzenie defekacji, doprowadzające do nawykowych zaparć stolca. Wtórnie dochodzi do zalegania kału w odbytnicy i następowo w jelicie grubym z zagęszczeniem stolca, gdyż w tym miejscu następuje intensywne wchłanianie wody. Stolec staje się zbity, twardy, ma dużą objętość. Przy zmniejszonej liczbie wypróżnień prowadzi to do znacznego osłabienia czucia w odbytnicy. Niezależnie od postępującego zjawiska zalegania mas kałowych, w obrębie jelita grubego nadal utrzymuje się prawidłowa czynność motoryczna, która powoduje przepuszczanie płynnych mas kałowych wokół zbitej masy stolca wypełniającej światło jelita i oddawanie niewielkiej ilości płynnego stolca niezależnie od woli pacjenta. Objaw ten bywa mylnie uważany za biegunkę i jest odpowiedzialny za towarzyszące zaparciom nawykowym – brudzenie bielizny, które może występować okresowo lub być zjawiskiem stałym.

Nietrzymanie stolca bez zaparcia (nieretencyjna enkopreza) Nietrzymanie stolca bez zaparcia polega na powtarzającym się, nieprawidłowym oddawaniu stolca w miejscu innym niż toaleta u dziecka powyżej 4 roku życia, u którego nie występują objawy retencji stolca.

172

Kryteria diagnostyczne nietrzymania stolca bez zaparcia Muszą występować wszystkie z opisanych poniżej objawów u dziecka w wieku co najmniej 4 lat przez co najmniej 2 miesiące przed ustaleniem rozpoznania: • defekacja w miejscach niestosownych co najmniej raz w miesiącu, • niewystępowanie objawów wskazujących na proces zapalny lub nowotworowy, wadę anatomiczną lub defekt metaboliczny, które mogłyby tłumaczyć objawy u pacjenta, • brak cech retencji stolca. Podstawą diagnostyki zaparcia czynnościowego i nieretencyjnego nietrzymania stolca jest precyzyjnie zebrany wywiad lekarski ukierunkowany na charakterystyczne dla obydwu grup objawy, sprecyzowane w omówionych powyżej kryteriach diagnostycznych. Badanie fizykalne pacjentów z przewlekłymi zaparciami stolca musi bezwzględnie obejmować badanie per rectum. W badaniu fizykalnym dzieci z czynnościową retencją kału stwierdza się obok śladów zaschniętego, płynnego stolca w okolicy odbytu, obecność mas kałowych wypełniających bańkę odbytnicy. Jest to objaw różnicujący zaburzenia retencyjne od enkoprezy nieretencyjnej. Należy podkreślić, że wiele dzieci z czynnościowymi zaburzeniami defekacji, a szczególnie z nieretencyjną enkoprezą, wymaga oceny psychologicznej i/lub psychiatrycznej. Enkopreza może być bowiem manifestacją poważnych zaburzeń emocjonalnych związanych z patologią rodzinną lub środowiskową. W badaniach psychologicznych dzieci z brudzeniem bielizny w przebiegu czynnościowej retencji stolca lub enkoprezą wykazuje się często, że zaburzenia kontroli defekacji są przejawem nieuświadomionej złości lub buntu przeciwko otoczeniu postrzegającemu brudzenie bielizny u dziecka jako niechlujność czy lekceważenie powszechnie przyjętych norm zachowania. Stąd niezbędna jest zarówno zmiana postawy najbliższego otoczenia w stosunku do dziecka, jak również przywrócenie dziecku poczucia własnej wartości i zniesienie poczucia winy oraz odpowiedzialności za powstałe dolegliwości. Pomoc psychologiczna powinna obejmować zarówno dziecko, jak i jego rodziców. Szczegółowe informacje na temat zasad diagnostyki przewlekłych zaparć stolca zostały omówione w rozdziale dotyczącym symptomatologii zaparć. Leczenie Podstawą postępowania terapeutycznego w przypadku czynnościowych zaburzeń defekacji jest edukacja rodziców. Należy wyjaśnić, że obserwowane objawy nie są związane z chorobą organiczną, zaproponować skuteczne i bezpieczne leczenie oraz uprzedzić rodziców o konieczności przestrzegania zaleceń także po ustąpieniu dolegliwości. W przypadku małych dzieci podstawą leczenia jest zniesienie przykrych doznań związanych z defekacją. Rodzice muszą zrozumieć, że przymusowa nauka wypróżnień może przynieść efekt odwrotny do zamierzonego, gdyż dziecko broni się przed bolesną defekacją. Dlatego pierwszym krokiem powinno być zapewnienie bezbolesnych wypróżnień poprzez codzienne stosowanie niestymulujących środków przeczyszczających (laktuloza, makrogole, płynna parafina), zmiękczających masę stolca. U dzieci z problemem brudzenia bielizny w przebiegu wieloletnich zaparć konieczna jest (często w warunkach szpitalnych) ewakuacja zalegających mas kałowych z jelita grubego, a następnie rozpoczęcie leczenia dietetycznego oraz farmakologicznego. W tabeli zestawiono środki farmakologiczne stosowane w przewlekłych zaparciach stolca.

173

Tabela 30. Leczenie farmakologiczne przewlekłych zaparć stolca Leczenie farmakologiczne Środki osmotycznie czynne Laktuloza Makrogole Wodorotlenek magnezu Lactitol Siarczan sodu Sole magnezu Mannitol, sorbitol (podane doustnie)

Środki drażniące glikozydy antrachinowe sennozydy pikosulfonian sodu

Leki poślizgowe

Środki pęczniejące

Wlewki i czopki

parafina ciekła dokuzan sodowy olej rycynowy

metyloceluloza nasiona babki lancetowatej siemię lniane

enema bisacodyl czopki glicerynowe

Postępowanie dietetyczne powinno być dostosowane do wieku i możliwości współpracy z pacjentem. Polega przede wszystkim na zwiększeniu ilości błonnika w diecie (dieta bogatoresztkowa) i odpowiednim spożyciu płynów doustnych. Należy ograniczyć: słodycze, białe pieczywo, napoje gazowane, dosładzane soki owocowe, żywność wysokoprzetworzoną (chipsy, pizza, fast-food) oraz drobnoziarniste kasze (np. kasza manna) oraz ryż. Zwiększyć powinno się spożycie: wody mineralnej niegazowanej, naturalnych soków owocowych zawierających sorbitol (np. sok winogronowy, ananasowy czy gruszkowy), surowych warzyw i owoców ze skórką, pełnoziarnistego pieczywa i gruboziarnistych kasz (np. kaszy gryczanej). Obecnie dostępne są suplementy diety zawierające błonnik naturalny lub substancje o działaniu analogicznym do błonnika (np. otręby zbożowe). Bardzo ważne, poza zmianą nieprawidłowych nawyków dietetycznych, jest zwiększenie aktywności fizycznej, która w naturalny sposób przyspiesza pasaż w obrębie przewodu pokarmowego. Istotną rolę w leczeniu czynnościowego zaparcia stolca odgrywa regularna kontrola wypróżnień. Należy zachęcać dziecko do codziennych 5–10-minutowych prób defekacji w warunkach zapewniających dziecku pełen komfort (nakładki na toaletę, podnóżki) i możliwość skupienia uwagi na prawidłowym parciu bez konieczności kontrolowania równowagi ciała. Zalecane jest prowadzenie dzienniczka defekacji i udzielanie dziecku pochwał za skuteczne oddanie stolca. Nagrodą może być wycieczka lub inna forma wspólnego spędzania czasu (basen, kino) za określoną liczbę defekacji zakończonych sukcesem. U dzieci z dysfunkcją zwieraczy i mięśni dna miednicy pomocna może być również terapia biofeedback, poprawiająca pracę mięśni dna miednicy i ich koordynację z mięśniami tłoczni brzusznej oraz czucie w odbytnicy. Do tego celu wykorzystuje się aparaturę do badań manometrycznych. Przy nasilonych zaburzeniach emocjonalnych lub dysfunkcji rodziny, nierzadko towarzyszącym przewlekłym zaparciom (szczególnie u dzieci z brudzeniem bielizny lub nieretencyjną enkoprezą) konieczne może być jednoczesne leczenie psychologiczno-psychiatryczne. Piśmiennictwo 1. Clinical Practice Guideline Evaluation and Treatmnet of Constipation in Infants and Children: Recommendations of North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006; 43: s. 1– 13. 2. Hyman P.E., Milla P.J. et al.: Childhood Functional Gastrointestinal Disorders: Neonate/Toddler. Gastroenterology 2006; 130: s. 1519–1526. 3. Rasquin A., di Lorenzo C., Forbes D. et al.: Childhood Functional Gastrointestinal Disorders: Child/Adolescent. Gastroenterology 2006; 130: s. 1527–1537. 4. Ryżko J., Dądalski M.: Zaburzenia czynności odbytu i odbytnicy. [w:] Ryżko J., Socha J. (red.): Zaburzenia czynnościowe układu pokarmowego w dzieci i młodzieży.: PZWL, Warszawa 2004: s. 146–147, s. 153–159. 5. Iwańczak B., Iwańczak F.: Odrębności kliniczne zaburzeń czynnościowych przewodu pokarmowego u dzieci [w:] Paradowski L. (red.): Zaburzenia czynnościowe przewodu pokarmowego. Wyd. Cornetis, Wrocław 2007: s. 190–195.

174

12.7. FARMAKOTERAPIA CZYNNOŚCIOWYCH BÓLÓW BRZUCHA Jarosław Kwiecień Czynnościowym bólem brzucha nazywa się stan, w którym pacjent subiektywnie odczuwa w obrębie jamy brzusznej nasilone dolegliwości bólowe, ale nie stwierdza się u niego żadnej choroby organicznej mogącej tłumaczyć pojawianie się takich dolegliwości. Jak przedstawiono w rozdziałach poświęconych dyspepsji czynnościowej i zespołowi jelita drażliwego, istnieją różnorodne mechanizmy patogenetyczne związane z odczuwaniem przez pacjentów dolegliwości podmiotowych o typie czynnościowych bólów brzucha. Podejmując farmakoterapię należy starać się dopasować leczenie do podejrzewanego patomechanizmu, aczkolwiek najczęściej trudno jednoznacznie zdefiniować dominujący mechanizm zaburzeń. Stąd farmakoterapia czynnościowych bólów brzucha często przypomina postępowanie metodą prób i błędów, a dobór leków jest empiryczny z dokonywaną na bieżąco oceną efektów leczenia i ewentualną modyfikacją postępowania. Należy również pamiętać, że pacjent z czynnościowymi zaburzeniami przewodu pokarmowego nie zawsze wymaga farmakoterapii. W wielu przypadkach zadowalający efekt daje zmiana diety lub psychoterapia. Udokumentowane naukowo działanie zmniejszające odczuwanie bólu trzewnego ma stymulacja pewnych obszarów skóry, co może tłumaczyć skuteczność akupunktury lub akupresury. Wartościowym narzędziem bywa placebo, zwłaszcza gdy stosujący je lekarz potrafi wzbudzić w chorym zaufanie i wiarę w swoją wiedzę i umiejętności. W farmakoterapii pacjentów z czynnościowymi bólami brzucha stosuje się następujące grupy leków:

Leki spazmolityczne (rozkurczowe) Leki spazmolityczne są logicznym wyborem u pacjentów, u których dominują dolegliwości bólowe i kolkowe, z komponentą skurczową jelit. Istnieje wprawdzie wiele preparatów bardziej nowoczesnych i selektywnych, ale spazmolityki pozostają nadal niezastąpione, zwłaszcza w doraźnym, objawowym leczeniu zaostrzeń. „Klasyczne” leki cholinolityczne (parasympatykolityczne) Leki parasympatykolityczne przez wiele lat były najczęściej stosowanymi środkami rozkurczowymi w różnego rodzaju spastycznych zaburzeniach przewodu pokarmowego. Ich najważniejszym przedstawicielem jest atropina, która w postaci czystej (Atropinum sulphuricum), lub jako Tinctura Belladonnae była składnikiem wielu receptur przeciwkolkowych lub przeciwbólowych. Do dziś jest zawarta w takich preparatach złożonych, jak czopki Tolargin czy tabletki Reasec. Podobnie działają półsyntetyczne pochodne atropiny, jak np. butylobromek hioscyny (Buscolysin, Buscopan, Scopolan). Ze względu na uogólnione działanie tych substancji na cały układ autonomiczny cechuje je wiele działań ubocznych, które ograniczają ich przydatność. Szczególnie dokuczliwe dla pacjentów są: suchość w jamie ustnej, tachykardia, utrudnienie w oddawaniu moczu, zaburzenia akomodacji. W przewlekłym leczeniu czynnościowych bólów brzucha preparaty te nie są obecnie stosowane, mogą być jednak przydatne doraźnie w stanach nagłych. Selektywni antagoniści kanałów wapniowych Działanie spazmolityczne na mięśniówkę przewodu pokarmowego mają substancje będące wybiórczymi antagonistami kanałów wapniowych w jelitach. Preparatem takim jest pinaweryna (Dicetel), lek dobrze tolerowany i skuteczny w leczeniu bólów brzucha i wzdęć u pacjentów z zespołem jelita drażliwego (dawka dla dorosłych 3 x 50 mg). Niestety, preparat nie jest jeszcze zarejestrowany w Polsce. 175

Leki o bezpośrednim działaniu rozkurczającym mięśniówkę gładką (miolityczne) • Mebeverine hydrochloride (Duspatalin, Duspatalin retard): tabl. powl. 135 mg, kaps. retard 200 mg,

susp. 10 mg/ml (200 ml)

Popularny lek do przewlekłego stosowania w czynnościowych bólach brzucha i zespole jelita drażliwego. Działa bezpośrednio i selektywnie na mięśnie gładkie przewodu pokarmowego, w tym jelita grubego. Łagodzi dolegliwości bólowe i normalizuje czynność przewodu pokarmowego, zwłaszcza przy tendencji do stanów spastycznych jelit. Dobrze tolerowany nawet przy długotrwałym stosowaniu. Zarejestrowany do stosowania u dzieci po ukończeniu 3 roku życia (w wieku 4 lat dawka 3 x 2,5 ml, 5–9 lat: 3 x 5 ml). U dorosłych średnia dawka 3 x 1 tabl. lub 2 x 1 kapsułka retard. • Papaverine hydrochloride (Papaverinum hydrochloricum): amp. 40 mg/2 ml • Drotaverine hydrochloride (NO-SPA, NO-SPA forte): tabl. 40 i 80 mg, amp. 40 mg/2 ml i 80 mg/4 ml.

Papaweryna i drotaweryna to leki przeznaczone głównie do doraźnego stosowania w stanach kolkowych. Mniej przydatne w leczeniu przewlekłym. NO-SPA może być stosowana u dzieci od 3 roku życia (40 mg/dobę w 2–3 dawkach), papaweryna domięśniowo jest dopuszczona nawet u małych niemowląt: od 3 mż 4–8 mg jednorazowo (maksymalnie 4 dawki dziennie).

Leki prokinetyczne Jest to grupa leków szczególnie chętnie stosowana u pacjentów z dolegliwościami sugerującymi opóźnione opróżnianie żołądka oraz w grupie chorych z objawowymi, przewlekłymi zaparciami, niereagującymi na standardową terapię I rzutu (dieta bogatoresztkowa + laktuloza). Najczęściej stosowane preparaty, to: • Cisapride (Gasprid): tabl. 5 i 10 mg

Lek o działaniu agonistycznym na receptory 5-HT4. Zwiększa napięcie dolnego zwieracza przełyku oraz pobudza perystaltykę dalszych odcinków przewodu pokarmowego. W ten sposób przyspiesza opróżnianie żołądkowe oraz skraca czas pasażu jelitowego. Ze względu na potencjalne działanie kardiotoksyczne (wydłużanie odstępu QT) w wielu krajach został całkowicie wycofany z rynku farmaceutycznego. W Polsce jest nadal dostępny i stosowany. Nie wolno podawać go razem z innymi lekami mogącymi wydłużać odstęp QT (antybiotyki makrolidowe, azolowe leki przeciwgrzybicze, astemizol i inne). Dawka dla niemowląt i dzieci młodszych: 0,2 mg/kg 3–4 x dziennie. W leczeniu zaparć u dzieci starszych i dorosłych, można podawać w dwóch dawkach. • Metoclopramide hydrochloride (Metoclopramidum, Gastrosil, Reglan, Migpriv): tabl. 10 mg, amp.

10 mg/2 ml, saszetki pro susp. 1 saszetka = 10 mg

Niespecyficzny antagonista dopaminy o działaniu zarówno ośrodkowym, jak i obwodowym. Dodatkowo zwiększa wrażliwość receptorów muskarynowych na acetylocholinę (działanie paracholinomimetyczne). W porównaniu do cizapridu działa bardziej wybiórczo na górny odcinek przewodu pokarmowego. Rzadko stosowany przewlekle ze względu na rozległe i nasilone działania uboczne dotyczące układu pozapiramidowego (kręcz szyi, dyskinezy, objawy zespołu Parkinsona) i endokrynnego (mlekotok, ginekomastia). Może być przydatny w doraźnym, krótkim stosowaniu w przypadku objawów gastroparezy lub pooperacyjnej atonii jelit, bądź w jednorazowej dawce (5–10 mg) przy badaniach rentgenowskich i zakładaniu sondy do dwunastnicy. • Erythromycin estolate (Erythromycinum): tabl. 200 mg, pro susp. 125 mg/5 ml

Oprócz działania antybiotykowego erytromycyna jest też agonistą receptorów motylinowych. Efektem jej działania jest przyspieszenie opróżniania żołądka i perystaltyki dwunastniczo-jelitowej. Co ciekawe działanie to występuje przy podawaniu dawek wielokrotnie mniejszych niż dawka „antybiotykowa”, co umożliwia przewlekłe podawanie leku jako prokinetyka bez istotnych działań ubocznych. Dawka „prokinetyczna” wynosi 1–3 mg/kg na dawkę (dawka „antybiotykowa” to 10–15 mg/kg/dawkę). 176

Leki działające na receptory serotoninowe (5-HT) Receptory serotoninowe (5-hydroksytryptamina, 5-HT) mają podstawowe znaczenie w modulowaniu czynności ruchowej przewodu pokarmowego oraz w przekazywaniu bodźców czuciowych z trzewi do OUN. Istnieje kilka podklas receptorów o odmiennych efektach ich pobudzenia. Wiele firm farmaceutycznych skupiło ostatnio swoje starania na opracowywaniu wybiórczych agonistów i antagonistów poszczególnych receptorów 5-HT. Poniżej przedstawiono krótki przegląd możliwego zastosowania terapeutycznego leków działających na receptory serotoninowe. Receptor 5-HT1 Agoniści receptora 5-HT1 to leki dobrze znane neurologom leczącym migrenę. Należą do nich między innymi sumatriptan (Imigran), czy zolmitriptan (Zomig). Okazało się, że są one skuteczne również u pacjentów z dyspepsją czynnościową, zwłaszcza u tych, którzy mają bóle poposiłkowe połączone z objawami wczesnego nasycania się małymi porcjami pokarmu. Korzystny efekt leku jest związany ze zwiększaniem relaksacji dna żołądka. Podobne działanie na receptor 5-HT1 wykazuje także anksjolityk buspiron (Buspirone, Spamilan). Receptor 5-HT3 Aktywacja receptora 5-HT3 powoduje pobudzenie motoryki, nasila też uczucie nudności i dyskomfortu w jamie brzusznej. Antagoniści receptora 5-HT3 mają więc silne działanie przeciwwymiotne i zmniejszające odczuwanie bólu trzewnego. Najpopularniejszym lekiem z tej grupy jest ondansetron (Zofran, Atossa), stosowany głównie w profilaktyce nudności i wymiotów u chorych poddawanych chemioterapii. Podobnie działają granisetron i tropisetron. Ich pochodna – antagonista 5-HT3 o nazwie alosetron, wykazał się dużą skutecznością w zmniejszaniu dyskomfortu i bólu brzucha u pacjentów z dyspepsją czynnościową oraz z postacią biegunkową zespołu jelita drażliwego. Istnieją – niestety – wątpliwości odnośnie bezpieczeństwa jego stosowania, co ogranicza popularność tego leku w leczeniu zespołu jelita drażliwego. Receptor 5-HT4 Agoniści receptora 5-HT4 (np. opisany wcześniej cizaprid) pobudzają motorykę przewodu pokarmowego. Wydaje się, że z aktywnością tego receptora jest związana znaczna poprawa akomodacji dna żołądka, co może być szczególnie korzystne dla pacjentów z dyspepsją czynnościową. Obiecujące są rezultaty badań klinicznych nowego leku z tej grupy o nazwie tegaserod. Jest on szczególnie skuteczny u pacjentów z zespołem jelita drażliwego z zaparciami. Niestety, podobnie jak w przypadku alosetronu, badania kliniczne oprócz dużej skuteczności w wybranych grupach chorych, wykazały określone niepokojące działania uboczne. Z tego powodu także ten nowy lek nie zyskał dotąd rekomendacji do rutynowego stosowania.

Leki działające na receptory opioidowe • Trimebutine (Debridat, Debretin, Tribux): tabl. powl. 100 mg, pro susp. 24 mg / 5 ml (250 ml)

Jeden z najpopularniejszych leków do przewlekłego stosowania w czynnościowych bólach brzucha. Jest agonistą obwodowych receptorów enkefalinergicznych, regulującym motorykę jelit. Efekt działania leku polega na przywracaniu równowagi w aktywności poszczególnych podgrup receptorów. Przeciętna dawka u dorosłych to 3 x 1 tabletka, u dzieci: od 2 x 2,5 ml u niemowląt poniżej 6 miesiąca życia, do 3 x 10 ml powyżej 6 roku życia. • Loperamide hydrochloride (Loperamid, Imodium): kaps., tabl. 2 mg

Antagonista receptorów opioidowych, o wyraźnym działaniu hamującym perystaltykę jelit i zmniejszającym sekrecję w jelicie cienkim. Stosowany głównie w objawowym leczeniu biegunek róż177

nego pochodzenia. Nie należy stosować u dzieci poniżej 6 roku życia. W biegunkach infekcyjnych nagłe zwolnienie pasażu jelitowego po zastosowaniu loperamidu może być niekorzystne, powoduje bowiem nadmierne wchłanianie się toksyn bakteryjnych ze światła przewodu pokarmowego. Maksymalna dawka dobowa u dorosłych – 16 mg.

Inne leki działające na jelitowy układ nerwowy Oprócz receptorów serotoninergicznych i opioidowych, potencjalnym punktem uchwytu dla leków w czynnościowych zaburzeniach przewodu pokarmowego są inne receptory i neuroprzekaźniki jelitowego układu nerwowego, takie jak: cholecystokinina (CCK), substancja P (SP), neurokinina 1 (NK1), kwas gamma-aminomasłowy (GABA), obwodowy receptor kanabinoidowy (CB1) czy receptor wanilinowy (VR1). W wielu ośrodkach trwają badania różnych substancji modyfikujących działanie tych receptorów. Niektóre z nich będą być może skutecznymi lekami w różnych schorzeniach czynnościowych. Obecnie – z tej grupy na uwagę zasługuje lek o chemicznej nazwie aprepitant (preparat wprowadzony na rynek jako Emend). Jest to antagonista NK1 o silnym działaniu przeciwwymiotnym, bardzo skuteczny w usuwaniu objawów u pacjentów poddawanych chemioterapii.

Leki neuroleptyczne i przeciwdepresyjne Zastosowanie u dziecka przewlekłego leczenia preparatem o działaniu neuroleptycznym i/lub przeciwdepresyjnym wzbudza zazwyczaj zarówno u lekarza, jak i u rodziców wiele obaw. W niektórych, wybranych przypadkach jest to jednak trafny wybór. Wiele leków neuroleptycznych ma jedną wspólną cechę, bardzo korzystną dla pacjentów z czynnościowymi zaburzeniami przewodu pokarmowego. Jest nią działanie normalizujące objawy ze strony przewodu pokarmowego, które wspomniane preparaty wykazują już przy minimalnych dawkach, znacznie mniejszych niż zalecane rutynowo w psychiatrii. Zmniejsza to ryzyko poważnych działań niepożądanych lub subiektywnego odczucia nadmiernej sedacji. Przyczyną tej zmienności dawkowania jest istnienie bariery krew-mózg. Czyni ona OUN niewrażliwym na małe stężenia leku, które jednak wystarczają do zmodyfikowania motoryki i sekrecji przewodu pokarmowego. Preparatami neuroleptycznymi najczęściej zalecanymi w leczeniu schorzeń czynnościowych przewodu pokarmowego są: • Sulpiride (Sulpiryd): syrop 25 mg/5 ml lub 100 mg/5 ml, kaps. 50 i 100 mg, tabl. 200 mg

Selektywny antagonista receptorów dopaminergicznych D2. Już w małych dawkach (50–100 mg na dobę) wykazuje wyraźne działanie prokinetyczne i przeciwwymiotne, a dodatkowo przeciwdepresyjne. Ze względu na unikatowe wśród neuroleptyków silne działanie prokinetyczne, zalecany zwłaszcza w zaburzeniach psychosomatycznych przebiegających z uporczywymi zaparciami. • Doxepine (Doxepin, Sinequan): kaps. 10 i 25 mg, amp. 50 mg/2 ml

Lek z grupy trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych o dodatkowym działaniu przeciwlękowym i uspokajającym. Na przewód pokarmowy ma bezpośrednie działanie analogiczne do leków cholinolitycznych (zwalnia perystaltykę, hamując rozprzestrzenianie się migrating motor complex, zmniejsza także sekrecję jelitową). Zalecany szczególnie w zaburzeniach nerwicowych z lękiem i somatyzacją objawów psychicznych. Najczęściej stosowana w psychiatrii dawka to 100–200 mg na dobę. W zaburzeniach psychosomatycznych z objawami ze strony przewodu pokarmowego wystarcza dawka wielokrotnie mniejsza: 1–2 x dziennie po 10 mg. • Amitriptyline hydrochloride (Amitriptylinum): draż 10 i 25 mg, amp. 50 mg/2 ml

Podobnie jak doxepine należy do trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych. Zwiększa stężenie serotoniny i noradrenaliny w przestrzeni międzysynaptycznej neuronów zarówno ośrodkowego, jak i jelitowego układu nerwowego. W ten sposób efektem działania przypomina leki cholinolityczne – działa

178

spazmolitycznie i zmniejsza nadwrażliwość trzewną. Także i w tym przypadku, podajemy dawki wielokrotnie mniejsze od rutynowo stosowanych w leczeniu depresji i manii: zwykle wystarcza jednorazowa dawka wieczorna 10–25 mg, co zasadniczo ogranicza działania uboczne preparatu. Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) Jest to grupa nowoczesnych leków przeciwdepresyjnych i poprawiających nastrój, o stosunkowo niewielkich skutkach ubocznych. Efektem działania jest selektywne zwiększenie stężenia serotoniny w przestrzeni międzysynaptycznej, bez wpływu na neurony dopaminergiczne i noradrenergiczne. Leki z tej grupy, oprócz działania ośrodkowego, mają także wyraźne efekty obwodowe ze strony przewodu pokarmowego: poprawiają akomodację żołądka i zmniejszają nadwrażliwość trzewną. Preparaty stosowane najczęściej, to: fluoksetyna (Prozac, Deprexetin, Bioxetin – tabl., kaps. 10 i 20 mg), sertralina (Zoloft, Asentra – tabl. powl. 50 mg) i fluwoksamina (Fevarin – tabl. powl. 50 i 100 mg). Piśmiennictwo 1. Akehurst R., Kaltenthaler E.: Treatment of irritable bowel syndrome: a review of randomised controlled trials. Gut 2001; 48(2): s. 272–282. 2. Azpiroz F.: Gastrointestinal perception: pathophysiological implications. Neurogastroenterol. Mot 2002; 14: s. 229–239. 3. Holzer P.: Gastrointestinal afferents as targets of novel drugs for the treatment of functional bowel disorders and visceral pain. Eur J Pharmacol 2001; 429: s. 177–193. 4. Jackson J.L., O'Malley P.G., Tomkins G. et al.: Treatment of functional gastrointestinal disorders with antidepressant medications: a meta-analysis. Am J Med 2000; 108(1): s. 65–72. 5. Longstreth et al.: Functional bowel disorders. Gastroenterology 2006; 130: s. 1480–1491. 6. Ryżko J.: Kompleksowe postępowanie terapeutyczne w bólach brzucha u dzieci. Standardy Medyczne 2001; 3(4): s. 38– 43. 7. Simren M., Tack J.: Functional dyspepsia: evaluation and treatment. Gastroenterol. Clin North Am 2003; 32(2): s. 577– 599. 8. Weydert J.A., Ball T.M., Davis M.F.: Systematic review of treatments for recurrent abdominal pain. Pediatrics 2003; 111(1): s. 1–11.

12.8. SOMATYZACJA OBJAWÓW PSYCHICZNYCH JAKO PROBLEM W GASTROENTEROLOGII Jarosław Kwiecień Definicje Jak wynika z badań klinicznych, u większości dzieci – hospitalizowanych w celu diagnostyki przewlekłych bólów brzucha – nie stwierdza się żadnego poważnego schorzenia organicznego, mogącego tłumaczyć dolegliwości. Bóle brzucha są wówczas nazywane bólami czynnościowymi. Istnieje wiele koncepcji tłumaczących ich powstawanie. Jedną z nich jest teoria somatyzacji objawów psychicznych, łącząca gastroenterologię z psychologią kliniczną i częściowo psychiatrią. Somatyzacja objawów psychicznych oznacza, że u danego pacjenta pierwotnym zaburzeniem jest problem natury emocjonalnej, o podłożu endogennym lub środowiskowym, ale w obrazie klinicznym dominują objawy somatyczne (narządowe), sugerujące chorobę organiczną przewodu pokarmowego. Dotyczy to oczywiście tylko niektórych pacjentów z czynnościowymi bólami brzucha, ale niewątpliwie istnieje grupa chorych, u których można udowodnić taki patomechanizm choroby. Określony odsetek dzieci z zespołem jelita drażliwego czy dyspepsją czynnościową może nawet spełniać kryteria rozpoznania choroby psychicznej według klasyfikacji DSM-IV i wymagać leczenia stricte psychiatrycznego.

179

Patogeneza Podstawą wysunięcia koncepcji somatyzacji jako przyczyny dolegliwości bólowych brzucha był specyficzny rys osobowości obserwowany u wielu pacjentów z dyspepsją czynnościową i zespołem jelita drażliwego oraz dające się uchwycić w wywiadzie czynniki spustowe w sferze psychicznej. W takim ujęciu choroby źródłem zaburzonego odczuwania bólu w przewodzie pokarmowym ma być pierwotne zakłócenie funkcji OUN. Nieprawidłowości te przenoszą się następnie na jelitowy układ nerwowy za pośrednictwem włókien układu autonomicznego. Istnieją niewątpliwe dowody, że przewlekły stres zmienia czynność przewodu pokarmowego. Stres jest również w stanie zmienić próg pobudliwości bólowej ścian przewodu pokarmowego, prowadząc do sytuacji, w której bodźce fizjologiczne zaczynają być subiektywnie odbierane jako dyskomfort lub ból. Wielu pacjentów z czynnościowymi bólami brzucha odczuwa ulgę po interwencji psychoterapeutycznej i/lub farmakoterapii z wykorzystaniem leków neuroleptycznych oraz przeciwdepresyjnych. Bardzo wyraźny jest też w tej grupie osób odsetek poprawy po placebo i po interwencjach z zakresu medycyny niekonwencjonalnej (hipnoza, akupunktura, akupresura), co jest uważane za pośredni dowód znaczącej komponenty emocjonalnej w wyzwalaniu dolegliwości podmiotowych. Obraz kliniczny Typowy obraz kliniczny czynnościowych bólów brzucha to bóle napadowe, często kolkowe, trwające kilkanaście minut do paru godzin, odczuwane wyłącznie w okresie dziennym, u dziecka prawidłowo rosnącego i przybierającego na wadze. Napadom bólowym mogą towarzyszyć nudności i wymioty oraz zaburzenia rytmu defekacji. Pomiędzy napadami chory czuje się dobrze. Często są to dzieci nadpobudliwe lub nadwrażliwe, niekiedy o charakterze perfekcjonisty, które nie potrafią poradzić sobie ze stresami codziennego życia. Mogą współwystępować inne objawy, pozornie niezwiązane z dominującymi objawami brzusznymi, takie jak problemy ze snem, bóle kostno-stawowe, częste oddawanie moczu, dermografizm, potliwość dłoni i stóp. W rozmowie z psychologiem lub lekarzem rodzice pacjenta często negują możliwość istnienia u dziecka zaburzeń emocjonalnych, ponieważ utożsamiają problemy psychologiczne z problemami szkolnymi. Jeżeli dziecko uczy się dobrze, oznacza to dla rodziców, że bóle brzucha nie mają podłoża psychologicznego. Tymczasem w praktyce bywa wręcz przeciwnie – dzieci z czynnościowymi bólami brzucha często mają bardzo dobre, a niejednokrotnie wręcz wybitne wyniki szkolne. Problemy emocjonalne i dolegliwości brzuszne wynikają z napięcia i starań, jakie wkładają w swoje codzienne funkcjonowanie w szkole oraz w grupie rówieśniczej. Badanie psychologiczne może ujawnić utajone konflikty rodzinne, traumatyzm, reakcje lękowe. Iloraz inteligencji w olbrzymiej większości przypadków jest w normie lub ją przewyższa. Wśród nastolatków i dorosłych większość pacjentów z czynnościowymi bólami brzucha to kobiety. Wśród dzieci młodszych nie ma tak wyraźnego zróżnicowania względem płci. Diagnostyka Diagnostyka przewlekłych bólów brzucha u dzieci jest trudnym procesem, wymagającym dużego doświadczenia i znajomości typowych obrazów klinicznych różnych schorzeń. Diagnostyka różnicowa została szczegółowo opisana w rozdziałach poświęconych dyspepsji i zespołowi jelita drażliwego oraz organicznym chorobom żołądka i jelit. Zawsze staramy się wykonywać niezbędne badania pomocnicze, aby nie przeoczyć poważnej choroby przewodu pokarmowego, ale z drugiej strony należy pamiętać, że w większości przypadków nie znajdziemy podłoża organicznego dolegliwości bólowych brzucha i nie jest to żadna porażka diagnostyczna. Wytłumaczenie pacjentowi i jego rodzicom patomechanizmu somatyzacji i koncepcji czynnościowych bólów brzucha jest czasochłonne, ale niezbędne dla uzyskania efektu leczenia. W kompleksowej diagnostyce bólów brzucha u dzieci zawsze należy uwzględniać konsultację psychologa klinicznego, a gdy jest to wskazane także – psychiatry dziecięcego.

180

Leczenie Psychiatrzy badający dorosłych z zespołem jelita drażliwego uważają, że około 50% z nich spełnia kryteria rozpoznania depresji. U dzieci odsetek ten jest niewątpliwie znacznie mniejszy, ale także w pediatrii doświadczenia kliniczne potwierdzają dużą skuteczność preparatów neuroleptycznych i przeciwdepresyjnych w leczeniu bólów brzucha. Warunkiem wstępnym jest dobre wyselekcjonowanie kandydatów do takiej terapii, czyli staranna diagnostyka różnicowa oraz konsultacje psychologa i psychiatry dziecięcego. Oczywiście należy podkreślić, że u dzieci – w przeciwieństwie do dorosłych – jako postępowanie pierwszego rzutu najczęściej zaleca się psychoterapię, a nie farmakoterapię lekami przeciwdepresyjnymi. Dopiero w razie konieczności wsparcia farmakologicznego włącza się selektywne inhibitory wchłaniania zwrotnego serotoniny (SSRI) lub trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (zwłaszcza amitryptylina). Piśmiennictwo 1. Jackson J.L., O'Malley P.G., Tomkins G. et al.: Treatment of functional gastrointestinal disorders with antidepressant medications: a meta-analysis. Am J Med 2000; 108(1): s. 65–72. 2. Rasquin A. et al.: Childhood functional gastrointestinal disorders: child/adolescent. Gastroenterology 2006; 130: s. 1527– 1537. 3. Ryżko J.: Kompleksowe postępowanie terapeutyczne w bólach brzucha u dzieci. Standardy Medyczne 2001; 3(4): s. 38– 43. 4. Simren M., Tack J.: Functional dyspepsia: evaluation and treatment. Gastroenterol. Clin North Am 2003; 32(2): s. 577– 599. 5. Sładek M., Fyderek K.: Czynnościowe bóle brzucha u dzieci – algorytm postępowania diagnostycznego. Standardy Medyczne 2000; 2(9): s. 19–23. 6. Weydert JA., Ball T.M., Davis M.F.: Systematic review of treatments for recurrent abdominal pain. Pediatrics 2003; 111(1): s. 1–11.

181

13. MIESZANKI LECZNICZE I LECZENIE ŻYWIENIOWE W PEDIATRII Jarosław Kwiecień Definicje Leczenie żywieniowe, czyli modyfikacja składu diety, ma fundamentalne znaczenie w profilaktyce i leczeniu wielu chorób wieku dziecięcego. U dzieci młodszych, u których podstawą odżywiania jest mleko i jego przetwory, terapia tego typu polega najczęściej na zmianie standardowej mieszanki mlecznej na odpowiednio dobraną mieszankę eliminacyjną. U dzieci starszych także stosowane są eliminacyjne mieszanki lecznicze, będące substytutem mleka, ale równie często postępowanie polega na innych modyfikacjach diety (np. korekta spożycia błonnika lub zmiana profilu spożywanych kwasów tłuszczowych). Wskazania do leczenia żywieniowego Najważniejsze choroby, w których wskazana jest interwencja żywieniowa, czyli zmiana mieszanki mlecznej na leczniczą lub inne ograniczenia dietetyczne, to: • alergia pokarmowa, w tym najczęstsza u małych dzieci alergia na białka mleka krowiego, • pierwotna lub wtórna nietolerancja laktozy, • enteropatie o różnej etiologii, • zespół krótkiego jelita, • mukowiscydoza, • fenyloketonuria, • galaktozemia. Karmienie naturalne u dzieci chorych Jeżeli dziecko jest karmione naturalnie, a matka ma dostateczną ilość pokarmu, mleko matki może być jedynym mlekiem spożywanym przez dziecko nawet do 12–18 miesiąca życia. Dotyczy to zarówno dzieci zdrowych, jak i niemal wszystkich dzieci chorych na różnorodne schorzenia. Przeciwwskazania do karmienia piersią Są bardzo nieliczne i obejmują przede wszystkim choroby metaboliczne dziecka związane z bezwzględną nietolerancją nawet najmniejszych ilości laktozy (galaktozemia) oraz choroby matki grożące dziecku poważnymi powikłaniami na skutek zawartości w mleku matki szkodliwych substancji: • zakażenie HIV u matki • narkomania matki • stosowanie u matki toksycznych dla dziecka leków przechodzących do mleka (np. cytostatyki, izotopy radioaktywne, bromokryptyna, ergotamina, sole litu). Gdy u dziecka rozpoznano fenyloketonurię, karmienie naturalne powinno być ograniczone na rzecz mieszanek ze zmniejszoną zawartością fenyloalaniny, ale możliwe jest utrzymanie częściowego karmienia piersią.

182

Rodzaje mieszanek leczniczych (eliminacyjnych) • • • •

Wśród leczniczych mieszanek mlekozastępczych wyróżnia się następujące grupy produktów: hydrolizaty białek mleka krowiego o niskim stopniu hydrolizy, hydrolizaty białek mleka krowiego o wysokim stopniu hydrolizy, mieszanki elementarne (najwyższy stopień hydrolizy białek), preparaty sojowe.

Im wyższy jest stopień hydrolizy białka będącego składnikiem mieszanki, tym mniej w gotowym produkcie znajduje się peptydów o wysokiej masie cząsteczkowej, mających potencjalne działanie alergizujące. Preparaty o wyższym stopniu hydrolizy są więc skuteczniejsze i bezpieczniejsze w profilaktyce i leczeniu alergii na białka mleka krowiego oraz innych enteropatii. Niestety, osiagnięcie wyższego stopnia hydrolizy pogarsza smak mieszanki, a ponadto znacząco podnosi cenę produktu, bowiem wymaga specjalnej technologii produkcji. Zatem, dobierając mieszankę do profilaktyki i leczenia różnych stanów chorobowych, w tym zwłaszcza alergii na białka mleka krowiego, należy dążyć do rozsądnego kompromisu pomiędzy skutecznością preparatu a jego ceną i akceptacją smaku mleka przez dziecko. Większość wspomnianych wcześniej preparatów leczniczych – oprócz modyfikacji składu białkowego – ma znacznie obniżoną zawartość laktozy, a niektóre z nich także zmodyfikowany skład tłuszczowy – dodatek tłuszczów średniołańcuchowych (MCT). Podział mieszanek leczniczych z nazwami preparatów z poszczególnych grup przedstawia tabela 31. Tabela 31. Mieszanki lecznicze mlekozastępcze w zależności od stopnia hydrolizy białek mleka zawartych w preparacie Stopień hydrolizy białka

Przykłady preparatów

Niski stopień hydrolizy

Aptamil HA, Bebiko HA 1, Bebiko HA 2, Enfamil HA, Humana HA 1, Humana HA 2, Nan HA 1, Nan HA 2, Nan HA Sensitive

Wysoki stopień hydrolizy

hydrolizaty kazeinowe: Nutramigen 1 i 2, Nutramigen LGG (z dodatkiem probiotyku Lactobacillus GG), Pregestimil (zawierający dodatkowo modyfikację składu tłuszczów: 55% tłuszczu MCT), Alimentum (aktualnie niedostępny w Polsce) hydrolizaty serwatkowe: Alfare, Bebilon Pepti 1, Bebilon Pepti 2, Bebilon Pepti MCT (zawierający dodatkowo modyfikację składu tłuszczów: 50% tłuszczu MCT), Pepti Junior (mieszanka dostępna w krajach Europy Zachodniej, identyczna składem z Bebilonem Pepti)

Najwyższy stopień hydrolizy (mie- Neocate, Bebilon Neocate, Nutramigen AA, Elecare szanki elementarne) Mieszanki sojowe

Alsoy, Bebilon sojowy 1, Bebilon sojowy 2, Bebiko sojowe 1, Bebiko Sojowe 2R, Humana SL, Isomil, Isomil 2, Prosobee 1, Prosobee 2

Istnieją także mieszanki niebędące hydrolizatami białek mleka, czyli zawierające pełne białko mleka krowiego, ale o zmniejszonej zawartości laktozy (np. Bebilon niskolaktozowy), lub z dodatkowo zmienionym składem tłuszczowym (np. Humana MCT). Nie nadają się one do stosowania u dzieci z alergią na białko mleka krowiego, ale mogą być przydatne w innych stanach chorobowych. Oprócz omówionych wcześniej mieszanek eliminacyjnych, czyli mieszanek pozbawionych określonych składników, istnieje na rynku duża grupa mieszanek o takim samym składzie jak standardowe mieszanki dla dzieci zdrowych, dodatkowo wzbogaconych w różne składniki pokarmowe. Należy tu wymienić: • mieszanki typu AR – z dodatkiem substancji zagęszczających, zapobiegające ulewaniu u niemowląt (np. Bebilon AR, Enfamil AR, Nan AR), • mieszanki typu LC-PUFA – z dodatkiem długołańcuchowych kwasów tłuszczowych, mających sprzyjać prawidłowemu rozwojowi psychomotorycznemu (np. linia Bebilon, linia Enfamil Lipil, linia Nan Active), • mieszanki dla wcześniaków:

183

– gotowe mieszanki mleczne wzbogacone w substancje szczególnie potrzebne dzieciom urodzonym przedwcześnie (np. Alprem, Bebilon Nenatal, Enfamil Premature, Humana 0) – wzmacniacze mleka kobiecego – proszek stosowany jako dodatek do mleka matki (określane zwykle skrótami BMF – breast milk fortifier, lub FM – milk fortifier). Wskazania do stosowania poszczególnych mieszanek leczniczych Mieszanki typu HA (hipoantygenowe) Niecałkowita hydroliza białka powoduje, że odsetek tzw. dużych peptydów, to znaczy cząstek białek mleka krowiego, mających właściwości uczulające, jest w nich stosunkowo wysoki (około 30%). Z tego powodu mieszanki HA nie nadają się do leczenia dzieci, u których pojawiły się już jakiekolwiek objawy alergii na białka mleka krowiego. Mleko HA nadaje się natomiast do profilaktycznego stosowania u dzieci zdrowych, ale pochodzących z rodzin obciążonych chorobami atopowymi . Nadal nie ma jednoznacznych dowodów naukowych pozwalających odpowiedzieć na pytanie, czy w profilaktyce alergii u dzieci z rodzin obciążonych atopią należy preferować mieszanki typu HA, czy hydrolizaty wysokiego stopnia (kazeinowe lub serwatkowe). W zakresie działań profilaktycznych aktualne stanowiska grup ekspertów dopuszczają oba rodzaje hydrolizatów. Hydrolizaty wysokiego stopnia Hydrolizaty o wysokim stopniu hydrolizy to grupa preparatów mlekozastępczych (hipoalergicznych) przeznaczonych do leczenia alergii na białka mleka krowiego u dzieci. Aktualnie uważa się, że preparaty z tej grupy powinny być mieszankami pierwszego rzutu u dziecka z potwierdzoną lub wysoce prawdopodobną alergią na białko mleka. W zależności od tego, która frakcja białek została wykorzystana do produkcji mieszanki, wyróżnia się hydrolizaty białek serwatkowych oraz hydrolizaty białek kazeinowych. Ze względu na swoje właściwości fizykochemiczne kazeina umożliwia osiągnięcie wyższego stopnia hydrolizy, czyli odsetek zawartości większych peptydów, mających potencjalne działanie alergizujące, jest stosunkowo niewielki – ok. 3–5%. Ceną za to jest gorszy smak i zapach preparatu w porównaniu z hydrolizatami serwatkowymi. Pomimo teoretycznej przewagi hydrolizatów kazeinowych (lepszy profil antygenowy peptydów w mieszance), zgodnie z aktualnymi stanowiskami ekspertów, nie ma niepodważalnych dowodów na ich preferowanie jako mieszanki leczniczej pierwszego rzutu. Hydrolizaty serwatkowe mogą być traktowane jako równoprawna alternatywa dla preparatów kazeinowych przy rozpoczynaniu leczenia. Z różnic pomiędzy najpopularniejszymi hydrolizatami kazeinowymi i serwatkowymi należy podkreślić, że kazeinowe (np. Nutramigen) są całkowicie bezlaktozowe, co bywa korzystne przy współistniejącej enteropatii lub zespole zaburzeń wchłaniania. Najpopularniejszy w naszym kraju hydrolizat serwatki (Bebilon Pepti 1 i 2) w swoim składzie węglowodanowym zawiera 38–42% laktozy. Należy to brać pod uwagę u dzieci z alergią pokarmową, u których może współistnieć nietolerancja laktozy, aczkolwiek z drugiej strony w piśmiennictwie podkreśla się, że nie należy rutynowo eliminować laktozy z diety dziecka z alergią. Z uwag praktycznych należy jeszcze pamiętać, aby stosowaniu hydrolizatów wysokiego stopnia towarzyszyło całkowite wycofanie z diety innych niż mleko produktów mogących zawierać pełne białko mleka krowiego (nabiał, słodycze, dodatki do zup itp.). Tylko w takim przypadku ma sens przewlekłe stosowanie diety opartej na mieszance mlekozastępczej. Z doświadczenia klinicznego wynika, że brak pełnej poprawy po zmianie mleka na tzw. silny hydrolizat często jest skutkiem narażenia dziecka na ślady pełnego mleka krowiego zawarte w innych, spożywanych codziennie pokarmach. Oprócz leczenia alergii wskazaniami do zastosowania hydrolizatów wysokiego stopnia mogą być: • enteropatia z nietolerancją sacharozy i laktozy • przewlekła biegunka 184

• ostra faza celiakii • niektóre przypadki dzieci z kolką jelitową • niektóre przypadki dzieci z rodzin obciążonych alergią (stosowanie profilaktyczne)

Mieszanki elementarne Mieszankami elementarnymi nazywamy preparaty mlekozastępcze niezawierające praktycznie żadnych śladów białka mleka krowiego, ponieważ ich składnikiem białkowym są jedynie wolne aminokwasy. Podstawowym wskazaniem do zastosowania tego typu preparatów jest alergia na białko mleka krowiego o tak dużym nasileniu, że objawy utrzymują się pomimo stosowania u dziecka tzw. hydrolizatów wysokiego stopnia. Szacuje się, że potrzeba stałego lub okresowego stosowania mieszanek elementarnych może dotyczyć od 2 do 5% dzieci z potwierdzoną alergią na białko mleka krowiego. Zastosowanie mieszanek elementarnych musi być ściśle uzasadnione medycznie i poprzedzone dokładną diagnostyką oraz próbą leczenia hydrolizatami wysokiego stopnia. Obecnie (2008 rok), gdy stosowanie mieszanki aminokwasowej jest konieczne, Ministerstwo Zdrowia refunduje produkowany w USA preparat Elecare, który jest sprowadzany na tzw. import docelowy. Wymaga to indywidualnej akceptacji wniosku przez Konsultanta Wojewódzkiego w zakresie pediatrii oraz zgody NFZ. Mieszanki sojowe Mieszanki te nie zawierają nawet śladu białka mleka krowiego, bowiem zawarte w nich białko jest w całości roślinnym białkiem izolowanym z soi. Preparaty te nie zawierają również cukru mlecznego (laktozy). Zaletą preparatów sojowych jest ich niska cena i smak dużo lepszy w porównaniu z większością hydrolizatów białek mleka. Mieszanki sojowe są jednak coraz rzadziej stosowane w leczeniu dzieci. Ograniczenia w ich wkorzystaniu wynikają z dwóch przyczyn. Po pierwsze, u niektórych dzieci z alergią na białka mleka krowiego dochodzi do wtórnej alergizacji na białka soi, co jest zjawiskiem bardzo niekorzystnym dla takiego pacjenta z alergią. Po drugie, istnieją poważne obawy co do odległych efektów działania biologicznego tzw. fitoestrogenów, zawartych naturalnie w produktach sojowych. Zastosowanie mieszanek sojowych jest dopuszczane u niektórych niemowląt w wieku powyżej 6 miesięcy z objawami alergii na białka mleka krowiego (zwłaszcza z potwierdzonym mechanizmem IgE-zależnym), ale bez towarzyszącej enteropatii. Nie wykazano natomiast skuteczności mieszanek sojowych w profilaktyce alergii. Należy podkreślić, że zdaniem większości specjalistów mleko sojowe nie powinno być stosowane u dzieci do 3 miesiąca życia, ponieważ zwiększona w tym wieku przepuszczalność jelit powoduje bardzo łatwe uczulanie się dzieci na soję. Leczenie żywieniowe nietolerancji laktozy Podstawowym składnikiem węglowodanowym mleka jest laktoza (cukier mleczny), będący dwucukrem zbudowanym z cząsteczek glukozy i galaktozy. Ulega strawieniu w jelicie cienkim pod wpływem enzymu nazywanego laktazą. Mleko krowie zawiera około 4,3 grama laktozy w 100 ml. Mleko kobiece ma jeszcze więcej laktozy: około 7 gramów na 100 ml. Istnieją dzieci, które nie tolerują nadmiaru laktozy. Nietolerancja może być stała lub przejściowa. Nietolerancja stała, to najczęściej tzw. hipolaktazja typu dorosłych. Przyczyną jest uwarunkowane genetycznie zmniejszanie się wraz z wiekiem aktywności enzymu laktazy. Powoduje to stopniowe pogarszanie się zdolności trawienia laktozy i objawy jej nietolerancji pod postacią wzdęć i bólów brzucha oraz tendencji do luźniejszych stolców. Objawy mogą pojawić się już około 3–5 roku życia, ale najbardziej wyraźne stają się u nastolatków i dorosłych. W badaniach wykonanych w Zabrzu, wśród dzieci w wieku 8–11 lat, hipolaktazję uchwytną w badaniach laboratoryjnych stwierdzono u 17,4% dzieci, a jawną klinicznie nietolerancję laktozy u 3,2% badanej grupy. 185

Przejściowa nietolerancja laktozy jest częstym stanem u dzieci w ostrej fazie różnych chorób przewodu pokarmowego. Enzym laktaza jest zlokalizowany w rąbku szczoteczkowym enterocytów, na szczytach kosmków jelitowych. Ta powierzchowna lokalizacja powoduje, że nawet stosunkowo niewielkie uszkodzenie śluzówki jelita cienkiego może powodować zmniejszenie aktywności enzymatycznej laktazy i objawy przejściowej nietolerancji laktozy. W przeciwieństwie do nietolerancji stałej, ustąpienie czynnika uszkadzającego i odnowa kosmków jelitowych powodują powrót zdolności trawienia laktozy. Jako przyczynę przejściowej nietolerancji laktozy najczęściej wymienia się następujące choroby: • ciężkie enteropatie o różnej etiologii (ostra faza celiakii, nasilona alergia pokarmowa z uszkodzeniem śluzówki jelit, choroba Leśniowskiego-Crohna), • masywne zakażenia pasożytnicze przewodu pokarmowego (np. lamblioza lub tasiemczyca), • stan po stosowaniu leków uszkadzających śluzówkę jelit, • stan po niektórych infekcjach jelitowych (możliwe u niektórych dzieci po biegunce rotawirusowej lub po salmonellozie). W przypadkach jawnej klinicznie nietolerancji laktozy podstawą leczenia jest zastosowanie diety nisko- lub bezlaktozowej. U niemowląt dobieramy odpowiedni typ mieszanki leczniczej. U dzieci starszych, mających dolegliwości związane z nietolerancją laktozy, należy udzielić porady dietetycznej, definiując produkty zawierające laktozę i wskazując pokarmy alternatywne, tak aby zabezpieczyć odpowiednią podaż wapnia i białka w diecie. Mieszanki niskolaktozowe mogą też przynieść poprawę u niektórych niemowląt cierpiących na kolki jelitowe, aczkolwiek systematyczne przeglądy piśmiennictwa poświęcone temu zagadnieniu nie dają podstaw do rekomendowania rutynowej eliminacji laktozy w leczeniu kolki niemowlęcej. Modyfikacja składu tłuszczów jako leczenie żywieniowe Składniki tłuszczowe mieszanek mlecznych wymagają przetworzenia w przypadku niektórych zaburzeń trawienia i/lub wchłaniania. Modyfikacja składu tłuszczowego mleka polega najczęściej na zastąpieniu typowych dla mleka trójglicerydów zawierających długołańcuchowe kwasy tłuszczowe (LCT – long chain triglicerydes) analogicznymi związkami zawierającymi kwasy średniołańcuchowe (MCT – medium chain triglicerydes). Tłuszcze MCT mogą być hydrolizowane bez udziału lipazy trzustkowej i bez wcześniejszej emulgacji żółcią. Ponadto, szybko wchłaniają się bezpośrednio do układu żylnego żyły wrotnej, nie obciążając układu chłonnego jelit. Najważniejsze wskazania do zwiększenia udziału w diecie tłuszczów MCT to: • zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki, • cholestaza, • nasilona enteropatia, • zespół limfangiektazji jelitowych, • zmniejszenie powierzchni chłonnej jelit (np. stany po resekcji jelit, choroba Crohna). Wśród mieszanek mlecznych zawierających tłuszcze MCT należy wymienić: • Bebilon Pepti MCT (wysokiego stopnia hydrolizat serwatkowy, bezlaktozowy), • Pregestimil (wysokiego stopnia hydrolizat kazeinowy, bezlaktozowy), • Humana MCT (mieszanka zawierająca niezhydrolizowane białko mleka, niskolaktozowa).

W odniesieniu do praktyki pediatrycznej należy podkreślić, że stosowanie mieszanek zawierających tłuszcze MCT powinno być maksymalnie krótkotrwałe i ściśle ograniczone do wskazań lekarskich. Błędem jest spotykane niekiedy podawanie ich dzieciom zdrowym na zasadzie „odżywki”. Tłuszcze MCT są niezastąpione w przypadkach choroby, ale mają też określone niekorzystne cechy, wykluczające ich przewlekłe stosowanie u dzieci zdrowych. Przykładowo, cechują się one mniejszą wartością energetyczną w porównaniu z kwasami długołańcuchowymi, co może prowadzić do niedoborów kalo-

186

rycznych. Zwiększają też osmolarność mieszanki mlecznej oraz prowadzą do niedoborów niezbędnych nienasyconych kwasów tłuszczowych. Mleko innych zwierząt kopytnych jako próba leczenia żywieniowego Omawiając przesłanki do wykorzystania różnych mieszanek eliminacyjnych, zasadne wydaje się wspomnieć o często spotykanym w naszym kraju stosowaniu u dzieci mleka koziego jako metody leczenia alergii na białka mleka krowiego. Włączenie mleka koziego daje poprawę u wielu dzieci mających objawy alergii na białko mleka krowiego. Tym niemniej należy pamiętać, że jest to mleko, którego skład nie odpowiada potrzebom dziecka. W stosunku do składu mleka ludzkiego (a co za tym idzie – w stosunku do zapotrzebowania niemowlaka i małego dziecka) mleko kozie zawiera zbyt wiele składników mineralnych, co nadmiernie obciąża nerki dziecka. Karmienie mlekiem kozim powoduje ponadto powstanie niedoborów wielu ważnych witamin, takich jak: kwas foliowy, witamina B6, B12, C i D3. Grozi to zaburzeniami prawidłowego rozwoju fizycznego i intelektualnego dziecka. W przeciwieństwie do mleka koziego, wszystkie dostępne na rynku nowoczesne preparaty mlekozastępcze mają skład „humanizowany”, czyli maksymalnie dostosowany do zapotrzebowania rozwijającego się organizmu dziecka. Należy również pamiętać, że mleko kozie zawiera antygeny białkowe podobne do białek mleka krowiego. U wielu dzieci, po początkowej poprawie, z upływem czasu dochodzi do powstania alergii krzyżowej i nawrotu objawów. Zgodnie z aktualnym stanem wiedzy medycznej zalecanie mleka koziego dziecku z objawami alergii na białko mleka krowiego jest błędem w sztuce lekarskiej. Piśmiennictwo 1. Czerwionka-Szaflarska M., Kaczmarski M., Socha J. et al.: Standardy postępowania oraz zasady prawidłowego żywienia w alergii i nietolerancji pokarmowej u dzieci i młodzieży. Wydawnictwo Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego, Warszawa 2000. 2. Host A., Halken S., Muraro A. et al.: Dietary prevention of allergic diseases in infants and small children. Pediatr Allergy Immunol 2008; 19: s. 1–4. 3. Kwiecień J., Szadkowski L., Szostak W. i wsp.: Hipolaktazja u dzieci szkolnych z terenu miasta Zabrza. Pediatria Współczesna. Gastroenterologia, Hepatologia i Żywienie Dziecka 2005; 7(1): s. 15–18. 4. Osborne D.A., Sinn J.: Formulas containing hydrolysed protein for prevention of allergy and food intolerance in infants. Cochrane Database Syst Rev 2006 Issue 4; Art. No.: CD0033741. 5. Osborn D.A., Sinn J.: Soy formula for prevention of allergy and food intolerance in infants. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2004; Issue 3. Art. No.: CD003741, pub2. 6. Vandenplas Y. et al.:. Guidelines for the diagnosis and management of cow's milk protein allergy in infants. Arch Dis Child 2007; 92: s. 902–908. 7. von Berg A. et al.: Preventive effect of hydrolyzed infant formulas persists until age 6 years: long-term results from the German Infant Nutritional Intervention Study (GINI). J Allergy Clin Immunol 2008; 121(6): s. 1442–1447.

187

II. MUKOWISCYDOZA Antoni Dyduch, Franciszek Halkiewicz

Definicja Mukowiscydoza (cystic fibrosis – CF) jest genetycznie uwarunkowanym schorzeniem gruczołów wydzielania zewnętrznego (panegzokrynopatia), pojawiającym się najczęściej u ludzi rasy kaukaskiej. Objawy jej dotyczą wielu układów, w tym oddechowego i pokarmowego, prowadzą do dysfunkcji metabolicznych oraz zaburzeń w odżywianiu. Jest to choroba monogenowa, autosomalna, dziedziczy się recesywnie według klasycznych praw Mendla. Rys historyczny Już w opisach niemieckich lekarzy z okresu średniowiecza zwracano uwagę na zależność między wczesnym zgodnem dziecka a występowaniem u tego dziecka „słonej skóry”. Jednak pierwszy anatomopatologiczny opis mukowiscydozy zawdzięczamy Landsteinerowi, który u noworodka ze smółką niedrożnością jelit stwierdził równoczesną obecność marskości torbielowatej trzustki. Podobnie w 1919 roku Passini opisał dwoje dzieci, które zmarły z powodu zapalenia płuc, a w ich trzustkach stwierdzone były zmiany torbielowate. W 1935 roku Fanconi i Uchlinger opisali ostrą, wrodzoną i rodzinną chorobę, charakteryzującą się rozstrzeniami oskrzeli oraz zwłóknieniem trzustki. Mukowiscydoza jako choroba stała się znana na całym świecie w 1938 roku dzięki opisowi zmian klinicznych i anatomopatologicznych, które Anderson opublikowała na podstawie 25 przypadków własnych i 27 zebranych z piśmiennictwa. W 1944 roku Faber, a w dwa lata później Glanzmann stwierdzili, że rozstrzenia oskrzelowe, markość torbielowata trzustki i niedrożność smółkowa jelit są objawami tego samego schorzenia, które często występuje rodzinnie. Dodatkowo Faber stwierdził, że u dzieci z tą chorobą wydzielany jest bardzo lepki śluz co było powodem nadania temu schorzeniu międzynarodowej nazwy mucoviscidosis. W 1953 roku Di Sant Agnese i wsp. dowiedli, że u ludzi z mukowiscydozą stwierdza się zwiększone stężenie chloru, sodu i potasu w pocie, łzach oraz ślinie. W 1986 roku odkryto gen mukowiscydozy w długim ramieniu chromosomu 7. W 1989 roku gen ten sklonowano, poznano jego strukturę i funkcję oraz nazwano CFTR (Cystis Fibrosis Transmembrane Regulator). Patogeneza Mukowiscydoza wywołana jest mutacją genu CFTR – (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) zlokalizowanego na chromosomie 7. Gen ten jest odpowiedzialny za produkcję białek, wchodzących w skład kanału chlorkowego. Choroba ujawnia się klinicznie u ludzi, u których oba allele gene CFTR są zmutowane. Zidentyfikowano do tej pory ponad 1500 mutacji tego genu. Najczęstsza – ΔF508 – dotyczy 70% osób. Opisano dotychczas 5 klas mutacji genu CFTR. Mutacje klasy pierwszej powodują przedwczesne zakończenie transkrypcji, w wyniku czego powstaje białko pozbawione swojej funkcji. Mutacje klasy drugiej zaburzają formowanie się białka w aparacie Golgiego i jego degradacje w retikulum endoplazmatycznym. Mutacje klasy trzeciej powodują nieodpowiednią fosforylację białka CFTR. Mutacje klasy czwartej są powodem zmniejszenia transportu chlorków przez błony komórkowe. W wyniku mutacji klasy piątej dochodzi do powstania mniejszej ilości funkcjononalnie czynnego białka. Nie wykryto ścisłej zależności między typem mutacji a obrazem klinicznym, mimo to udało się jednak ustalić, że mutacje klasy I–III wiążą się z cięższym przebiegiem mukowiscydozy i poważniejszym rokowaniem, a mutacje klas IV i V skutkują łagodniejszym przebiegiem choroby. W związku z mutacją dochodzi do nieprawidłowej budowy białek i wadliwej funkcji kanału chlorkowego. Następuje nadmierne wydalanie jonów chloru i sodu oraz zatrzymanie wody, wszędzie tam gdzie występują kanały chlorkowe, a więc w ścianie 189

komórek nabłonk jelitowego, w ścianie gruczołów śluzowych potowych, w przewodzie trzustkowym i w przewodach żółciowych, a nawet w kanalikach nasiennych. Nadmiernie gęsta wydzielina śluzowa w oskrzelach z jednej strony jest bardzo trudna do ewakuacji, utrudnia wentylację a równocześnie jest świetną pożywką dla bakterii, łatwo więc rozwijają się stany zapalne oskrzeli i płuc. Z kolei gęsta wydzielina trzustkowa blokuje przewód trzustkowy, powodując zmniejszenie wydzielania enzymów trzustkowych koniecznych do prawidłowego trawienia pokarmów. Z drugiej strony jest przyczyną stanów zapalnych trzustki prowadzących do powstania torbieli trzustkowych do zaburzenia jej czynności endokrynnej, doprowadzając u starszych dzieci do cukrzycy. Zagęszczona żółć w przewodach żółciowych utrudnia jej odpływ, może być powodem żółtaczki, zaburzeń (na skutek braku emulgacji) trawienia tłuszczy w przewodzie pokarmowym i przyczyniać się do niedożywienia dziecka. Żółć poprzez emulgację kwasów tłuszczowych ułatwia także wchłanianie z przewodu pokarmowego witamin ropzuszczalnych w tłuszczach. Zastój żółci prowadzi do uszkodzenia wątroby, do powstania zmian marskich, wtórnie do nadciśnienia w żyle wrotnej i żylaków przełyku. W mukowiscydozie dochodzi także do zaburzenia czynności kanału chlorkowego w komórkach nabłonka jelitowego co prowadzi do zmniejszenia wydalania anionów, w tym dwuwęglanów do przewodu pokarmowego do zagęszczania treści jelitowej, a u noworodków do niedrożności smółkowej (meconium ileus). Zmniejsza się także ilość dwuwęglanów wydzielanych przez trzustkę, dlatego zwiększa się kwasowość treści dwunastnicy. W rezultacie znacznie się zmniejsza aktywność enzymów trzustkowych endogennych, czyli wytwarzanych przez trzustkę oraz egzogennych dostarczanych z zewnątrz pacjentom chorym na mukowiscydozę. Około 80–95% pacjentów z mukowiscydozą, u których stwierdzono zaburzenia czynności trzustki ma mutację ΔF508. Obraz kliniczny Obraz kliniczny mukowiscydozy u dzieci charakteryzuje się dużą różnorodnością objawów. Wyróżnia się kilka postaci kliniczych tej choroby: 1. Postać oskrzelowo-płucna, w której dominują objawy chorobowe w układzie oddechowym. 2. Postać brzuszna, w której pierwszoplanowe znaczenie mają zmiany w zakresie układu pokarmowego. Odmiana postaci brzusznej jest tzw. postać wątrobowa. 3. Postać mieszana – z objawami zarówno ze strony układu oddechowego, jak i pokarmowego. Postać oskrzelowo-płucna Objawy kliniczne w tej postaci choroby są związane z wiekiem dziecka. W okresie niemowlęcym obserwowane są nawracające i przewlekłe zapalenie oskrzeli i płuc o często ciężkim przebiegu, z reguły o etiologii gronkowcowej. W okresie poniemowlęcym i przedszkolnym objawy ze strony układu oddechowego przypominają astmę. Klinicznie rozpoznawane są nawracające zapalenia oskrzeli ze świszczącym oddechem. Zdarza się, że u dzieci do 2 rż. dochodzi do zapalenia oskrzelików z niewydolnością oddychania. W okresie szkolnym i młodzieżowym obserwowane są nieodwracalne zmiany w oskrzelach i włóknienie miąższu płucnego składające się na kliniczny obraz przewlekłej choroby oskrzelowo-płucnej, prowadzącej do niewydolności oddechowej. Duszność w godzinach porannych i produktywny kaszel związane są ze zgromadzoną w nocy lepką wydzieliną. Rozdęcie płuc z powodu pułapki powietrznej prowadzi do beczkowatej klatki piersiowej, a niedotlenienie do powstania palców pałeczkowatych. Przy osłuchiwaniu pól płucnych stwierdza się trzeszczenia. Zmianom anatomicznym w płucach towarzyszą nieprawidłowości w badaniach czynnościowych. Początkowo przeważają zaburzenia wentylacji o typie obturacyjnym, wraz z progresją choroby dochodzi do zaburzeń restrykcyjnych. Objawem CF bywa przewlekły kaszel, najbardziej nasilony i męczący nad ranem i po wysiłku. Zaostrzenia infekcyjne oskrzeli dotyczą równocześnie prawie zawsze zatok obocznych nosa, przede wszystkim zatok szczękowych. U około 20% rozwijają się polipy i dochodzi do nie-

190

drożności, zaniku powonienia oraz destrukcji ścian kostnych zatok. Dodatkowo zwraca uwagę niedobór masy ciała. W postaciach skąpoobjawowych CF obserwowane są długie okresy braku jakichkolwiek objawów. Rozwój ogólny takich dzieci nie odbiega od normy. Należy pamiętać, że manifestacja kliniczna CF może dotyczyć jednego narządu (zatoki oboczne nosa, nasieniowody). Rodzice małych dzieci z CF powinni zwracać uwagę na objawy zaosrzenia choroby. U dzieci starszych i młodzieży bywają one słabiej wyrażone, czasami są ukrywane lub lekceważone. Należą do nich: nasilenie kaszlu, zwiększenie ilości odpluwanej wydzieliny i/lub zmiana jej zabarwienia z białawej/szarej na kolor żółtozielony, duszność, niechęć do jedzenia i aktywności ruchowej, stany podgorączkowe lub gorączka. U dzieci małych sygnałem niewydolności hipoksemicznej jest przyspieszenie oddechu. Semiotyka zaostrzenia choroby obejmuje: drobne rzężenia nad płucami, nowe zacienienia w obrazie radiologicznym płuc, obniżenie wskaźników wentylacji w spirometrii, wyhodowanie z plwociny flory patogennej, szczególnie P. aeruginosa, dodatnie parametry stanu zapalnego (leukocytoza, CRP, OB). W oskrzelach najczęściej dochodzi do zakażeń Streptococcus aureus (często jest to pierwsza infekcja w CF), Haemophilus influenzae, Burkholderia cepacia. Najbardziej oporna w terapii jest infekcja P. aeruginosa. Zakażenia Aspergillus fumigatus dotyczą 0,5–11% chorych na mukowiscydozę, które dodatkowo uszkadzają płuca w wyniku reakcji alergicznej (alergiczna aspergilloza oskrzelowo-płucna). Późny okres zaawansowanej destrukcji płuc cechują zakażenia mykobakteriami szybko rosnącymi (M. ascessus, M. fortuitum). Wyhodowanie z plwociny M. abscessus bardziej świadczy o chorobie niż stwierdzenie M. fortuitum, które może być zanieczyszczeniem. Kolonizacja innymi patogenami (np. Borkholderia cepacia complex) wiąże się z szybszą progresją niewydolności oddychania. Dodatnie posiewy treści oskrzelowej z obecnością pałeczki ropy błękitnej są bardzo charakterystyczne, niemal symtomatyczne dla CF. P. aeruginosa jest modulatorem nasilenia procesu zapalnego w oskrzelach, dlatego eradykacja tego patogenu posiada tak ważkie znaczenie dla klinicznego przebiegu choroby. Istnieją różne hipotezy tłumaczące predylekcję P. aeruginosa do nabłonka oskrzeli u chorych na mukowiscydozę. 1. Adhezja bakterii do nabłonka dróg oddechowych jest ułatwiona z powodu glikoprotein i glikolipidów ubogich w kwas sialowy. 2. Zaburzenie fagocytozy na powierzchni nabłonka. 3. Upośledzony klirens śluzowo-rzęskowy. Formy planktonowe P. aeruginosa są urzęsione i mają zdolność penetracji w głąb śluzu, do obszaru objętego hipoksją. Wobec hipoksji dochodzi do wytwarzania przez P. aeruginosa alginatu oraz do przekształcenia bakterii w postać śluzową (biofilm), przystosowaną do wegetacji w warunkach beztlenowych i szczególnie (często całkowicie) oporną na penetrację antybiotyków. 4. Unieczynnienie substancji bakteriobójczych – laktoferyny, lizozymu, beta-defensyn w płynie pokrywającym powierzchnię dróg oddechowych. Reakcją na zakażenie jest migracja i zwiększenie liczby granulocytów w płucach. Neurofile wydzielają rodniki tlenowe i nadtlenowe (stres oksydacyjny) oraz enzymy z aktywnością elastolityczną, przede wszystkim elastazę. Enzym ten, poza trawieniem elastyny, głównego białka rusztowania płuc, powoduje hipertrofię i hiperplazję gruczołów śluzowych, komórek kubkowych i uszkodzenie nabłonka rzęskowego. Opisane zmiany są znamienne także dla innych przewlekłych zapaleń oskrzeli. Uporczywe infekcje zdecydowanie przyspieszają i nasilają zniszczenie dróg oddechowych w CF. We wczesnej fazie choroby zapalenie prowadzi do nadreaktywności oskrzeli. Przedłużający się proces zapalny doprowadza do nieodwracalnych zmian anatomicznych pod postacią rozstrzeni oskrzeli. Zmiany te często lokalizują się centralnie. Proces zapalny prowadzi ostatecznie do zwłóknienia płuc. Podwyższony opór naczyniowy w krążeniu płucnym i hipoksemia powodują obciążenie prawego serca i doprowadzają do objawów serca płucnego. Wymiana gazowa długo jest utrzymywana na dobrym poziomie. Pojawienie się hipoksemi i narastanie hiperkapnii są źle rokującymi wykładnikami niewydolności

191

oddechowej. U większości chorych stężenie erytropoetyny paradoksalnie nie wzrasta pod wpływem przewlekłej hipoksemii, dlatego łatwo dochodzi do niedokrwistości. Zaawansowane zmiany oskrzelowo-płucne mogą doprowadzić do krwotoków z płuc i/lub odmy opłucnowej. Objawy kliniczne w mukowiscydozie są związane z wiekiem dziecka. Jeśli chodzi o układ oddechowy to mogą one dominować lub współwystępować z innymi, np. ze strony układu pokarmowego. Zdarza się także, że przeważające są właśnie objawy ze strony układu pokarmowego. W takiej sytuacji podjęcie decyzji o leczeniu dróg oddechowych nie jest łatwe i wymaga dodatkowych badań (np. bakteriologicznych), uzasadniających terapię. Postać brzuszna U dzieci z postacią brzuszną mukowiscydozy dominują niedobór masy ciała i wzrostu mimo bardzo dobrego apatytu (wilczy głód). Dochodzi do zaburzenia trwawienia pokarmów, tłuszczów, białek i węglowodanów, zmniejszonego wydalania lub całkowitego braku enzymów trzustkowych (lipazy, trypsyny, chymoytrypsyny i w mniejszym stopniu amylazy). Pokarm nie jest trawiony, nie może zatem ulegać wchłanianiu. W badaniu kału na stopień strawienia widoczne są pod mikroskopem kulki tłuszczu, włókna mięsne (jeżeli dziecko je spożywa) i ziarna skrobi. Kał jest obfity, gdyż zawiera niestrawione resztki pokarmu, z dużą ilością tłuszczów i cuchnący na skutek procesów bakteryjnego rozkładu. Pojawiają się wzdęcia brzucha. Dziecko chętnie je, ale nie trawi i nie wchłania pokarmów, dochodzi zatem do jego niedożywienia, a nawet wyniszczenia. Utrudnione jest także wchłanianie witamin, niekiedy dochodzi również do uogólnionych obrzęków (postać obrzękowa). Rzadziej obserwowanymi objawami ze strony przewodu pokarmowego są: 1. Zespół niedrożności dystalnej części jelita cienkiego. U dzieci poniżej 3 roku życia, nie jest zbyt częsty. Charakteryzuje się kolkowymi nawracającymi bólami brzucha, wykrywany jest miękki twór macalny w prawym dolnym kwadrancie brzucha i zaparcie o różnym nasileniu (lecz stwierdzać można także wzdęcie brzucha i wymioty). W badaniu radiologicznym ujawnia się wówczas zaleganie mas kałowych w końcowym odcinku jelita cienkiego i okrężnicy wstępującej. 2. Innym objawem ze strony przewodu pokarmowego, notowanym u pacjentów z mukowiscydozą jest wypadanie odbytu. Zdarza się najczęściej u dzieci po pierwszym roku życia i związane jest z obecnością biegunek tłuszczowych. Wraz z wiekiem w większości przypadków dochodzi do samoistnego ustąpienia objawów. U 10% noworodków z mukowiscydozą może dochodzić do niedrożności smółkowej, rozpoznawanej zazwyczaj już w pierwszym dniu życia noworodka, charakteryzującej się wzdęciem brzucha, wymiotami, brakiem stolca. U połowy z tych dzieci może dojść do powikłań pod postacią perforacji jelita i smółkowego zapalenia otrzewnej. Odmianą postaci brzusznej mukowiscydozy jest postać wątrobowa. U noworodków może objawiać się przedłużającą się żółtaczką, która w wieku późniejszym występuje rzadko. W łagodnej postaci może objawiać się biochemicznymi objawami dysfunkcji wątroby, takimi jak podwyższony ALAT oraz GGTP. U dzieci starszych może dochodzić do stłusczenia wątroby oraz jej marskości z nadciśnieniem w żyle wrotnej i jej następstwami. W zakresie dróg żółciowych obserwuje się mały pęcherzyk żółciowy i kamicę w drogach żółciowych. Poza wspomnianymi postaciami mukowiscydozy oskrzelowo-płucnej, brzusznej oraz mieszanej, w przebiegu tej choroby mogą także pojawić się zmiany w męskim układzie rozrodczym. Dochodzi wówczas do zaczopowania kanalików nasiennych, braku wydalania spermy i niepłodności. Diagnostyka Rozpoznanie choroby opiera się na kryterium klinicznym, jakim jest obecność jednego lub więcej charakterystycznych objawów choroby i kryterium laboratoryjnym, czyli stwierdzeniu podwyższonego stężenia chlorków w pocie (zbadanego metodą jontoforezy pilokarpinowej) i osiągającego poziom

192

powyżej 60 mmol/l. Dodatkowym potwierdzeniem rozpoznania mukowiscydozy jest identyfikacja mutacji w genie CFTR. W postaci brzusznej mukowiscydozy, do oceny zewnątrzwydzielniczej czynności trzustki bierze się pod uwagę badanie kału na stopień strawienia, zawartość trypsyny w surowicy krwi, chymotrypsyny i elastazy w kale, a także rzadko obecnie używany test sekretyno-pankreozyminowy, wykazujący obniżenie wydalania enzymów trzustkowych po stymulacji sekretyną i pankreozyminą. W postaci płucnej istotne jest badanie radiologiczne. Wykazane w ten sposób zmiany w płucach, choć nie są symptomatyczne tylko dla CF, w korelacji z wiekiem dziecka i objawami pozwalają z dużym prawdopodobieństwem postawić właściwe rozpoznanie. Obraz radiologiczny zapalenia płuc często wykazuje zacienienie płata górnego płuca prawego. Są to zmiany zapalno-niedodmowe. Warto zapamiętać, że często pierwszym objawem zmian radiologicznych jest nadmierne upowietrznienie (przejaśnienie i rozdęcie) pól płucnych. W późnym okresie rozwiniętej choroby znamienna jest wielopostaciowość zmian: rozdęcie płuc, rozstrzenie oskrzeli, włóknienie płuc, obecność nacieków zapalnych w zaostrzeniach. Do oceny zmian radiologicznych oraz ich ewolucji służy skala Brasfield. Leczenie Leczenie chorego na mukowiscydozę trwa całe życie, wobec nieudanych prób terapii genowej ma charakter objawowy i rozpoczyna się w momencie postawienia diagnozy. Leczenie CG jest kompleksowym postępowaniem dietetycznym, farmakologicznym i fizjoterapeutycznym. Ze względu na swój przewlekły charakter, terapia CF wymaga edukacji, aby przekonywać chorego/jego opiekunów do leczenia i uzasadniać proponowane rozwiązania terapeutyczne. Edukacja związana jest ze wsparciem psychologicznym, które okazuje się szczególnie ważne w okresie dojrzewania pacjentów, gdy słabnie motywacja do systematycznego leczenia. Niezależnie od postaci klinicznej mukowiscydozy fundamentalne znaczenie ma odpowiednie żywienie, pozwalające uzyskać należną masę ciała. Należy stosować dietę wysokokaloryczną (130–150% zapotrzebowania zdrowych rówieśników) bogatobiałkową i bogatotłuszczową, prowadzić stałą suplementację witaminami rozpuszczalnymi w tłuszczach (ADEK). U dzieci z postacią brzuszną mukowiscydozy, zaleca się dołączanie enzymów trzustkowych do każdego posiłku. Podaż preparatów enzymatycznych opiera się na zawartości lipazy (np. preparat Kreon lub Lipancrea). Według Sochy należy podawać u niemowląt 200–400 j. FIP lipazy/120 ml mleka, u dzieci poniżej 4 roku życia – 100 j. FIP lipazy/kg mc./posiłek, u dzieci powyżej 4 rż. – 2500 j. FIP lipazy/kg mc./posiłek. Nie powinno się przekraczać 10 000 j. lipazy/kg mc./dobę. Przy zbyt wysokich dawkach enzymów może bowiem dochodzić do groźnego, choć na szczęście rzadkiego powikłania, jakim jest włókniejące zapalenie jelita grubego. Do podaży służą enzymy zlokalizowane w malutkich granulkach, a te są zamknięte w kapsułkach. Można kapsułki otwierać, a granulki podawać z sokiem, herbatą, wodą, galaretką, lecz nie mlekiem lub innym płynem o pH zasadowym. Jeżeli mimo stosowanej terapii nie uzyskujemy prawidłowego odżywienia, należy u dziecka wprowadzić mieszanki zawierające tłuszcze MCT, ewentualnie wprowadzić H2 blokery, aby obniżyć wysoką kwasotę soku żołądkowego inaktywującą podawane enzymy. W przypadku trudności w karmieniu, należy wprowadzić karmienie przez sondę lub też drogą bardziej inwazyjną – przez założoną do żołądka przezskórną endoskopową gastrostomię (PEG). W postaci płucnej mukowiscydozy zasadą leczenia zmian w układzie oddechowym jest stała profilaktyka i leczenie zaostrzeń. Profilaktyka opiera się na drenażu oskrzeli i stosowaniu mukolityków, leczenie na celowanej antybiotykoterapii. Swoistą dla CF drogą podawania leków jest inhalacja leków w postaci aerozolu. Antybiotyki podawane są doustnie, a w zaostrzeniach dożylnie w zmienionych, wysokich dawkach i najczęściej jest to terapia skojarzona. Leki wziewne są podawane w następującej kolejności: lek wziewny rozszerający oskrzela, hipertoniczna sól fizjologiczna, dornaza alfa, antybiotyki wziewne. Drenaż drzewa oskrzelowego należy przeprowadzić po upływie około 2 godzin od inhalacji dornazy alfa. Po podaniu antybiotyku w aerozolu nie stosuje się drenażu.

193

W leczeniu postaci płucnej mukowiscydozy stosuje się: Terapię mukolityczną Celem tej terapii jest upłynnienie lepkiej wydzieliny w oskrzelach oraz – poprzez pobudzenie odruchu kaszlowego – ułatwienie jej ewakuacji. Dornaza alfa (rekombinowana ludzka dezoksyrybonukleaza) prowadzi do fragmentacji DNA obecnego w leukocytach, obficie występujących w ropnej wydzielinie oskrzelowej. Jest to bardzo efektywny mukolityk, zdecydowanie rekomendowany w terapii CF. Sól hipertoniczna (w stężeniach 3–7%) pomaga w ewakuacji wydzieliny i poprawia drożność oskrzeli. Przed inhalacją soli hipertonicznej, należy podać β2-mimetyk. Znaczenie tradycyjnych mukolityków, takich jak ambroksol i N-acetylocysteina nie zostało potwierdzone w terapii CF. Trwają prace nad wykorzystaniem mannitolu w postaci proszku do inhalacji. Rozszerzenie oskrzeli Stosowane są zarówno krótko, jak i długo działające bronchodilatatory z grupy agonistów receptora β2 oraz cholinolityki i preparaty łączone tych leków. Leki te są zalecane w razie duszności oraz przed kinezyterapią. Podawane są w różny sposób: przez nebulizator lub w innym systemie, typowym w leczeniu chorych z astmą. Leczenie przeciwzapalne Obejmuje podawanie leków z grup: kortykosteroidów, niesterydowych leków przeciwzapalnych, antybiotyków. Wskazaniem do podawania glikokortykosteroidów w inhalacjach jest utrzymywanie się obturacji oskrzeli, pomimo fizjoterapii i leczenia przeciwbakteryjnego oraz świszczącego oddechu, bez poprawy po lekach rozszerzających oskrzela. Szczególnie uzasadnionym wskazaniem jest udowodniona alergia u pacjenta z CF. Kortykosterydy są podawane systemowo w przypadku aspergillozy oskrzelowo-ołucnej, ciężkiego zaostrzenia CF z niewydolnością oskrzelową i w stanie terminalnym. Pomimo częstego wykorzystania w praktyce, nie są jednak zalecane jako leki rekomendowane w CF. Przewlekłe stosowanie doustne ibuprofenu proponowane jest tym pacjentom z CF, których wartość FEV1 przekracza 60%. Ciekawą opcją leczenia przeciwzapalnego jest przewlekłe podawanie makrolidów. Sprzyjają one wygaszaniu przewlekłego procesu zapalnego, regulują wydzielanie śluzu, wpływają na zmniejszenie markerów i cytokin zapalnych, a także zjadliwości bakterii i zapobiegają tworzeniu biofilmu bakteryjnego w drogach oddechowych. Azytromycyna nadaje się do przewlekłej (12-miesięcznej) terapii CF, przyjmowana doustnie 3 razy w tygodniu. Przewlekłe podawanie wziewne antybiotyków jest uzasadnione u wszystkich pacjentów przewlekle zakażonych P. aeruginosa. Optymalny jest wybór tobramycyny 2 x dziennie w 28-dniowych cyklach. Wodny roztwór tobramycyny (TOBI) jest bezpiecznym leczeniem zakażonych P. aeruginosa i leczeniem o najwyższym stopniu skuteczności w eradykacji tej bakterii. Podawana wziewnie tobramycyna poprawia sprawność układu oddechowego, zmniejsza ryzyko hospitalizacji oraz zapotrzebowanie na antybiotyki dożylne. Powszechne stosowanie tego leku limituje wysoka cena. Inne antybiotyki, jak gentamycyna lub cefrazidim – choć stosowane w praktyce – cechuje niższa skuteczność. W ambulatoryjnym prowadzeniu pacjentów z CF ważna jest znajomość aktualnej lekowrażliwości patogennych szczepów, dlatego zasadą jest wykonywanie badania bakteriologicznego plwociny co 3 miesiące. Wartościowym materiałem do tych badań jest posiew popłuczyn z oskrzeli lub posiew ropnej treści pobranej tzw. „szczoteczką” chronioną w trakcie bronchoskopii. Najczęściej pobiera się wymazy z nosa i wymaz głęboki z gardła lub posiewa wykrztuszoną plwocinę. Po stwierdzeniu u dziecka po raz pierwszy zakażenia P. aeruginosa należy wdrożyć antybiotykoterapię, nawet jeśli brak klinicznych cech zaostrzenia choroby.

194

Leczenie zaostrzeń Każde zaostrzenie CF wymaga antybiotykoterapii i to z zasady antybiotykiem o aktywności przeciwpseudomonasowej. Klasycznym zestawem do zainicjowania terapii przed otrzymaniem aktualnego wyniku posiewu jest połączenie 2 antybiotyków: ceftazidimu (150 mg/kg mc. w 3 dawkach) z aminoglikozydem (np. amikacyna 30 mg/kg mc. w 1 dawce). Stosuje się przez 2 tygodnie dożylnie (lub doustnie) cyprofloksacynę, podając jednocześnie w inhalacjach kolistynę i gentamycynę. Fizjoterapia Fizjoterapia – poza leczeniem przeciwzapalnym i antybiotykoterapią należy do podstawowych działań terapeutycznych w CF. Zabiegi wykonywane są co najmniej 1–4 razy dziennie. Niemowlęta i dzieci małe poddawane są zabiegom przez rodziców. Starsi i dorośli wykonują je samodzielnie. Ewakuację lepkiej wydzieliny ułatwia drenaż ułożeniowy i oklepywanie lub wibracje klatki piersiowej. Drenaż powinien być ukierunkowany na oczyszczanie tych płatów płuc, w których są największe zmiany. Skuteczny drenaż kończy wykrztuszenie lub zwymiotowanie połkniętej przez małe dziecko wydzieliny oskrzelowej. Pomocniczą rolę w fizjoterapii odgrywają techniki aktywnego cyklu oddechowego oraz przyrządy typu Flutter, Cornet lub Acapella. Urządzenia te wymuszają dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych i ułatwiają odrywanie wydzieliny. Skuteczość fizjoterapii zależy od prawidłowego wykonywania zabiegów oraz systematyczności. Perspektywy terapii CF Przeszczepienie płuca Zwiększa szansę chorych w aspekcie długości przeżycia i poprawy jego komfortu. Kandydatami do przeszczepu płuca lub serca są chorzy z FEV1 < 30%. Brak dawców zmusza do przeszczepiania płata płuca od żyjącego dawcy. Ważnym problemem w perspektywie immunoterapii pooperacyjnej są przewlekłe zakażenia, szczególnie Burkholderia cepacia, a zwłaszcza B. cenocepacia. Jednoroczna przeżywalność wynosi 75%, a 3-letnia 60%. Terapia genowa Atrakcyjna metoda leczenia, najbardziej uzasadniona ze względu na przyczynę choroby. Celem terapii jest regulacja (normalizacja) genu CFTR. Materiał genetyczny zostaje wprowadzony do komórki urzęsionej dróg oddechowych chorego przez wektor (adenowirus). Dotychczasowe efekty nie pozwalają na zastosowanie terapeutyczne tej metody. Farmakogenetyka Zaawansowane są prace nad substancjami, które wznawiają syntezę CFTR u chorych z mutacją klasy I. Wykorzystuje się głównie pochodne gentamycyny pozbawione działania antybiotykowego. W mutacjach klasy II próbuje się stosować substancje ułatwiające transport CFTR do błony komórkowej (fenylomaślan, kurkumina). Inny sposób to próby zastosowania substancji aktywujących alternatywne kanały chlorkowe: denufosol, duramycynę. Bada się cząsteczki zwiększające aktywność CFTR lub przedłużające czas jej półtrwania. Badanie przesiewowe w kierunku mukowiscydozy Badanie to opiera się na oznaczeniu immunoreaktywnej trypsyny (IRT) w wysuszonej kropli krwi (pobranej na bibułę) pomiędzy 3 a 6 dniem życia dziecka. U noworodków z nieprawidłowo wysokim stężeniem IRT (powyżej 99 centyla) wykonuje się oznaczenie DNA, którego celem jest poszukiwanie mutacji w genie CFTR. W okresie pomiędzy 21 a 28 dniem życia dziecka pobiera się krew na drugą bibułę (tzw. drugie IRT) w celu ponownego oznaczenia immunoreaktywnej trypsyny (IRT II). Noworodki, u których wykryto mutację w jednym lub obu allelach lub podwyższone stężenie immunoreaktywnej 195

trypsyny (IRT II) są kierowane do ośrodka prowadzącego badania, gdzie wykonuje się próbę potową dwoma metodami: za pomocą jontoforezy pilokarpinowej oraz metodą kondoktometryczną. Podwyższone wyniki prób potowych decydują ostatecznie o rozpoznaniu mukowiscydozy. Obecnie badania wykonywane w Instytucie Matki i Dziecka w Warszawie pozwalają na wykrycie około 300 mutacji. Piśmiennictwo 1. Armand M., Hamosh M., Philpott J.R. et al.: Gastric function in children with cystic fibrosis effect of diet on gastric lipase levels and fat digestion. Pediatr Res 2004; 55: s. 457–465. 2. Baker S.S., Borowitz D., Duffy L. et al.: Pancreatic enzyme therapy and clinical outcomes in patients with cystic fibrosis. J Pediatr 2005; 146: s. 189–193. 3. Borowitz D., Durie P.R., Clarke L.L. et al.: Gastrointestinal Outcomes and Confounders in Cystic Fibrosis, Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition 2005; 41: s. 273–285. 4. Chung C., Van Hoof L., Policova Z. et al.: Surface Hydrophobicity is Increased in the Ileum and Proximal Colon of Cystic Fibrosis. Pediatric Research 1999; 46: s. 174–178. 5. Cichy W., Krzyżanowski M., Kaminiarczyk D.: Farmakoterapia mukowiscydozy – co nowego w 2006 r.? Świat medycyny i farmacji 2006; 5: s. 44–48. 6. Clarkie L.L., Harline M.C.: Dual role of CFTR in cAMP – stimulated HCO3 secretion across murine duodenum. Am J Physiol 1998; 274: G7, s. 18–726. 7. Crapo D.J.: Choroby Płuc. Atlas Via Medica 2007. 8. Flume A.P.: Wytyczne postępowania w mukowiscydozie. AJRCM 2007; 967–969. 9. Fridge J., Castillo R., Conrad C. et al.: Small bowel bacterial overgrowth in cystic fibrosis, Gastroenterol 2005; 128: s. 1025. 10. Gawenis L.R., Franklin C.L., Simpson J.E. et al.: cAMP inhibition of murine intestial Na+/H+ exchange requires CFTR – mediated cell shrinkage of villus epithelium, Gastroenterology 2003; 125: s. 1148–1163. 11. Kalivianakis M., Minich D.M., Bijleveld Ch.MA. et al.: Fat malabsorption in cystic fibrosis patients receiving enzyme replacement therapy is due to impaired intestinal uptade of long – chain fatty acids. Am J Clin Nutr 1999; 69: s. 127–134. 12. Kaminiarczyk D., Cichy W.: Problemy gastoenterologiczne pacjenta z mukowiscydozą z uwzględnieniem leczenia – cz. II. Lekarz 2007; 7–8: s. 58–61. 13. Laiho K.M., Gavin J., Murphy J.L. et al.: Maldigestion and malabsorption of 13C labelled tripalmitin in gastrostomy – fed patients with cystic fibrosis. Clinical Nutrition 2003; 23: s. 347–353. 14. Malinowski A., Wołoszko M.: Przeciwzapalne działanie antybiotyków makrolidowych w chorobach układu oddechowego. Pediatr Pol 2006; 81: s. 547–552. 15. Mazurek T.: Mukowiscydoza. Dziedziczenie. Etiopatogeneza. Diagnostyka. Leczenie. Instytut Matki i Dziecka 2006. 16. Olveira G., Olveira C.: Nutrition, cystic fibrosis and the digestive tract. Nutr Hosp – Madird 2008; 23: Suppl. 2: s. 71–86. 17. Polska Grupa Rob. Mukowiscydozy. Zasady rozpoznawania i leczenia mukowiscydozy. Standardy Medyczne 2000; 2: s. 16–27. 18. Pratha V.S., Hogan D.L., Martensson B.A. et al.: Identyfication of transport abnormalities in duodenal mucosa and duodenal entercytes from patients with cystic fibrosis. Gastroenterology 2000; 118: s. 1051–1060. 19. Sands D., Zybert K., Ortarzewski M. et al.: Badanie przesiewowe noworodków w kierunku mukowiscydozy w Polsce. Pediatr Pol 2008; 83: s. 624–633. 20. Singh V.V., Toskes P.P.: Small bowel bacterial overgrowth: presentation, diagnosis, and treatment. Curr Gastroenterol Rep 2003; 5: s. 365–372. 21. Zieliński J.: Cenotype and phenotype in cystic fibrosis. Respiration 2000; 67: s. 117–133.

196

III. CHOROBY UKŁADU ODDECHOWEGO

1. WADY WRODZONE UKŁADU ODDECHOWEGO Franciszek Halkiewicz Definicja Wady wrodzone układu oddechowego obejmują anomalie dróg oddechowych i płuc (właściwe wady układu oddechowego) oraz nieprawidłowości rozwojowe sąsiadujących narządów: śródpiersia, dużych naczyń, przepony oraz klatki piersiowej. Epidemiologia wad układu oddechowego Wady wrodzone układu oddechowego stanowią około 3,9% wszystkich wad wrodzonych. Nie wykazano związku między rodzajem dysfunkcji a wiekiem rodziców, rodzajem pracy zawodowej i kolejnością ciąż u matki. Połowa dzieci z wadami wrodzonymi układu oddechowego umiera przed ukończeniem 5 roku życia. Etiologia wad wrodzonych Na powstawanie wad rozwojowych mają wpływ: czynniki toksyczno-środowiskowe w 5–10%, genetyczne 20–25%. W 70–80% nie udaje się ustalić żadnej przyczyny. W poszczególnych okresach morfogenezy powstają różne wady układu oddechowego: • w okresie zarodkowym – wady dysgenetyczne płuc i przetoki przełykowo-tchawicze, • w okresie rzekomogruczołowym – przepukliny przeponowe, torbielowatośc gruczołowa płuc i sekwestracje, • w okresie kanalikowym – wady naczyń, • w okresie woreczków pęcherzykowych – torbiele. Kliniczny podział wad wrodzonych • w okresie noworodkowym – wady wrodzone płuc jako przyczyna ciężkiej niewydolności oddechowej, • u dzieci starszych – wady jako podłoże nawracających zapaleń płuc i objawów rzekomoastmatycz-

nych, • u dorosłych – wady bezobjawowe kliniczne, często wykrywane przypadkowo. Radiologiczny podział wad wrodzonych płuc • zmiany ogniskowe, • zmiany występujące w obu płucach.

Diagnostyka wad układu oddechowego Konieczne są badania dodatkowe, przede wszystkim z zakresu diagnostyki obrazowej i endoskopowej. Najczęściej wykonuje się: • klasyczne badanie radiologiczne płuc (w dwóch projekcjach), • tomografię płuc wysokiej rozdzielczości (HRCT), tomografię śródpiersia (TK), rezonans magnetyczny płuc (MRI),

198

• bronchoskopię, • badanie histopatologiczne, • badanie USG płuc (prenatalnie).

Badanie kliniczne służy ocenie stopnia wydolności oddechowej. Czasami rozpoznanie wady jest stawiane w trakcie zabiegu operacyjnego. Niepomyślny efekt leczenia i brak możliwości rozpoznania przyżyciowego wady rozwojowej płuc powinien w każdym przypadku skłonić do badania sekcyjnego. Zasady leczenia wad układu oddechowego Zmiany ogniskowe zwykle są domeną chirurga, zmiany uogólnione podlegają leczeniu zachowawczemu (antybiotykoterapia, fizykoterapia). Celem resekcji zmiany jest zapobieganie: • transformacji nowotworowej, • zapaleniu płuc, • innej niekorzystnej ewolucji (np. pęknięcie torbieli, krwotok, odma). Szansą leczenia ciężkich wrodzonych zmian rozsianych w płucach jest przeszczep płuc (DLT) lub serca i płuc (HTL).

Wady tchawicy i oskrzeli Wiotkość tchawicy i oskrzeli Patogeneza: Niewykształcenie elementów chrzęstnych tchawicy i oskrzeli. Objawy: Duszność wydechowa, nawracające zakażenia. Diagnostyka: Bronchoskopia (obraz zwężenia nerkowatego światła tchawicy w czasie wydechu). Rokowanie: Objawy ustępują do 2–3 roku życia. Leczenie: Objawowe. Zespół Williamsa-Campbella Patogeneza: Brak elementów chrzęstnych w obrębie IV-VII-rzędowych oskrzeli jest przyczyną walcowatych i workowatych rozstrzeni segmentowych i podsegmentowych. Objawy: Świszczący oddech, kaszel, nawrotowe infekcje, kurza klatka piersiowa. Diagnostyka: Badania radiologiczne (HRCT). Diagnostyka różnicowa: Zapalenie oskrzelików, astma. Leczenie: Fizykoterapia, antybiotykoterapia, przeszczep płuc. Zespół Mouniera-Kuhna (tracheobronchomegalia) Patogeneza: Niedorozwój włókien elastycznych i mięśni gładkich ściany tchawicy oraz oskrzeli jest przyczyną powstania rozstrzeni oskrzeli. Objawy: Nawrotowe zapalenia tchawicy i oskrzeli. Kaszel podobny do beczenia kozy. Diagnostyka: Badania radiologiczne + bronchoskopia. Leczenie: Objawowe lub operacyjne rozstrzeni oskrzeli. Wady wrodzone oskrzeli 1. Nieprawidłowe odejście oskrzela (z zachowaniem właściwej dla płuca liczby odgałęzień). 2. Oskrzela dodatkowe. 3. Atrezja oskrzela.

199

4. Odwrócone ułożenie drzewa oskrzelowego (płuco prawe ma budowę typową dla płuca lewego, a płuco lewe – dla prawego), np. w zespole Kartagenera. Objawy: Możliwe nawracające infekcje. Diagnostyka: Bronchoskopia. Leczenie: Objawowe. Przetoka tchawiczo-przełykowa 1. Z atrezją przełyku. Objawy: Ostre zaburzenia oddychania po pierwszym nakarmieniu, zapalenie zachłystowe płuc, ślinotok. Leczenie: Operacyjne. Rokowanie: Niewydolność połączenia przełyku i żołądka, zarzucanie treści żołądkowej do przełyku niemal u wszystkich operowanych dzieci. 2. Typu H. Objawy: W okresie niemowlęcym krztuszenie w czasie jedzenia, głośny i chrapliwy oddech po nakarmieniu, nawrotowe zapalenia płuc. Diagnostyka: Bronchoskopia + zakontraktowanie przetoki przez założony cewnik. Diagnostyka różnicowa: Żołądkowo-przełykowa choroba refluksowa. Leczenie: Operacyjne. Rokowanie: Uchyłek po podwiązaniu przetoki bywa przyczyną przewlekłego kaszlu i nawracających infekcji.

Wady płuc Ageneza płuc: Całkowity brak oskrzeli, tkanki płucnej, naczyń płucnych. Aplazja płuc: Obecne szczątkowe oskrzela, brak płuc i naczyń płucnych. Objawy: Agenezja i aplazja płuc są wadami letalnymi. Diagnostyka: Badanie sekcyjne. Hipoplazja płuc: Oskrzela, miąższ płucny i naczynia płucne obecne, ale niedorozwinięte. Objawy: Objawami agenezji jednego płuca są nietolerancja wysiłku, deformacja kręgosłupa i klatki piersiowej. Czasami przebieg bezobjawowy. Diagnostyka: Radiologiczna i bronchoskopowa. Diagnostyka różnicowa: Niedodma, marskość płuca, płyn i włóknienie jamy opłucnej. Płuca symetryczne (Scimitar syndrom) Patogeneza: Symetryczny układ oskrzeli typowy dla prawego (lub lewego) płuca. Często współistnieją wady naczyniowe. Objawy: Brak, możliwa obturacja. Diagnostyka: Radiologiczna. Sekwestracja płuc Definicja: Dodatkowa nieczynna tkanka płucna bez połączenia z drzewem oskrzelowym, z osobnym unaczynieniem tętniczym układowym (najczęściej z aorty zstępującej). 200

1. Sekwestracja wewnątrzpłatowa (75–85%). Objawy: Przebieg bezobjawowy lub nawracające zapalenia płuc o tej samej lokalizacji. Diagnostyka: W przypadku zakażenia nieprawidłowe zacienienie w segmentach podstawnych, w 60% po stronie lewej. 2. Sekwestracja zewnatrzpłatowa (15–20%). Patogeneza: Częste dodatkowe wady, takie jak: wrodzona przepuklina przeponowa, wady serca, cysta worka osierdziowego lub jego brak, połączenia tętniczo-żylne w płucach, achalazja przełyku. Objawy: Ostra niewydolność oddechowa u noworodka. Diagnostyka różnicowa: Ropień płuc, zapalenie płuc, rozstrzenie oskrzeli. Leczenie: Operacyjne. Przed zabiegiem należy uwidocznić anomalie naczyniowe (aortografia, usg,TK, MRI). Objawy: Ostra niewydolność oddechowa u noworodka. Torbiele płuc 1. Torbiele wrodzone śródpiersia (85%). Patogeneza: Pochodzenia oskrzelowego. Objawy: U niemowląt mogą wystąpić objawy ucisku na tchawicę i oskrzela (świsty oddechowe) lub przełyk (dysfagia); u starszych bez objawów. Diagnostyka: Radiologiczny obraz guza w śródpiersiu. Leczenie: Operacyjne. 2. Torbiele wrodzone płuc (15%). Patogeneza: Dysembrioplazja (torbiele często zawierają mięśnie gładkie, gruczoły śluzowe, chrząstki, nabłonek oskrzelowy). Torbiele pojedyncze lub mnogie, mogą zajmować całe płuco. Objawy: Zakażenie – obraz ropnia płuc. Diagnostyka: Radiologiczna. Diagnostyka różnicowa: Wrodzona rozedma, odma opłucnej. Wrodzona torbielowatość gruczolakowata płuc (CCMA – congenital cystic adenomatoid malformation lub cystic adenomatoid lung malformation – CALM) Patogeneza: Niejasna, być może odmiana dysplazji płuc lub zmiana typu hamartoma. Najczęściej ograniczona do jednego płata. Wielkość torbieli od poniżej 0,2 cm do około 2 cm. Objawy: Zróżnicowane – od ostrej niewydolności oddechowej w pierwszych godzinach życia do przebiegu bezobjawowego. U dzieci starszych nawracające zapalenia płuc na podłożu zmiany lub odma „samoistna”. Diagnostyka: Radiologiczna i histologiczna (Ryc. 1 i 2). Możliwe rozpoznanie ultrasonograficzne prenatalnie, konieczna weryfikacja postnatalna. Diagnostyka różnicowa: Przepuklina przeponowa, rozedma wrodzona. Rokowanie: Współwystępowanie wad innych narządów i stopień hipoplazji płuc decydują o czasie przeżycia. Czasami samoistna regresja zmian. Leczenie: Operacyjne.

201

Ryc. 1. Gruczołowa torbielowatość płuc – obraz płuc w tomografii komputerowej. Mnogie torbiele różnej wielkości.

Ryc. 2. Zdjęcie klatki piersiowej 3-letniej dziewczynki z gruczołową torbielowatościa płuc.

Rozedma wrodzona Patogeneza: Zwężenie światła oskrzela z powodu niedorozwoju ściany, które warunkuje powstanie mechanizmu wentylowego. Prawie zawsze dotyczy płatów górnych. Objawy: Ostra niewydolność oddechowa w pierwszych godzinach u noworodka. Diagnostyka: Radiologiczna. Diagnostyka różnicowa: Ciało obce (Ryc. 3), gruźlica pierwotna, odma wentylowa opłucnej, nadymane torbiele płuc. Leczenie: Operacyjne.

Ryc. 3. Zdjęcie radiologiczne 2-letniego pacjenta z ciałem obcym w oskrzelu pośrednim. Obraz dużego rozdęcia płata dolnego płuca prawego w mechanizmie „wentylowym”. Pacjent kierowany z podejrzeniem wrodzonej rozedmy płuca prawego.

Dodatkowy płat żyły nieparzystej Rtg: Linijny lub „łezkowaty” cień opłucnej biegnący od szczytu płuca do górnego bieguna wnęki prawej. Rozpoznanie najczęściej przypadkowe.

Wady rozwojowe przepony Przepuklina Bochdaleka Patogeneza: Przemieszczenie trzewi brzusznych przez ubytek w tylno-bocznej części przepony. Objawy: Ostra niewydolność krążeniowo-oddechowa, konieczność poporodowej resuscytacji, często niedrożność porażenna jelit. Diagnostyka: Radiologiczna (Ryc. 4). 202

Diagnostyka różnicowa: Torbielowatość płuc.

Ryc. 4. Przepuklina przeponowa u 3-miesiecznego niemowlęcia typu Bochdaleka.

Rokowanie: Poważne u noworodków dystroficznych, z hipoplazją uciśniętego płuca, nadciśnieniem płucnym. Leczenie: Operacyjne. Przepuklina Morgagniego Patogeneza: Worek przepuklinowy w części przedniej przepony, zawierający okrężnicę. Objawy: Ból w klatce piersiowej. Diagnostyka: Radiologiczna. Diagnostyka różnicowa: Kardiogenne i inne niekardiogenne przyczyny bólu w nadbrzuszu. Leczenie: Operacyjne. Przepuklina rozworu przełykowego Patogeneza: Wada rozwojowa przełyku (krótki przełyk), osłabienie aparatu mięśniowo-ściegnowego okolicy połączenia przełyku i żołądka. Wada predysponująca do zarzucania treści żołądkowej do oskrzeli i chemicznego drażnienia śluzówki przełyku (odruchowy skurcz oskrzeli). Objawy: Nawracające zapalenia płuc, świsty oddechowe. Diagnostyka: Usg, radiologiczna. Leczenie: Duże przepukliny u dzieci starszych i dzieci z udowodnionymi zachłystowymi zapaleniami płuc należy leczyć operacyjnie. Farmakoterapia jest uzasadniona w przypadkach o łagodnym przebiegu i w okresie oczekiwania na zabieg operacyjny. Nie jest skuteczna u dzieci z mózgowym porażeniem dziecięcym, które należy leczyć operacyjnie. Wiotkość przepony Patogeneza: Osłabienie lub niedorozwój warstwy mięśniowej przepony. Objawy: Przebieg bezobjawowy lub nawracające infekcje układu oddechowego. Możliwa hipoplazja płata dolnego płuca prawego. Diagnostyka: Radiologiczna (skopia). Leczenie: Operacyjne. 203

Wady dużych naczyń Patogeneza: Ucisk na główne drogi oddechowe wywierany przez duże naczynia, położone nieprawidłowo. Tchawica i przełyk mogą być objęte pierścieniem naczyniowym (ring), lub uciśnięte (sling). Najczęściej występują: • podwójny łuk aorty, • tętnica podobojczykowa prawa błądząca (arteria lusoria), • prawostronny łuk aorty z lewostronnym więzadłem tętniczym, • nieprawidłowe odejście i przebieg lewej tętnicy płucnej, • nieprawidłowa tętnica bezimienna, • nieprawidłowa tętnica szyjna wspólna lewa. Objawy: Świst wdechowo-wydechowy, obturacyjne zapalenia oskrzeli (często leczone jako astma), „szczekający” kaszel, zaburzenia połykania (dysphagia lusoria). Diagnostyka: Boczne zdjęcie z zakontrastowanym przełykiem (obraz impresji naczyniowej, Ryc. 5), bronchoskopia, echokardiografia (wykluczenie wady serca), rezonans magnetyczny. Rokowanie: Najcięższe objawy kliniczne daje nieprawidłowo położona lewa tętnica płucna. Leczenie: Operacyjne.

Ryc. 5. Zdjęcie radiologiczne przełyku z kontrastem barytowym. W górnej części wydoczny ubytek cienia spowodowany zewnętrznym uciskiem na przełyk. Obraz wady dużego naczynia odchodzącego nietypowo z aorty u 10-letniej pacjentki leczonej z powodu kaszlu przewlekłego.

Wady klatki piersiowej Klatka piersiowa lejkowata (szewska) Patogeneza: Prawdopodobnie zaburzenie w rozwoju i czynności przepony. Objawy: Zagięcie trzonu mostka do tyłu a wyrostka mieczykowatego do przodu z wpukleniem chrząstek żeber. Możliwa zła tolerancja wysiłku, omdlenia, ból w klatce piersiowej, wypadanie płatka zastawki dwudzielnej. Serce jest przemieszczone na stronę lewą i zrotowane (tzw. konfiguracja mitralna), co na 204

zdjęciu radiologicznym może mieć postać rzekomego powiekszenia tego narządu. Stopień zapadnięcia mostka jest najlepiej widoczny na zdjęciu bocznym. Zaburzenia wentylacji – typ restrykcyjny. Leczenie: Operacyjne. Klatka piersiowa kurza Patogeneza: Prawdopodobnie zaburzenie w rozwoju i czynności przepony. Przeciwieństwem jest klatka piersiowa lejkowata. Objawy: Uwypuklenie mostka i chrzęstnych przyczepów żeber do przodu. Leczenie: Gimnastyka korekcyjna. Rozważenie leczenia operacyjnego. Skolioza kręgosłupa w odcinku piersiowo-lędźwiowym Patogeneza: Wyraźna skolioza upośledza ruchy oddechowe klatki piersiowej i wpływa na czynność oddychania oraz krążenie. Ze skoliozą związane są: ataksja Friedricha, zespół Morquio, zespół Ehlersa i Danlosa, zespół Marfana, dystrofie mięśniowe, nerwiakowłókniakowatość typu I. Objawy: Zła tolerancja wysiłku, duszność. Skrzywienie: • powyżej 90o Cobba może doprowadzić do niewydolności krążeniowo-oddechowej, • pomiędzy 50–60o Cobba obniża parametry badań czynnościowych płuc. Ocena zdjęcia klatki piersiowej jest trudna ze względu na rotację klatki piersiowej i serca. Diagnostyka: Badania czynnościowe układu oddechowego (zaburzenia wentylacji typu restrykcyjnego, obniżenie przepływu powietrza w drobnych oskrzelach). Leczenie: Rehabilitacja (ćwiczenia derotacyjne, ortezy). Rozważenie operacji. Uwagi końcowe Rozpoznanie wad wrodzonych układu oddechowego nie jest łatwe. U noworodka szybkie i kompetentne podjęcie terapii ostrej niewydolności oddechowej i próba chirurgicznej korekty wady wrodzonej płuc decydują o życiu dziecka. Trzeba pamiętać o prawdopodobieństwie tego typu dyfuncji w diagnostyce nawracających zapaleń płuc u dzieci starszych i u dorosłych. Należy dążyć do tego, aby każda wada wrodzona płuc została rozpoznana w okresie rozwojowym. Piśmiennictwo 1. Gurney J.W. (red.): 100 Rozpoznań. Klatka piersiowa. Wyd. MediPage, Warszawa 2004. 2. Kuś J. (red.): Choroby układu oddechowego. PZWL, Warszawa 2004.

205

2. ZAPALENIE PŁUC Franciszek Halkiewicz, Tomasz Legaszewski Infekcje górnych i dolnych dróg oddechowych u dzieci stanowią bez wątpienia najczęstszą przyczynę wizyt ambulatoryjnych i hospitalizacji. Zakażenia układu oddechowego przyjęto dzielić na: infekcje górnych dróg oddechowych (zapalenia gardła i migdałków, ucha środkowego, zatok przynosowych, nagłośni i krtani) oraz zakażenia dolnych dróg oddechowych (zapalenia oskrzeli, ostre zapalenia oskrzelików, zapalenia płuc). Powyższy podział jest uzasadniony ze względów systematycznych, w rzeczywistości górne i dolne drogi oddechowe stanowią nie tylko anatomiczną, lecz także funkcjonalną całość. Epidemiologia Zapalenie płuc (ZP) nadal stanowi istotną przyczynę zachorowalności oraz umieralności z wyraźną różnicą pomiędzy krajami rozwiniętymi i ubogimi. Ponieważ nie jest to choroba polegająca obowiazkowej rejestracji, dane o częstości jej występowania mają charakter orientacyjny. Zachorowalność na ZP dzieci do 5 rż. wynosi 36/1000/rok, a dzieci starszych 16,2/1000/rok. Średnio mniej niż co drugie dziecko chore na ZP wymaga leczenia w szpitalu. Patofizjologia Patogeny bakteryjne i wirusowe dostają się do płuc z górnych dróg oddechowych poprzez mikroaspiracje, inhalację zakażonego aerozolu (droga „kropelkowa”) lub rzadziej drogą krwiopochodną. Górne drogi oddechowe są skolonizowane przede wszystkim przez tlenowe bakterie Gram-dodatnie: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catharalis oraz przez Mycoplasma pneumoniae. Bakterie Gram-ujemne występują bardzo rzadko, głównie u dzieci, które były wcześniej leczone w szpitalu i z poważnymi chorobami towarzyszącymi. W warunkach fizjologicznych dolne drogi oddechowe poniżej strun głosowych pozostają jałowe. Drobnoustroje są fagocytowane przez makrofagi płucne, które poprzez uwalniane cytokiny, m.in. interleukinę-8 i TNF-α, ukierunkowują migrację granulocytów do miejsca zakażenia. Uszkodzenie nabłonka przez wirusy lub/i dym tytoniowy ułatwia penetrację bakteriom do dróg oddechowych i płuc. Etiologia W populacji dziecięcej najbardziej rozpowszechnionym czynnikiem patogenetycznym ZP są wirusy. Wśród nich najczęściej stwierdzane są: RSV, metapneumowirus, wirus paragrypy, grypy, adenowirusy. Streptococcus pneumoniae jest najczęstszą „typową” przyczyną bakteryjnych zapaleń płuc,. Mycoplasma pneumoniae najpowszechniejszym patogenem atypowym. Wirusy są odpowiedzialne za około 14–35% wszystkich ZP leczonych ambulatoryjnie u dzieci do 4 rż., za 10–21% u dzieci w wieku 5–9 lat i poniżej 4% u dzieci w wieku powyżej 10 lat. U dzieci do 5 roku życia zapalenie płuc o etiologii S. pneumoniae jest częstsze niż zakażenie M. pneumoniae. U dzieci w wieku 5–15 lat przeciwnie, częściej stwierdza się zakażenie mykoplazmatyczne niż pneumokokowe płuc. Etiologia ZP wewnątrzszpitalnego jest odmienna i bardziej złożona. Dominującym patogenem są pałeczki Gram-ujemne, wśród których najczęściej izolowane są Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae i Pseudomonas aeruginosa. Coraz częściej izolowane są pałeczki z rodzaju Enterobacter. Do innych należą: Acinetobacter, Serratia

206

i Proteus. Rzadkim czynnikiem etiologicznym u dzieci jest Legionella pneumophila. Szpitalne szczepy bakterii Gram-ujemnych często wykazują oporność na antybiotyki. Wśród bakterii Gram-dodatnich najczęstszą przyczyną szpitalnego ZP jest Staphylococcus aureus i gronkowce koagulazoujemne. Zakażenia płuc wywołane przez bakterie Gram-dodatnie mają lepsze rokowanie niż spowodowane przez bakterie Gram-ujemne. W ciągu ostatnich kilkunastu lat gwałtownie zwiększyła się częstość pojawiania się gronkowców opornych na metycylinę (MRSA). Narastającym problemem są patogeny szpitalne z rodzaju K. pneumoniae, P. aeruginosa i Enterobacteriacae wytwarzające β-laktamazy o rozszerzonym profilu substratowym (ESBL). Szczepy tych bakterii wykazują oporność na cefalosporyny III generacji, takie jak ceftriakson i cefotaksym. Bakterie beztlenowe izolowane są rzadko, m.in. z powodu trudności w ich hodowli. Większość z bakterii beztlenowych wytwarza ESBL. Współwystępowanie zakażeń mieszanych – bakteriami typowymi i atypowymi oraz wirusowo-bakteryjnymi jest częste i sięga 30–50% ZP. Czynniki ryzyka zapaleń płuc Szczególnie predysponowane do zapaleń płuc są niemowlęta ze względu na specyficzną, uwarunkowaną rozwojowo mechanikę oddychania i stosunki anatomiczne w płucach. Charakterystyczne dla płuc niemowlęcia są: niski współczynnik podatności płuc, cienkie i wiotkie ściany dróg oddechowych (co sprzyja zapadaniu się i niedodmie), dodatkowo słabo rozwinięta wentylacja oboczna przez otwory międzypęcherzykowe Kohna i połączenia oskrzelowe Lamberta. Dotyczy to zwłaszcza niemowląt urodzonych przedwcześnie. Nawracającym zapaleniom płuc sprzyjają wady wrodzone: sekwestracje i hipoplazja płuc, wiotkość centralnych dróg oddechowych, wrodzone rozstrzenie oskrzeli, wady dużych naczyń łuku aorty oraz wyraźne deformacje klatki piersiowej. Do toksycznych substancji egzogennych, które obniżają odporność miejscową w płucach, należą: dym tytoniowy, pary SO2, NO2, benzyny, acetonu. Zapadalność na ZP zwiększają: niedożywienie, krzywica z niedoboru witaminy D, zakażenie HIV, wrodzone zespoły niedoboru odporności, mukowiscydoza, pierwotna dyskineza rzęsek, żołądkowo-przełykowa choroba refluksowa, mózgowe porażenie dziecięce i inne zespoły neurologiczne, leczenie immunosupresyjne, uzależnienie od dożylnie stosowanych narkotyków. Czynnikiem ryzyka jest pobyt dziecka w szpitalu, szczególnie na zatłoczonym oddziale, z dużym odsetkiem transmisji zakażeń. Leczenie wentylacją mechaniczną, a nawet każdy kontakt z placówką służby zdrowia grożą zachorowaniem na ZP. Zakażenie wirusem grypy może promować ZP o etiologii gronkowcowej. Usunięcie śledziony jest czynnikiem ryzyka pneumokokowego ZP. Podziały zapalenia płuc Tradycyjny podział anatomiczno-radiologiczny uwzględnia ZP ogniskowe (płacikowe), subsegmentalne, segmentalne i płatowe. Podział Rokitanskiego uwzględniał płatowe i odoskrzelowe ZP. U dzieci zdecydowanie częściej niż u dorosłych występuje zapalenie odoskrzelowe płuc. Obecnie stosowane są dwa podziały, oparte na różnicowaniu etiologicznym. Pierwszy uwzględnia bezpośrednio czynniki etiologiczne ZP: bakteryjne, wirusowe, mykoplazmatyczne, riketsjowe, grzybicze, pierwotniakowe. Drugi ułatwia wykrycie potencjalnego czynnika etiologicznego na podstawie aktualizowanych raportów epidemiologicznych. Podstawą tego podziału jest miejsce kontaktu chorego z patogenem. Dziecko, które zachorowało na ZP w swoim środowisku, („pozaszpitalym”), będzie najczęściej leczone w warunkach domowych i kontrolowane w ambulatorium. W razie pogorszenia, terapia dziecka może być kontynuowana w warunkach szpitalnych. Szpitalne ZP jest rozpoznawane u dziecka przyjętego do szpitala z innego powodu, po upływie co najmniej 48 godzin od chwili przyjęcia. Dodatkowo, ze względu na szczególną patogenezę, wyróżnia się: ZP aspiracyjne, zapalenie związane z mechaniczną wentylacją (tzw. respiratorowe ZP) a także zapalenie związane z kontaktem ze służbą zdrowia.

207

Objawy zapalenia płuc Objawy zapalenia płuc u niemowląt zdecydowanie różnią się od tych, które znane są z badania przedmiotowego młodzieży i dorosłych. Kluczem do trafnego rozpoznania tego rodzaju zapalenia u tak małego dziecka jest przede wszystkim ocena danych z badania przedmiotowego: częstości oddechu i stanu ogólnego. U niemowląt z ZP stwierdza się: przyspieszony oddech (do 2 mż. > 60 oddechów /min, od 2 do 12 mż. > 50 oddechów /min) oraz wciąganie ścian klatki piersiowej. Niemowlę z ZP jest apatyczne lub pobudzone, odmawia jedzenia. Objawy stwierdzane przy osłuchiwaniu płuc, takie jak drobnobańkowe rzężenia lub trzeszczenia są mniej swoistą, dodatkową przesłanką zapalenia płuc u niemowląt. U dzieci w wieku poniemowlęcym choroba manifestuje się kaszlem i ropnym odksztuszaniem, bólem w klatce piersiowej, przyspieszeniem rytmu oddechowego (1–5 rż. > 40 oddechów/min, powyżej 5 lat > 30 oddechów/min) wzrostem temperatury ciała i leukocytozy, spadkiem utlenowania krwi, pojawieniem się zmian w obrazie radiologicznym płuc. W sposób pewny o etiologii zmian zapalnych w płucach decyduje badanie bakteriologiczne. Niestety, czas oczekiwania na jego wynik uniemożliwia szybką decyzję o wyborze antybiotyku. Znajomość typowego obrazu klinicznego ZP jest warunkiem podjęcia ukierunkowanego leczenia umożliwiającego szybką pomoc. Wirusowe zapalenie płuc Rozpoczyna się od nieżytu górnych dróg oddechowych, które trwa od 1 do 3 dni. W przypadku infekcji RSV objawy ze strony dolnych dróg oddechowych (kaszel, świsty oddechowe, hipoksemia) utrzymują się na mniej więcej stałym poziomie od 7 do 21 dni (średnio 10 dni). Dłuższy czas trwania jest typowy dla infekcji adenowirusowych. W obrazie radiologicznym płuc za infekcją metapneumowirusem przemawiają rozsiane ogniska niedodmy, za zakażeniem RSV obraz rozdęcia płuc i pogrubienie ścian oskrzeli. Pneumokokowe zapalenie płuc Zapalenie płuc wywołane przez Streptococcus pneumoniae rozpoczyna się wysoką gorączką i bólem w klatce piersiowej. Jeżeli zapaleniem objęte są segmenty lub płaty dolne płuc, u dziecka dominuje ostry ból brzucha, nasuwający podejrzenie zapalenia wyrostka robaczkowego. Stan ogólny dziecka jest ciężki. Mykoplazmatyczne zapalenie płuc Zapalenie płuc o etiologii Mycoplasma pneumoniae rozpoczyna się od infekcji górnych dróg oddechowych (podobnie jak w infekcji wirusowej), bólu gardła, bólu głowy, stawów. Na skórze pojawiają się zmiany pod postacią rumienia i wysypek. Charakterystyczny jest uporczywy, suchy kaszel i świsty oddechowe. Stan ogólny dziecka jest dobry. Powrót do zdrowia następuje szybko. W praktyce ambulatoryjnej ważna jest próba odróżnienia zapalenia płuc o etiologii bakteryjnej i wirusowej. I chociaż w tym aspekcie brak czynnika o pełnej swoistości, za bakteryjnym ZP przemawiają: gorączka > 38,5°C, częstość oddechów > 50/min, wciąganie ścian klatki piersiowej, w radiogramie pęcherzykowy naciek zapalny i/lub płyn w opłucnej, wysokie miano CRP. Typowymi dla ZP o etiologii wirusowej są: świsty oddechowe i obturacja oskrzeli, prawidłowa częstość oddechów, w radiogramie obraz rozdęcia płuc, możliwa niedodma. Świszczący oddech, częsty w zakażeniach wirusowych, jest także charakterystycznym dla ZP o etiologii Mycoplasma pneumoniae. Zachłystowe zapalenie płuc Podstawowym objawem masywnej aspiracji jest ostra niewydolność oddechowa i bezpośrednie zagrożenie życia. Niekiedy objawy są mniej dramatyczne i przypominają przebieg pneumokokowego zapalenia płuc. Jeżeli aspiracja ma charakter przewlekły, u dziecka obserwowane są stany gorączkowe,

208

poty nocne, ubytek masy ciała, niedokrwistość, wyniszczenie. Jeżeli aspiracja wystąpi w pozycji leżącej, to zagęszczenia na zdjęciu rtg zlokalizowane są typowo w segmencie tylnym górnego płata (2) lub w segmencie szczytowym płata dolnego (6). Jeżeli zachłyśnięcie wystąpiło w pozycji siedzącej lub stojącej, zmiany naciekowe lokalizują się w segmentach podstawnych płuc, częściej po prawej stronie. U niemowląt z nawracającymi epizodami zachłystowymi w przebiegu GERD nie stwierdzono szczególnej predylekcji w rozmieszczeniu zmian radiologicznych. Warto zapamiętać, że u dziecka początkowym objawem radiologicznym zachłyśnięcia może nie być zacienienie, ale lokalne rozdęcie płuca lub obraz pułapki powietrznej. Zapalenie płuc u dziecka w immunosupresji Niewydolność układu immunologicznego u dzieci może być wrodzona lub nabyta. W obu przypadkach wzrasta skłonność do zapaleń płuc, najczęściej o ciężkim przebiegu. Wszystkie drobnoustroje wywołujące ZP u dzieci z prawidłowym układem odporności mogą być także odpowiedzialne za zapalenie u dzieci w immunosupresji, która stanowi ponadto dodatkowy czynnik ryzyka zachorowania na tzw. zakażenia oportunistyczne i gruźlicę. Zakażenia oportunistyczne są wywołane przez patogeny o mniejszej inwazyjności. Należą do nich: Pneumocystis jiroveci (carini) grzyby Aspergillus i Candida, wirusy m.in. cytomegalii, mikobakterie niegruźlicze. Na oddziałach noworodkowych odnotowano wiele zachorowań na pneumocytodozę płuc wśród wcześniaków. Istnieje pewna zależność pomiędzy typem uszkodzenia układu immunologicznego a czynnikiem etiologicznym zapalenia płuc Leukopenia poniżej 500 μl zwiększa możliwość zapaleń wywołanych przez bakterie i grzyby. Uszkodzenie limfocytów T zwiększa podatność na zakażenia wirusowe, grzybicze, mikobakteryjne i na pneumocystodozę. Dzieci z zaburzeniami czynności limfocytów B i niedoborem immunoglobulin z wyjątkową łatwością zapadają na pozaszpitalne ZP o etiologii bakteryjnej. Nagły początek choroby przemawia za etiologią wirusową lub bakteryjną. Powolne narastanie objawów w ciągu tygodnia lub kilkunastu dni sugeruje zakażenie grzybami Aspergillus lub wirusem cytomegalii. Ustalenie etiologii zapalenia płuc u dziecka w immunosupresji jest zawsze trudne, choć konieczne, co usprawiedliwia diagnostykę inwazyjną. Obraz radiologiczny zagęszczeń zapalnych w płucach sugeruje kolejność i dobór procedur diagnostycznych do pobrania materiału w celu określenia etiologii ZP. Zmiany rozsiane w płucach mogą występować w pneumocystodozie. W celu potwierdzenia, należy wykonać bronchoskopię i płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe. W razie wątpliwości wykonuje się biopsję płuca. Radiologiczne zmiany zlokalizowane (np. ograniczone do płata), dopuszczają próbę terapii empirycznej, której efekt jest oceniany po 48–72 godzinach. Brak poprawy jest wskazaniem do transtorakalnej biopsji zmiany (jeżeli położona jest obwodowo) pod kontrolą radiologiczną, lub do bronchoskopii z pobraniem popłuczyn ze zmienionej okolicy. Badania serologiczne poziomu przeciwciał w przypadku chorych w immunosupresji nie mają znaczenia. Brak poprawy w leczeniu ZP i rozwijająca się niewydolność oddechowa stają się przesłanką do weryfikacji diagnozy, jej zmodyfikowania lub rezygnacji ze stosowanego leczenia immunosupresyjnego. Diagnostyka zapaleń płuc Podstawą rozpoznania pozaszpitalnego ZP są dane z wywiadu i badania przedmiotowego. Potwierdzeniem jest wynik badania radiologicznego. Badania mikrobiologiczne, laboratoryjne i pulsoksymetria ułatwiają monitorowanie zastosowanej terapii. Odrębności w rozpoznawaniu ZP u niemowląt i w przypadku chorych w immunosupresji omówiono we wcześniejszej części niniejszego rozdziału. Badanie kliniczne Trzeszczenia lub szmer oskrzelowy są zmianami, które korelują z obecnością zmian zapalnych w płucach. Objawem nacieku zapalnego położonego podopłucnowo jest skrócenie i stłumienie wypuku. Ewolucję naciekowych (płatowych) zmian zapalnych znamionuje typowa sekwencja: początkowo szmer oskrzelowy i/lub trzeszczenia, następnie szmer oskrzelowy, a w fazie zdrowienia trzeszczenia i rzęże-

209

nia. Obturacja oskrzeli sugeruje etiologię atypową lub wirusową ZP. Niewykrycie zmian osłuchowych w badaniu przedmiotowym u dzieci, zwłaszcza małych i źle współpracujących („płytkie” oddechy), nie może być podstawą wykluczenia ZP. Klasyfikacja radiologiczna Klasyfikacja ta uwzględnia następujący podział zapalenia płuc 1. Pęcherzykowe (Ryc. 6). 2. Śródmiąższowe (Ryc. 7 i 7A). 3. Pęcherzykowo-śródmiąższowe. Pęcherzykowe zapalenie płuc (Ryc. 6) • rozsiane w obu polach wieloogniskowe zagęszczenia typu wypełnienia pęcherzykowego (nieostre • • • • • • •

nacieki), bronchogram powietrzny, objaw „sylwetki”, zajęcie partii przyśrodkowych, odcinkowa niedodma, rozdęcie obwodu – typu wentylowego, adenopatia wnęk, obniżenie przepony.

Śródmiąższowe zapalenie płuc (Ryc. 7 i 7A) • • • •

linijne zagęszczenia, zatarcie zarysu naczyń płucnych, nieduży odczyn w szczelinie małej, linie Kerleya.

Ryc. 6. Śródmiąższowe zapalenie płuc 6-letniego chłopca. Rozsiane zmiany guzkowe i linijno-siateczkowe głównie w polach środkowych i dolnych obu płuc.

Ryc. 7. Zapalenie płuc o typie wypełnienia pęcherzykowego. Naciekowe zagęszczenie w polu dolnym płuca prawego.

Ryc. 7A. Zdjęcie boczne klatki piersiowej tego samego pacjenta. Naciek zapalny zlokalizowany w segmencie 8 płata dolnego płuca prawego.

210

Pęcherzykowo-śródmiąższowe zapalenie płuc Cechą charakterystyczną tej postaci choroby jest współwystępowanie zmian typowych dla pęcherzykowego i śródmiąższowego ZP. Badanie radiologiczne Wykonanie zdjęcia rtg płuc jest zawsze w pełni uzasadnione i stanowi złoty standard diagnostyczny, jeśli podejrzewa się ZP. Zastosowanie jednak tego badania musi podlegać optymalizacji dawki ze względu na szkodliwe, biologiczne oddziaływanie promieniowania rentgenowskiego. Opisują je dwie zasady ALARA. Z założenia, badanie rentgenowskie klatki piersiowej, będącej trójwymiarową bryłą, powinno być wykonane w dwu projekcjach: tylno-przedniej i bocznej. Projekcja boczna umożliwia dokładną lokalizację zagęszczeń zapalnych, pełniejszą ocenę śródpiersia i wnęk płucnych oraz wykrycie spłaszczenia kopuł przepony przy rozdęciu płuc. U dzieci praktyka kliniczna dopuszcza wykonanie zdjęcia rtg tylko w jednej projekcji: PA lub AP (tylno-przedniej lub przednio-tylnej) i dopiero po zinterpretowaniu obrazu klinicysta z radiologiem podejmują decyzję o uzasadnionej potrzebie rozszerzenia badania o projekcję boczną. Zdjęcia u noworodków, niemowląt i małych dzieci zwykle (częściej) wykonuje się na leżąco, bez kratki przeciwrozproszeniowej, po bezpośrednim włożeniu kasety pod dziecko lub do specjalnej „kieszeni” inkubatora, o ile badanie dotyczy chorych hospitalizowanych w oddziałach intensywnego nadzoru. Zastosowana wiązka promieniowania powinna być tak skolimowana (zawężona), aby obejmowała tylko klatkę piersiową. Pozostała część tułowia, w tym szczególnie gonady, powinna być osłonięta osłoną bezpośrednią, którą zwykle jest guma ołowiowa. W szczególnych przypadkach zleca się wykonanie przy jednej projekcji badania klatki piersiowej i jamy brzusznej. Decyzję taką można podjąć np. w przypadku zajęcia procesem chorobowym jednego lub więcej podstawnych segmentów płuc z opłucną przeponową i imitowaniem (lub rzeczywistym występowaniem) objawów brzusznych z niedrożnością przewodu pokarmowego włącznie. Innym powikłaniem zapalenia płuc prowadzącym do niedrożności jelit może być posocznica. Obserwowane jelita ujawniają w tej pozycji poszerzenia światła z rozdęciem włącznie. Ocena płuc w pozycji leżącej jest trudniejsza niż w pozycji pionowej gdyż zwykle poszerza się sylwetka serca i w większym stopniu przesłania przywnękowe pola płucne. Innym elementem anatomicznym utrudniającym pełny wgląd w pola płucne jest grasica, typowo obserwowana u noworodków i przetrwała u dzieci starszych. Sama w sobie bywa ona mylona z zapaleniem płuc. Badaniem rozpraszającym wątpliwości co do przyczyn poszerzenia sródpiersia przedniego górnego jest ultrasonografia, a w razie watpliwości – tomografia śródpiersia. Ultrasonograficzny obraz dużej, prawidłowej grasicy u niemowlęcia nie budzi wątpliwości. Zdjęcia w pozycji pionowej dotyczą zwykle dzieci starszych, współpracujących z technikiem i są wykonywane przy statywie aparatu rentgenowskiego z zastosowaniem kratki przeciwrozproszeniowej. Elementy anatomiczne i patologiczne (np.ogniska zapalenia) są w takim badaniu bardziej wyraźne i ostre, ale ceną jest około dwukrotnie wyższa dawka promieniowania rentgenowskiego. Szczególnym aspektem badań dzieci jest zastosowanie lub brak komendy oddechowej (świadome wstrzymanie oddychania). Praktyczna umiejętność zatrzymania oddychania na szczycie wdechu pojawia się około 3 roku życia, choć oczywiście są wyjątki od tej reguły. Z tego powodu, aby uniknąć artefaktów z poruszenia oddechowego stosuje się u dzieci krótkie czasy ekspozycji. Niestety, nie ma praktycznej możliwości „wycelowania” ekspozycji na szczyt amplitudy oddechowej u dziecka, które nie współpracuje. Pewnym pocieszeniem może być to, że u tak małych dzieci amplituda oddechowa jest niewielka i w małym stopniu wpływa na naturalną przejrzystość płuc. Tym niemniej zdarzają się zdjęcia z wyraźnie zmniejszoną przejrzystością pól płucnych spowodowaną wydechową fazą zdjęcia. Wymaga to dużej czujności, aby nie rozpoznać zmian chorobowych. Mówimy wtedy o „zdjęciu wydechowym”. Interpretacja obrazu zmian zapalnych na radiogramie nie jest ani łatwa ani jednoznaczna. Wobec wielu wątpliwości WHO zaproponowała proste i praktyczne kryterium rozpoznania ZP na zdjęciach 211

rtg. Za zapaleniem płuc u dziecka przemawiają: obecność wielu zagęszczeń pęcherzykowych lub niewielu zagęszczeń, ale dodatkowo z wysiękiem w jamie opłucnej. Charakter zmian radiologicznych pozwala do pewnego stopnia podejrzewać czynnik etiologiczny. I tak zagęszczenia typu pęcherzykowego (miąższowe) częściej są wywołane zakażeniem bakteryjnym. Zmiany typu śródmiąższowego częściej mają etiologię wirusową. W gronkowcowym zapaleniu płuc: początkowo stwierdza się zmiany typu zagęszczeń pęcherzykowych w środkowych i górnych polach płuc (zdarza się, że są to cienie okrągłe). Wcześnie pojawia się wysięk w opłucnej, potem ropniak z odmą opłucnową. Mogą pojawić się pęcherze rozedmowe z poziomami płynu (obraz ropni płuc). W mykoplazmatycznym ZP typowo dochodzi do powiększenia węzłów chłonnych we wnękach płuc oraz do wysięku w opłucnej. W praktyce spór o „swoistość” obrazu radiologicznego nie został zakończony, jednak wiadomo, że te same patogeny mogą manifestować się w zdjęciu rtg w różny sposób. Dlatego, miedzy innymi, podstawą leczenia empirycznego ZP nie jest charakter zmian zapalnych w płucach. Pęcherzykowo-śródmiąższowe zapalenie płuc Obniżenie saturacji mierzonej metodą przezskórną jest wyraźnym dowodem ograniczenia powierzchni wymiany gazowej i stanowi podstawę rozpoznania niewydolności oddechowej. Pulsoksymetria powinna być wykonana u każdego dziecka podejrzanego o ZP. Należy pamiętać, że wynik saturacji musi korelować z obrazem klinicznym, ponieważ różne są przyczyny hipoksemii. I tak, hipoksemia z wyraźną obturacja oskrzeli i radiologicznymi cechami rozdęcia płuc sugeruje zaostrzenie astmy. Hipoksemia u dziecka bez obturacji oskrzeli może występować w zapaleniu płuc, ale także w przebiegu wady serca lub może „ujawniać” w przebiegu infekcji układu oddechowego – wcześniej nierozpoznaną, wrodzoną wadę płuc. Badanie mikrobiologiczne W zapaleniach płuc leczonych ambulatoryjnie nie zaleca się wykonywania badań bakteriologicznych. Badanie wymazów z górnych dróg oddechowych może ułatwić wykrycie nosicielstwa. Wskazaniami do badań mikrobiologicznych są: pogorszenie stanu dziecka, narastanie niewydolności odddechowej, pojawienie się nowych zmian w radiogramie i w końcu podejrzenie nieskuteczności dotychczasowej antybiotykoterapii Do analizy pobiera się krew (w fazie narastania gorączki), wymazy z nosa i gardła. U dzieci starszych cennym diagnostycznie materiałem jest wyksztuszona plwocina. W prawidłowo pobranej plwocinie stwierdza się więcej niż 25 granulocytów i mniej niż 10 komórek nabłonka płaskiego (łatwe różnicowanie ze śliną). Jeżeli w preparacie barwionym metoda Grama przeważają bakterie o jednakowych cechach morfologicznych, to właśnie one są prawdopodobną przyczyną ZP. Wykrycie wielu bakterii o różnej morfologii, pałeczek i ziarniniaków, przemawia za infekcją beztlenowcami. Na atypową przyczynę ZP wskazuje obecność ropnej wydzieliny z brakiem bakterii w jej rozmazie. Wykrycie bakteriemii w posiewie krwi ma wysoką wartość rozpoznawczą, ale wypada dodatnio u nie więcej niż 20–25% chorych. Pobranie plwociny i krwi na posiew jest bezwartościowe, jeżeli zostanie wykonane po podaniu pierwszej dawki antybiotyku. Badania laboratoryjne Podwyższone wskaźniki stanu zapalnego (OB, leukocytoza, CRP, prokalcytonina) informują o obecności infekcji i jeżeli są wysokie, przemawiają raczej za bakteryjną etiologią ZP. U dzieci, a zwłaszcza niemowląt z ZP w ciężkim stanie klinicznym należy oznaczyć stężenie mocznika i elektrolitów (sodu i potasu) ze względu na możliwość wystąpienia hiponatremii w przebiegu SIADH. Niedokrwistość o charakterze hemolitycznym może wystąpić w zapaleniu o etiologii gronkowcowej lub mykoplazmatycznej. W przebiegu gronkowcowego ZP niedokrwistość jest bardzo wyraźna i często wymaga przetoczenia masy erytrocytarnej.

212

Rozpoznanie różnicowe Obraz radiologiczny sugerujący ZP jest charakterystyczny, ale nietypowy – to znaczy, że nie istnieje radiologiczny obraz swoisty wyłącznie dla tej choroby. U dzieci w diagnostyce różnicowej należy uwzględnić: • gruźlicę, • nacieki białaczkowe, • chłoniaka, • proteinozę pęcherzyków płucnych, • eozynofilowe ZP, • ostre śródmiąższowe ZP (z. Hammana-Richa), • zmiany polekowe w płucach, • obrzęk płuc, • zespół ostrych zaburzeń oddychania (ARDS) • niedodmę. W aspekcie klinicznym zapalenie płuc należy różnicować z pozapalnym zarostowym zapaleniem oskrzelików. Zasady leczenia empirycznego zapalenia płuc Antybiotykoterapia stanowi podstawę leczenia bakteryjnych ZP. Wirusowa etiologia tej choroby nie uzasadnia podania antybiotyku. Najnowsza koncepcja leczenia empirycznego bakteryjnego ZP wypływa z następujących obserwacji: 1. Współczesne metody identyfikacji czynnika wywołującego ZP są skuteczne najwyżej w 50%. 2. Na podstawie wieku dziecka, chorób współistniejących i aktualnych raportów epidemiologicznych można z dużym prawdopodobieństwem wnioskować o czynniku przyczynowym ZP. 3. Antybiotyk musi być podany w chwili postawienia rozpoznania choroby (nie dotyczy ZP o etiologii wirusowej). Leczenie empiryczne jest stosowane w zwalczaniu ZP nabytych poza szpitalem, w szpitalu oraz u chorych w stanie immunosupresji. Aktualne propozycje terapeutyczne zgodnie z zasadami leczenia empiryczngo omawianej choroby przedstawiono w tabelach 1 i 2. Są to propozycje antybiotykoterapii dotyczące leczenia ZP na obszarach rzadkiego występowania antybiotykooporności. Ogólne zasady antybiotykoterapii pozaszpitalnych zapaleń płuc Dożylne podawanie antybiotyku jest preferowane u niemowląt, małych dzieci oraz u starszych w stanie ciężkim. Po osiągnięciu poprawy klinicznej szybko zmienia się drogę leczenia na doustną (terapia sekwencyjna). W decyzji o wyborze antybiotyku należy uwzględnić wiek pacjenta, antybiotyki wcześniej stosowane, ich tolerancję oraz oszacować koszt terapii. Rutynowo, w niepowikłanych przypadkach, antybiotykoterapia doustna u dzieci ZP powinna trwać 5–10 dni. Dłuższe leczenie jest konieczne w przypadku bakterii atypowych oraz zakażeń Staphylococcus aureus – 14–21 dni. Czas trwania nie jest uzależniony od poprawy radiologicznej lecz chemicznej. Zmiany zapalne na zdjęciu płuc ustępują wolniej, zwykle po 3–4 tygodniach. U dzieci przyjmowanych do szpitala z pozaszpitalną postacią omawianej choroby i w dobrym stanie ogólnym, doustna antybiotykoterapia jest równie skuteczna jak dożylna. Niemowlęta z zapaleniem płuc i towarzyszacymi czynnikami ryzyka (np. wcześniactwo, niska masa ciała urodzeniowa, stosowanie wentylacji mechanicznej w okresie noworodkowym) powinny być leczone w szpitalu. Skuteczna antybiotykoterapia przeciwbakteryjna wymaga znajomości nie tylko zakresu działania przeciwbakteryjnego antybiotyku, lecz także jego farmakokinetyki. Wysokie stężenie w wydzielinie oskrzeli osiągają: trimetoprim, makrolidy, chinolony, tetracykliny; umiarkowane – aminoglikozydy, natomiast niskie – antybiotyki β-laktamowe. 213

W leczeniu pozaszpitalnego ZP pacjentom w dobrym stanie ogólnym po 3 dniach stosowania β-laktamów można podać azytromycynę w jednorazowo potrojonej dawce (30 mg/kg/24 godz) i zakończyć terapię. Warto upowszechnić stosowanie antybiotyków β-laktamowych w leczeniu pozaszpitalnych zapaleń płuc, przede wszystkim amoksycyliny jako leczenia podstawowego lub amoksycyliny z kwasem klawulanowym w leczeniu skorygowanym. Tabela 1. Zasady antybiotykoterapii pozaszpitalnych zapaleń płuc u dzieci leczonych ambulatoryjne lub w szpitalu Wiek Noworodki do 3 tyg.ż.

3 tydz.ż – 3 mż.

Prawdopodobny czynnik chorobotwórczy Paciorkowce grupy B Pałeczki Gram ujemne (E. coli) Chlamydia trachomatis RSV Wirus paragrypy Streptococcus pneumoniae Bordetella pertussis Staphylococcus aureus

3 mż. – 5 rż.

RSV Wirusy grypy, paragrypy i rinowirusy Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae M. pneumoniae

We wszystkich grupach wiekowych, ciężki stan ogólny, współistniejąca choroba.

S. pneumoniae M. pneumoniae Haemophilus spp. Pseudomonas aeruginosa Staphylococccus aureus

Schemat antybiotykoterapii Leczenie skojarzone:ampicylina z gentamycyną lub cefalosporyna III generacji (ceftriakson lub cefotaksym). 1. Cefuroksym: 75–100 mg/kg/dobę lub 100–150 mg/ /kg/dobę w cięższych zakażeniach w 3 dawkach podzielonych. 2. Amoksycylina z klawulanianem w 3–4 dawkach podzielonych, tak aby dawka amoksycyliny wynosiła 100–200 mg/kg/dobę. 3. W stanach zagrożenia życia Cefotaksym 150 mg/ /kg/dobę w 3–4 dawkach podzielonych lub Ceftriakson 50–75 mg/kg/dobę w 1 dawce/dobę w skojarzeniu z Kloksacyliną 100 mg/kg/dobę w 4 dawkach podzielonych. 4. Lekiem I rzutu może być makrolid. Amoksycylina w dawce p.o. 75–90 mg/kg/dobę w 2 dawkach. Jeżeli brak poprawy stanu klinicznego po 48 godz. dodać makrolid, np. klarytromycynę 15 mg/kg/dobę w 2 dawkach. Konieczne leczenie skojarzone: makrolid w połączeniu z: cefuroksymem 100–150 mg/kg/dobę, Cefotaksym 150 mg/kg/dobę podzielone w 3–4 dawkach., Ceftriakson 50–75 mg/kg/dobę w 1 dawce/dobę.

Ogólne zasady antybiotykoterapii szpitalnych zapaleń płuc U dzieci hospitalizowanych leczenie empiryczne ZP powinno zawsze obejmować P. aeruginosa, ponieważ jest to częsty czynnik etiologiczny w tej grupie chorych, związany z wysoką śmiertelnością. Jeżeli podejrzewa się zakażenie gronkowcowe, należy uwzględnić możliwość obecności szczepów MRSA w konkretnym środowisku szpitalnym. Podobnie, lecząc dziecko na ZP wywołane przez pałki Gram-ujemne, należy znać częstość występowania izolatów produkujących ESBL. Jeżeli wartość ta przekracza 5%, w terapii zapalenia należy stosować takie leki, jak wankomycyna, karbapenemy i ureidopenicyliny z inhibitorem β-laktamaz. Ciężkie ZP, które ujawniło się w krótkim czasie po przyjęciu do szpitala (w ciągu 5 dni) prawdopodobnie zostało wywołane przez H. influenzae lub przez metycylinowrażliwy szczep S. aeruginosa. Ciężki przebieg ZP u dziecka hospitalizowanego dłużej niż 5 dni sugeruje etiologię bakterii Gram-ujemnych lub MRSA i jest wskazaniem do leczenia skojarzonego.

214

Tabela 2. Zasady empirycznego leczenia szpitalnego zapalenia płuc u dzieci z prawidłową odpornością i w immunosupresji Dziecko z prawidłową odpornością Piperacylina z tazobaktamem+aminoglikozyd lub Karbapenem+aminoglikozyd. Po uzyskaniu wyniku badania lekowrazliwości, rozważyć odstawienie aminoglikozydu. Jeżeli stan chorego dziecka nie poprawia się w ciągu 48 godzin, lub: • obraz rtg płuc wykazuje obecność ropnia lub ropniaka płuc, • stwierdzane jest zakrzepowe zapalenie żył, • cewnik centralny od co najmniej 48 godzin, podejrzewając zakażenie MRSA – należy dodać wankomycynę lub klindamycynę, bądź linezolid. Dziecko z niedoborem odporności Jeżeli podejrzewa się zakażenie Pneumocystis carini – dodać kotrimoksazol Jeżeli brak poprawy w ciągu 48 godzin, rozważyć podanie amfoterycyny B lub warikonazolu.

Leczenie rzadkich postaci zapalenia płuc W tabeli 3 przedstawiono aktualne propozycje leczenia rzadkich postaci zapalenia płuc. Tabela 3. Zasady leczenia rzadko występujących postaci zapalenia płuc Choroba Ciężki ostry zespół oddechowy – SARS Grypowe zapalenie płuc

Zapalenie płuc w przebiegu odry Gruźlicze zapalenie płuc

Leczenie Ribawiryna+cefotaksym+klarytromycyna+prednizolon Oseltamiwir (dzieci > 1 rż.), dodatkowo antybiotyk, ponieważ możliwe jest bakteryjne nadkażenie. Amoksycylina z klawulanianem lub doksycyklina i/lub klarytromycyna. Witamina A 1 x 200 000 przez 2 kolejne dni p.o., dołączyć antybiotyk, jeżeli zapaleniu towarzyszą zmiany radiologiczne. Omówiono w innym rozdziale.

Zapobieganie wewnątrzszpitalnym zapaleniom płuc Podstawowym postępowaniem zapobiegawczym jest skracanie hospitalizacji dzieci, ponieważ im dłuższy czas pobytu w szpitalu, tym możliwość zakażenia florą szpitalną jest większa. W przypadku dzieci z mózgowym porażeniem dziecięcym ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem oskrzeli należy ograniczyć hospitalizacje do sytuacji koniecznych. Mikroaspiracjom patogennej flory z górnych dróg oddechowych do płuc sprzyja stosowanie leków zmniejszających kwaśność treści żołądkowej. Bardzo ważna jest częsta dezynfekcja aparatów do nebulizacji. Antybiotykooporność Narastającym problemem jest oporność szczepów S. pneumoniae na penicylinę i makrolidy. Oporność pneumokoków na penicylinę i inne β-laktamy definiowana jest jako MIC > 2,0 μg/ml, a nawet > 4,0 μg/ml. Umiarkowany stopień oporności wymaga stosowania wyższych dawek amoksycyliny (80– 90 mg/kg/24 godz.) co 12 godzin zamiast trzech dawek 40–45 mg/kg/24 godz. co 8 godzin. Zwiększenie dawki β-laktamów ma na celu uzyskanie w stosunku do podniesionego MIC opornej bakterii wystarczająco długiego utrzymywania się wysokiego stężenia antybiotyku. Podwojenie dawki amoksycyliny nie spowodowało wyraźnego nasilenia działań niepożądanych, w tym biegunki poantybiotykowej.W środowisku pozaszpitalnym pojawiły się szczepy metycylinoopornego gronkowca CAMRSA. Lekami skutecznymi w terapii zakażeń CAMRSA mogą być trimetoprim z sulfometoksazolem, doksycyklina, glikopeptydy, linezolid. Do nowych antybiotyków, z których część poddawana jest weryfikacji klinicznej należą: ketolidy (telitromycyna i cetromycyna), oksazolidynony (linezolid – alternatywa terapeutyczna dla wankomycyny), streptograminy, glicylcykliny, karbapenemy, peptydy kationowe.

215

Powikłania zapaleń płuc Do powikłań ZP należą: niewydolność oddechowa, ropniak opłucnej i ropień płuca. Zagadnienia dotyczące niewydolności oddechowej i ropniaka opłucnej zostały omówione w innych rozdziałach. Ropień płuca Ropień płuca jest zbiornikiem ropy, który powstaje w wyniku martwicy i rozpadu nacieku zapalnego lub zakażenia torbieli rozedmowej. Należy do rzadkich powikłań ZP u dzieci. Jego powstaniu sprzyja aspiracyjne zapalenie płuc. Z treści ropnia hoduje się bakterie beztlenowe lub florę Gram-ujemną. Może przebić się do opłucnej, powstaje wtedy ropniak opłucnej. W obrazie radiologicznym ropień ma wygląd przestrzeni powietrznej z poziomem płynu. Leczenie polega na podawaniu benzylopenicyliny z metronidazolem lub amoksycyliny z klawulanianem. Czas farmakoterapii wynosi 3 tygodnie. Przy uczuleniu na antybiotyki betalaktamowe podawana jest klindamycyna. Dziecko z ropniem w płucu musi być skonsultowane chirurgicznie. Szczepienia W wielu krajach stwierdzono wysoką skuteczność poliwalentnej, skoniugowanej szczepionki przeciw pneumokokom, co zaowocowało ograniczeniem liczby zachorowań na ZP przebiegające z bakteriemią i spadek zachorowań na zapalenie płuc o tej etiologii, które wymagały hospitalizacji. Szczególne wskazania do podania szczepionki pneumokokowej obejmują: • dzieci poniżej 2 roku życia, • dzieci poniżej 5 roku życia uczęszczające do żłobka, przedszkola, zwłaszcza jeżeli są narażone na bierne palenie tytoniu, • dzieci przebywające w ośrodkach opiekuńczych lub w złych warunkach środowiskowych, • dzieci z zaburzeniami odporności, • dzieci z przewlekłymi chorobami, takimi jak zespół nerczycowy, niewydolność nerek, cukrzyca, przewlekłe choroby płuc (za wyjątkiem astmy). Aktualne wskazania do szczepień przeciw grypie obejmują wszystkie zdrowe dzieci w wieku od 6 do 59 miesięcy. Szczepione powinny też być dzieci z grup ryzyka w wieku powyżej 6 miesięcy (bez ograniczenia górnej granicy wieku). W przypadkach epidemii, ogłaszanych w mediach, należy zastosować odpowiednie leczenie (paliwizumab). Uwagi praktyczne Do częstych błędów w rozpoznawaniu zapaleń płuc u dzieci należą: 1. Postawienie rozpoznania na podstawie niewłaściwie odczytanego zdjęcia rtg – „nadinterpretacja radiologiczna”. 2. Rozpoznanie ZP u dziecka z zapaleniem oskrzeli – „nadinterpretacja kliniczna”. 3. Rozpoznanie zapalenia płuc w sytuacji, gdy zmiany radiologiczne odpowiadały innej chorobie płuc (eozynofilie płucne, zmiany typowe dla dysplazji oskrzelowo-płucnej). Piśmiennictwo 1. American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases. Pediatrics 2008; 121(4): s. 1016–1031. 2. Atkinson M., Yanney M., Stephenson T. i wsp.: Strategie skutecznego leczenia pozaszpitalnego zapalenia płuc u dzieci. Medycyna Praktyczna. Pediatria 2008; 1: s. 52–68. 3. Cherian T.: Standarized interpretation of paediatric chest radiographs for the diagnosis of pneumonia in epidemiological studies. World Health Organozation. Bulletin of the World Health Organization 2005; 85, 5; Pro Quest Medical Library, s. 353. 4. Chmielewska-Szewczyk D.: Zapobieganie zakażeniom układu oddechowego u dzieci. Terapia 2006: 14 (2) z. 2 s. 53–56.

216

5. Heather J. Z., Mark F.: Cotton Nosocomial pneumonia in pediatric patients. Practical problems and rational solutions. Pediatrics Drugs, 2002; 4(2): s. 73–83. 6. Hryniewicz W., Ozorowski T., Radzikowski A. i wsp.: Rekomendacje postępowania w pozaszpitalnych zakażeniach układu oddechowego. Narodowy Program Ochrony Antybiotyków: www.antybiotyki.edu.pl 7. Kuś J. (red.): Choroby układu oddechowego. PZWL, Warszawa 2004. 8. Mazurek H.: Postępy w pulmonologii i alergologii dziecięcej w 2007 roku. Med Prakt Pediatr 2008; (2): s. 30, s. 32, s. 34– 42. 9. Principini N., Esposito S.: Wzrastajaca rola Mycoplasma pneumoniae i Chlamydia pneumoniae w pediatrycznych zakażeniach dróg oddechowych. Lancet Infectious Diseases 2001;1: 334–344 (reprint). 10. Radzikowski A., Banaszkiewicz A.: Postępy w antybiotykoterapii zakażeń dolnych dróg oddechowych u dzieci w 2007 roku. Med Prakt Pediatr 2008; (2): s.44, s. 46–48, s. 65. 11. Sinaniotis C.A., Sinaniotis A.C.: Pozaszpitalne zapalenie płuc u dzieci. Medycyna Praktyczna 2006; 1: s. 44–66. 12. Taussig L.: Pediatric Respiratory Medicine. Mosby Elsevier 2008. 13. Tze-Peng Lim., Garey K.W., Tam V.H.: Parametry farmakologiczne leku a optymalizacja leczenia przeciwbakteryjnego. Medycyna po Dyplomie, vol. 17, Nr 10: październik 2008, s. 105–110. 14. Wysocki J.: Skuteczność 7-walentnej skoniugowanej szczepionki przeciwko pneumokokom w zapobieganiu zachorowaniom na zapalenie płuc u dzieci do 5. roku życia. Med Prakt Pediatr 2006; (6): s. 102–103.

217

3. CHOROBY ŚRÓDMIĄŻSZOWE PŁUC Franciszek Halkiewicz Definicja Śródmiąższowe choroby płuc (interstitial lung disease, ILD) stanowią dużą grupę (ok. 100–150 jednostek nozologicznych) bardzo zróżnicowanych chorób płuc. Wspólnymi ich cechami są zmiany patologiczne obejmujące ściany pęcherzyków, tkankę śródmiąższową, a także drobne drogi oddechowe i naczynia płucne. Patogeneza Dla wszystkich omawianych w tym rozdziale schorzeń typowy jest stan przewlekłego zapalenia z nagromadzeniem wieluaktywnych komórek wydzielających cytokiny stymulujące fibroblasty do produkcji kolagenu i postępującego procesu przebudowy płuc. W początkowym okresie dominują reakcje uszkadzająco-zapalne, które można częściowo modyfikować farmakologicznie. Włóknienie jest procesem nieodwracalnym. Podział chorób śródmiąższowych u dzieci Praktyczne znaczenie ma podział chorób śródmiąższowych na schorzenia o znanej i nieznanej przyczynie. Choroby śródmiąższowe płuc o znanej przyczynie 1. Infekcje • wirusowe (adenowirusy), • bakteryjne (Chlamydia, Mycoplasma, Mycobacterium), • grzybicze (Pneumocystis jiroveci, Aspergillus, Histoplasma) 2. Uszkodzenia płuc droga inhalacyjną: • alergiczne zewnątrzpochodne zapalenie pęcherzyków płucnych, • tlen w wysokich stężeniach, • opary chemiczne, • pyły mineralne. 3. Aspiracje płucne treści pokarmowej i/lub żołądkowej. 4. Dysplazja oskrzelowo-płucna. 5. Polekowe. 6. Popromienne. Wybrane choroby płuc o nieznanej przyczynie • • • •

zwyczajne śródmiąższowe zapalenie płuc, złuszczające śródmiąższowe zapalenie płuc, limfocytarne śródmiąższowe zapalenie płuc, śródmiąższowe choroby płuc towarzyszące schorzeniom autoimmunologicznym i procesom nowotworowym,

218

• • • • • • • • •

hemosyderoza płuc, histiocytoza płuc, kamica pęcherzykowa, choroby naczyń płucnych, choroby układu limfatycznego – lymphangiomatosis, sarkoidoza, zarostowe zapalenie oskrzelików, pęcherzowa proteinoza, zespół skórno-mięśnowy.

Stwierdzenie rozsianych zmian w obrazie radiologicznym płuc powinno każdorazowo skłaniać do bardzo wnikliwej diagnostyki, uwzględniającej przede wszystkim znane patogenny. Wywiad W dokładnie zebranym wywiadzie należy zwrócić uwagę na: • nawracanie lub przewlekanie się procesów zapalnych w oskrzelach i płucach, • upośledzoną tolerancję wysiłku, • ekspozycję środowiskową na pyły organiczne i nieorganiczne. Objawy • • • • • •

kaszel duszność tachypnoe niechęć do jedzenia ubytek masy ciała gorączka

Badanie przedmiotowe • • • •

palce pałeczkowate, sinica, początkowo centralna, później uogólniona, trzeszczenia i rzężenia u podstawy płuc, wzmożenie II tonu nad tętnicą płucną i objawy prawokomorowej niewydolności serca (u dzieci z hipoksemią i nadciśnieniem płucnym).

Należy podkreślić, że w wielu chorobach śródmiąższowych, (np. w sarkoidozie i w alergicznym zapaleniu pęcherzyków płucnych), badanie fizykalne klatki piersiowej może nie wykazywać żadnych odchyleń od stanu prawidłowego. Natomiast pewne elementy sugerujące rozpoznanie mogą wynikać z badania innych narządów i układów, np. zmiany w obrębie górnych dróg oddechowych, zwłaszcza owrzodzenia lub perforacje w obrębie przegrody nosowej mogą wskazywać na ziarniniakowatość Wegenera. Diagnostyka radiologiczna Klasyczny radiogram klatki piersiowej nadal jest podstawowym badaniem umożliwiającym wykrycie i wstępną klasyfikację chorób śródmiąższowych płuc. Zdecydowanie wyższą swoistością cechują się badania wykonane techniką wysokorozdzielczej tomografii komputerowej (HRCT). W początkowej, ostrej fazie choroby typowe są zmiany o typie „mlecznej szyby”, odpowiadające obecności zapalnego wysięku w pęcherzykach. W miarę postępu choroby (włóknienie), w obrazie radiologicznym zwiększa się liczba elementów siateczkowo-guzkowych, które w skrajnych postaciach przybierają obraz „plastra miodu”.

219

Gazometria Typowe jest obniżenie ciśnienia parcjalnego tlenu we krwi tętniczej (lub arterializowanej krwi żylnej) początkowo wyłącznie po wysiłku, a następnie w spoczynku. Stwierdzana jest alkaloza oddechowa. Wykładnikiem narastającej niewydolności oddechowej jest wzrost stężenia dwutlenku węgla. Wydolność fizyczną chorego dziecka można obiektywnie ocenić, wykonując próbę wysiłkowa wg obowiązujących zasad i pomiar stężenia tlenu przed i po wysiłku. Najprostszym badaniem jest 6-minutowy test marszu. Badania czynnościowe układu oddechowego Podejrzewając chorobę śródmiąższową płuc należy wykonać badanie spirometryczne i pletyzmografię. Zmiany w spirometrii, sugerujące zmiany restrykcyjne, stanowią wskazanie do oceny objętości i pojemności płuc w pletyzmografii: • prawidłowy lub podwyższony stosunek FEV1%FVC, • obniżenie pojemności życiowej (FVC), • obniżenie objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1). Badaniami rozstrzygajacymi o obniżeniu pojemności płuc i spadku elastyczności płuc są odpowiednio pletyzmografia i badanie mechaniki oddychania: • obniżenie całkowitej pojemności płuc (TLC), • obniżenie zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO), • obniżenie podatności statycznej płuc na rozciąganie. Zmiany w badaniu czynnościowym u niektórych pacjentów mogą mieć charakter mieszany (zarówno restrykcyjne, jak i obturacyjne). Wykazano prostą zależność długości życia chorych od wstępnych wartości VC i DLCO. Płukanie oskrzelikowo-pęcherzykowe (BAL) Badanie cytologiczne popłuczyn ułatwia postawienie rozpoznania. Ocenie podlega m.in. stosunek limfocytów pomocniczych (CD4) do limfocytów supresorowych (CD8). Popłuczyny należy wysłać na badanie cytologiczne, bakteriologiczne i do pracowni prątka gruźlicy. Badania poziomu autoprzeciwciał Pozwalają na rozpoznanie chorób tkanki łącznej (np. reumatoidalnego zapalenia stawów) ze zmianami w układzie oddechowym. Badania serologiczne W surowicy chorych na alergiczne zewnątrzpochodne zapalenie pęcherzyków płucnych stwierdza się zwykle obecność precypityn. Jest to kryterium pomocniczne, ponieważ precypityny są wykrywane także u osób zdrowych, narażonych na działanie pyłów organicznych. Transtorakalna biopsja płuca Ocena histopatologiczna wycinka płuca jest standardem pozwalającym najczęściej ostatecznie rozpoznać chorobę śródmiąższową i określić jej charakter (co ma duże znaczenie rokownicze i terapeutyczne). Wycinek pobiera się ze zmian wykrytych w badaniu tomograficznym, których obraz sugeruje aktywny proces zapalny. Pobieranie bioptatów z ognisk nieodwracalnej przebudowy nie ma sensu. Konieczny jest duży wycinek płuca pobierany w czasie torakoskopii (VATS) lub po wykonaniu mikrotorakotomii. Mniej inwazyjna biopsja wykonana w trakcie bronchoskopii nie ma praktycznego znaczenia.

220

Zasady leczenia • W przypadku ostrych przypadków alergicznego zewnątrzpochodnego zapalenia pęcherzyków płuc• • • • •

nych konieczne jest przerwanie kontaktu ze szkodliwym alergenem. Pewne znaczenie mogą mieć steroidy wziewne. Rutynowym postępowaniem w chorobach śródmiąższowych jest zastosowanie kuracji kortykosteroidami systemowymi (metyloprednizolon). Jeżeli brak poprawy, stosuje się azatioprynę lub arechinę. Podaje się doustne stymulatory wytwarzania endogennego surfaktantu (mucosolvan) oraz leki antyoksydacyjne (beta-karoten, witamina C). Ćwiczenia rehabilitacyjne (z oporem wydechowym). Przeszczep płuca, obu płuc lub jednoczesny płuc i serca. Zachęcające wyniki przeszczepów w zwłóknieniu płuc uzyskuje się w grupie wiekowej 6–18 lat. Roczne przeżycie wynosi 56–67%, a 3-letnie 48%.

Rokowanie według kryteriów klinicznych • Dobre – u dzieci z niewielkimi zmianami radiologicznymi i histopatologicznymi, pomimo przewlekłego

tachypnoe, trzeszczeń nad płucami i konieczności korzystania z tlenu.

• Złe – u dzieci z zaburzeniami wzrastania z powodu choroby płuc, nadciśnieniem płucnym i rozległym

włóknieniem w badaniach dodatkowych. Chorzy ze złuszczającym śródmiąższowym zapaleniem płuc lepiej odpowiadają na sterydoterapię od pacjentów chorujących na samoistne zwłóknienie płuc.

Charakterystyczne cechy obrazu klinicznego wybranych postaci śródmiąższowych zapaleń płuc u dzieci Idiopatyczne zapalenie śródmiąższowe płuc Idiopatyczne zapalenie śródmiąższowe płuc jest chorobą o nieznanej etiologii. Predyspozycje genetyczne są związane są z układem HLA. Chorobę może wyzwolić infekcja wirusem HCV, EBV, adenowirusem. Podstępny początek i pierwsze objawy w postaci duszności oraz trzeszczeń słyszalnych nad dolnymi polami płuc powodują, że często błędnie rozpoznawana jest niewydolność krążenia lub zapalenie płuc. Duże kryteria rozpoznania IPF: 1. 2. 3. 4.

Wykluczenie włóknienia płuc o znanej etiologii. Nieprawidłowe wyniki badań czynnościowych płuc (typ restrykcyjny). Symetryczne zmiany o typie siateczki w radiogramach w dolnych i obwodowych partiach płuc. Wyniki biopsji przezoskrzelowej płuca lub płukania oskrzelowo-pęcherzykowego (BAL) nie wskazują na inne rozpoznanie. Małe kryteria rozpoznania IPF

1. 2. 3. 4.

Wiek powyżej 50 lat. Podstępne narastanie duszności wysiłkowej. Utrzymywanie się objawów ponad 3 miesiące. Trzeszczenia (suche rzężenia) słyszalne w czasie wdechu, symetrycznie nad dolnymi polami płuc. Klasyfikacja histopatologiczna idiopatycznego zapalenia śródmiąższowego płuc:

1. 2. 3. 4.

Zwykłe śródmiąższowe zapalenie płuc – UIP (usual interstitial pneumonia). Złuszczające śródmiąższowe zapalenie płuc – DIP (desquamative intestitial pneumonia). Ostre śródmiąższowe zapalenie płuc – AIP (acute interstitial pneumonia). Nieswoiste śródmiąższowe zapalenie płuc – NSIP (nonspecific interstitial pneumonia).

221

Ostre śródmiąższowe zapalenie płuc Schorzenie to odpowiada zespołowi opisanemu przez Hammana i Richa w 1944 roku. Występuje u osób w różnym wieku, jednakowo często u obu płci. Początek jest ostry z gorączką i szybkim – od kilku dni do kilku tygodni – rozwojem niewydolności oddychania. Obraz kliniczny przypomina ARDS (adult respiratory distress syndrome). Pomimo prób leczenia glikosteroidami, antybiotykami i lekami przeciwwirusowymi choroba w 50–88% przypadków kończy się zgonem, najczęściej w 1–2 miesiące od wystąpienia objawów. Alergiczne zewnątrzpochodne zapalenie pęcherzyków płucnych Alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych (AZPP) jest chorobą wywołaną reakcją zapalną toczącą się w drobnych drogach oddechowych, pęcherzykach płucnych i śródmiąższu płuc w odpowiedzi na wiele wziewnych antygenów pochodzenia organicznego wśród nich należy wspomnieć o: Faeni rectivirgula (Micropolyspora faeni), Thermoactinomyces vulgaris, T. viridis, T. sacchari, T. candidus, grzybach, np. Aspergillus fumigatus, Penicillium sp. oraz antygenach znajdujących się w surowicy i odchodach ptasich. AZPP jest chorobą immunologiczną o mieszanym, humoralno-komórkowym charakterze, z zaburzeniami regulacji immunologicznej. W naszych warunkach klimatycznych najczęstsze są dwa „rodzaje” AZPP: „płuca rolnika” i „płuca hodowcy ptaków”. Obraz kliniczny postaci ostrej AZPP Choroba może przebiegać w postaci ostrej lub przewlekłej. W postaci ostrej objawy, takie jak: gorączka, dreszcze, suchy kaszel, duszność, osłabienie, bóle głowy i mięśni pojawiają się 4–6 godzin po powtarzającej się od czasu do czasu ekspozycji na duże stężenie wywołujących ją antygenów. Dolegliwości często mylone z grypą lub – wobec wysłuchiwanych u większości chorych obustronnych trzeszczeń w dole płuc – z zapaleniem płuc. Izolacja od czynnika wywołującego chorobę powoduje samoistną remisję wspomnianych objawów po ok. 18–24 godzinach, co znów może być mylnie interpretowane jako skutek zastosowanych leków (np. antybiotyków). Obraz kliniczny postaci przewlekłej AZPP Postać przewlekła występuje u osób ze stałym, lecz mniej intensywnym narażeniem na alergeny wywołujące chorobę i objawia się głównie przewlekłym kaszlem, narastającą dusznością, czasami utratą łaknienia, chudnięciem, stanami podgorączkowymi. Przy niedostatecznie wnikliwej diagnostyce bywa mylona z samoistnym śródmiąższowym włóknieniem płuc, a w przypadku stwierdzenia zmian drobnoguzkowych w obrazie radiologicznym płuc – z prosówką gruźliczą lub sarkoidozą. Sarkoidoza Sarkoidoza jest wieloukładową chorobą ziarniniakową o nieznanej etiologii. Pojawia się najczęściej u młodych dorosłych w 3 lub 4 dekadzie życia, ale spotyka się ją także przed pokwitaniem. Choroba zajmuje węzły chłonne wnęk płucnych, miąższ płuc, narząd wzroku i skórę. Może występować także w innych narządach (np. OUN). Na obraz histologiczny zmian narządowych składają się guzki z komórek nabłonkowatych, bez cech serowacenia, z obecną niekiedy martwicą włóknikowatą. Guzki te mogą ulegać wchłanianiu (remisja choroby samoistna lub po leczeniu), albo ulec przekształceniu w tkankę łączną włóknistą. Etiologia sarkoidozy Nie jest znana. Wysuwana hipoteza skazy sarkoidalnej tłumaczy powstanie choroby zmienioną odpowiedzią immunologiczną typu komórkowego na nieznany antygen. Spośród czynników niezakaź-

222

nych potencjalną rolę etiologiczną przypisywano różnym związkom organicznym (pyłki sosny, kompleksy immunologiczne) lub nieorganicznym (talk, aluminium, beryl). Ocena zaawansowania choroby Podstawą rozpoznania i oceny zaawansowania choroby jest obraz radiologicznym klatki piersiowej: • Stadium 0 – prawidłowy radiogram klatki piersiowej, • Stadium I – powiększenie węzłów chłonnych wnęk płucnych, • Stadium II – powiększenie węzłów chłonnych wnęk płucnych i wczesne zmiany miąższowe, • Stadium III – zmiany wyłącznie płucne, • Stadium IV – zaawansowane włóknienie lub zmiany włókniejąco-rozedmowe płuc. Objawy sarkoidozy Często pierwszym objawem sarkoidozy jest obustronne powiększenie węzłów chłonnych obu wnęk płucnych i rumień guzowaty, łącznie określane mianem zespołu Lofgrena. Wspomniany rumień lokalizuje się najczęściej na kończynach dolnych. Zazwyczaj towarzyszy mu gorączka i bóle stawów. Objawy rumienia guzowatego mogą utrzymywać się około jednego miesiąca, niekiedy nawracają. W leczeniu należy stosować niesterydowe leki przeciwzapalne, nie podawać kortykosteroidów! W diagnostyce różnicowej należy uwzględnić infekcję paciorkowcową. Rzadziej obserwowanym, pierwszym objawem sarkoidozy jest zespół Heerfordt-Waldenstrom. Typowymi zmianami dla tego zespołu jest powiększenie przyusznic i zapalenie oka o typie iridocyclitis. Sporadycznie mogą pojawić się objawy porażenia nerwu twarzowego i cechy podrażnienia opon mózgowo-rdzeniowych. Ogólne objawy sarkoidozy są uzależnione od zajętych narzadów, przy czym zajęcie płuc, choć bardzo typowe, nie jest obligatoryjne. Często i w różnych kombinacjach obserwowane są takie objawy jak: stany podgoraczkowe lub gorączka, ubytek masy ciała, ból brzucha, powiększenie obwodowych węzłów chłonnych, kaszel, powiększenie wątroby i śledziony, ból głowy, komorowe zaburzenia rytmu serca i wiele innych. Badania dodatkowe We krwi chorych na sarkoidozę często stwierdza się leukopenię (limfopenię), zwiekszenie steżenia wszystkich klas immunoglobulin, hiperkalcemię (zagrożenie wapnicą nerek).W popłuczynach uzyskanych z BAL-u odsetek limfocytów wzrasta do 40 (norma 9%), liczba makrofagów zmniejsza się do 60% (norma 90%). Znamiennie zwiększa się stosunek limfocytów-pomocniczych CD4 do limfocytów-supresorowych CD8. Scyntygrafia izotopem galu (67Ga) jest przydatna do: • monitorowania aktywności choroby, • wykrywania miejsc zajętych przez sarkoidozę poza klatką piersiową Seryjne oznaczania poziomu enzymu konwertazy angiotensyny (ACE), beta-2 mikroglobulinemii oraz hydroksyprolinurii mogą być dodatkowymi wskaźnikami aktywności procesu zapalnego. Jednak nie są to markery w pełni swoiste dla sarkoidozy. Wskaźnikiem dobrze korelującym z nasileniem zmian zapalnych w płucach jest stężenie rozpuszczalnego receptora dla IL-2. Rozpoznanie sarkoidozy Szczególnie u dzieci rozpoznanie sarkoidozy bywa problematyczne. Obraz kliniczny nie zawsze jest jednoznaczny i może być monosymptomatyczny (np. tylko zmiany skórne). Każdorazowo należy wykonać: • zdjęcie klatki piersiowej i/lub HRCT płuc, • badania czynnościowe układu oddechowego, 223

• • • • •

badanie okulistyczne w lampie szczelinowej (ocena przedniego odcinka oka), rutynowe badania hematologiczne i biochemiczne (z oznaczeniem poziomu wapnia), 24-godzinną zbiórkę moczu na wydalanie wapnia, test z tuberkuliną – wypada ujemnie u około 75% chorych z sarkoidozą, badanie histologiczne bioptatu.

Powikłania sarkoidozy Trzema głównymi powikłaniami sarkoidozy płucnej są: • włóknienie płuc • serce płucne • tworzenie się grzybniaków (Aspergillus).

Leczenie Włączenie leczenia glikokortykosteroidami w sarkoidozie płucnej, ze względu na możliwość samoistnej remisji wczesnych postaci, powinno być bardzo rozważne. Bezwzględnymi wskazaniami do sterydoterapii w sarkoidozie są: • zajęcie OUN • narządu wzroku • serca • hiperkalcemia • wapnica nerek • zmiany skórne w nawracającej i przewlekłej postaci.

224

4. CHOROBY OPŁUCNEJ U DZIECI Franciszek Halkiewicz, Rafał Kachel Patofizjologia Obecność płynu w jamie opłucnej jest ważnym objawem chorób ogólnoustrojowych lub procesu chorobowego, który obejmuje narządy klatki piersiowej bądź płuca. Przenikanie płynu do jamy opłucnej zależy od trzech rodzajów ciśnień: hydrostatycznego, osmotycznego i tkankowego. Zaburzenie któregokolwiek z tych czynników powoduje gromadzenie się płynu w opłucnej. Płyn może mieć charakter wysiękowy lub przesiękowy. W jamie opłucnej może gromadzić się także krew lub chłonka. Objawy kliniczne płynu w jamie opłucnej Narastanie płynu w opłucnej objawia się bólem w klatce piersiowej, zwykle jednostronnym i dusznością, której przyczyną jest zmniejszenie powierzchni wymiany gazowej z powodu uciśnięcia przez płyn płuca. Charakterystycznym objawem jest nieproduktywny, suchy kaszel. W innych przypadkach w obrazie klinicznym dominują objawy choroby zasadniczej, np. zapalenia płuc. Stopień duszności zazwyczaj nie koreluje z ilością płynu i zdarza się, że duszność u dziecka jest niewielka (np. objawia się tylko przyspieszeniem oddechów), pomimo dużej ilości płynu w opłucnej. Płyn układa się w opłucnej zgodnie z ujemnym ciśnieniem. Przyścienny, zbliżony do łuku kształt zacienienia w obrazie rtg klatki piersiowej świadczy o obecności płynu i jest nazwany linią Ellisa-Damoiseau. W badaniu opukowym klatki piersiowej o płynie świadczy wypuk stłumiony, wysokotonowy. W badaniu osłuchowym wykrywane jest zniesienie szmerów oddechowych lub ich znacznie osłabienie, bądź też szmer tarcia opłucnej w przypadku tzw. suchego zapalenia opłucnej. Znaczenie badania fizykalnego w wykrywaniu zmian w opłucnej zmalało, ze względu na powszechną dostępność badań obrazowych. Jednakże badanie przedmiotowe całego dziecka w aspekcie złożonej etiologii chorób opłucnej jest nie do zastąpienia. Różnicowanie płynu opłucnowego Odróżnienie przesięku od wysięku w opłucnej ma fundamentalne znaczenie dla dalszego postępowania. Według Lighta płyn jest wysiękiem, jeżeli spełnia następujące kryteria: 1. Stosunek stężenia białka w płynie do białka w surowicy jest większy niż 0,5. 2. Aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w płynie jest większa niż 200 j./ml lub stosunek stężenia LDH w płynie do stężenia LDH w surowicy jest większy niż 0,6. Kryteria Lighta zostały dodatkowo rozszerzone o wartość gradientu pomiędzy stężeniem albumin w surowicy i w płynie opłucnowym: wartość gradientu większa niż 1,2 g/dl pozwala rozpoznać przesięk. Płyn przesiękowy jest obserwowany u chorych z hipoalbuminemią, niewydolnością serca lub niedodmą. Najczęstsze przyczyny wysięków w jamie opłucnej u dzieci zebrano poniżej. Przyczyny gromadzenia się płunu w jamie opłucnej u dzieci • bakteryjne zapalenie płuc o różnej etiologii (najczęściej bakterie tlenowe Gram-dodatnie: Staphylo-

coccus aureus, Streptococcus millieri. Gram-ujemne: E. coli, Pseudomonas spp., Haemophilus influenzae, Klebsiella spp.), rzadziej bakterie beztlenowe, • gruźlica, 225

• • • • • • • • • • •

wirusowe zapalenie płuc, zapalenie płuc wywołane przez Mycoplasma pneumoniae, zabiegi chirurgiczne na klatce piersiowej, chłoniaki, białaczki, zapalenie trzustki, mononukleoza zakaźna, posocznica bakteryjna, choroby tkanki łącznej, ostre kłębuszkowe zapalenie nerek, wrodzona hipoplazja układu limfatycznego, pękniecie przełyku (np. jatrogenne po ezofagoskopii).

Metody wykrywania płynu w jamie opłucnej Badanie radiologiczne U osoby dorosłej radiologicznie płyn w opłucnej można rozpoznać, gdy jego objętość przekracza 300–500 ml. U dziecka staje się to możliwe przy mniejszej objętości płynu. Wskazane jest wykonanie zdjęcia bocznego lub w położeniu na chorym boku, w wydechu, co jest możliwe u dzieci starszych. Często nie udaje się odróżnić na zdjęciu radiologicznym płynu otorbionego od zrostów. Ultrasonografia Metoda usg umożliwia wykrywanie małych ilości płynu, pomiar objętości, oszacowanie jego charakteru, monitorowanie ewolucji płynu, ułatwia także wybór najlepszego miejsca do nakłucia (torakocentezy) klatki piersiowej. Jest to metoda szczególnie przydatna, gdy obraz radiologiczny jest niejednoznaczny lub sugerował obecność płynu, którego nie udało się uzyskać przez nakłucie. Usg opłucnej można wykonać u chorego na łóżku. Odróżnienie fragmentu płuca objętego niedodmą od płynu w fazie organizacji nie jest łatwe i wymaga doświadczenia. Prawidłowy obraz opłucnej i bezechowy płyn u dziecka z zapaleniem płuc przemawiają za niepowikłanym płynem parapneumonicznym. Przegrody włóknikowe w płynie są lepiej widoczne w badaniu usg niż TK. Ze względu na bezinwazyjny charakter i dużą czułość w wykrywaniu płynu w opłucnej, badanie to jest preferowane u dzieci. Tomografia klatki piersiowej TK po podaniu środka kontrastującego umożliwia zróżnicowanie przyściennych zagęszczeń w klatce piersiowej, w tym warstwy płynu (ropy) od zmian w miąższu płuca. Daje najlepszy wgląd w rozległość zmian w płucach, w opłucnej, a także umożliwia precyzyjny wybór miejsca do pobrania płynu lub wykonania biopsji opłucnej (Ryc. 8 i 9).

Ryc. 8. Zdjęcie klatki piersiowej 8-letniego chłopca z prawostronnym ropniakiem płucnej.

226

Ryc. 9. Tomografia komputerowa płuc. Zapalenie płuc o typie wypełnienia pęcherzykowego, zmiany obustronne z przewagą w płucu lewym. Widoczny bronchogram powietrzny. Płyn w opłucnej.

Ewolucja płynu wysiękowego Na początku stanu zapalnego płuc i opłucnej płyn ma charakter wyłącznie wysiękowy. To pierwsze stadium jest określane jako niepowikłany płyn parapneumoniczny. W stadium drugim dochodzi do zakażenia płynu i jest to powikłany płyn parapneumoniczny. W tym stadium tworzą się włóknikowe przegrody w płynie, widoczne w badaniu usg. Stadium trzecim jest ropniak, co oznacza obecność ropy w opłucnej. Jego następstwem jest włóknienie i czynnościowe zamknięcie jamy opłucnej (fibrothorax). Badania laboratoryjne ułatwiają określenie rodzaju wysięku towarzyszącego zapaleniu płuc (tab. 4). Charakterystykę porównawczą płynu wysiękowego w gruźlicy i w zapaleniu płuc przedstawiono w tabeli 5. Tabela 4. Ewolucja płynu w jamie opłucnej towarzyszacego zapaleniu płuc Stadium Niepowikłany płyn parapneumoniczny

Wygląd makroskopowy przejrzysty

Powikłany płuc parapneumoniczny

przejrzysty lub mętny

Ropniak opłucnej

ropny

Charakterystyka płynu pH > 7,2 LDH < 1000 IU/l glukoza > 2,2 mmol/l preparat barwiony met. Grama i posiew – negatywne pH < 7,2 LDH < 1000 IU/l glukoza < 2,2 mmol/l preparat barwiony met. Grama i posiew – bakterie mogą być obecne preparat barwiony met. Grama i posiew – mogą być obecne

Leczenie zwykle ustępuje po antybiotykoterapii zapalenia płuc

rozważyć wczesną torakoskopię, wprowadzić dren do jamy opłucnej torakoskopia z uwolnieniem zrostów zakończona założeniem drenu z ewent. podaniem środka fibrynolitycznego

Tabela 5. Cechy płynu w jamie opłucnej w zapaleniu płuc i gruźlicy Choroba Charakter płynu Liczba leukocytów Rozmaz Stężenie białka Steżenie glukozy pH Ocena cytologiczna Badanie mikrobiologiczne Inne

Gruźlica surowiczy, czasami krwisty 2000–10000 przewaga limfocytów duże prawidłowe < 3,33 mmol/l (< 60 mg/l) 7,3–7,4 bardzo mało komórek mezotelialnych płyn ubogoprątkowy deaminaza adenozyny (ADA) > 40 jm/ml Interferon gamma > 3,7 jm/ml

227

Zapalenie płuc wysięk surowiczy często >10000 przewaga granulocytów obojętnochłonnych duże prawidłowe, możliwe mniejsze 7,3–7,4 – posiew (+) lub (–) –

Zasady postępowania U wszystkich dzieci, u których zostanie wykryty płyn w opłucnej należy wykonać nakłucie jamy opłucnej (torakocentezę) i pobrać płyn do badań, gdyż ma to znaczenie diagnostyczne i terapeutyczne. Wskazanie do odbarczenia opłucnej obejmuje przypadki, w których duża ilość płynu jest przyczyną niewydolności oddechowej, nawet jeżeli płyn jest przesiękiem. Jeżeli grubość warstwy płynu w badaniu usg nie przekracza 1 cm, nie ma konieczności nakłucia. Wskazana jest ostrożność przy ewakuacji dużej ilości płynu ze względu na możliwości obrzęku płuc po dekompresji. Obecność płynu w obu jamach opłucnej, wykryta w badaniach obrazowych, sugeruje charakter przesiękowy. W takim przypadku zaleca się postępowanie wyczekujące i skuteczne leczenie choroby podstawowej. Podczas zabiegu torakocentezy można zaabsorbować igłą biopsyjną fragment opłucnej do badania histopatologicznego. Jednak częściej wycinek z opłucnej pobierany jest przy torakoskopii. Torakocenteza Nakłucie jamy opłucnej do pobrania płynu jest zabiegiem inwazyjnym, dlatego dziecko powinno być do niego przygotowane. Dziecku starszemu należy przedstawić przebieg zabiegu, u dziecka młodszego najlepiej zdecydować się na krótkotrwałą sedację po podaniu, np. midazolamu. Zabieg rozpoczyna staranne podanie w sposób nasiękowy lignokainy podskórnie i głębiej w miejscu planowanego nakłucia opłucnej. W ten sposób znieczula się skórę i okolicę międzyżebrową. Znieczulenie kończy próbna aspiracja płynu, który można odrzucić. Po chwili nakłuwa się skórę po rozciągnięciu jej palcami i dochodzi do opłucnej. Odbarczając płyn z opłucnej należy uważać, aby nie zaaspirować powietrza. Przed taką możliwością chroni jednokierunkowy układ w zestawie do pobierania płynu z opłucnej lub pomoc asysty, która zakłada klem na dren w czasie opróżniania strzykawki z płynu. Z jamy opłucnej należy odciągnąć płyn w jak największej objętości. Krew w strzykawce, kaszel dziecka i ból w klatce piersiowej sygnalizują konieczność szybkiego wyjęcia igły i zakończenie zabiegu. U dziecka współpracującego igłę usuwa się na szczycie głębokiego wdechu. Zasady badania płynu wysiękowego Bezpośrednio po pobraniu należy odnotować przejrzystość, zwrócić uwagę na kolor i ewentualnie woń płynu opłucnowego. Płyn zlewany jest do butelek jałowych i butelek z podłożem do posiewu krwi na badanie mikrobiologiczne. Do pracowni biochemicznej płyn jest przesyłany do oznaczenia stężenia białka, aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH), odczynu (pH) oraz innych markerów. Do pracowni bakteriologicznej należy przesłać preparat zabarwiony metoda Grama. Badanie na obecność prątków gruźlicy wymaga pobrania jak największej ilości płynu i zabarwienia osadu według metody Ziehla i Neelsena. Dodatkowo wskazane jest przesłanie płynu do pracowni patomorfologii na badanie cytologiczne. Założenie drenażu • • • • •

Założenie drenażu jamy opłucnej jest konieczne, jeżeli płyn jest mętny lub ropny, w płynie nieropnym wykryto drobnoustroje w rozmazie lub posiewie, pH płynu < 7,2, obserwowana jest niedostateczna poprawa kliniczna podczas leczenia zachowawczego, płyn jest otorbiony.

Pomiar pH płynu opłucnowego należy wykonywać aparatem do gazometrii. Warto zapamiętać, że lignokaina stosowana do znieczulenia nasiękowego jako przygotowanie do torakocentezy ma odczyn kwaśny i może zaniżyć pH. Płyn ewidentnie ropny bez dodatkowych badań jest jednoznacznym wskazaniem do założenia drenu.

228

Leczenie zachowawcze Najważniejszym etapem leczenia wysiękowego zapalenia opłucnej jest ewakuacja płynu – jednorazowa lub stała przez dren. W każdym przypadku wskazana jest antybiotykoterapia. Jeżeli zapalenie opłucnej towarzyszy zapaleniu płuc, wybór antybiotyku podyktowany jest typem zapalenia płuc. Często w praktyce podanie antybiotyku wyprzedza pobranie i posiew płynu. Wpływa to na wynik badania bakteriologicznego, które wtedy wypada ujemnie. Zalecany jest antybiotyk obejmujący bakteryjną florę pozaszpitalną oraz drobnoustroje beztlenowe. Zarówno penicyliny, jak cefalosporyny dobrze przenikają do jamy opłucnej. Aminoglikozydy przenikają słabo i ze względu na to, że mogą być nieaktywne w kwaśnym odczynie płynu opłucnowego, nie powinny być stosowane. Jeżeli przyczyną obecności płynu jest zakażenie Mycoplasma pneumoniae lub Legionella w leczeniu należy zastosować antybiotyk makrolidowy. Czas leczenia zapalenia opłucnej jest dyskusyjny. Przyjmuje się, wystarczy podać antybiotyk przez 3 tygodnie, jeśli obserwuje się poprawę kliniczną. Zapalenie opłucnej jest stanem katabolicznym, dlatego chorym dzieciom należy zapewnić właściwą (wysoką) podaż kalorii, substytucję białka na drodze enteralnej, a w cięższych przypadkach pozajelitową. Leczenie chirurgiczne Leczenie chirurgiczne w zapaleniu opłucnej należy brać pod uwagę zaraz po postawieniu rozpoznania. Celem leczenia zabiegowego jest nie tylko szybkie i efektywne usuniecie płynu z jamy opłucnej, lecz także skuteczne rozprężenie płuca i zapobieżenie zrostom, które pogarszają mechanikę oddychania i prowadzą do restrykcyjnych zaburzeń wentylacji. Bezwzględnym wskazaniem do interwencji torakochirurgicznej jest obecność ropniaka opłucnej. Zabieg chirurgiczny polega na: otwarciu jamy opłucnej techniką laparoskopową, odbarczeniu płynu, uwolnienieniu zrostów, pobraniu wycinka opłucnej do badania histologicznego i założeniu drenu. Do drenu może być podany lek fibrynolityczny. Przed jego podaniem dren jest zaciskany, a następnie udrażniany. Skuteczność drenażu warunkują: drożny dren i jego prawidłowe umiejscowienie w jamie opłucnej. Położenie drenu sprawdzane jest na zdjęciu radiologicznym. Po upuście płynu w jamie opłucnej pozostają nawarstwienia, które na zdjęciu przeglądowym mogą sugerować płyn. Skuteczność leczenia drenażowego najlepiej zweryfikować w badaniu TK, choć nie zawsze jest to konieczne. Ocena metodą usg ma tutaj znaczenie pomocnicze. W przypadku zatkania, dren powinien być przepłukany roztworem soli fizjologicznej. Przed usunięciem dren jest zaciskany na 24 godziny. Po upewnieniu się, że płyn nie gromadzi się w opłucnej, zostaje usunięty. U dziecka do usunięcia drenu należy zastosować premedykację. Leczenie chirurgiczne ropniaków opłucnej praktycznie wyeliminowało konieczność dekortykacji płuc i fenestracji (otwartego drenażu po usunięciu odcinka żebra).W pewnych ośrodkach leczenie chirurgiczne jest stosowane nie tylko w przypadku ropniaków, lecz także w każdym przypadku wysiękowego zapalenia opłucnej. Sekwencyjne skojarzenie leczenia chirurgicznego i farmakoterapii znacznie skróciło czas leczenia i wpłynęło na obniżenie jego kosztów. Rehabilitacja Do programu leczenia należy możliwie wcześnie wprowadzić ćwiczenia oddechowe, których celem jest poprawa ruchomości klatki piersiowej. Zestaw klasyczych świczeń z tego zakresu może być wykonywany już przez młodsze dzieci szkolne. Zalecanym uzupełnieniem leczenia zabiegowego i farmakologicznego jest wysłanie dziecka na leczenie sanatoryjne. Dziecko po zapaleniu opłucnej powinno być objęte ambulatoryjną opieką przez lekarza chorób płuc.

229

Piśmiennictwo 1. Davies C.W.H., Gleeson F.V., Davies R.J.O.: Postępowanie w zakażeniach opłucnej. Medycyna Praktyczna 2004; 3: s. 73–94. 2. Davies R.J.O., Gleeson F.V.: Postępowanie w chorobach opłucnej – metodologia i podsumowanie wytycznych. Aktualne (2003) wytyczne British Thoracic Society. Medycyna Praktyczna 2003; 11: s. 123–138. 3. Droszcz W.: Choroby opłucnej. PZWL, Warszawa 1997.

230

5. KASZEL PRZEWLEKŁY U DZIECI Franciszek Halkiewicz Kaszel jest stałym objawem ostrej infekcji układu oddechowego. W najnowszych badaniach wykazano występowanie u dzieci poniżej 5 roku życia od 3,8 do 5 ostrych infekcji układu oddechowego na osobę na rok, u dorosłych tylko 2 zakażenia. Kaszel po ostrych zakażeniach układu oddechowego ustępuje najczęściej po 1–3 tygodniach. Kryterium decydującym o rozpoznaniu kaszlu przewlekłego u dziecka jest czas jego trwania. Przewlekły kaszel wieku dziecięcego definiuje się jako codzienny kaszel utrzymujący się ponad 3 tygodnie. U każdego chorego dziecka, u którego stwierdzono taki objaw, należy ocenić czynniki ryzyka chorób układu oddechowego. W tym celu kaszel przewlekły podzielono na swoisty i nieswoisty. Swoisty jest objawem organicznych chorób układu oddechowego lub może sygnalizować patologię spoza układu oddechowego. Wskazówki diagnostyczne wynikające z badania przedmiotowego dziecka z kaszlem przewlekłym przedstawiono w tabeli 6. Tabela 6. Objawy wskazujące u dziecka na kaszel o swoistej przyczynie Zmiany w osłuchiwaniu płuc – świsty Zmiany w osłuchiwaniu płuc – rzężenia „drobne” i trzeszczenia Zmiany w ECHO serca i w badaniach naczyniowych Duszność Deformacja klatki piersiowej Palce pałeczkowate Odksztuszanie wydzieliny ropnej Niedobór masy ciała Ulewania, wymioty, trudności w karmieniu Krwioplucie Sinica Mózgowe porażenie dziecięce, porażenie opuszkowe i rzekomoopuszkowe Nawracające zapalenia płuc

choroba dolnych dróg oddechowych, np. astma, zapalenie oskrzelików, dysplazja oskrzelowo-płucna obecność wydzieliny w oskrzelach, choroby śródmiąższowe, rozstrzenie oskrzeli, zapalenie płuc, nieswoiste choroby zapalne jelit niewydolność serca, aberracje położenia dużych naczyń w śródpiersiu wszystkie choroby dolnych dróg oddechowych i płuc wszystkie choroby dolnych dróg oddechowych i płuc mukowiscydoza, wady serca rozstrzenie oskrzeli, mukowiscydoza, niedobory immunologiczne, bakteryjne zapalenie płuc, ciało obce mukowiscydoza, duże wady wrodzone płuc żołądkowo-przełykowa choroba refluksowa, aspiracje do oskrzeli gruźlica, choroby naczyń płucnych wszystkie choroby dróg oddechowych, niewydolność serca aspiracje do drzewa oskrzelowego niedobór odporności, wady rozwojowe płuc, przetoka tchawiczo-przełykowa, mukowiscydoza

Gdy brak swoistych objawów towarzyszących, kaszel przewlekły jest nazywany nieswoistym, co oznacza, że jest jedynym stwierdzanym objawem. Przyczyny kaszlu nieswoistego mogą być następujące: • kaszel poinfekcyjny, • narażenie na dym tytoniowy, • wariant kaszlowy astmy, • kaszel psychogenny, • nieastmatyczne eozynofilowe zapalenie oskrzeli, 231

• działania niepożądane leków, • choroby uszu.

Kaszel poinfekcyjny Patogeneza kaszlu poinfekcyjnego nie jest do końca wyjaśniona, niewątpliwie jest wieloczynnikowa: • uszkodzenie nabłonka dróg oddechowych, • przedłużajacy się stan zapalny górnych dróg oddechowych, często nosa i zatok (PNDS), • obniżenie progu kaszlowego receptorów kaszlu po infekcji dolnych dróg oddechowych, • wzrost produkcji wydzieliny oskrzelowej. Kaszel poinfekcyjny u dzieci jest spowodowany głównie przez wirusy oddechowe (RSV, wirus grypy, paragrypy, adenowirusy), drobnoustroje atypowe (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydiophila pneumoniae), oraz bakterie (Moraxella catharalis, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis). Kaszel poinfekcyjny trwa czasami kilka miesięcy, ma charakter napadowy, jest nieproduktywny, nasila się po wysiłku i po ekspozycji na nieswoiste czynniki drażniące. Ryzyko pojawienia się poinfekcyjnych napadów kaszlu jest większe, jeżeli doszło do zakażenia różnymi drobnoustrojami. Narażenie na dym tytoniowy Narażenie na dym tytoniowy w środowiskach domowych jest, niestety, częstą przyczyną infekcji i kaszlu u dzieci. Wpływ dymu tytoniowego na układ oddechowy dziecka w procesie biernego palenia zasługuje na szersze omówienie. Zmiany w nabłonku w górnych i dolnych dróg oddechowych spowodowane dymem tytoniowym ułatwiają adhezje bakterii. Oskrzela i miąższ płucny naciekają neutrofile, makrofagi i limfocyty. Komórki zapalne uwalniają mediatory prozapalne, elastazy, proteazy, IL-8, leukotrieny B4, metaloproteinazy, TNFalfa, które doprowadzają do zmian strukturalnych w oskrzelach, hiperplazji nabłonka i do uszkodzenia pęcherzyków płucnych. Przewlekły kontakt z dymem tytoniowym zaburza odpowiedź immunologiczną przeciw adenowirusom. Stwierdza się ponadto większą skłonność do tzw. przeziebień. U dzieci palaczek ryzyko wystapienia inwazyjnej postaci infekcji meningokokowej jest znacznie wieksze niż u tych, których matki nie palą. Dzieci narażone na dym tytoniowy częściej chorują na zapalenie ucha środkowego i zapalenie oskrzeli. Udowodniono, że palenie papierosów przez matkę wpływa na ciężkość przebiegu zapalenia oskrzelików wywołanego wirusem RS u małych dzieci. Do najczęstszych przyczyn kaszlu przewlekłego, które należy zawsze brać pod uwagę, należą: • zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych – upper airway cough syndrome (VACS) • krztusiec, • kaszel psychogenny, • astma oskrzelowa, • żołądkowo-przełykowa choroba refluksowa. Zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych (UACS – Upper Airway Cough Syndrome) Zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych (UACS) – jest częstym w praktyce pediatrycznej zespołem objawów ze strony górnych dróg oddechowych. Najkrócej rzecz ujmując, jest to po prostu jedna z przyczyn kaszlu poinfekcyjnego. Czynnikami usposabiającymi jest alergiczny nieżyt nosa, niedobór IgA i nieprawidłowości anatomiczne nosa, jak np. skrzywienie przegrody nosowej. Przyczyną bezpośrednią jest zwiększona i powtarzająca się ekspozycja na zakażenia w środowiskach rodzinnym, przedszkolnym lub szkolnym, w okresach jesiennym i zimowo-wczesnowiosennym. Konsekwencją infekcji w górnych drogach oddechowych jest przerost migdałka gardłowego i migdałków podniebiennych, co prowadzi do utrudnienia odpływu wydzieliny z zatok przynosowych i zmian zapalnych w zatokach oraz wysiękowego zapalenia ucha środkowego. Typowe objawy UACS zależą od zmian pozycji ciała, wysiłku i pory dnia. Kaszel pojawia się 2–3 godziny po położeniu się dziecka do łóżka i ponownie nad 232

ranem. W czasie dnia zaznacza się kaszel lub szczególnie zwracające uwagę opiekunów – pochrząkiwanie. Objawy te nasilają się po wysiłku fizycznym. W badaniu gardła stwierdzana jest wydzielina śluzowa lub śluzowo-ropna na tylnej ścianie gardła oraz powiększenie podżuchwowych węzłów chłonnych. Dzieci z UACS skarżą się na ból głowy, często nie mają apetytu, zauważalne są trudności w koncentracji uwagi i obniżenie percepcji. Rozpoznanie UACS wymaga współpracy przede wszystkim z laryngologiem i alergologiem. Nie ma potrzeby, aby rutynowo zlecać wykonywanie radiogramu zatok. Leczenie zależy od wykrytej przyczyny. Adenotomia często przynosi dużą poprawę i kończy okres nawrotowych zakażeń górnych dróg oddechowych, objawiających się, m.in. uporczywym, przewlekłym kaszlem. Krztusiec Przyczyną wystąpienia kaszlu przewleklego jest zakażenie pałeczką krztuśca (Bordetella pertussis). Dziecko szczepione przeciw krztuścowi może na tę chorobę zachorować, ponieważ mimo wprowadzenia szczepionkowych szczepów B. pertussis może nastąpić ekspansja szczepu „dzikiego”, wytwarzającego podjednostkę toksyny krztuścowej S1A, która nie wchodzi w skład dostępnych szczepionek. Poza tym, nie wszystkie dzieci są zaszczepione ze względu na przeciwwskazania do szczepień lub ich nieuzasadnione odraczanie i brak współpracy z rodzicami. Okres odporności poszczepiennej wynosi około 5–10 lat i po tym okresie wzrasta ponownie populacja osób wrażliwych na zakażenie pałeczka krztuśca. U dzieci zaszczepionych przebieg tej choroby różni się od klasycznego.. Najczęściej jest łagodny, głównym objawem jest kaszel nieproduktywny lub ze skąpym odksztuszaniem. W rozmazie krwi obwodowej nie obserwuje się typowej dla krztuśca limfocytozy. Kaszel psychogenny Kaszel psychogenny jest szczególną, podświadomą i niezamierzoną przez dziecko manifestacją problemów emocjonalnych. Należy do zaburzeń konwersyjnych lub jest jednym z objawów zespołu depresyjno-lękowego. Rozpoczyna się od infekcji układu oddechowego i ten niespecyficzny początek jest w tym przypadku bardzo typowy. Obserwowany jest w okresie dojrzewania, częściej u dziewcząt, zdarza się także u dzieci przedszkolnych. Kaszel jest niezwykle głośny, metaliczny, tubalny. Współwystępują z nim głośne wdechy i wydechy, pociąganie nosem, pochrząkiwanie i inne stereotypie ruchowe, zgłaszane jest uczucie duszności. Z reguły dziecko nie kaszle po zaśnięciu, w nocy. Różne sytuacje, np. kontakt z lekarzem, rozmowa o dolegliwościach dziecka w jego obecności, nasilają dolegliwości. Dzieci szkolne i młodzież z kaszlem psychogennym, ze względu na swoje objawy obejmowane są nauczaniem indywidualnym w domu. Nierzadko kaszel psychogenny nakłada się na inne, „organiczne” przyczyny, jak zespół kaszlowy górnych dróg oddechowych lub astma. W takich przypadkach skuteczne leczenie nadreaktywności oskrzeli skutkuje częściową lub pełną remisją kaszlu, jednak mimo leczenia zdarzją się nawroty. Błędne jest przeświadczenie, że kaszel psychogenny to schorzenie banalne. Należy uwzględnić silne poczucie choroby „po stronie” pacjenta i jego rodziców. Próby tłumaczenia, że kaszel ich dziecka nie jest „prawdziwą” chorobą, jest stratą czasu i dowodem braku empatii. Rozpoznanie i leczenie dziecka z kaszlem psychogennym powinno być poprzedzone konsultacją pneumonologa lub/i hospitalizacją, aby wykluczyć inne choroby układu oddechowego. Postępowanie terapeutyczne z pacjentem jest kompleksowe, natomiast nadzór nad leczeniem sprawuje psychiatra dziecięcy. Podawane są leki anksjolityczne, przeciwdepresyjne. Diagnostyka psychologiczna czasami ułatwia wykrycie problemu dziecka. Leczenie pacjenta z kaszlem psychogennym jest długotrwałe i trudne (Ryc. 10). Inne, częste i ważne przyczyny kaszlu przewlekłego, jak astma i żołądkowo-przełykowa choroba refluksowa zostały omówione w innych rozdziałach.

233

.

Ryc. 10. Fragment błony śluzowej oskrzela z pogrubiałą błoną podstawną pod nabłonkiem oskrzelowym. Poza tym obraz morfologiczny bez innych zmian patologicznych. Barwienie hematoksyliną i eozyną. Powiększenie 400x. Materiał z bronchoskopii pacjenta 14-letniego z astmą i kaszlem psychogennym w przebiegu zespołu depresyjno-lękowego.

Postępowanie U dziecka z kaszlem przewlekłym należy przeprowadzić ocenę objawów przedmiotowych w szerokim aspekcie chorób (tab. 6, Ryc. 10). W diagnostyce różnicowej nie należy zapominać o gruźlicy płuc. Wybór metod diagnostycznych uzależniony jest od rodzaju choroby. W każdym przypadku do koniecznych badań należy zdjęcie klatki piersiowej i spirometria. Leczenie kaszlu o swoistej przyczynie jest ukierunkowane na etiologię. Warto pamiętać, że często u dziecka współistnieją różne przyczyny kaszlu przewlekłego, na przykład kaszel psychogenny i astma lub UACS i GERD. Skuteczne leczenie powinno obejmować wszystkie przyczyny. Piśmiennictwo 1. Chang A.B., Glomb W.B.: Diagnostyka kaszlu przewlekłego u dzieci. Wytyczne American College of Chest Physicians. Medycyna Praktyczna – Pediatria 2006; 4: s. 11–27. 2. Chazan R.: Zakażenia układu oddechowego. Komisja Chorób Układu Oddechowego Komitetu Patofizjologii Klinicznej Polskiej Akademii Nauk. PAN 2008 3. Rosenhan D.L., Seligman M.E.P.: Psychopatologia. Polskie Towarzystwo Psychologiczne. Warszawa 1994.

234

6. GRUŹLICA PŁUC U DZIECI Franciszek Halkiewicz, Tomasz Legaszewski Gruźlica jest chorobą zakaźną wywołaną przez prątki gruźlicy. Znajomość podstaw ich biologii jest ważna w skutecznym leczeniu i profilaktyce. Zarys mikrobiologii prątka gruźlicy Prątek gruźlicy (Mycobacterium tuberculosis), wykryty przez Roberta Kocha należy do grzybobakterii, mikroorganizmów wolno rosnących i ściśle tlenowych. Prątki zostały podzielone na dwie duże grupy: I. Mycobacterium complex (rodzaje M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum M. microti). II. Mykobakterie inne niż typ tuberculosis (MOTT). Gruźlica jest chorobą wywołaną przez prątki z grupy I. Prątki niegruźlicze są bardzo rozpowszechnione w przyrodzie i stanowią przyczynę mikobakterioz płuc oraz innych narządów. W zmianach patologicznych chorych na gruźlicę wyróżnia się trzy populacje prątków: • aktywne metabolicznie w jamach gruźliczych, • żyjące wewnątrz makrofagów, • wolno rosnące w masach serowatych. Skuteczne wyleczenie gruźlicy oznacza wyjałowienie organizmu z prątków wszystkich grup metabolicznych. Typową cechą prątków jest kwasooporność, która oznacza, że zabarwione na gorąco barwnikami anilinowymi nie odbarwiają się pod wpływem kwasów, zasad i alkoholi. Przyczyną jest wysoka zawartość lipidów (m.in. kwasów mikolowych) w ścianie komórkowej. Prątki giną pod działaniem promieni X i UV oraz związków fenolowych, formaldehydu, kwasu nadoctowego i alkoholi. Nienaruszone przeżywają stan zamrożenia i wysuszenia. Wykazują naturalną oporność na większość antybiotyków stosowanych w leczeniu innych infekcji. Oporność na leki warunkują dwie właściwości prątka. Pierwsza to nieprzepuszczalny charakter ściany komórkowej. Drugą jest duża łatwość w nabywaniu lekooporności, dzięki mutacjom punktowym w chromosomie prątka. Błędy w leczeniu gruźlicy, do których należą stosowanie zbyt małych dawek leków lub rezygnacja z leczenia skojarzonego dodatkowo sprzyjają rozwojowi oporności na leki, także te, które są wykorzystywane w leczeniu gruźlicy. Rodziny molekularne wśród pratków gruźlicy • • • • • • •

Nowoczesny podział populacji prątków na rodziny umożliwiła metoda spoligotypingu: M. africanum M. bovis East African-Indian Beijing Haarlem Latin american and Mediterranea Central and Middle Eastern Asian

235

• rodzina europejska X • rodzina T.

Przyjmując jako kryterium obrazy wizualne rodziny te podzielono na 36 podrodzin i zapisano w międzynarodowej bazie danych. Epidemiologia Szacuje się, że 1/3 ludzi na świecie jest zakażona prątkami gruźlicy. Każdego roku w wyniku tej choroby umiera 2 mln ludzi. Ponad 95% tych zgonów jest stwierdzana w krajach rozwijających się, m.in. z powodu wzrastającej liczby chorych na AIDS. Do innych przyczyn należy zaliczyć niedostateczną realizację programów zwalczania gruźlicy, lekceważenie gruźlicy w krajach rozwiniętych, brak środków na leczenie w krajach rozwijających się oraz narastające zjawisko lekooporności prątków. W Polsce wg badań szacunkowych około 20% całej populacji jest zakażona prątkiem gruźlicy. Aktualna zapadalność na gruźlicę w naszym kraju wynosi 24/100 000 mieszkańców. Od około 10 lat wskaźniki epidemiologiczne gruźlicy wykazują stałą tendencję spadkową. Dotyczy to także populacji dziecięcej. Jedynie skutecznym działaniem zmierzającym do zmniejszenia ryzyka nowych zakażeń gruźlicą jest wczesne wykrywanie i skuteczne leczenie chorych. W transmisji zakażenia uczestniczą osoby prątkujące (te, u których prątki stwierdzane są w rozmazach plwociny). Z tego powodu dzieci nie są dla otoczenia źródłem infekcji (ponieważ najczęściej nie prątkują). Do zakażenia dochodzi drogą kropelkową u około 35% osób będących w bezpośrednim kontakcie z chorym na gruźlicę. Objawy rozwijają się u 10% zakażonych. Około 5% choruje bezpośrednio po zakażeniu (gruźlica pierwotna), kolejne 5% w późniejszych okresach życia Do zakażenia gruźlicą predysponuje dysfunkcja układu immunologicznego w przebiegu zakażenia HIV lub jatrogennej immunosupresji, przewlekłe choroby nerek i wątroby, nowotwory, niedożywienie. Palenie papierosów aktywne i bierne dwukrotnie podnosi ryzyko zakażenia prątkiem i aktywnej gruźlicy u dzieci. Postacią dominującą choroby w każdym wieku jest gruźlica układu oddechowego. Najczęstszymi postaciami gruźlicy pozapłucnej są: gruźlica obwodowych węzłów chłonnych, kostno-stawowa i narządów moczowo-płciowych. Patogeneza gruźlicy 1. Po przedostaniu się do pęcherzyków płucnych prątek wnika do makrofagów. Dalszy przebieg procesu (zniszczenie prątka, zakażenie lub choroba) zależą od liczby i zjadliwości prątków oraz niespecyficznej aktywacji makrofagów. Podstawową rolę w oporności na zakażenie gruźlicą może odgrywać gen białka NRAMP, związanego z naturalną odpornościa makrofagów pęcherzykowych. 2. Jeżeli prątki nie zostały zniszczone, dochodzi do rozpadu makrofagów i pochłonięcia prątków przez inne komórki, przede wszystkim monocyty – jest to tzw. okres logarytmicznego wzrostu prątków. Klinicznie odpowiada on krwiopochodnemu rozsiewowi prątków. W tym okresie może rozwinąć się gruźlica uogólniona. 3. Okres tworzenia się gruzełków gruźliczych (martwicy serowatej). Ten proces samoograniczania się choroby postępuje na drodze rozwoju odpowiedzi typu komórkowego. Jest mediowany przez limfocyty alfa-beta o fenotypie CD8 i CD4 oraz cytokiny typu Th1, a więc INF-gamma i IL-2. Trwa od 4 do 8 tygodni. Tworzące się gruzełki ograniczają namnażanie prątków i zapobiegają ich dalszym rozsiewom. Jeżeli zakażenie nie zostanie zahamowane, rozwija się w pełnoobjawową chorobę. 4. Okres upłynnienia martwicy serowatej – powstawanie jamy. Powikłania gruźlicy płuc • • • •

przetoki: węzłowo-oskrzelowa, oskrzelowo-przełykowa, zwężenie światła oskrzela, rozstrzenie oskrzeli, zrosty w jamie opłucnej i zarastanie jamy z wtórnym wapnieniem, 236

• • • • • •

grzybniak w jamie pogruźliczej, włóknienie płuc, amyloidoza, wtórne zakażenie prątkami niegruźliczymi, rak płuca, krwotok z tętniaków tętnicy płucnej.

Postaci kliniczne gruźlicy płuc u dzieci Gruźlica węzłów tchawiczo-oskrzelowych Jest to najczęstsza postać u dzieci, zaliczana do gruźlicy pozapłucnej. Rozwija się wkrótce po zakażeniu pierwotnym. Postępujący proces gruźliczy prowadzi do serowacenia i wyraźnego powiększenia węzłów wnęk, widocznych na klasycznych tomogramach radiologicznych w warstwie tchawiczo-oskrzelowej najczęściej, po stronie prawej. Powiększenie wnęk jest najlepiej widoczne na zdjęciach w projekcji bocznej lub w komputerowym badaniu tomograficznym śródpiersia. Po wygojeniu w węzłach chłonnych pozostają widoczne na radiogramach zwapnienia. Gruźlica węzłów tchawiczo-oskrzelowych z ogniskiem w płucu (70–90% gruźlicy dziecięcej) Ta postać gruźlicy pierwotnej została nazwana przez Rankego zespołem pierwotnym. Tworzy go w obrazie radiologicznym zacienienie zapalne w miaższu płuc, powiększone wezły chłonne we wnęce płuca po tej samej stronie oraz widoczne smugowate zacienienia łączące obydwie zmiany. Gruźlica węzłów tchawiczo-oskrzelowych z ogniskiem w płucu oraz postać bez ogniska w płucach należą do tzw. gruźlicy niepowikłanej. Gruźlica węzłów tchawiczo–oskrzelowych powikłana zaburzeniami wentylacji Powiększone węzły chłonne, uciskając na oskrzela doprowadzają do niedodmy segmentowej lub płatowej (przy całkowitym zamknięciu oskrzela) lub rozedmy (w mechanizmie wentylowym). Serowate zapalenie płuc To ciężka i ostra postać gruźlicy. Rozwija się drogą aspiracji do dalszych odcinków drzewa oskrzelowego mas serowatych, które wydostają się z przetok węzłowo-oskrzelowych. W obrazie radiologicznym stwierdza się obecność wielu, zlewających się ognisk zapalnych lub jednolite zacienienie z przejaśnieniami różnej wielkości. W aspekcie radiologicznym oraz klinicznym serowate zapalenie płuc należy różnicować z gronkowcowym zapaleniem płuc, zwłaszcza u niemowląt i małych dzieci. Gruźlica prosówkowa płuc Przyczyną jest krwiopochodny rozsiew prątków z ogniska pierwotnego do płuc i równocześnie innych narządów (ośrodkowy układ nerwowy, wątroba, śledziona, nerki). Łagodne postacie obserwowane były u dzieci starszych i młodzieży, u niemowląt przebieg jest gwałtowny i często niepomyślny. Radiologicznie stwierdza się równomiernie rozproszone zmiany drobnoguzkowe (prosowate), zazwyczaj słabo wysycone. We wczesnym stadium choroby obraz radiologiczny płuc może być prawidłowy. Należy pamiętać o niediagnostycznym (ujemnym) OT w tej postaci gruźlicy. Obraz płuc może przypominać rozsiew białaczki, proteinozę lub grzybicę płuc. Gruźlica płuc naciekowa Nacieki zapalne stwierdzane są w segmentach szczytowo-tylnych płata górnego lub w segmencie szczytowym płata dolnego. Zmiany naciekowe mogą ulegać serowaceniu i rozpadowi (tzw. kawitacji). Jamy mogą być wtórnie skolonizowane przez grzyby z rodzaju Aspergillus i zagrażają krwotokiem.

237

Gruźliczak To pojedyncze, otorbione i okrągłe ognisko w płucu, często zawierające zwapnienia. W obrazie radiologicznym jest to zmiana niecharakterystyczna, którą należy różnicować z innymi przyczynami „cieni okrągłych”. Gruźlicze wysiękowe zapalenie opłucnej Jest często pierwszym objawem gruźlicy u dzieci, ale może wystąpić w każdym okresie choroby. Wyprzedza pojawienie się zmian węzłowo-płucnych. Wysięk jest jednostronny, układa się łukowato w jamie opłucnej wg linii Ellis-Damoiseau zgodnie z ujemnym ciśnieniem. Płyn w badaniu laboratoryjnym spełnia typowe dla zapalnego wysięku tzw. kryteria białkowe i enzymatyczne Lighta, jest skąpoprątkowy. Pod wpływem leczenia ulega całkowitemu wchłonięciu, lub pozostawia zrosty. Gruźlicze zapalenie opłucnej należy leczyć lekami przeciwprątkowymi w skojarzeniu z kortykosteroidami (te ostatnie – podając przez 4–6 tygodni). Gimnastyka oddechowa wraz z chemioterapią zapobiegają zwłóknieniu klatki piersiowej. Podejrzewając gruźliczą etiologię płynu można pobrać bioptat opłucnej podczas torakoskopii. Badanie mikroskopowe bioptatu skraca czas oczekiwania na rozpoznanie, natomiast chirurgiczne opróżnienie opłucnej z płynu i zrostów przyspiesza remisję zmian. Rozpoznanie gruźlicy u dzieci Jednoznaczne i pewne rozpoznanie gruźlicy u dzieci, podobnie jak i u dorosłych, musi być oparte wyłącznie na badaniu bakteriologicznym. Nie zawsze jednak to najważniejsze kryterium może być spełnione. W takiej sytuacji rozpoznanie gruźlicy jest zawsze problematyczne. Ze względów praktycznych, gdy brak potwierdzenia bakteriologicznego, przyjmuje się następujące kryteria mocno przemawiające za rozpoznaniem gruźlicy: 1. Potwierdzone narażenie na infekcję (wspólne zamieszkiwanie z osobą wykrztuszającą prątki). 2. Dodatni odczyn tuberkulinowy (OT). 3. Objawy kliniczne. 4. Zmiany radiologiczne. Potwierdzone narażenie na infekcję Jeżeli dziecko zostało zakażone przez członka najbliższej rodziny, to należy wywiad poszerzyć o stosowane przez tę osobę leki przeciwprątkowe (jeżeli osoba dorosła jest leczona na gruźlicę). Dodatni odczyn tuberkulinowy (OT) Odczyn tuberkulinowy (OT) polega na śródskórnym podaniu przesączu z hodowli prątka. Dodatni wyraża stan nadwrażliwości na białka prątka. Jest to kryterium pomocnicze w rozpoznawaniu gruźlicy. Ze względu na dostępność i łatwość wykonania, badanie to jest nadal powszechnie wykonywane. Ze średnicy OT nie należy wnioskować o stopniu odporności na gruźlicę. Przyczyny ujemnego odczynu, pomimo zakażenia prątkiem, to • choroba przez rozwojem odpowiedzi typu komórkowego (ok. 6 tygodni), • bardzo młody wiek, • zakażenia wirusowe (szczególnie HIV), • choroby nowotworowe i metaboliczne, • leczenie immunosupresyjne, • ciężka postać gruźlicy. W Polsce za dodatni OT przyjęto naciek mierzony w poprzek przedramienia o średnicy 10 mm. Dowodem zakażenia jest także wiraż OT, co oznacza odczyn, który z ujemnego stał się dodatni. Przyj-

238

muje się, że OT większy niż 16 mm przemawia raczej za zakażeniem prątkiem gruźlicy, natomiast odczyn o średnicy 10–15 jest zazwyczaj odczynem poszczepiennym. Objawy kliniczne Objawy gruźlicy są niecharakterystyczne. U dzieci często przebiega ona skapoobjawowo lub nawet bezobjawowo. Najczęstszym stwierdzanym objawem jest przewlekły kaszel, trwający ponad 4 tygodnie, który nie ustępuje po antybiotykoterapii. Do objawów ogólnych należą: brak apetytu, stany podgorączkowe i gorączkowe (nieprzekraczające 39°C) oraz chudnięcie. Tabela 7 ułatwia rozpoznanie gruźlicy u dzieci na podstawie objawów. Uzyskanie 9 lub 10 punktów skłania do rozpoznania choroby w krajach o niskiej zapadalności, a więc także w Polsce. Tabela 7. Kryteria rozpoznania gruźlicy u dzieci Kryteria

Punkty

Bliski kontakt z osobą chorą na gruźlicę

3

Dodatni odczyn tuberkulinowy

4

Przewlekły kaszel

1

Niedobór lub ubytek masy ciała

1

Stan podgorączkowy lub gorączka przewlekła

1

Zmiany radiologiczne Obraz radiologiczny gruźlicy płuc jest różnorodny. Najczęściej obserwowane zmiany to powiększenie węzłów chłonnych śródpiersia i wnęk. Zazwyczaj zajęte są węzły prawej wnęki oraz przytchawicze po stronie prawej. Powyższe zmiany są obserwowane w 70–90% przypadków gruźlicy dziecięcej. Do innych patologii należą: niedodma segmentarna, zagęszczenia miąższowe (obraz płatowego zapalenia płuc), płyn w opłucnej, rozsiane zmiany drobnoguzkowe w prosówce (Ryc. 11–13).

Ryc. 11. Naciek w górnym polu płuca lewego z jamą (obraz ropnia). Gruźlica naciekowa płuc u 17-letniej pacjentki.

Ryc. 12. Tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości – naciek i jama gruźlicza w płacie górnym płuca lewego (segmenty szczytowy i tylny).

239

Ryc. 13. Zdjęcie klatki piersiowej pacjentki 17-letniej z gruźlicą płuc po 6-miesięcznym leczeniu. Smużaste zacienienia w miejscu nacieku gruźliczego. Kontrolne posiewy ujemne. Pacjentka wyleczona.

Laboratoryjne metody diagnozowania gruźlicy Jak wspomniano, kryterium decydującym o rozpoznaniu choroby jest wykazanie obecności prątków w materiale pobranym od chorego. Spełnienie tego kryterium u dzieci jest trudne, ponieważ one rzadko prątkują. Materiał od chorego jest badany w laboratoriach gruźlicy metodami tradycyjnymi i nowoczesnymi. Czas, konieczny do wykonania typowej, klasycznej diagnostyki, wynosi odpowiednio: • 24 godziny dla badania mikroskopowego wg metody barwienia Ziehla i Nielsena (AFB), • wyhodowania szczepu na pożywkach 3–10 tygodni, • identyfikacji gatunku 2–3 tygodnie, • testu wrażliwości na leki 4–5 tygodni. W sumie czas oczekiwania na wynik badania metodami konwencjonalnymi wynosi od 2 do 4 miesięcy. Znakomicie skracają go nowoczesne metody diagnostyczne. Stosunkowo proste systemy przyspieszonego wzrastania prątków, jak Septi-Chek AFB, MGIT, MB Redox, umożliwiają uzyskanie wyniku po 7–8 dniach. System radiometryczny Bactec 460-Tb i kolorymetryczny system MB/BacT dostarczają wstępnych informacji o wzroście prątków po 5–6 dniach. W systemach tych można również przeprowadzić test wrażliwości na główne leki przeciwprątkowe. Do najszybszych i najbardziej czułych metod wykrywania prątków należą następujace metody genetyczne: 1. Sondy genetyczne – oparte na technice hybrydyzacji kwasów nukleinowych prątka z odpowiednią sondą. 2. Polimerazowa reakcja łańcuchowa, która łączy metodę sondy genetycznej z amplifikacją kwasów nukleinowych (PCR). Zastosowanie PCR oznacza w praktyce możliwość wykrycia jednej komórki prątka w materiale biologicznym. Ma to bardzo duże znaczenie w przypadku materiałów skąpoprątkowych. W celach epidemiologicznych prześledzenia łańcucha zakażenia, używana jest metoda typowania fagami prątków oraz oparta na sondach genetycznych metoda określania polimorfizmu długości fragmentów restrykcyjnych DNA (RFLP/DNA). Do celów naukowych służą różne techniki chromatograficzne, wśród których najlepszą okazała się cieczowa chromatografia wysokociśnieniowa (HPLC). Czułość analizy wzorów elucyjnych kwasów mikolowych różnych gatunków prątków metodą HPLC wynosi około 98%, przy swoistości ocenianej na 100%. Dostępne proste i tanie testy serologiczne wykrywania antygenów prątka A60 i 38 kDa, oparte na technice ELISA, ze względu na mnogość antygenów prątkowych występujących krzyżowo, mają marginalne znaczenie diagnostyczne.

240

Wybór materiału do badania mikrobiologicznego Najlepszym materiałem do badania bakteriologicznego w gruźlicy płuc jest plwocina (flegma), wykrztuszona przez chorego samoistnie lub po inhalacji. Ślina jest materiałem nieprzydatnym, dlatego przed wyksztuszeniem plwociny należy wypłukać wodą usta. Ponieważ małe dzieci plwocinę połykają, do badania pobiera się popłuczyny żołądkowe Pobiera się je sondą założoną do żołądka dziecka, rano, na czczo, przed uniesieniem z łóżka, przez 3 kolejne dni. Uzyskany materiał należy niezwłocznie przesłać do laboratorium prątka. Potwierdzenie gruźlicy z popłuczyn u dzieci udaje się uzyskać średnio w 25–30%, a z plwociny w 30–50% przypadków. Innym, bardzo dobrym materiałem diagnostycznym jest płyn z płukania oskrzelowo-pecherzykowego po bronchoskopii,która jest zawsze wskazana w przypadku dużych trudności w wyksztuszeniu plwociny. Dobrym materiałem do badań jest płyn wysiękowy pobrany przez nakłucie z jamy opłucnej. Szanse na wykrycie prątków zwiększa pobranie dużej ilości płynu z opłucnej i zagęszczenie go przez wirowanie. Z wymazu z gardła udaje się czasami wyhodować prątki. Czułość metod genetycznych w potwierdzeniu dodatnich wyników posiewu wydzieliny z nosogardła wynosiła 62%, a swoistość 98%. Rozpoznanie latentnego zakażenia gruźlicą Latentne zakażenie w gruźlicy oznacza stan zakażenia prątkiem zjadliwym przy braku zmian w narządowych typowych dla choroby. Wykrycie infekcji tego typu jest bardzo ważne przed włączeniem terapii immunosupresyjnej, która oczywiście będzie sprzyjać rozwojowi gruźlicy u takiego pacjenta. Rozpoznanie zakażenia latentnego ułatwia test tuberkulinowy (OT). Niestety, nie pozwala on odróżnić zakażenia prątkiem „zjadliwym” od zakażenia „szczepionkowym” prątkiem BCG (do czasu stosowania szczepień BCG i rewakcynacji). Dlatego obecnie w tym celu wykorzystuje się testy laboratoryjne typu TIGRA (T-cell interferon gamma release assay). Metody te umożliwiają pomiar wydzielania we krwi interferonu gamma przez komórki T, pod wpływem dwóch antygenów wysoce swoistych dla M. tuberculosis, które są nieobecne w prątkach szczepionki BCG. Metodą T-SPOT.TB zliczane są komórki T wydzielające interferon gamma. QuantiFERON-B Gold określa stężenie interferonu gamma. Testy interferonowe charakteryzują się wysoką czułością: QuantiFERON-B Gold 70–74%, T-SPOT.TB 83–95%. Leczenie Gruźlica należy do chorób zakaźnych całkowicie wyleczalnych, jednak pod pewnymi warunka-

mi: 1. Leczenie gruźlicy jest zawsze wielolekowe 2. Należy przestrzegać właściwych dawek leków i właściwego czasu terapii.

Przestrzeganie tych warunków skutecznie zapobiegnie rozwojowi lekooporności prątków. Do leków bakteriobójczych w stosunku do prątka należą: rifampicyna, izoniazyd, pyrazynamid, streptomycyna i inne antybiotyki aminoglikozydowe oraz fluorochinolony. Podstawowymi lekami w każdym zestawie leków są rifampicyna i izoniazyd. Rifampicyna działa bakteriobójczo na prątki w każdej fazie ich metabolizmu. Izoniazyd działa bakteriobójczo na prątki żyjące wewnątrz- i zewnątrzkomórkowo. Leczenie gruźlicy obejmuje dwa następujące po sobie bez przerwy okresy: • fazę intensywnej terapii (2 miesiące), • fazę kontynuacji (4 miesiące). U dzieci prątkujących wyjałowienie plwociny następuje zwykle po pierwszych dwóch tygodniach leczenia. Leczenie gruźlicy u dzieci powinno być prowadzone w oddziale pulmonologicznym, co najmniej w okresie intensywnej terapii. Hospitalizacja gwarantuje systematyczność leczenia i monitorowanie objawów ubocznych. Dzieci i młodzież na ogół dobrze tolerują leczenie przeciwprątkowe. Leki podawane są na czczo. Jeżeli dziecko nie potrafi połknąć tabletki, można ją rozkruszyć i podać zmieszaną z sokiem lub ulubionym napojem.

241

Podstawowym schematem leczenia gruźlicy pacjentów w wieku rozwojowym jest podawanie izoniazydu z ryfampicyną przez 6 miesięcy. Przez pierwsze dwa miesiace leczenia dodatkowo stosowany jest pirazynamid. Ewentualne zastosowanie czwartego leku, streptomycyny lub etambutolu, podyktowane jest obrazem klinicznym: obecnością rozległych zmiany w płucach, dodatnim wynikiem rozmazu plwociny, przypadkiem wznowy gruźlicy u dziecka. Etambutol nie jest polecany u dzieci poniżej 6 roku życia. Należy ściśle przestrzegać dawek leków przeciwprątkowych w zależności od masy ciała: izoniazyd 5 mg/kg/dobę (nie przekraczając dawki 300 mg/dobę), ryfampicyna 10 mg/kg/dobę (nie przekraczając 600 mg/dobę), etambutol 15 mg/kg/dobę, pirazynamid 25 mg/kg/dobę. Uzupełniające podawanie pirydoksyny (witaminy B6) wraz z izoniazydem jest konieczne u dzieci karmionych piersią i niedożywionych. Monitorowanie leczenia gruźlicy potwierdzonej bakteriologicznie prowadzi się, wykonując rozmazy i posiewy plwociny. Po zakończeniu pełnej terapii we właściwym czasie (najczęściej 6 miesięcy) i uzyskaniu jałowych posiewów dziecko chore na gruźlicę traktuje się jako wyleczone. Badania radiologiczne płuc wykazują remisję zmian gruźliczych, ale na ich podstawie nie można wnioskować o wyleczeniu pacjenta. Gruźlica lekooporna Narasta problem oporności prątków na typowe leczenie. W terapii gruźlicy wyróżnia się dwa główne typy oporności: • MDR – prątki oporne na co najmniej dwa główne leki przeciwprątkowe INH i RMP, • XDR – MDR+oporność na fluorochinolon+amikacyna i/lub kapreomycyna. Leczenie gruźlicy wywołanej przez prątki oporne na leki klasyczne jest prowadzone według specyficznych schematów w ośrodkach referencyjnych. Pojawienie się lekoopornych szczepów Mycobacterium tuberculosis powoduje, że rośnie zapotrzebowanie na nowe, skuteczne leki. Obecne, wielokierunkowe badania skoncentrowane są, m.in. na inhibitorach syntezy kwasu mikolowego ściany komórkowej prątka. Sugeruje się, że gen Rv0636 może kontrolować niezbędny etap syntezy cząsteczki kwasu mykolowego. Definicje przypadków gruźlicy Wyróżnia się dwa rodzaje definicji przypadków w gruźlicy: 1. Definitywne – posiewy dodatnie lub dodatnie badanie genetyczne prątków rozpoznanych w rozmazie. 2. Inne niż definitywne (prawdopodobne) – dodatnie badanie bakterioskopowe (dodatnie rozmazy) lub stwierdzenie ziarniny gruźliczej w badaniu histologicznym, bądź obecność objawów klinicznych i radiologicznych uznanych za typowe. Tylko rozpoznanie gruźlicy na podstawie o kryterium bakteriologicznego jest pewne. Jeżeli podstawą rozpoznania gruźlicy jest obraz kliniczny i/lub radiologiczny płuc lub wynik histopatologiczny, jednak bez potwierdzenia bakteriologicznego, decyzja o rozpoczęciu terapii przeciwgruźliczej u dziecka powinna być podjęta we współpracy i po konsultacji w innym ośrodku leczenia chorób płuc. Zapobieganie gruźlicy Najskuteczniejszym sposobem zapobiegania zachorowaniom na gruźlicę u dzieci jest efektywne wykrywanie i skuteczne leczenie tej choroby u dorosłych. Znaczenie szczepienia BCG noworodków i tzw. chemioprofilaktyki jest inne. Szczepienie BCG Szczepionkę BCG stanowi żywy, atenuowany szczep prątków Mycobacterium bovis. Szczepienie prowadzi do wzrostu odporności, nie powodując infekcji. Szcepionka podawana jest śródskórnie. 242

WHO zaleca jednorazowe podanie szczepionki BCG noworodkom do 15 dnia życia, najczęściej w 1 dobie życia. Po prawidłowym podaniu szczepionki powstaje białawy bąbel o średnicy 7–10 mm, który znika po kilku minutach. W 2–3 dniu po szczepieniu pojawia się kilkumilimetrowy naciek z pęcherzykiem o mętnej zawartości, który szybko ulega wygojeniu. Po 2–3 tygodniach w miejscu szczepienia pojawia się naciek, który utrzymuje się kilka tygodni. Na jego szczycie tworzy się krostka, po jej odpadnięciu owrzodzenie, gojące się samo po 2–3 miesiącach od sczepienia. W miejscu szczepienia tworzy się blizna o średnicy 3–10 mm. Blizna większa od 3 mm na ramieniu dziecka jest traktowana jako dowód prawidłowo wykonanego szczepienia. Podstawowym celem szczepionki BCG zaraz po urodzeniu jest ochrona pacjenta w okresie niemowlęcym i dziecka małego przed ciężkimi, krwiopochodnymi postaciami gruźlicy, jak prosówka czy zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Ze względu na to, że szczepienie BCG nie zmniejsza ryzyka nowych zachorowań, zrezygnowano ze szczepień przypominających u starszych dzieci. Niepożądane odczyny po szczepieniu BCG 1. Miejcowe: • Duże owrzodzenie w miejscu szczepienia (o średnicy > 10 mm u noworodków i ponad 20 mm u dzieci starszych). • Podskórny ropień w miejscu szczepienia (przyczyną jest zbyt głęboka iniekcja szczepionki). • Powiększenie okolicznych węzłów chłonnych z lub bez owrzodzenia. 2. Uogólnione: • Rozsiew prątka. • Zmiany w innych narządach i tkankach. 3. Zmiany towarzyszące szczepieniu: • Keloid. • Toczeń. • Rumień guzowaty. Przeciwwskazania do szczepienia BCG noworodka 1. 2. 3. 4.

Ciężki uraz okołoporodowy. Poważne wady rozwojowe. Wcześniactwo i niska (< 2000 g) masa urodzeniowa. Inne choroby okresu noworodkowego są przeciwwskazaniem aż do ich ustąpienia.

Chemioprofilaktyka Chemioprofilaktyka przeciwgruźlicza polega na podaniu dziecku klinicznie zdrowemu, ale zakażonemu prątkiem, leku przeciwprątkowego, aby zapobiec rozwojowi choroby. Skuteczność chemioprofilaktyki wynosi około 60%. Preparatem wykorzystywanym obecnie jest izoniazyd przez okres 6 miesięcy. Rozważana jest kuracja dwulekowa izoniazydem i ryfampicyną, choć dotąd nie jest ona powszechnie zalecana. Terapia dwulekowa jest krótsza – trwa od 3 do 4 miesięcy. Skuteczność tej formy terapii jest porównywalna z 9-miesięcznym podawaniem izoniazydu. Uzasadnieniem chemioprofilaktyki jest udowodniona styczność z chorym na gruźlicę, oraz: • wiraż tuberkulinowy, • wzrost OT o 10 mm w ciągu ostatniego roku, • średnica OT>15 mm i odczyn wysiękowy. Chemioprofilaktykę można dodatkowo rozważyć u chorych z poważnymi chorobami układowymi i w trakcie immunoterapii.

243

Decyzję o chemioprofilaktyce musi poprzedzić pewność wykluczenia gruźlicy! Testy interferonowe zdecydowanie ograniczyły liczbę dzieci kwalifikowanych uprzednio do chemioprofilaktyki na podstawie OT. Gruźlica a ciaża Jeżeli kobieta, która jest w ciąży, zostanie w czasie jej trwania skutecznie wyleczona i nie prątkuje, nie ma potrzeby, aby oddzielać ją od dziecka. Noworodek takiej matki zostanie zaszczepiony BCG. Zdrowe dziecko matki, która prątkuje, powinno otrzymać leczenie izoniazydem. Po 3 miesiącach terapii należy wykonać OT. Jeżeli jest on dodatni, terapię izoniazydem należy kontynuować do 9 miesięcy. Jeżeli OT wypada ujemnie, izoniazyd można odstawić, a dziecko zaszczepić BCG. Piśmiennictwo 1. Augustynowicz-Kopeć E.: Gruźlica w Europie i w Polsce – nowe rodziny molekularne i nowe wzory oporności. Prz Epidemiol 2008; 62(1): s.113–121. 2. Bhowryth V.: Synthesis and biological evaluation of NAS-21 and NAS-91 analogues as potential inhibitors of the mycobacterial FAS-II dehydratase enzyme Rv0636. Microbiology 2008; 154: s. 1866–1875. 3. Kuś J. (red.): Choroby układu oddechowego. PZWL, Warszawa 2004. 4. Rogozińska-Zawiślak A., Wiankowska-Śmiecińska E.: Gruźlica dzieci i młodzieży – problem nadal aktualny i ważny. Prz Pediatr 2006; 36 (4): s. 301–306.

244

7. ALERGICZNY NIEŻYT NOSA Ewa Grzywna-Rozenek, Edyta Machura Definicja Alergiczny nieżyt nosa (ANN) jest zespołem takich objawów, jak: wyciek wodnistej wydzieliny, świąd, uczucie zatkania nosa, napadowe kichanie, wywołanych przez reakcję zapalną spowodowaną alergenem. Według polskich danych epidemiologicznych jest to najczęstsza jednostka chorobowa wśród chorób alergicznych, a częstość jej występowania w polskiej populacji oszacowano na 25%. Podział ANN 1. Okresowy oznacza, że objawy występują: • przez mniej niż 4 dni w tygodniu, • krócej niż 4 tygodnie. 2. Przewlekły oznacza, że objawy utrzymują się: • przez więcej niż 4 dni w tygodniu, • ponad 4 tygodnie, Podział ANN ze względu na ciężkość choroby 1. Łagodny, kiedy nie jest spełnione żadne z poniższych kryteriów: • zaburzenia snu, • utrudnienie wykonywania czynności codziennych, rekreacyjnych i(lub) uprawiania sportu, • trudności w pracy lub nauce, • uciążliwe objawy. 2. Umiarkowany lub ciężki, kiedy jest spełnione przynajmniej jedno z poniższych kryteriów: • zaburzenia snu, • utrudnienie wykonywania czynności codziennych, rekreacyjnych i(lub) uprawiania sportu, • trudności w pracy lub nauce, • uciążliwe objawy. Patogeneza Podstawowe znaczenie w patogenezie ANN ma proces zapalny wywołany alergenem. Bierze w nim udział wiele komórek zapalnych (eozynofile, mastocyty, limfocytyT, komórki jednojądrzaste) i mediatorów zapalenia, między innymi: histamina, CysLT, cytokiny związane z limfocytami Th2 (IL-4, IL-5, IL-13 oraz GM-CSF), chemokiny (RANTES i eotaksyna) oraz cząsteczki przylegania. ANN ma związek z obecnością innych schorzeń, których podłoże może być zarówno alergiczne jak i niealergiczne. Należą do nich: astma oskrzelowa, zapalenie spojówek, zapalenie ucha środkowego, plipy nosa oraz zakażenia dolnych dróg oddechowych. Częste współwystępowanie astmy i ANN (szacowana częstość współistnienia objawów ANN u chorych na astmę wynosi do 80%) oraz podobny mechanizm reakcji zapalnej jest powodem traktowania tych jednostek jako wspólnej choroby dróg oddechowych. Alergiczny nieżyt nosa pogarsza kontrolę astmy i zwiększa ryzyko hospitalizacji, a jednocześnie u pacjentów z tą chorobą ryzyko wystąpienia astmy oskrzelowej jest ponad trzykrotnie wyższe

245

niż u osób zdrowych. Biorąc pod uwagę powyższe dane epidemiologiczne w zaleceniach ARIA podkreśla się zasadność przeprowadzania u pacjentów chorujących na ANN diagnostyki w kierunku astmy. Obraz kliniczny Rozpoznanie opieramy na podstawie wywiadu (alergia w wywiadzie, alergia w rodzinie, związek objawów z potencjalnym alergenem) oraz objawów podmiotowych, takich jak wyciek wodnistej wydzieliny, uczucie blokady lub świąd nosa i napadowe kichanie. Ponadto w badaniu fizykalnym można stwierdzić oddychanie przez usta, podkrążone oczy, związany ze świądem „salut alergiczny” (pocieranie ręką nosa) lub poprzeczną bruzdę na nosie. Rozpoznanie może także ułatwić obecność innych objawów alergii (zaczerwienienie spojówek, zmiany skórne, świsty). Diagnostyka Celem przeprowadzonych badań dodatkowych jest wykazanie uczulenia na określony alergen. Do podstawowej diagnostyki należą: punktowe testy skórne oraz oznaczenie w surowicy swoistych alergenowo przeciwciał IgE. Należy jednak pamiętać, iż dodatni wynik należy zawsze odnieść do obserwowanych u dziecka objawów. Ocena obrazu cytologicznego błony śluzowej nosa (ocena eozynofilii miejscowej) i testy prowokacji nosowej nie są rutynowo wykonywane u dzieci i mają większe znaczenie w badaniach naukowych. W diagnostyce różnicowej ANN należy rozważyć wiele jednostek chorobowych, często trudnych do odróżnienia na podstawie samych objawów. Najczęstszą przyczyną niealergicznego nieżytu nosa jest nieżyt nosa infekcyjny. Jeżeli jednak objawy utrzymują się ponad 2 tygodnie, należy zastanowić się nad inną przyczyną dolegliwości. Diagnostyka różnicowa ANN • • • • • • • • • • • • • • •

infekcyjny nieżyt nosa, ciało obce, przerost migdałka gardłowego, zaburzenia anatomiczne (np: skrzywienie przegrody nosa, zwężenie lub jednostronne zarośnięcie nozdrzy tylnych), urazy (krwiak przegrody, złamania i zrosty), guzy (np. przepuklina oponowo-mózgowa, niezłośliwe nowotwory, glejak), mukowiscydoza, zaburzenia ruchomości rzęsek, urazy (krwiak przegrody, złamania i zrosty), wyciek płynu mózgowo-rdzeniowego, polekowy nieżyt nosa, polipy nosa, zaburzenia hormonalne (niedoczynność tarczycy, akromegalia, doustne środki antykoncepcyjne, ciąża, cykl menstruacyjny), refluks żołądkowo-przełykowy, inne przyczyny (czynniki drażniące – „nos narciarza”, składniki pokarmu – „smakowy” nieżyt nosa wywoływany przez gorące, ostro przyprawione potrawy, czynniki emocjonalne).

Leczenie Ważną rolę w leczeniu ANN odgrywa, jeśli jest to możliwe, eliminacja alergenu z otoczenia i unikanie ekspozycji na niego oraz na czynniki drażniące. W leczeniu farmakologicznym podstawowymi lekami są donosowe glikokortykosterydy (rekomendowane jako lek pierwszego rzutu w przewlekłym ANN o umiarkowanym i ciężkim nasileniu) oraz doustne i donosowe leki przehistaminowe II generacji. Lekiem o mniejszej skuteczności jest kromoglikan sodowy. Glikokortykosterydy doustne, ze względu na

246

objawy uboczne, nie są zalecane. Ostatnio coraz większą uwagę poświęca się zastosowaniu, szczególnie w przypadku współistnienia astmy oskrzelowej, leków antyleukotrienowych. Pojawiły się również badania wskazujące na skuteczność przeciwciał monoklonalnych anty-IgE w leczeniu ANN. Immunoterapia swoista jest wskazana u pacjentów powyżej 5 roku życia, u których objawy są związane z ekspozycją na określony alergen, gdy farmakoterapia nie wystarcza do kontroli objawów choroby, pacjent nie akceptuje objawów ubocznych leczenia lub konieczności przewlekłej terapii. Immunoterapia podskórna u dzieci starszych i młodzieży zapobiega rozwojowi uczulenia na nowy alergen i zmniejsza ryzyko astmy oskrzelowej. Skuteczność immunoterapii podjęzykowej, zwłaszcza u dzieci przedszkolnych, wymaga jeszcze dalszych badań. Piśmiennictwo 1. Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A.A. et al.: Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA), Allergy 2008; 63 (suppl. 86): s. 8–160. 2. Kołacińska M., Kuna P.: Odczulanie jako metoda leczenia alergii w praktyce lekarza podstawowej opieki zdrowotnej. Terapia 2008; 16(4): s. 122–126. 3. Kuna P., Kupryś-Lipińska I.: Nowa ARIA 2007. Terapia 2008; 16 (4): s. 81–87. 4. Samoliński B.: Epidemiologia nieżytów nosa, astmy i AZS na podstawie badań ECRHS i ISAAC w Polsce. Alergia 2007; 3: s. 10–12.

247

8. ASTMA Edyta Machura Astma jest jedną z najczęstszych przewlekłych chorób układu oddechowego u dzieci. W ciągu ostatnich 20–30 lat obserwuje się na świecie stały wzrost zachorowań na tę i inne choroby alergiczne. Dotyczy to zwłaszcza państw o wysokim stopniu rozwoju, np. Anglii i Irlandii, gdzie obserwuje się wręcz „epidemię astmy”, która dotyczy 20–25% dzieci. Niskie wskaźniki zapadalności na astmę i choroby alergiczne stwierdza się w krajach o niskim statusie ekonomicznym, np. w Albanii i Indonezji, gdzie częstość astmy wynosi około 2%. Międzynarodowe badania ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood), dotyczące epidemiologii astmy i alergii na świecie dowiodły, że w Polsce częstość astmy u dzieci w wieku 6–7 lat wynosi 12,5–14,5%, a w wieku 13–14 lat 9,4–11,2% i jest to istotny wzrost zachorowalności w porównaniu do lat 90. (1,3–4%). Z kolei polskie badania epidemiologiczne ECAP (Epidemiologia Chorób Alergicznych w Polsce) z 2008 roku wykazały, że astma dotyczy ponad 20% dzieci w wieku 6–7 lat i 10,5% dzieci w wieku 13–14 lat. Jedną z hipotez tłumaczących zwiększającą się częstość zachorowań na tę i inne choroby atopowe jest tzw. hipoteza higieniczna, zakładająca, że ekspozycja na infekcje wirusowe i endotoksyny bakteryjne we wczesnym okresie życia powoduje stymulację układu odpornościowego w kierunku rozwoju subpopulacji limfocytów Th1, z kolei brak czynników infekcyjnych w środowisku przyczynia się do przetrwania płodowego fenotypu Th2 odpowiedzialnego za rozwój chorób alergicznych. Uważa się również, że brak stymulacji układu odpornościowego przez patogeny wiąże się z mniejszą aktywnością limfocytów T regulatorowych (Treg), które odpowiedzialne są za hamowanie nadmiernej odpowiedzi immunologicznej limfocytów Th1 i Th2, co mogłoby tłumaczyć równoczesny wzrost w zachorowań na choroby alergiczne i autoimmunologiczne, dla których typowe jest odchylenie odpowiedzi immunologicznej o typie Th1. W 1993 roku z inicjatywy WHO i NHLBI powołana została Światowa Inicjatywa dla Astmy (GINA – Global Initiative for Asthma), w celu upowszechnienia wiedzy o chorobie, zmniejszenia zachorowalności i umieralności z powodu astmy. Pierwszy raport tej organizacji „Światowa strategia rozpoznawania, leczenia i prewencji astmy” ukazał się w 1995 roku i od 2002 roku jest corocznie aktualizowany; ostania jego wersja pochodzi z grudnia 2008 roku. W tym samym roku opublikowano także pierwszy konsensus dotyczący rozpoznawania i leczenia astmy u dzieci (PRACTALL) opracowany przez EAACI (Eurpean Academy of Allergology and Clinical Immunology) i AAAAI (American Academy of Allergy, Asthma and Immunology) i aprobowany przez obie akademie. W ciągu kilkudziesięciu lat poglądy na temat patogenezy astmy zmieniały się. Początkowo uważano, że istotą tej choroby jest dysfunkcja mięśni gładkich oskrzeli. Z początkiem lat 80. po wprowadzeniu do diagnostyki przewlekłych chorób płuc bronchofiberoskopii, która umożliwiła analizę płynu okrzelowo-pęcherzykowego (BAL) oraz ocenę histologiczną i immunohistochemiczną wycinków błony śluzowej oskrzeli stało się jasne, że istotą astmy jest proces zapalny. Zgodnie z obecnie obowiązującą definicją sformułowaną przez ekspertów Światowej Inicjatywy Zwalczania Astmy (GINA), astma to przewlekła choroba zapalna dróg oddechowych, w której uczestniczy wiele komórek i substancji przez nie uwalnianych. Przewlekłe zapalenie jest przyczyną nadreaktywności oskrzeli (NO), prowadzącej do nawracających epizodów świszczącego oddechu, duszności, ściskania w klatce piersiowej i kaszlu, występującego szczególnie w nocy lub nad ranem. Epizodom tym towarzyszy zwykle rozlana obturacja oskrzeli o zmiennym nasileniu, często ustępująca samoistnie lub pod wpływem leczenia. W świetle tej 248

definicji najważniejsze aspekty astmy to zapalenie błony śluzowej i NO oraz zmienność obturacji dróg oddechowych. Patofizjologia astmy W astmie, w błonie śluzowej oskrzeli, obecne są ezynofile oraz nacieki z komórek jednojądrzastych, wśród których dominują limfocyty T CD4+. W niektórych badaniach wykazano również zwiększoną liczbę komórek tucznych, makrofagów, komórek plazmatycznych i neutrofilów. W świetle dróg oddechowych – oprócz śluzu – znajdują się aktywne makrofagi, limfocyty, eozynofile, złuszczone komórki nabłonka oraz neutrofile, których liczba zwiększona jest przede wszystkim w astmie ciężkiej i w trakcie infekcji wirusowej. Zmiany strukturalne dróg oddechowych stwierdzane w tej chorobie, określane remodelingiem, są rezultatem procesu naprawczego w odpowiedzi na lokalne uszkodzenia tkanek wywołane procesem zapalnym. Zmiany zapalne i remodeling obejmują duże i małe oskrzela, a w astmie o niekorzystnym przebiegu proces zapalny obejmuje również tkankę okołooskrzelową i pęcherzyki płucne. Są obecne u dorosłych i dzieci, niezależnie od stopnia ciężkości schorzenia. Zmiany strukturalne dotyczą wszystkich warstw ścian oskrzeli; warstwy wewnętrznej, warstwy zewnętrznej oraz warstwy mięśniówki gładkiej. Zgrubienie ścian oskrzeli w astmie waha się od 10 do 300%, prowadząc do znacznej redukcji światła dróg oddechowych. Metaplazja i przerost komórek kubkowych przyczynia się do nadprodukcji śluzu. W astmie obserwuje się zgrubienie i zwiększenie gęstości warstwy siateczkowatej, znajdującej bezpośrednio poniżej błony podstawnej nabłonka. U osób zdrowych lamina reticularis ma zwykle 4–5 μm grubości, natomiast w astmie od 7 do 23 μm z powodu depozycji kolagenu (typ I, III, V), fibronektyny, tenascyny. W macierzy zewnątrzkomórkowej stwierdza się zwiększoną ilość proteoglikanów i glikozaminoglikanów. Obraz zmian histologicznych w astmie uzupełnia rozszerzenie i zwiększona przepuszczalność naczyń, wzmożona neoangiogeneza oraz proliferacja neurocytów. Masa mięśniówki gładkiej zwiększa się nawet 3-krotnie z powodu hipertrofii i hiperplazji. W warstwie mięśniowej stwierdza się zwiększoną ilość limfocytów, makrofagów i mastocytów. Mastocyty odgrywają szczególną rolę w inicjowaniu reakcji alergicznej. Mediatory mastocyta, takie jak: histamina i leukotrieny (LT) indukują lub zwiększają odpowiedź skurczową mięśniówki gładkich oskrzeli, zwiększają wydzielanie śluzu i przepuszczalność naczyń. LT ponadto wpływają na proliferację mięśni i remodeling. Tradycyjny pogląd na patomechanizm astmy zakłada, że konsekwencją przewlekłego zapalenia są zmiany strukturalne. Obecnie wiadomo, że zmiany zapalne i strukturalne w drogach oddechowych obecne są u dzieci nawet kilka lat przed wystąpieniem objawów choroby. Niewykluczone zatem, że kliniczna manifestacja obturacji oskrzeli pojawia się, gdy zapalenie w drogach oddechowych osiągnie krytyczny poziom. U większości młodych osób, u których w okresie dzieciństwa notowano objawy astmy, pomimo wieloletniej remisji objawów stwierdza się NO, zmiany zapalne i strukturalne w drogach oddechowych. Przypuszcza się, że proces remodelingu w drogach oddechowych może być obecny na początku astmy, toczyć się równolegle, a nawet być warunkiem niezbędnym do utrwalenia przewlekłego zapalenia. Nowa koncepcja patogenezy astmy zakłada, że rozwija się ona u osób, u których oprócz genetycznie uwarunkowanej odpowiedzi immunologicznej o typie Th2 stwierdza się zwiększoną podatność nabłonka na uszkodzenia przy równoczesnym zaburzeniu procesów naprawczych (ryc. 14).

249

Ryc. 14. Limfocyty T CD4+, wydzielające cytokiny typu Th2: IL-4, IL-5, IL-13, przyczyniają się do wielu patofizjologicznych cech astmy, takich jak: zapalenie, nadmierne wydzielanie śluzu oraz NO. Ostateczny fenotyp astmy jest wynikiem interakcji pomiędzy cytokinami a komórkami strukturalnymi dróg oddechowych, włączając komórki nabłonka, myofibroblasty, komórki śródbłonka i mięśnie gładkie dróg oddechowych.

Trudności diagnostyczne astmy u dzieci. Naturalna historia astmy Astma u dzieci zwykle opisywana jest jako powtarzające się epizody obturacji dróg oddechowych i okresowe objawy zwiększonej ich reaktywności w odpowiedzi na czynniki wyzwalające, takie jak wysiłek, ekspozycja na alergeny lub infekcje wirusowe. U niektórych niemowląt i dzieci w wieku przedszkolnym z objawami nawracających świstów i kaszlu rozpoznanie astmy nie zawsze jest uzasadnione. Wiadomo bowiem, że epizody świszczącego oddechu i kaszlu są częste u dzieci, ale zwykle przemijające, co potwierdzają długofalowe badania, z których wynika, że 60% niemowląt z epizodami świstów nie ma żadnych objawów w wieku szkolnym. Warto dodać, że niemowlęta i małe dzieci są szczególnie predysponowane do nadmiernej obturacji pod wpływem różnych czynników z powodu uwarunkowań anatomicznych i fizjologicznych, do których należą: • wąskie światło oskrzeli, • skąpa mięśniówka, • gruba śluzówka obfitująca w naczynia i gruczoły śluzowe, • niedostateczne wykształcenie aparatu chrzęstnego, • destrukcja nabłonka rzęskowego w przebiegu infekcji, • niewykształcenie odruchu wykrztuśnego, • mniejsza sprężystość płuc, • poziome ułożenie ciała przez większą część doby, • wysokie ustawienie przepony (w czasie wdechu tendencja do retrakcji klatki piersiowej), mała wydajność przepony (niewiele odpornych na zmęczenie włókien mięśniowych), • wiotkość ścian oskrzeli → zaburzenia stosunku wentylacji i perfuzji → niższa prężność tlenu, • ↓ FRC (functional residual capacity – czynnościowa pojemność zalegająca), • słabo rozwinięta wentylacja oboczna: – zredukowana liczba i wielkość otworów Kohna oraz kanałów Lamberta → odcinkowe zapadanie i niedodma miąższu płucnego (ciężka obturacja dróg oddechowych), • następstwem małego przekroju dróg oddechowych jest podwyższony opór oraz łatwość znacznego zaburzenia ich drożności poprzez: – obrzęk śluzówki, – obecność w świetle wydzieliny, – złuszczone komórki nabłonka. Z badań epidemiologicznych wynika, że 50% dzieci poniżej 3 roku miało przynajmniej 1 epizod świszczącego oddechu. Etiologia świstów w pierwszym roku życia jest w 70% przypadków wirusowa. Należy jednak pamiętać, że astma w 30% przypadków rozpoczyna się w pierwszym roku życia, a 50– 80% przed 5 rokiem życia. Postawienie wiarygodnej diagnozy astmy u dzieci poniżej 5 roku życia jest 250

trudne, gdyż możliwości diagnostyczne w tym wieku są ograniczone i najważniejszym narzędziem w ustaleniu rozpoznania pozostaje wywiad. Pomocne do rozpoznania astmy u najmłodszych dzieci mogą być umowne kryteria kliniczne, z których najważniejsze to: nawrotowy bądź ciężki przebieg obturacji oskrzeli u dziecka obciążonego atopią, zwykle niezwiązany z infekcją (tab. 8). W każdym przypadku należy równocześnie rozważyć inne przyczyny nawrotowej obturacji u dzieci, takie jak np. zapalenie oskrzelików, mukowiscydoza, refluks żołądkowo-przełykowy, wady układu oddechowego i in. (tab. 9). Rozpoznanie astmy w tej grupie wiekowej może potwierdzać poprawa po zastosowanej ukierunkowanej terapii przeciwastmatycznej. Tabela. 8. Kryteria prawdopodobnego rozpoznania astmy u niemowląt i małych dzieci Indeks przewidywania wystąpienia astmy API (Astma Predictive Index) • Liczne epizody świszczącego oddechu, co najmniej 1 zdiagnozowany przez lekarza + 1 kryterium duże lub 2–3 małe (Castro-Rodrigez JA i wsp.) Kryteria duże • Astma u rodziców (rozpoznana przez lekarza) • AZS u dziecka (zdiagnozowane przez lekarza) Kryteria małe • Katar alergiczny zdiagnozowany przez lekarza • Świsty niezwiązane z przeziębieniem • Eozynofilia ≥4% Zmodyfikowane kryteria API • 4 lub więcej epizodów świszczącego oddechu (co najmniej 1 zdiagnozowany przez lekarza)/ rok + 1 kryterium duże lub 2–3 małe (Guilbert TW i wsp. ) Kryteria duże • Dodatni wywiad w kierunku astmy u rodziców • AZS zdiagnozowane przez lekarza • Uczulenie na ≥1 alergen powietrznopochodny Kryteria mniejsze • Uczulenie na mleko, jajo, orzeszki ziemne • Świsty niezwiązane z przeziębieniem • Eozynofilia ≥4% Tabela 9. Przyczyny świszczącego oddechu u niemowląt i dzieci • • • • • • •

•

•

• • •

Zapalenie oskrzeli i oskrzelików Astma Dysplazja oskrzelowo-płucna Wady rozwojowe oskrzeli i płuc (dysplazje, sekwestracje, torbiele) Wrodzona wiotkość krtani Ciała obce w tchawicy, oskrzelach, przełyku Choroby układu sercowo-naczyniowego: – pierścień naczyniowy – podwójny łuk aorty – lewokomorowa niewydolność krążenia – przerost lewego przedsionka w przebiegu fibroelastozy Choroby przełyku: – przetoki przełykowo-tchawicze – przetoki przełykowo-oskrzelowe – wrodzone lub nabyte zwężenie przełyku – refluks żoładkowo-przełykowy Choroby prowadzące do ucisku z zewnątrz – przepukliny śródpiersiowe i przeponowe – guzy śródpiersia – przerost grasicy Mukowiscydoza Niedobór α-1 antytrypsyny Zespół dyskinetycznych rzęsek (wrodzony lub nabyty – poinfekcyjny)

251

Zagadnienie nawrotowych świstów w aspekcie diagnostyki astmy wczesnodziecięcej zostało omówione w wytycznych PRACTALL, w którym rozróżniono cztery, a nie jak dotychczas trzy kategorie świstów (ryc. 15). Warto dodać, że dwa spośród wymienionych poniżej fenotypów świstów można rozpoznać retrospektywnie. Świsty wczesne

Przewaga świstów

Palenie w ciąży Młody wiek matki Obniżona funkcje płuc przed infekcją

0

Astma

Świsty nieatopowe Infekcje RSV Nieprawidłowy tonus dróg oddechowych

3

Wiek

6

11

Stein RT et al. Thorax 1997;52:946-52

Ryc. 15. Kategorie świstów u dzieci

1. 2. 3.

4.

Typy świstów wg wytycznych PRACTALL Świsty przemijające – występują u dzieci do 2–3 rż. i ustępują po 3 rż. Świsty niezwiązane z atopią – wywoływane przez infekcje wirusowe z tendencją do ustępowania objawów w późniejszym dzieciństwie. Astma przewlekła – świsty o charakterze przetrwałym skojarzone z następującymi objawami: • kliniczna manifestacja atopii (wyprysk, katar alergiczny i zapalenie spojówek, alergia pokarmowa) eozynofilia i/lub podwyższone całkowite IgE, • obecność swoistych IgE w niemowlęctwie lub we wczesnym dzieciństwie początkowo dla alergenów pokarmowych, a potem dla pospolitych alergenów powietrznopochodnych, • obecność swoistych IgE przeciwko alergenom powietrznopochodnym przed 3 rokiem życia, szczególnie w skojarzeniu z wysoką ekspozycją na alergeny całoroczne, • dodatni wywiad rodzinny w kierunku astmy. Świsty epizodyczne o ciężkim przebiegu – okresowe i gwałtowne epizody świstów, połączone z minimalnymi objawami poza okresem infekcji dróg oddechowych i cechami atopii, włączając wyprysk, obecność swoistych IgE, eozynofilię krwi obwodowej.

Astmę wczesnodziecięcą (dzieci do 6 roku życia) wg polskich wytycznych można rozpoznać, gdy spełnione są następujące kryteria: • występowanie nawracających obturacji oskrzeli lub przebycie jednego ciężkiego epizodu obturacji wymagającego hospitalizacji, • obecność co najmniej jednego z kryteriów większych lub dwóch mniejszych API (Astma Predictive Index). Wśród dzieci chorujących na nawracające zapalenia oskrzeli z obturacją polscy eksperci wyodrębnili trzy grupy dzieci: • dzieci chore na astmę – objawy obturacji są niezależne od infekcji (np. po wysiłku, płaczu, śmiechu), wykluczono inne rozpoznania, występuje istotna poprawa po zastosowaniu leków rozszerzających oskrzela i przeciwzapalnych (w ocenie krótkoterminowej lub po próbie leczenia przez 4–6 tygodni) oraz współistnieje osobnicze lub rodzinne obciążenie atopią, • dzieci z przemijającą obturacją oskrzeli – objawy obturacji oskrzeli wywołane zakażeniem wirusowym, nie stwierdza się atopii, wykluczono inne przyczyny świstów lub ustępują one do 3 roku życia, zwłaszcza u wcześniaków i narażonych prenatalnie na dym tytoniowy; u niektórych dzieci objawy mogą przedłużać się do 12 rż.

252

• dzieci z nawrotową lub przemijającą obturacją wywołaną innymi poważnymi przyczynami – objawy

pojawiają się wcześnie, przebieg zwykle z gorączką, obecność objawów sugerujących obecność innych chorób, brak poprawy po leczeniu przeciwastmatycznym.

Rozpoznanie astmy u dzieci powyżej 6 roku życia ustala się na podstawie objawów podmiotowych i przedmiotowych (do typowych należą epizody duszności, kaszlu i świszczącego oddechu) oraz udokumentowanej, co najmniej w jednym badaniu spirometrycznym, obturacji oskrzeli odwracalnej po ß2-mimetyku (wzrost FEV1 co najmniej o 12% lub 200 ml) (tab. 10). Zawsze należy wykluczyć inne przyczyny obturacji. Dobra odpowiedź na leczenie przeciwastmatyczne weryfikuje ostatecznie rozpoznanie astmy. Zdarza się, że głównym lub jedynym objawem choroby może być kaszel – wówczas mówimy o tzw. wariancie kaszlowym astmy lub zespole Corrao (tab. 11). Tabela 10. Stopnie ciężkości astmy na podstawie obrazu klinicznego przed leczeniem wg GINA 2002 Stopnie ciężkości astmy na podstawie obrazu klinicznego przed leczeniem Stopień 1– astma sporadyczna • Objawy rzadziej niż 1x w tygodniu • Zaostrzenia krótkotrwałe • Objawy nocne nie częściej niż 2 x w miesiącu • FEV1 ≥ 80% wartości należnej (w.n.), PEF ≥ 80% wartości maksymalnej dla chorego (w. max.) • Zmienność PEF, FEV1 < 20% Stopień 2 – astma przewlekła lekka • Objawy częściej niż 1x w tygodniu, ale rzadziej niż 1x dziennie • Zaostrzenia mogą zaburzać sen i dzienną aktywność • Objawy nocne częściej niż 2 x w miesiącu • FEV1 ≥ 80% w. n., PEF ≥ 80% w. max • Zmienność PEF lub FEV1 20–30% Stopień 3 – astma przewlekła umiarkowana • Objawy występują codziennie • Zaostrzenia mogą zaburzać sen i utrudniać dzienną aktywność • Objawy nocne częściej niż 1x w tygodniu • Konieczność inhalacji β2-mimetyku codziennie • FEV1 60–80% wn., PEF 60–80% w. max dla chorego • Zmienność PEF i FEV1>30% Stopień 4 – astma przewlekła ciężka • Objawy występują codziennie • Częste zaostrzenia • Częste objawy nocne • Ograniczenie aktywności fizycznej • FEV1 ≤ 60% wn., PEF ≤ 60% w. max. dla chorego • Zmienność PEF, FEV1 >30% Tabela 11. Zespół Corrao (cough-variant asthma) • • • •

• • • • •

Kaszel suchy, nawracający, nieproduktywny Współistnieje nadreaktywność oskrzeli Duża intensywność w nocy Nasilenie kaszlu pod wpływem: – wysiłku – zimnego powietrza – zakażeń wirusowych górnych dróg oddechowych – ekspozycji na typowe alergeny Brak poprawy po antybiotykach Poprawa po glikokortykosteroidach Częsty brak zmian osłuchowych Dodatni wywiad atopowy Nadreaktywność oskrzeli na histaminę i metacholinę oraz odwracalność prowokowanego skurczu oskrzeli po podaniu β2-mimetyku drogą wziewną

253

Czynniki determinujące rozwój astmy Czynniki genetyczne i środowiskowe wpływające na manifestację astmy oraz tzw. fenotypy pośrednie związane z astmą (eozynofilia, IgE, sIgE, FEV1, NO) cechuje duża zmienność. W okresie dzieciństwa utrzymuje się przewaga astmy wśród chłopców, ale jak dowodzą badania epidemiologiczne – tendencja ta zmniejsza się. U nastolatków nowe rozpoznania astmy dotyczą dziewcząt, szczególnie z otyłością oraz wczesnym początkiem pokwitania. Badania genetyczne w astmie Do tej pory, aby ocenić astmę i fenotypy pośrednie przeprowadzono ponad 20 badań skanowania genomu. Zidentyfikowano ponad 25 odrębnych regionów chromosomalnych sprzężonych z astmą lub fenotypami pośrednimi. Najczęściej powtarzalne związki dotyczą następujących miejsc chromosomalnych: 6p, 5q (w regionie 5q23-31 znajduje się m.in. tzw. klaster cytokin IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 oraz GM-CSF, LTC4S), 12q, 13q, 14q, 7p. Wielkim przełomem w dziedzinie genetyki astmy i chorób alergicznych było zidentyfikowanie za pomocą klonowania pozycyjnego 5 genów związanych z astmą. W 2002 w regionie chromosomu 20p13 zidentyfikowano gen ADAM33, powiązany z astmą i NO. W kolejnych latach odkryto dzięki klonowaniu pozycyjnemu kolejne geny: PHF11, DPP10, HLA-G i GPRA. W badaniach związków genów z astmą analizowano polimorfizmy ponad 100 genów, jednakże tylko w przypadku 8 genów (IL-4, IL-13, ADRB2, IL4RA, FCERB1, TNF-α, LTA, HLA-DRB1) uzyskano podobne wyniki w ponad 5 badaniach a w przypadku 13 genów (IL-10, CTLA-4, STAT6, IFNG, CD14, RANTES, SCYA11, CCR5, CARD15, CC10, LTC4S, NOS1, NOS3) w mniej niż w 5 badaniach.

Środowisko i styl życia jako czynniki modyfikujące i wywołujące chorobę Alergeny Ekspozycja w okresie niemowlęcym na alergeny (szczególnie wewnątrz pomieszczeń) jest związana z wczesnym rozwojem uczulenia. Obecność uczulenia w połączeniu z wysoką ekspozycją na alergeny całoroczne, szczególnie roztocza kurzu domowego, jest skojarzona z przetrwaniem astmy i gorszą funkcją płuc w okresie dzieciństwa. W okresie niemowlęcym alergia pokarmowa wraz z jej manifestacją skórną, objawami ze strony przewodu pokarmowego lub układu oddechowego jest częstsza niż IgE-zależna alergia powietrznopochodna. Obecność alergii pokarmowej jest czynnikiem ryzyka rozwoju astmy u dzieci powyżej 4 roku życia. Wraz z wiekiem maleje znaczenie alergenów pokarmowych, pojawiają się natomiast objawy związane z alergenami wewnątrzdomowymi, tzn. alergenami roztoczy, karaluchów, pleśni a później zewnątrzdomowymi: alergenami pyłków i zarodników grzybów pleśniowowych. Infekcje Związek infekcji z astmą jest złożony. Zakażenia wywołane przez niektóre wirusy (WZW A, odra), mykobakterie lub pasożyty mogą redukować częstość alergii i/lub astmy. Z ostatnich badań wynika, że kolonizacja dróg oddechowych noworodków przez S. pneumoniae, M. catarrhalis, H. influenzae, a przewodu pokarmowego przez Bacteroides fragilis jest czynnikiem ryzyka nawrotowych świstów i astmy w okresie wczesnodziecięcym. Udowodniono, że wirusowe infekcje układu oddechowego wywołują świsty i zaostrzają przebieg astmy atopowej. Szczególną rolę w zaostrzaniu omawianej choroby odgrywają rynowirusy (HRV), a u niemowląt wirusy RSV. Ciężkie infekcje układu oddechowego są odpowiedzialne za przetrwanie astmy w późnym dzieciństwie. Nawracające wirusowe infekcje m.in. poprzez indukowanie zapalenia i uszkodzenie nabłonka indukują odpowiedź immunologiczną oraz nadreaktywność oskrzeli na długi okres. Rynowirusy odpowiedzialne są za 60–85% zaostrzeń astmy. Mechanizm zwiększonej wrażliwości na infekcje rynowirusowe wiąże się z defektem odporności wrodzonej,

254

który obejmuje defekt wytwarzania INF-β i INF-λ. Nie ma dowodów na to, by szczepienia w okresie pierwszych lat dzieciństwa modyfikowały ryzyko atopii i astmy. Stosowanie antybiotyków, paracetamolu w okresie niemowlęcym prawdopodobnie zwiększa ryzyko wystąpienia astmy w wieku późniejszym. Dym tytoniowy Ekspozycja na dym tytoniowy jest jednym z największych czynników ryzyka nawracającego kaszlu, świstów oraz objawów astmy w każdym wieku. Unikanie biernego i czynnego palenia tytoniu jest najważniejszym elementem w prewencji astmy i innych chorób układu oddechowego. Zanieczyszczenie środowiska Wpływ zanieczyszczenia wywołanego przez przemysł i ruch drogowy na astmę u dzieci jest przedmiotem badań. Poza toksycznym wpływem na płuca, zanieczyszczenia indukują stres oksydacyjny, zapalenie w drogach oddechowych oraz mogą wywoływać astmę u osób z genetycznie uwarunkowaną podatnością na stres oksydacyjny. Żywienie Powszechnie uznaje się, że karmienie piersią odgrywa rolę protekcyjną w odniesieniu do rozwoju chorób alergicznych, szczególnie u dzieci obciążonych atopią. Przeczą temu wyniki ostatnich badań, które pokazały, że karmienie naturalne wiąże się z redukcją świstów w okresie wczesnego dzieciństwa, co może wskazywać na rolę protekcyjną w stosunku do infekcji wirusowych, ale nie zmniejsza częstości alergii i astmy w wieku późniejszym. Rola mieszanek o wysokim stopniu hydrolizy białek w zapobieganiu astmy nie została potwierdzona. Rygorystyczne wykluczenie z diety białek mleka krowiego i kurzych redukuje częstość AZS w pierwszych latach, lecz nie ma wpływu na rozwój astmy. Czynniki dietetyczne (Na, tłuszcze, antyoksydanty) mogą mieć znaczenie, choć ich wpływ trudno udowodnić. Zaleca się ogólnie unikanie otyłości i nadwagi oraz zbilansowaną dietę. Kwasy omega-3, zawarte w oleju rybim, mogą redukować świsty, a w połączeniu z innymi sposobami prewencji, tzn. ograniczeniem narażenia na kurz domowy mogą zmniejszać ryzyko rozwoju alergii atopowej. Środki drażniące (perfumy i kosmetyki, chlor, produkty spalania węgla i gazu, izocyjaniany, formaldehyd stosowany przy produkcji mebli) mogą wywoływać objawy ze strony układu oddechowego poprzez indukowanie stresu oksydacyjnego lub drażnienie zakończeń nerwów czuciowych. Wysiłek fizyczny wywołuje objawy u większości dzieci chorych na astmę niekontrolowaną. Skurcz oskrzeli indukowany intensywnym wysiłkiem może stanowić również odrębny fenotyp (astma wysiłkowa). Udowodniono również związek stresu i niekorzystnych warunków pogodowych (wyładowania atmosferyczne, upały, nadmierna wilgotność) z zaostrzeniem astmy. Podział astmy Astmę można sklasyfikować ze względu na etiologię, stopień ciężkości i poziom kontroli objawów. Klasyczny jej podział ze względu na etiologię uwzględnia astmę alergiczną i niealergiczną. U dorosłych wyróżnia się też astmę zawodową. Wytyczne GINA z 2002 roku zawierały podział astmy ze względu na stopień ciężkości. Na podstawie tej klasyfikacji, w której ocenia się nasilenie objawów i potrzebę stosowania leków doraźnych (β2-mimetyki szybko działające) oraz ograniczenie przepływu powietrza w drogach oddechowych i zmienność parametrów czynności płuc, rozróżnia się astmę sporadyczną i przewlekłą lekką, umiarkowaną oraz ciężką (tab. 10). Raport GINA z 2006 roku wprowadził podział astmy ze względu na stopień kontroli (astma kontrolowana, częściowo kontrolowana i niekontrolowana) (tab. 12). Kontrola w astmie odnosi się do opanowania objawów choroby, choć najlepiej, gdyby odnosiła się do laboratoryjnych markerów zapalenia (np. eozynofile w plwocinie, stężenie tlenku azotu w wydychanym powietrzu, ocena bioptatów oskrzeli), ale ze względu na koszt i ograniczoną dostępność zaleca się, by leczenie miało na celu kontrolę objawów klinicznych oraz ocenę czynności płuc.

255

Astma w pełni kontrolowana oznacza brak dziennych i nocnych objawów choroby, normalną aktywność, możliwość wykonywania wysiłków, utrzymanie czynności płuc zbliżonej do prawidłowej, brak zaostrzeń oraz objawów ubocznych stosowanej terapii. Ocena stopnia ciężkości i kontroli astmy wg GINA odnosi się do dzieci 6-letnich i starszych. Tabela 12. Stopnie kontroli astmy wg GINA 2006

Objawy codzienne

nie występują (≤ 2/tydzień)

Częściowo kontrolowana (≥ 1 kryterium spełnione w ≥1 tygodniu) > 2/tydzień

Ograniczenie aktywności życiowej Objawy nocne, przebudzenia Potrzeba leczenia doraźnego (ratunkowego) Czynność płuc (PEF lub FEV1) Zaostrzenia

nie ma

jakiekolwiek ograniczenie

nie występują

jakiekolwiek ograniczenie

nigdy (≤ 2/tydzień) prawidłowa

>2/tydzień

Kryterium

Kontrolowana (wszystkie kryteria spełnione)

nie występują

< 80% wartości należnej lub maksymalnej, jeśli jest znana ≥ 1/rok

Niekontrolowana ≥ 3 kryteria astmy częściowo kontrolowanej spełnione w którymkolwiek tygodniu

1 w którymkolwiek tygodniu

Fenotypy astmy u dzieci Astmę u dzieci cechuje duża zmienność symptomów. Objawy i zaostrzenia choroby mogą być wywoływane przez różne czynniki, których znaczenie w zaostrzeniu choroby może zmieniać się wraz z wiekiem. Określenie fenotypu astmy na podstawie wieku i czynników wyzwalających pomaga ustalić zarówno prognozę, jak i postępowanie terapeutyczne. Wiek dziecka Ze względu na odmienną prezentację objawów choroby w różnych grupach wiekowych opracowano strategię postępowania diagnostycznego i terapeutycznego opartą na tym kryterium. Ze względów praktycznych w konsensusie PRACTALL wyodrębniono następujące grupy wiekowe: • niemowlęta i dzieci do 2 roku życia, • dzieci przedszkolne (3–5 rok), • dzieci szkolne (6–12 rok), • młodzież. Niemowlęta i dzieci do 2 roku życia Głównym wskaźnikiem ciężkości astmy u dzieci do 2 roku życia jest stałość objawów. Jeśli świsty występują przez większość dni tygodnia w ciągu ostatnich 3 miesięcy, mówimy o przewlekłych świstach (po wykluczeniu innych przyczyn ich powstania). U dzieci z przerywanymi świstami (nawracające epizody) wyodrębniamy postać łagodną lub ciężką w zależności od intensywności leczenia (doustne GKS, hospitalizacja). Dzieci przedszkolne (3–5 lat) Podstawą do wyodrębnienia fenotypów astmy u dzieci w wieku przedszkolnym jest stałość objawów (brak lub występowanie objawów pomiędzy epizodami zaostrzeń) oraz czynniki wyzwalające. W tym wieku wyodrębniono następujące fenotypy astmy: • Astma indukowana infekcją wirusową (objawy pomiędzy epizodami zaostrzeń nie występują, może współistnieć atopia).

256

• Astma indukowana wysiłkiem – wysiłkowa – (objawy pomiędzy epizodami nie występują, może

współistnieć atopia).

• Astma indukowana alergenami (objawy obecne pomiędzy zaostrzeniami, stwierdza się uczulenie na

alergeny – obecne sIgE i/lub dodatnie PTS). • Astma o nieustalonej etiologii/niealergiczna? (różne przyczyny, włączając ekspozycję na środki drażniące lub brak aktualnie ewidentnych dowodów na udział alergenu). Należy podkreślić, że atopia jest czynnikiem ryzyka przetrwania astmy, niezależnie od udziału alergenu w zaostrzeniu choroby. Wiek szkolny (6–12 lat) W wieku szkolnym wyodrębniono podobne fenotypy jak w wieku przedszkolnym. W tym okresie najczęściej występuje astma alergiczna oraz zaznacza się sezonowość objawów. Podobnie jak u dzieci przedszkolnych, astma indukowana infekcją wirusową jest częsta w tej grupie wiekowej. Młodzież W okresie dojrzewania może ujawnić się astma atopowa i nieatopowa. W tej grupie wiekowej pojawiają się problemy z leczeniem i uzyskaniem kontroli astmy związane z nieprzestrzeganiem zaleceń, nieakceptowaniem ograniczeń, paleniem tytoniu przez młodzież. Nie bez znaczenia może być fakt ustania opieki pediatrycznej i zmiana lekarza prowadzącego. Ciężkość astmy w okresie wczesnodziecięcym Dla niemowląt i małych dzieci nie opracowano dotychczas wiarygodnych kryteriów oceny ciężkości astmy. Ciężkość choroby związana jest z przewlekłymi objawami i brakiem odpowiedzi na leczenie. Kryteria oparte na częstości objawów w ciągu dnia i nocy i ocenie funkcji płuc nie znajdują zastosowania w tej grupie wiekowej. Diagnostyka astmy Nie ma specyficznego testu, który mógłby pomóc w rozpoznaniu astmy u niemowląt. Diagnoza astmy powinna być rozważana u każdego niemowlęcia z nawracającymi epizodami świstów i kaszlu. Często rozpoznanie omawianej choroby jest możliwe tylko na podstawie dłuższej obserwacji, wykluczenia innych przyczyn świstów oraz odpowiedzi na bronchodilatatory i/lub leczenie przeciwzapalne. W historii choroby istotne jest ustalenie częstości i ciężkości objawów w ciągu ostatnich 3–4 mies. ze szczególnym uwzględnieniem objawów w ciągu ostatnich 2 tygodni, włączając obecność świstów (rozpoznane przez lekarza), kaszlu nocnego, objawów indukowanych wysiłkiem oraz utrzymywania się kaszlu po przebytym przeziębieniu. Ważne jest ustalenie ekspozycji na czynniki środowiskowe (alergeny, dym tytoniowy) oraz rodzinnego obciążenia atopią. Podstawowe znaczenie mają objawy w badaniu fizykalnym przemawiające za fenotypem atopowym: AZS, sucha skóra, zacienienie wokół oczu, „salut alergiczny” (wycieranie nosa ręką z powodu stałego wycieku wydzieliny śluzowej), poprzeczna bruzda na grzbiecie nosa. Alergia IgE zależna Diagnostyka alergii oparta jest na ocenie objawów, historii choroby oraz badań in vivo i in vitro. Badania in vivo W diagnostyce alergii najczęściej wykorzystuje punktowe testy skórne (PTS). Mogą one być wykonywane w każdym wieku, ale ich wartość u dzieci poniżej 2 roku życia jest mniejsza z powodu niskich stężeń sIgE.

257

Badania in vitro Do oznaczania alergenowoswoistych IgE (sIgE) stosowane są metody RAST (test radioalergosorpcji) i ELISA (test immunoenzymatyczny). Badania te są droższe niż PTS. Są szczególnie przydatne, gdy nie można wykonać PTS (ciężkie AZS, stosowanie leków przeciwhistaminowych, zagrażające życiu reakcje na alergeny powietrznopochodne i pokarmowe). Inne badania U dzieci, u których podejrzewa się astmę, należy wykonać zdjęcie klatki piersiowej. W miarę dostępności można wykonać takie badania, jak: ocena eozynofilów w plwocinie indukowanej i krwi obwodowej, pomiar tlenku azotu w wydychanym powietrzu (eNO). Testy prowokacji oskrzelowej (np. z metacholiną, histaminą, mannitolem, hipertonicznym roztworem NaCl) oraz test wysiłkowy (bieg) służą do wykazania NO i mogą stanowić pomoc w ustaleniu diagnozy astmy. Ocena funkcji płuc W ocenie funkcji płuc najczęściej wykorzystywany jest pomiar PEF i ocena krzywej przepływ-objętość, która jest użyteczna do identyfikacji obturacji i klasyfikacji stopnia ciężkości choroby. Techniki forsownego oddechu są wiarygodne u dzieci 5–6 letnich. Typowy dla astmy jest wzrost wartości FEV1 o 12% po wziewnym krótko działającym β-mimetyku. Postępowanie w astmie Postępowanie w astmie powinno obejmować opracowanie kompleksowego planu leczenia, uwzględniającego unikanie narażenia na alergeny powietrznopochodne lub pokarmowe, czynniki drażniące (jeśli to możliwe), odpowiednią farmakoterapię i programy edukacyjne dla pacjentów, rodziców i osób sprawujących opieką na dzieckiem. U wybranych pacjentów korzystna jest immunoterapia alergenowa. Ważne jest przedstawienie w formie pisemnej rodzicom/opiekunom dziecka planu leczenia, który uwzględnia zasady postępowania w czasie zaostrzenia astmy. Farmakoterapia Celem farmakoterapii astmy u dzieci jest osiągnięcie kontroli objawów, prewencja zaostrzeń przy braku lub minimalnych objawach ubocznych leków. Algorytm postępowania farmakologicznego – to leczenie stopniowe (step-up) odpowiednie do ciężkości/częstości objawów, uwzględniające fenotyp astmy. Leki stosowane w astmie obejmują • Leki doraźne (szybko działające β2-mimetyki-SABA, inne bronchodilatatory np. cholinolityki). • Leki kontrolujące (wziewne glikokortykosteroidy wGKS, leki przeciwleukotrienowe – LTRA), β2-mi-

metyki o przedłużonym działaniu (LABA) – tylko w połączeniu z wGKS, teofilina o przedłużonym działaniu, przeciwciała anty-IgE, kromony, doustne GKS).

Leki doraźne U większości dzieci zalecanym lekiem doraźnym jest szybko działający β2-mimetyk wziewny (salbutamol). Alternatywnie można zastosować wziewny lek przeciwcholinergiczny w połączeniu z β2-mimetykiem (berodual). Można rozważyć zastosowanie doustnego szybko działającego β2-mimetyku lub krótko działającego preparatu teofiliny, ale należy pamiętać, że efekt leczniczy tych leków pojawia się wolniej, a ryzyko objawów niepożądanych jest większe.

258

Leki kontrolujące Głównym celem regularnej terapii za pomocą tych preparatów jest ograniczenie zapalenia w drogach oddechowych. Najważniejszymi lekami kontrolującymi są wGKS. Wziewne glikokortykosteroidy (wGKS) • leki I rzutu w astmie przewlekłej, • redukują częstość i ciężkość zaostrzeń, zmniejszają NO, poprawiają czynność płuc, obniżają liczbę

eozynofilów w drogach oddechowych i stężenie tlenku azotu w wydychanym powietrzu, zmniejszają absencję w szkole, redukują liczbę nieplanowanych wizyt u lekarza oraz potrzebę hospitalizacji, • powinny być wprowadzane u dzieci z nieodpowiednią kontrolą astmy w dawce wstępnej 200 μg dipropionianu beclometazonu (BDP) /dobę lub równoważnej innego w GKS (tab. 13), • jeśli kontrola astmy w ciągu 1–2 miesięcy poprzez stosowanie małych dawek wGKS jest niewystarczająca (przyczyny nieodpowiedniej kontroli powinny być wyjaśnione) należy zwiększyć dawkę do 400 μg/dobę BDP (lub równoważnik) lub rozważyć dodatkową terapię lekami przeciwleukotrienowymi lub β2-mimetykami o przedłużonym działaniu (200 μg/dobę BDP + LTRA lub 200 μg/dobę BDP + LABA). Tabela 13. Oszacowane równoważne dawki dobowe wGKS dla dzieci Lek Beclometazon dipropionian Budesonid Budesonid w nebulizacji Cyklezonid Flutikazon

Dawka mała (μg) 100–200 100–200 250–500 80–160 > 12 rż. 100–200

Dawka średnia (μg) >200–400 >200–400 500–1000 >160–320 > 12 rż. > 200–500

Dawka duża (μg) > 400 > 400 > 1000 > 320 > 12 rż. > 500

Leki przeciwleukotrienowe (LTRA) • alternatywnie do wGKS mogą być lekami I rzutu w astmie przewlekłej, • wywierają działanie bronchoprotekcyjne i redukują zapalenie (spadek tlenku azotu w wydychanym

powietrzu) u niektórych dzieci w wieku przedszkolnym,

• redukują świsty indukowane infekcją wirusową u dzieci w wieku 2–5 lat, • są skuteczne u dzieci młodszych; od 6 mies. życia

β2-mimetyki o przedłużonym działaniu (LABA) • • • •

stosowane są w astmie częściowo- i niekontrolowanej, ich skuteczność nie jest tak dobrze udokumentowana u dzieci jak u dorosłych, mogą być stosowane wyłącznie z wGKS (ryzyko działań niepożądanych, gdy LABA w monoterapii), kombinacja wGKS+LABA może być dopuszczona u dzieci w wieku 5 lat i starszych; efekt wGKS+LABA nie był badany u dzieci poniżej 4 roku życia.

Teofilina doustna • dowody na temat skuteczności niskich dawek teofiliny u niektórych dzieci, które nie odpowiadają na

wGKS, LTRA lub LABA mają charakter dowodów anegdotycznych,

• jest niedroga i w niektórych krajach jest stosowana, gdy ze względów finansowych nie można

stosować LABA i LTRA, • ze względu na odmienny metabolizm u poszczególnych pacjentów i niski indeks terapeutyczny zaleca się monitorowanie stężenia w trakcie terapii.

259

Kromony; kromoglikan sodu i nedokromil sodu • odgrywają niewielką rolę w leczeniu astmy, skuteczność ich jest wątpliwa, mniejsza niż wGKS.

Aktualne wytyczne GINA 2008 i Polskiego Towarzystwa Alergologicznego nie zalecają stosowania tych leków w astmie u dzieci.

Przeciwciała anti IgE • mogą być stosowane u dzieci ≥12 lat w ciężkiej, niekontrolowanej astmie alergicznej z udokumento-

waną IgE – zależną alergią powietrznopochodną, • sposób podawania (s.c. co 2–4 tygodnie w dawce zależnej od wagi dziecka i stężenia IgE) oraz wysokie koszty ograniczają te formę terapii, • indeks terapeutyczny tej stosunkowo nowej terapii jest nadal badany. Zasady terapii stopniowej astmy w różnych grupach wiekowych przedstawiono w tabelach 14 i 15. Tabela 14. Schemat terapii w astmie u dzieci poniżej 2 roku oraz algorytm postępowania farmakologicznego u dzieci powyżej 2 roku (step-up) wg konsensusu PRACTALL Leczenie astmy u dzieci w wieku 0–2 lat Rozważ rozpoznanie astmy, jeśli udokumentowano > 3 epizody odwracalnej obturacji w ostatnich 6 miesiącach • okresowo β2 agoniści – lek I rzutu (mimo, że dowody co do skuteczności są sprzeczne) • LTRA codziennie jako leki kontrolujące w świstach indukowanych infekcją wirusową (długotrwała lub krótkotrwała terapia)* • w GKS (nebulizacja, lub MDI+spacer) codzienna terapia kontrolująca w astmie przewlekłej, szczególnie, gdy konieczna jest częsta doustna terapia GKS • w GKS, mogą być stosowane jako lek I rzutu w przypadku współistnienia atopii • doustne GKS (prednizon – 1–2 mg/kg) przez 3–5 dni w czasie ostrych, często nawracających epizodów obturacji

Leczenie astmy w wieku 3–5 lat

• w GKS lek I rzutu: budesonid 100–200 μg 2 x dobę lub flutikazon 2 x 50–125 μg w postaci MDI • krótko działające β2-mimetyki salbutamol 0,1 μg/dawkę lub terbutalina 0,25 μg/dawkę – 1–2 dawki co 4 godziny w razie potrzeby • LTRA mogą być stosowane w monoterapii zamiast wGKS, jeśli objawy są okresowe lub łagodne • jeśli nie uzyskano kontroli za pomocą wGKS astmy należy dołączyć LTRA w dawce 4 mg • jeśli nadal brak kontroli, należy rozważyć jedną następujących opcji: – dodać LABA – przynajmniej okresowo i odpowiednio do wieku** – zwiększyć dawkę w GKS – dodać teofilinę • W Polsce LTRA (montelukast) zarejestrowany dla dzieci powyżej 6 mies. życia. • ** GINA 2009 dopuszcza LABA u dzieci powyżej 5 roku życia. Tabela 15. Leczenie u dzieci > 5 roku życia i dorosłych wg GINA 2006* Stopień 1

Stopień 2

Szybko działający β2-mimetyk w razie potrzeby wybierz 1 Wybór leków kontrolujących przebieg choroby

wGKS w małej dawce LTRA

Stopień 3 Edukacja chorego Kontrola czynników środowiskowych

Stopień 4

Szybko działający β2-mimetyk w razie potrzeby wybierz 1 dodaj 1 lub więcej wGKS w małej dawce + LABA wGKS w średniej lub dużej dawce wGKS w małej dawce + LTRA wGKS w małej dawce + teofilina o przedłużonym dzialaniu

wGKS w średniej lub dużej dawce+ LABA LTRA

Stopień 5

dodaj 1 lub oba do leczenia stopnia 4 GKS doustny (najmniejsza dawka) przeciwciała Anty-IgE

teofilina o przedłużonym działaniu

* po 3-miesięcznym okresie kontroli objawów choroby należy podjąć decyzję o zmniejszeniu intensywności leczenia (stopniowe redukowanie dawki wGKS).

260

Sposoby podawania wziewnych leków przeciwastmatycznych Kamieniem milowym w leczeniu astmy u dzieci w każdym wieku było wprowadzenie terapii inhalacyjnej. Większość chorych na astmę w tej grupie wiekowej może być skutecznie leczona za pomocą leków wziewnych, warunkiem jest dostosowana do wieku forma terapii inhalacyjnej. Wziewne leki przeciwastmatyczne dostępne są w inhalatorach ciśnieniowych z dozownikiem (MDI – metered-dosed inhalers+spejser), inhalatorach proszkowych (DPI-dry powder inhalers) lub mogą być podawane za pomocą nebulizatora (tab. 16). Miejscowe skutki niepożądane związane ze stosowaniem wGKS obejmują: chrypkę, kaszel oraz kandydozę jamy ustnej i gardła. Przewlekłe leczenie dużymi dawkami w GKS może powodować skłonność do wylewów podskórnych, zaćmę, supresję kory nadnerczy, przejściowe opóźnienie wzrastania (wzrost ostateczny jest prawidłowy). U dzieci nie wykazano niekorzystnego wpływy wGKS na gęstość mineralną kości. Używanie spejsera wraz z inhalatorem MDI oraz płukanie jamy ustnej zmniejsza częstość objawów niepożądanych po w GKS. Tabela 16. Wybór inhalatora u dzieci chorych na astmę wg GINA 2006 Grupa wiekowa < 4 lat 4–6 lat > 6 lat

Preferowany typ inhalatora inhalator ciśnieniowy z dozownikiem i odpowiednim spejserem oraz maską twarzową inhalator ciśnieniowy z dozownikiem i odpowiednim spejserem z ustnikiem inhalator proszkowy, inhalator ciśnieniowy z dozownikiem aktywowany wdechem lub inhalator ciśnieniowy z dozownikiem i spejserem z ustnikiem

Urządzenie alternatywne nebulizator z maską twarzową nebulizator z maską twarzową nebulizator z ustnikiem

Leczenie zaostrzenia astmy Leczenie zaostrzeń astmy może być prowadzone w warunkach domowych, w ambulatorium, Izbie Przyjęć lub w warunkach szpitalnych. Postępowanie w zaostrzeniu astmy polega na natychmiastowym podaniu leków. W leczeniu stosuje się: • β2-mimetyk szybko działający (MDI + komora inhalacyjna) 2–4 dawki (200 μg salbutamol lub równoważnik) co 10–20 min w ciągu 1 godziny. Jeśli brak poprawy – dziecko należy skierować do szpitala. • β2-mimetyk szybko działający w nebulizacji: 2,5–5 mg salbutamol (lub równoważnik) co 20–30 minut. • bromek ipratropium w połączeniu z β2-mimetykiem szybko działającym w nebulizacji 250 μg/dawkę – 4 x dziennie. • Tlenoterapia w celu uzyskania prawidłowej saturacji ≥ 92%. • GKS-doustne – prednizon 1–2 /kg/dobę (wyższe dawki w warunkach szpitalnych) – zwykle przez 3– 5 dni. • β2-mimetyki szybko działające i.v.: dawka wstępna – 15 μg/kg, dawka podtrzymująca – 0,2 μg/kg/min. • Teofilina – można stosować, gdy obturacja nie ustępuje mimo maksymalnych dawek bronchodilatatorów i GKS. Należy monitorować stężenie leku (stężenie terapeutyczne-8–15 μg/ml. Dawka początkowa teofiliny wynosi 6 mg/kg/iv w ciągu 20 min, dawka podtrzymująca i.v., zależnie od wieku dziecka (1–6 mż. – 0,4 /kg/godz, 6–12 mż. – 0,5–0,75 mg/kg/godz, 1–9 rż. – 1,0 mg/godz, 9–12 rż. – 0,6 mg/kg/godz) Immunoterapia Immunoterapia alergenowa zapobiega nowym uczuleniom, progresji ANN w kierunku astmy, redukuje rozwój astmy u dzieci alergiami sezonowymi. Kliniczna poprawa objawów ANN utrzymuje się po zaprzestaniu immunoterapii. Immunoterapia może być rekomendowana w astmie, zwykle powyżej 5 roku życia, gdy udowodniono alergię IgE-zależną (najlepiej, gdy alergia jest monowalentna). Skuteczność zależy od jakości ektraktów alegenowych. Najwięcej dowodów co skuteczności tej formy terapii dotyczy immunoterapii podskórnej. Dowody na skuteczność immunoterapii podjęzykowej u dzieci nie są tak przekonujące. 261

Edukacja Edukacja przyczynia się do powiększenia wiedzy o chorobie, łagodzi obawy co do leków, ułatwia komunikację pomiędzy dziećmi, opiekunami i pracownikami opieki medycznej. Jest integralną częścią postępowania w astmie i należy nią objąć wszystkich pacjentów. Minimalnym wymaganiem edukacji w astmie jest bezpośrednia rozmowa z rodzicem (dzieckiem) i przegląd indywidualnego planu leczenia przy każdej wizycie lekarskiej. Monitorowanie astmy Obejmuje ono ocenę objawów astmy z udziałem rodziców dziecka i lekarza (w klinice i w domu). Pytania powinny dotyczyć m.in. objawów choroby, liczby zaostrzeń od czasu ostatniej wizyty, farmakoterapii, efektów ubocznych, jakości życia, techniki inhalacji, sprawdzenia wiedzy rodzica/pacjenta, zapoznania się z jego problemami (jak postępować w zaostrzeniu – jakie zażyć leki, gdzie się udać, znajomość numeru telefonu lekarza, poradni, OPD itd.) Do oceny kontroli astmy pomocne są testy: • dla dzieci > 12 roku (ACT – Asthma Control Test) • dla dzieci w wieku 4–12 lat (C-ACT-Child ACT) Ocena funkcji płuc Z badań wynika, że monitorowanie PEF, FEV1 w warunkach domowych nie poprawia kontroli astmy, jeśli nie jest częścią pisemnego zaakceptowanego planu postępowania. Ocena wskaźników FEV1/VC i FEF 25–75 ma znaczenie w wykrywaniu obturacji oskrzeli. Monitorowanie PEF w astmie ciężkiej i u pacjentów, którzy źle postrzegają objawy, może mieć znaczenie we wczesnym rozpoznaniu zaostrzenia. U każdego dziecka powyżej 5–6 roku należy przynajmniej 1 raz w roku wykonać spirometrię. Należy rozważyć przeprowadzenie testu wysiłkowego, u dzieci, które zgłaszają duszność wysiłkową oraz u tych, które aktywnie uczestniczą w zajęciach sportowych (pomiar PEF lub FEV1) przed i po zakończeniu 6-minutowego biegu. Częstość akcji serca powinna osiągnąć 170/min, pomiar PEF/FEV1 w 5,10 i 20 minucie po zakończeniu testu. Pomiar tlenku azotu w powietrzu wydechowym (eNO) Pomiar eNO jest prostym testem, który może pomóc ocenić nasilenie zapalenia eozynofilowego w astmie oraz może przyczynić się do optymalizacji leczenia wGKS, jak też bezpiecznym redukowaniu dawki wGKS. Piśmiennictwo 1. Bacharier L.B., Boner A., Carlsen K.H. et al.: European Pediatric Asthma Group. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy 2008; 63: s. 5–34. 2. Barbato A., Turato G., Baraldo S. et al.: Epithelial damage and angiogenesis in the airways of children with asthma. Am. J Respir Crit Care Med 2006; 174: s. 975–981. 3. Barrios R.J., Kheradmand F., Batts L. et al.: Asthma: pathology and pathophysiology. Arch Pathol Lab Med 2006; 130: s. 447–451. 4. Beasley R., Clayton T., Crane J. et al.: ISAAC Phase Three Study Group. Association between paracetamol use in infancy and childhood, and risk of asthma, rhinoconjunctivitis, and eczema in children aged 6–7 years: analysis from Phase Three of the ISAAC programme. Lancet 2008; 372: s. 1039–1048. 5. Bergeron C., Boulet L.P.: Structural changes in airway diseases: characteristics, mechanisms, consequences, and pharmacologic modulation. Chest 2006; 129: s. 1068–1087. 6. Bisgaard H., Hermansen M.N., Buchvald F. et al.: Childhood asthma after bacterial colonization of the airway in neonates. N Engl J Med 2007; 357: s. 1487–1495. 7. Brand P.L., Baraldi E., Bisgaard H. et al.: Definition, assessment and treatment of wheezing disorders in preschool children:an evidence-based approach. Eur Respir J 2008; 32: s. 1096–1110.

262

8. Castro-Rodríguez J.A., Holberg C.J., Wright A.L. et al.: A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: s. 1403–1406. 9. Chang A.B., Clark R., Sloots T.P. et al.: A 5-versus 3-day course of oral corticosteroids for children with asthma exacerbations who are not hospitalised: a randomised controlled trial. Med J 2008; 189: s. 306–310. 10. de Batlle J., Garcia-Aymerich J., Barraza-Villarreal A. et al.: Mediterranean diet is associated with reduced asthma and rhinitis in Mexican children. Allergy 2008; 63: s. 1310–1316. 11. Duncan J.M., Sears M.R.: Breastfeeding and allergies: time for a change in paradigm? Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008; 8(5): s. 398–405. 12. Ferreira M.A.: Inflammation in allergic asthma: Initiating events, immunological response and risk factors. Respirology 2004; 9: s. 16–24. 13. Gelfand E.W.: Is asthma in childhood different from asthma in adults? Why do we need special approaches to asthma in children? Allergy Asthma Proc 2008; 29: s. 99–102. 14. Guilbert T.W., Morgan W.J., Zeiger R.S. et al.: Atopic characteristics of children with recurrent wheezing at high risk for thedevelopment of childhood asthma. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: s. 1282–1287. 15. Hamid Q.A., Minshall E.M.: Molecular pathology of allergic disease: I: lower airway disease. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: s. 20–36. 16. Hoffjan S., Nicolae D., Ober C.: Association studies for asthma and atopic diseases: a comprehensive review of the literature. Resp Res 2003; 4: s. 4–14. 17. Holgate S.T.: Genetic and environmental interaction in allergy and asthma. J Allergy Clin Immunol 1999; 04: s. 1139– 1146. 18. Holgate S.T.: The epidemic of asthma and allergy. J R Soc Med 2004; 97: s. 103–110. 19. Holgate S.T., Holloway J., Wilson S. et al.: Epithelial-mesenchymal communication in the pathogenesis of chronic asthma. Proc Am Thorac Soc 2004; 1: s. 93–98. 20. Jackson D.J., Gangnon R.E., Evans M.D. et al.: Wheezing rhinovirus illnesses in early life predict asthma development inhigh-risk children. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: s. 667–672. 21. Kruszewski J. (red.): Wytyczne Polskiego Towarzystwa Alergologicznego (PTA) i Polskiego Towarzystwa Chorób Płuc (PTCP) dotyczące postępowania w astmie oskrzelowej. Raport polskiego panelu ekspertów sprawie postępowania w astmie oskrzelowej, wyd. II. Warszawa 2008. 22. Litonjua A.A., Gold D.R.: Asthma and obesity: common early-life influences in the inception of disease. J Allergy Clin Immunol 2008; 121: s. 1075–1084. 23. Obase Y., Shimoda T., Kawano T. et al.: Bronchial hyperresponsiveness and airway inflammation in adolescents with asymptomatic childhood asthma. Allergy 2003; 58: s. 213–220. 24. Ober C.: Perspectives on the past decade of asthma genetics. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: s. 274–278. 25. Pearce N., Aït-Khaled N., Beasley R. et al.: and the ISAAC Phase Three Study Group.Worldwide trends in the prevalence of asthma symptoms: phase III of the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC).Thorax. 2007; 62: s. 758–766. 26. Pohunek P., Warner J.O., Turzikova J. et al.: Markers of eosinophilic inflammation and tissue re-modelling in children before clinically diagnosed bronchial asthma. Pediatr Allergy Immunol 2005; 16: s. 43–51. 27. Roche W.R.: Inflammatory and structural changes in the small airways in bronchial asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: s. 191–194. 28. Romagnani S.: The increased prevalence of allergy and the hygiene hypothesis: missing deviation, reduced immune suppression, or both? Immunology 2004; 112: s. 352–363. 29. Sly P.D., Boner A.L., Björksten B. et al.: Early identification of atopy in the prediction of persistent asthma in children. Lancet 2008; 372(9643): s. 1100–1116. 30. Stern D.A., Morgan W.J., Halonen M. et al.: Wheezing and bronchial hyper-responsiveness in early childhood as predictors of newly diagnosed asthma in early adulthood: a longitudinal birth-cohort study. Lancet. 2008; 372(9643): s. 1058–1064. 31. Światowa strategia rozpoznawania, leczenia i prewencji astmy Aktualizacja 2007. Medycyna Praktyczna; wydanie specjalne. 2008; 1: s. 1–108. 32. Vael C., Nelen V., Verhulst S.L. et al.: Early intestinal Bacteroides fragilis colonisation and development of asthma. BMC Pulm Med 2008; 8: s. 19. 33. van den Toorn L.M., Overbeek S.E., de Jongste J.C. et al.: Airway inflammation is present during clinical remission of atopic asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: s. 2107–2113.

263

9. ALERGIA POKARMOWA Edyta Machura Zgodnie ze stanowiskiem Europejskiej Akademii Alergologii i Immunologii Klinicznej (EAACI) z 2001 roku niepożądane reakcje występujące po spożyciu pokarmu nazywane są nadwrażliwością na pokarm. Jeśli mamy do czynienia z mechanizmami immunologicznymi, to należy używać pojęcia alergia pokarmowa. Manifestacja kliniczna alergii pokarmowej może być związana z mechanizmem IgE-zależnym, IgE-niezależnym lub mieszanym – IgE-zależym i IgE-niezależnym. Pozostałe reakcje poprzednio nazywane nietolerancją pokarmową, należy nazwać „niealergiczną nadwrażliwością” na pokarm. Zaliczyć do niej można m.in. nietolerancję enzymatyczną, farmakologiczną (ryc. 16). Ciężkie, uogólnione alergiczne reakcje stwierdzane po spożyciu pokarmu należy sklasyfikować jako anafilaksję pokarmową. Jest ona najczęstszą przyczyną zagrażającej życiu anafilaksji. Szacuje się, że z jej powodu w USA rocznie w oddziałach ratunkowych leczonych jest 30 000 chorych oraz odnotowuje się 150–200 zgonów. Podobne dane dotyczą Europy. Nadwrażliwość pokarmowa

Alergia pokarmowa

IgE-zależna

Niealergiczna nadwrażliwość pokarmowa

IgE-niezależna

Ryc. 16. Podział niepożądanych reakcji na pokarm wg EAACI.

Epidemiologia i naturalny przebieg alergii pokarmowej Dokładane dane na temat częstości występowania alergii pokarmowych nie są znane, ze względu na brak wieloośrodkowych badań epidemiologicznych, prowadzonych jednocześnie w wielu krajach z wykorzystaniem tej samej metody badawczej i wspólnych kryteriów diagnostycznych (wspólna ankieta, podwójnie ślepa próba kontrolowana placebo). Badania epidemiologiczne alergii/nietolerancji pokarmowej nie są zbyt liczne z powodu trudności metodologicznych gdyż objawy tej dysfunkcji mogą dotyczyć wielu narządów, w tym skóry, układu oddechowego i pokarmowego. Częstość reakcji niepożądanych po spożywanych pokarmach, jak wynika z ostatniej mataanalizy badań ankietowych waha się od 4 do 30%, przy czym cechuje ją duża heterogenność w obrębie różnych badań. Nadwrażliwość na mleko i dotyczy 1,2–17% ankietowanych, na jajo kurze – 0,7–7%, z kolei na orzechy i ryby – 0–0,2% a na skorupiaki mięczaki – 0–10%. Obecnie coraz częstsza jest wrażliwość na tzw. „nowe alergeny”, do których zalicza się sezam i kiwi. Częstość uczuleń na określone alergeny pokarmowe jest różna w różnych regionach świata, zależy od nawyków żywieniowych i sposobu przyrządzania potraw, a także innych nie do końca poznanych czynników. W USA i Chinach spożycie orzeszków ziemnych jest porównywalne, mimo to w USA alergia na orzeszki ziemne jest wyższa niż w Chinach, gdzie spożywa się gotowane orzeszki, natomiast w Stanach – prażone. Istnieje tendencja do

264

wyższej częstości alergii pokarmowej w Skandynawii niż Europie południowej, co ma prawdopodobnie związek z wysoką częstością alergii na pyłki brzozy i nawykami żywieniowymi w krajach skandynawskich. Badania CESAR (Central European Study on Air pollution and Respiratory Health), które przeprowadzono w 1996 roku w Bułgarii, Czechach, Polsce, Słowacji oraz na Węgrzech wykazały, że częstość objawów alergii pokarmowej zgłaszanych przez rodziców dzieci 7–11-letnich waha się od 2,7 do 5,9%. Inne badania porównawcze dowiodły, że chociaż częstość objawów alergicznych podawanych przez ankietowane dzieci w wieku szkolnym w Estonii i Szwecji jest na podobnym poziomie, to jednak stopień uczulenia określony na podstawie specyficznego IgE metodą RAST jest istotnie niższy u dzieci estońskich. Co ciekawe, uczulenie na orzeszki ziemne jest niezwykle rzadkie w Estonii. Jak wspomniano, badania ankietowe przeprowadzone w niektórych krajach wskazują, że wysoki odsetek populacji dorosłych zgłasza złą tolerancję pokarmów. Obiektywne badania nie potwierdzają jednak tych rezultatów. U małych dzieci częstość alergii pokarmowej, po uwzględnieniu ścisłych kryteriów diagnostycznych jest określana jest na 1–2%. Badania prospektywne przeprowadzone w Niemczech wykazały, że u 6% niemowląt stwierdza się podwyższone stężenie specyficznych IgE na białka mleka krowiego lub białka jaja kurzego, choć większość niemowląt nie demonstruje klinicznych objawów alergii pokarmowej. Uważa się jednak, że obecność specyficznych IgE dla pokarmów może być zapowiedzią tzw. „marszu alergicznego”. Udowodniono, że nadwrażliwość na alergeny pokarmowe we wczesnym okresie życia jest czynnikiem ryzyka uczulenia na alergeny powietrznopochodne i powstania objawów ze strony układu oddechowego w późniejszych latach. W przebiegu „marszu alergicznego” w pierwszym półroczu dominują objawy ze strony przewodu pokarmowego, później pojawiają się wyprysk atopowy, astma i alergiczny nieżyt nosa (ryc. 17). Warto pamiętać, że ryzyko populacyjne rozwoju alergii pokarmowej u dziecka zdrowych rodziców wynosi od 5 do 15% i sięga aż 60–80%, gdy oboje rodzice chorują na tę samą chorobę atopową.

Ryc. 17. Przebieg „marszu alergicznego” u dzieci.

Alergia pokarmowa jest częstsza u dzieci niż dorosłych, co może wynikać z morfologicznej, enterohormonalnej oraz enzymatycznej niedojrzałości barier ochronnych jelita cienkiego. Rozpoczyna się zwykle w pierwszych miesiącach życia. Zwiększona przepuszczalność jelit, niedojrzałość immunologiczna i fizjologiczny niedobór IgA to główne przyczyny, które ułatwiają przenikanie antygenów i pobudzanie przez nie limfocytów w blaszce właściwej jelit. U większości niemowląt, w miarę dojrzewania bariery jelitowej, co ma miejsce około 10 miesiąca życia, alergia ustępuje samoistnie. Najczęstszą przyczyną alergii pokarmowych jest mleko krowie, jajo kurze oraz w dalszej kolejności, soja, owoce morza, ryby i orzechy oraz owoce egzotyczne. Według innych statystyk mleko, soja, orzeszki ziemne odpowiedzialne są za 80% reakcji alergicznych. Alergia pokarmowa może przeciągać 265

się od okresu niemowlęcego nawet do kilku lat zanim nie rozwinie się, przynajmniej u pewnej grupy chorych, całkowita tolerancja pokarmów oraz remisja objawów klinicznych. Najbardziej optymistyczna prognoza odnośnie wygasania objawów dotyczy alergii na mleko. Nietolerancja jaj może utrzymywać się do okresu pokwitania, natomiast alergia na ryby, orzechy, soję może trwać przez całe życie. Obraz kliniczny i mechanizmy alergii pokarmowej (tab. 17) Alergia IgE-zależna Mechanizm alergii pokarmowej mediowanej IgE nie jest do końca poznany. Szczególnie dotyczy to molekularnych i komórkowych mechanizmów związanych z brakiem oraz nabywaniem tolerancji pokarmowej. W przeciwieństwie do innych chorób alergicznych, dotychczas nie zidentyfikowano genów powiązanych z alergią na pokarmy. Zgodnie z aktualną wiedzą, alergia pokarmowa powiązana jest ze zwiększoną ekspresją IL-4 i IL-13 oraz obecnością sIgE dla antygenów pokarmowych. Indukcja tolerancji pokarmowej obejmuje mechanizmy regulacyjne, w które zaangażowane są limfocyty regulatorowe (Treg), IL-10 i TGF-β. Alergeny pokarmowe klasy I są rozpuszczalnymi w wodzie glikoproteinami o masie 10–70 kd, opornymi na działanie wysokiej temperatury, kwasu solnego i enzymów przewodu pokarmowego, posiadające epitopy wiążące IgE. Alergeny klasy 2 są w większości białkami roślinnymi nieodpornymi na wysoką temperaturę i wykazują silną reaktywność krzyżową z alergenami powietrznopochodnymi. Najczęstszą formą IgE-zależnej alergii pokarmowej są zmiany skórne, którym mogą towarzyszyć objawy ze strony innych narządów. Pokrzywka i/lub obrzęk podskórny pojawia się zwykle w ciągu 2 godzin po spożyciu pokarmu. Reakcje anafilaktyczne ze strony przewodu pokarmowego występują nagle po kilku, kilkunastu minutach po spożyciu uczulającego pokarmu. Na obraz kliniczny anafilaksji składają się nasilające się nudności, wymioty, kolkowe bóle brzucha, biegunka, którym towarzyszy spadek ciśnienia krwi, duszność, uogólniona pokrzywka, obrzęk krtani i języka. U dzieci najczęstszymi alergenami pokarmowymi odpowiedzialnymi za reakcje anafilaktyczne są białka mleka krowiego i jaja kurzego, u dorosłych orzeszki ziemne i skorupiaki. Alergeny owoców i warzyw stanowią najliczniejszą grupę alergenów pokarmowych o wzrastającym znaczeniu w ostatnich latach, zwłaszcza u dorosłych. Najczęstszą postacią kliniczną alergii na owoce i warzywa jest zespół anafilaksji jamy ustnej (oral allergy syndrome) objawiający się świądem i obrzękiem warg, języka, podniebienia po ich spożyciu. Alergeny z tej grupy wykazują wysoką skłonność do reakcji krzyżowych pomiędzy owocami i warzywami oraz pyłkami drzew, traw i chwastów. Alergia na owoce i warzywa manifestuje się też jako pokrzywka, zaostrzenie astmy i ANN oraz groźne dla życia reakcje anafilaktyczne. Objawy kliniczne alergii – do anafilaksji włącznie może wywoływać bezpośredni kontakt alergenu pokarmowego z powierzchnią skóry (masło orzechowe) lub wdychanie lotnych cząstek uczulającego pokarmu (smażone ryby). Alergia na białka mleka krowiego Białka mleka krowiego znajdują się wśród pierwszych antygenów pokarmowych, z którymi spotyka się organizm dziecka. Nietolerancja tego pokarmu dotyczy 2–5,5% dzieci. Rekcje uczuleniowe pojawiają się zwykle w pierwszych 6 miesiącach, choć zdarzają się przypadki ich ujawnienia w późniejszym okresie wieku dziecięcego, a nawet u dorosłych. Objawy alergii na białka mleka krowiego są zróżnicowane i dotyczą przede wszystkim przewodu pokarmowego, układu oddechowego i skóry. W 60% przypadków objawy związane są z mechanizmem IgE-zależnym. Ze strony układu pokarmowego najczęściej są to: ulewania, wymioty, biegunki, a niekiedy wręcz zaparcia, zespół złego wchłaniania, mikrokrwawienia z przewodu pokarmowego, niedokrwistość niedobarwliwa, bóle brzucha, zapalenia jelita grubego i kolki jelitowe. Na alergię pokarmową mogą wskazywać następujące objawy ze strony układu oddechowego: sapka u niemowląt, kichanie, surowiczy katar lub upośledzenie drożności nosa, świsz-

266

czący oddech, napadowa duszność i kaszel, przerost układu chłonnego gardła, zapalenia ucha. Często objawy alergii pokarmowej dotyczą skóry i mogą mieć charakter różnorodnych wysypek, w tym ostrej lub przewlekłej pokrzywki, bądź obrzęku tkanki podskórnej. Wiadomo również, że alergeny pokarmowe, w tym mleko krowie, zaostrzają zmiany skórne w przebiegu AZS. Najgroźniejszą manifestacją alergii na mleko jest wstrząs anafilaktyczny, który może wystąpić po spożyciu niewielkiej ilości mleka, nawet kilku kropli. Rzadziej obserwowane objawy alergii pokarmowej to bóle głowy, białkomocz, zaburzenia nastroju, leukopenia, trombocytopenia, obrzęki stawów. W mleku krowim znajduje się ponad 20 białek, ale tylko niektóre mają charakter alergenów. Za reakcje alergiczne na ten pokarm odpowiada w 60% kazeina (αS1-, αS2-, β-, κ-kazeina), która stanowi 75–85% wszystkich białek mleka oraz β-laktoglobulina będąca najważniejszym białkiem serwatkowym, której udział w ogólnej puli białek określany jest na 7–12%. Działanie alergizujące wykazują również inne białka serwatkowe: α-laktoglobulina, seroalbumina i immunoglobuliny. Kazeiny są najsilniejszymi alergenami mleka krowiego i zwykle w przypadku alergii stwierdza się uczulenie na wszystkie frakcje. Gotowanie mleka tylko w niewielkim stopniu wpływa na osłabienie jego właściwości antygenowych,, gdyż białka są odporne na działanie wysokiej temperatury. Hydroliza białek mleka krowiego (kazeiny lub białek serwatkowych) powoduje osłabienie właściwości antygenowych mleka. Alergia IgE-niezależna Nadwrażliwość na pokarmy z udziałem mechanizmów komórkowych dotyczy takich schorzeń przewodu pokarmowego, jak zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy indukowane białkiem, zapalenie jelita grubego i okrężnicy oraz enteropatia indukowana białkiem. W obrazie klinicznym dominują przewlekłe biegunki, wymioty, brak przyrostu masy ciała, hipoproteinemia, obrzęki. Mechanizmy komórkowe odgrywają rolę w hemosyderozie płucnej indukowanej białkiem (zespół Heinera), w której stwierdza się infekcje układu oddechowego, w tym zapalenia płuc, krwawienia z przewodu pokarmowego i niedokrwistość. Alergia IgE-zależna i IgE-niezależna W eozynofilowym zapaleniu żołądka i jelit stwierdza się nacieki eozynofilowe w przełyku, żołądku i jelitach oraz obwodową eozynofilię (50% przypadków). Obecny jest refluks żołądkowo-przełykowy (GER). Może współistnieć atopia. Choroba manifestuje się wymiotami, biegunką, krwią w stolcu, niedokrwistością z niedoboru Fe. Tabela 17. Choroby alergiczne u dzieci indukowane pokarmem

Przewód pokarmowy

Układ oddechowy Skóra Objawy systemowe

Z udziałem IgE/ nagły początek

Bez udziału IgE/ opóźniony początek

zespół alergii jamy ustnej OAS (oral alergy syndrom), anafilaksja żołądkowo-jelitowa katar, zapalenie spojówek, astma pokrzywa, obrzęk naczyniowy wstrząs

zapalenie odbytnicy, zapalenie odbytnicy i jelita grubego, zapalenie jelit, enteropatia, zaparcia, refluks żołądkowo-przełykowy, przewlekła choroba płuc (zespół Heinera) –

Z udziałem lub bez udziału IgE/ opóźniony początek eozynofilowe zapalenie żołądka, jelit astma AZS

zależna od pokarmu anafilaksja indukowana wysiłkiem

Rozpoznawanie alergii pokarmowej Rozpoznanie alergii pokarmowej może sprawiać trudności ze względu na różnorodność objawów ze strony wielu narządów. Należy podkreślić, że nieprawidłowe jej rozpoznanie i stosowanie zbędnych restrykcyjnych diet eliminacyjnych może przyczynić się do zaburzeń w stanie odżywienia dziecka.

267

W różnicowaniu uczulenia na mleko należy uwzględnić nietolerancję laktozy, którą cechuje obecność biegunki fermentacyjnej z bólami brzucha, wzdęciami i licznymi pienistymi stolcami. Pomocne w rozpoznaniu są: niskie pH stolca < 5, obecność substancji redukujących w kale > 0,5%, płaska krzywa cukrowa po obciążeniu laktozą, dodatni wynik wodorowego testu oddechowego, obniżona aktywność laktazy w homogenatach biopsji jelita cienkiego. W rozpoznaniu alergii na mleko jak zawsze pomocny jest wywiad, w którym określamy charakter dolegliwości, objawy kliniczne i ich zmienność („marsz alergiczny”). Ustalenie związku przyczynowo-skutkowego nie zawsze jest proste, gdy objawy występują kilka godzin po spożyciu pokarmu. Badanie przedmiotowe obejmować powinno całego pacjenta z uwzględnieniem wszystkich układów, by nie przeoczyć cech alergii. Pomocny jest dzienniczek diety prowadzony przez pacjenta lub rodziców, w którym zapisywane są wszystkie reakcje po spożytym pokarmie. W przeszłości alergię na mleko rozpoznawano na podstawie o tzw. kryterów Goldmana, które zakładały wykazanie ustępowania objawów chorobowych na diecie eliminacyjnej i ich ponownego pojawiania się w czasie prowokacji, powtarzanych trzykrotnie w stałych odstępach czasowych co 48 godzin. Aktualnie uznaje się, że najbardziej miarodajną metodą rozpoznania alergii na mleko jest podwójnie ślepa kontrolowana placebo próba prowokacji (DBPCFC – double blind placebo controlled food challange). Często u najmłodszych dzieci, poniżej 3 roku życia, stosowane są tzw. otwarte próby prowokacji (lekarz i chory lub rodzice wie, jaki pokarm jest podawany). DBPCFC jest uznawana za tzw. gold standard w rozpoznawaniu nadwrażliwości pokarmowej. Próbę tę należy przeprowadzić w warunkach szpitalnych z zapewnieniem dostępu do leczenia przeciwwstrząsowego. Nie przeprowadza się prób prowokacji u pacjentów ze wstrząsem anafilaktycznym w wywiadzie. Próba prowokacji poprzedzona jest dietą eliminacyjną (dieta bezmleczna), która dla celów diagnostycznych wynosi 1–4 tygodni, natomiast dla celów terapeutycznych 9–12 miesięcy. Przed wykonaniem próby należy odstawić również leki przeciwhistaminowe, β-mimetyki, preparaty teofiliny, kromony. Następnie przez okres 14 dni podaje się zamiennie verum (mieszanka elementarana+mleko modyfikowane) lub placebo (mieszanka elementarna lub mleko o znacznym stopniu hydrolizy) we wzrastających dawkach. W trakcie przeprowadzania prowokacji prowadzona jest szczegółowa analiza obserwowanych objawów. Punktowe testy skórne (PTS) i badania immunologiczne pomocne w diagnostyce alergii pokarmowej Chociaż istnieje wiele kontrowersji na temat wartości diagnostycznych testów skórnych w diagnostyce alergii pokarmowej należy je wykonać w każdym przypadku podejrzenia nadwrażliwości na pokarm. Punktowe testy skórne (PTS) z zastosowaniem komercyjnych alergenów pokarmowych (metoda prick), wg wielu autorów mają mniejszą wartość diagnostyczną niż testy z użyciem tzw. natywnych alergenów (np. świeże owoce, mleko). Test ten polega na nakłuciu specjalnym nożykiem pokarmu, a potem tym samym ostrzem, skóry pacjenta (test prick by prick). Jeśli w wywiadzie są reakcje anafilaktyczne po spożyciu pokarmu, rezygnujemy z wykonania testu skórnego. Za dodatni wynik testu skórnego przyjmuje się odczyn większy lub równy połowie odczynu na histaminę i/lub średnicę bąbla równą lub większą 3 mm od próby kontrolnej. Obecność swoistych przeciwciał klasy IgE dla danego pokarmu w surowicy może potwierdzać alergię IgE-zależną. Metodą referencyjną o najwyższej czułości do diagnostyki alergii pokarmowej jest metoda Cap FEIA (Pharmacia). Wysokie stężenia specyficznych IgE wykazują niemal 100% korelację z wynikami DBPCFC. Oznaczanie całkowitego stężenia IgE ma małe znaczenie w rozpoznawaniu alergii pokarmowej, gdyż jak wiadomo, wysokie stężenie tej immunoglobuliny stwierdza się w wielu chorobach. W diagnostyce alergii pokarmowej coraz częściej wykorzystuje się rekombinowane alergeny, które dają możliwość dokładnego ustalenia źródła uczulenia. W rozpoznaniu alergii pokarmowej u chorych na AZS przydatne mogą być atopowe testy płatkowe (APT), które polegają na aplikacji alergenu na niezmienioną skórę. W przypadku alergii naskórkowa aplikacja alergenu pokarmowego powoduje wystąpienie zmian wypryskowych po 24–48 godzinach. Pomocnicze znaczenie w rozpoznawaniu alergii pokarmowej mają testy transformacji blastycznej limfocytów, które oceniają

268

nadwrażliwość typu IV, test zahamowania migracji makrofagów, czy też oznaczanie stężenia białek eozynofila: ECP EPX. Diagnostyka gastroenterologiczna Diagnostyka gastroenterologiczna jest wskazana w przypadku podejrzenia takich schorzeń, jak refluks żołądkowo-przełykowy (GER), enteropatie, eozynofilowe zapalenia przełyku i inne (ryc. 18). Wywiad chorobowy

Początek i charakter objawów, przebieg karmienia, czas wprowadzenia pokarmów, związek objawów z dietą i innymi czynnikami, rodzinne i osobnicze obciążenie chorobami atopowymi.

Badanie fizykalne

Identyfikacja objawów alergii pokarmowej. Diagnostyka różnicowa z innymi jednostkami pokarmowymi.

Testy przesiewne

Całkowite i specyficzne IgE, eozynofilia, PTS, APT, dieta eliminacyjna.

Weryfikacja rozpoznania Rozważenie diagnostyki, endoskopia, histologia, markery zapalenia (histamina, ECP, tryptaza, kalprotektyna w kale) ocena motoryki przewodu. Kontrolowana próba prowokacji pokarmowej. Ryc. 18. Zasady postępowania w podejrzeniu alergii pokarmowej.

269

Leczenie alergii pokarmowej na białka mleka krowiego Zasadniczym sposobem leczenia alergii pokarmowej jest zastosowanie diety eliminacyjnej, która polega na wykreśleniu z diety pokarmów źle tolerowanych. Dieta powinna zapewniać nie tylko ustąpienie objawów choroby, lecz także zapewnić prawidłowy rozwój dziecka. W alergii na mleko krowie stosowane są mieszanki zawierające hydrolizaty białkowe kazeiny lub białek serwatkowych o znacznym stopniu hydrolizy. Leczenie powinno trwać przez 9–12 mies. W przypadku ciężkiej alergii przebiegającej z enteropatią i cechami niedożywienia zaleca się stosowanie mieszanek o znacznym stopniu hydrolizy, w których dodatkowo zmodyfikowany został skład węglowodanów i tłuszczów. W przypadku braku poprawy po włączeniu mieszanek o znacznym stopniu hydrolizy białek należy zastosować dietę elementarną, która jest mieszaniną wolnych aminokwasów. W leczeniu alergii pokarmowych nie należy stosować mieszanek mlecznych o nieznacznym stopniu hydrolizy, tzw. preparatów HA. Dzieci z alergią pokarmową nie mogą być karmione mlekiem innych gatunków zwierząt kopytnych (mleko kozy, owcy). Ze względu na możliwość alergii na soję nie należy stosować preparatów sojowych zarówno w leczeniu, jak i prewencji alergii pokarmowej. Alergia na tę roślinę występuje w 14% przypadków alergii na mleko. W przypadku niechęci spożywania przez niemowlę hydrolizatów białkowych zachodzi czasem konieczność zastosowania preparatów mlekozastępczych zawierających białka soi. Nie wolno ich stosować jednak u dzieci poniżej 6 miesiąca życia oraz gdy objawom alergii towarzyszy zapalenie jelit i zaburzenia wchłaniania, gdyż wtedy wzrasta ryzyko rozwoju alergii na soję. U niemowląt z objawami alergii pokarmowej należy kontynuować karmienie piersią, przy czym matka powinna wyeliminować z diety pokarmy silnie uczulające, jak mleko krowie, jaja, czekoladę, cytrusy, orzeszki ziemne. Należy zwracać uwagę na możliwość niedoborów białkowych u matki i dziecka, dlatego należy zwiększyć w diecie matki ilość mięsa (z wykluczeniem mięsa bydlęcego). Pokarmy stałe u dzieci z alergią pokarmową należy wprowadzić nie wcześniej jak powyżej 6 miesiąca życia. Nie należy wprowadzać do diety równocześnie kilku pokarmów. Inne formy terapii alergii pokarmowej Trwają badania kliniczne z zastosowaniem monoklonalnych przeciwciał anty-IgE (TNX-901, omalizumab) u chorych z objawami uczulenia na orzeszki ziemne. Z nielicznych obserwacji wynika, że immunoterapia podjęzykowa jest bezpieczna i skuteczna u chorych uczulonych na niektóre orzechy. Wstępne wyniki badań potwierdzają skuteczność przeciwciał anty-IL-5 (mepolizumab) u chorych na eozynofilowe zapalenie przełyku. Podobnie jak w innych przewlekłych chorobach, istotną rolę odgrywa edukacja pacjentów. Specjalnym programem edukacyjnym powinni być objęci chorzy z objawami anafilaksji pokarmowej w wywiadzie. Szybka farmakoterapia jest najważniejszym etapem leczenia chorego we wstrząsie anafilaktycznym. Lekiem z wyboru w leczeniu anafilaksji pokarmowej jest adrenalina, podawana u dzieci w dawce 0,01 mg/kg (roztwór 1:1000), maksymalnie 0,3 mg, co 10–30 min w zależności od stanu chorego. Każdy pacjent powinien być zaopatrzony w autostrzykawkę zawierającą adrenalinę (Fastject, Anapen) oraz poinstruowany, jak się nią posługiwać oraz znać objawy zwiastujące anafilaksję, by w razie wystąpienia objawów prodromalnych natychmiast wykonać iniekcję domięśniową. Profilaktyka alergii pokarmowej W chwili obecnej nie ma wystarczających dowodów naukowych świadczących o korzyściach diety eliminacyjnej w czasie ciąży i laktacji. Rygorystyczna dieta stosowana w czasie ciąży może prowadzić do niedoborów pokarmowych matki i płodu. Według niektórych autorów należy jednak unikać w czasie ciąży i w okresie laktacji silnie alergizujących orzeszków ziemnych. Istotnym elementem profilaktyki jest unikanie w czasie ciąży i po porodzie ekspozycji na alergeny środowiskowe oraz dym tytoniowy. U dzieci karmienie piersią powinno być kontynuowane do 4–6 miesiąca życia. Jeśli karmienie piersią jest niemożliwe, to dieta niemowlęcia obciążonego atopią powinna być oparta na hydrolizatach białek mleka krowiego (preparaty o nieznacznym lub znacznym stopniu hydrolizy). Dieta powinna być 270

rozszerzana stopniowo, a pokarmy stałe należy wprowadzać po ukończeniu 4 miesiąca życia. Teoria, że opóźnione wprowadzenie pokarmów stałych ma wpływ na obecność astmy, ANN), uczulenia na pokarmy i alergeny inhalacyjne u dzieci w 6 roku życia nie jest obecnie poparta dowodami. Według EAACI i Komitetu Żywienia ESPGHAN unikanie lub odraczanie wprowadzenia potencjalnie uczulających pokarmów, takich jak ryby i jaja nie zmniejsza częstości alergii zarówno u niemowląt z grupy ryzyka jej wystąpienia, jak i u nieobciążonych takim ryzykiem. Gluten należy wprowadzać w czasie karmienia piersią (nie wcześniej niż < 4 mż. i nie póżniej = >7 mż.). Nie zaleca się preparatów sojowych w zapobieganiu alergii pokarmowych. Piśmiennictwo 1. Asher M.I., Keil U., Anderson H.R. et al.: International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC): rationale and methods. Eur Respir J 1995; 8: s. 483–491. 2. Bartuzi Z.: Stare i nowe alergeny pokarmowe. Astma Alergia Immunologia 2008; 13, (Supl. 2): s. 1–3. 3. Beaudouin E., Renaudin J.M., Morisset M. et al.: Food-dependent exercise-induced anaphylaxis – update and current data. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2006; 38: s. 45–51. 4. Berni Canani R., Ruotolo S., Discepolo V. et al.: The diagnosis of food allergy in children. Curr Opin Pediatr 2008; 20: s. 584–589. 5. Braun-Fahrlander C.: Allergic diseases in farmers` children. Pediatr Allergy Immunol 2000; 11(Suppl.): s. 19–22. 6. Clark A.T., Ewan P.W.: Good prognosis, clinical features, and circumstances of peanut and tree nutreactions in children treated by a specialist allergy center. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: s. 286–289. 7. Czerwionka-Szaflarska M., Zawadzka-Gralec A.: Alergia pokarmowa u niemowląt i dzieci – objawy, diagnostyka, leczenie. Pol Merk Lek 2007; 138: s. 443–448. 8. Diéguez M.C., Cerecedo I., Muriel A. et al.: Skin prick test predictive value on the outcome of a first known egg exposure in milk-allergic children. Pediatr Allergy Immunol 2008; 19: s. 319–324. 9. Greer F.R., Sicherer S.H., Burks A.W.: American Academy of Pediatrics Committee on Nutrition; American Academy of Pediatrics Section on Allergy and Immunology. Effects of early nutritional interventions on the development of atopic diseasein infants and children: the role of maternal dietary restriction, breastfeeding,timing of introduction of complementary foods, and hydrolyzed formulas. Pediatrics 2008; 121: s. 183–191. 10. Hamelmann E., Herz U., Holt P. et al.: New visions for basic research and primary prevention of pediatric allergy: aniPAC summary and future trends. Pediatr Allergy Immunol 2008; 19(Suppl.): s. 4–16. 11. Hauk P.J.: The role of food allergy in atopic dermatitis. Curr. Allergy Asthma Rep. 2008; 8: s. 188–194. 12. Hofmann A., Burks A.W.: Pollen food syndrome: update on the allergens. Curr Allergy Asthma Rep 2008; 8: s. 413–417. 13. Johansson S.G., Hourihane J.O., Bousquet J. et al.: EAACI (the European Academy of Allergology and Clinical Immunology) nomenclature task force. A revised nomenclature for allergy. An EAACI nomenclature task force. Allergy 2001; 56: s. 813–824. 14. Kim J.S.: Food allergy: diagnosis, treatment, prognosis, and prevention. Pediatr Ann 2008; 37: s. 546–551. 15. Lis G., Breborowicz A., Cichocka-Jarosz E. et al.: The prevalence of allergic rhinitis and conjunctivitis in school children from Krakow and Poznan-ISAAC study. Otolaryngol Pol 2004; 58: s. 1103–1119. 16. Małolepszy J., Liebhart J., Wojtyniak B. et al.: Występowanie chorób alergicznych w Polsce. Alergia Astma Immunol 2000; 5: s. 164–169. 17. Muraro A., Roberts G., Simons F.E.: New visions for anaphylaxis: an iPAC summary and future trends. Pediatr Allergy Immunol 2008; 19(Supp.)l: s. 40–50. 18. Ostblom E., Lilja G., Pershagen G. et al.: Phenotypes of food hypersensitivity and development of allergic diseases duringthe first 8 years of life. Clin Exp Allergy 2008; 38: 1325–1332. 19. Priftis K.N., Mermiri D., Papadopoulou A. et al.: Asthma symptoms and bronchial reactivity in school children sensitized to foodallergens in infancy. J Asthma 2008; 45: s. 590–595. 20. Rogulska A., Wąsowska-Królikowska K.: Miejsce prowokacji w diagnostyce alergii na pokarmy. Astma Alergia Immunologia 2008; 13: s. 4–7. 21. Sampson H.A.: Update on food allergy. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: s. 805–819. 22. Sandin A., Annus T., Björksten B. et al.: Prevalencof self-reported food allergy and IgE antibodies to food allergens in Swedish and Estonian schoolchildren. Eur J Clin Nutr 2005; 59: s. 399–403. 23. Savilahti E., Kuitunen M., Vaarala O.: Pre and probiotics in the prevention and treatment of food allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008; 8: s. 243–248. 24. Shah E., Pongracic J.: Food-induced anaphylaxis: who, what, why, and where? Pediatr Ann 2008; 37: s. 536–541. 25. Sicherer S.H., Burks A.W.: Maternal and infant diets for prevention of allergic diseases: understanding menu. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: s. 29–33. 26. Snijders B.E., Thijs C., van Ree R. et al.:.Age at first introduction of cow milk products and other food products inrelation to infant atopic manifestations in the first 2 years of life: the KOALA Birth Cohort Study Pediatrics 2008; 122: s. 115–122.

271

27. Somers L.: Food allergy: nutritional considerations for primary care providers. Pediatr Ann 2008; 37: s. 559–568. 28. Story R.E.: Manifestations of food allergy in infants and children. Pediatr Ann 2008; 37: s. 530–555. 29. Vlieg-Boerstra B.J., Dubois A.E., van der Heide S. et al.: Ready-to-use introduction schedules for first exposure to allergenic foods inchildren at home. Allergy 2008; 63: s. 903–909. 30. Vlieg-Boerstra B.J., Duiverman E.J., van der Heide S. et al.: Should children with a history of anaphylaxis to foods undergo challenge testing? Clin Exp Allergy 2008: 38: 1935–1942. 31. von Berg A., Filipiak-Pittroff B., Krämer U., Link E. et al.: GINIplus study group. Preventive effect of hydrolyzed infant formulas persists until age 6 years:long-term results from the German Infant Nutritional Intervention Study (GINI). J Allergy Clin Immunol 2008;.121: s. 1442–1447. 32. von Hertzen L., Makela M.J., Petays T. et al.: Growing disparities in atopy between The Finns and the Russians: a comparison of 2 generations. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: s. 151–157. 33. Wąsowska-Krolikowska K., Rogulska A.: Alergia pokarmowa u dzieci – szybko narastający problem we współczesnej pediatrii. Terapia 2006; 4: s. 78–82. 34. Wolak P., Starowicz M., Trzos A. i wsp.: Zastosowanie autostrzykawek z adrenaliną w leczeniu wstrząsu anafilaktycznego. Terapia 2007; 4: s. 83–84. 35. Woods R.K., Abramson M., Bailey M. et al.: International prevalence of reprted food allergies and intolerance. Comparison arising from the European Community Respiratory Health Survey (ECRHS) 1991–1994. Eur J Clin Nutr 2001, 55: s. 298–304. 36. Zawadzka-Krajewska A.: Rola diety eliminacyjnej w alergii pokarmowej. Terapia 2008; 9: s. 3–33.

272

10. ATOPOWE ZAPALENIE SKÓRY Edyta Machura Atopowe zapalenie skóry (AZS) to przewlekła choroba zapalna skóry z towarzyszącą nadwrażliwością na wiele czynników środowiskowych, zwykle nieszkodliwych dla zdrowych osób. Jako jednostka chorobowa zostało ono wyodrębnione w 1935 roku przez Wise i Sulzbergera. Od tego czasu istnieje wiele kontrowersji dotyczących terminologii, etiologii, kliniki, patofizjologii oraz leczenia tej choroby. Na jej obraz składa się konstelacja następujących objawów: świąd, przewlekłe i nawrotowe zmiany skórne o typowej morfologii i zależnym od wieku umiejscowieniu. Choroba dotyczy głównie niemowląt i dzieci, ale może pojawić się również u dorosłych. W 45% przypadków początek AZS ma miejsce w pierwszych 6 miesiącach życia, a w 85% przypadków początek choroby ujawnia się do 5 roku życia. W około 30% przypadków zmiany skórne utrzymują się do wieku dorosłego. Tylko u 16,8% dorosłych chorych na AZS początek choroby ujawnił się po okresie dojrzewania. W przebiegu AZS można wyróżnić 3 fazy (tab. 18). 1. AZS okresu niemowlęctwa i wczesnego dzieciństwa – do 2 roku życia. W tym okresie swędzące zmiany skórne w postaci rumieni, grudek i sączących pęcherzyków pojawiają się na policzkach, czole i owłosionej głowie oraz wyprostnych częściach kończyn i tułowiu. Brązowo-czerwone strupy pokrywają owłosioną część głowy. Okolica pieluszkowa jest wolna od zmian. 2. AZS późnego dzieciństwa – do 12 roku życia. W tym okresie najbardziej typowe są przewlekłe zmiany w postaci grudek i blaszek z lichenizacją, umiejscowione w okolicy nadgarstków, kostek oraz powierzchni zgięciowych stawów kolanowych i łokciowych. W nasilonych postaciach może dochodzić do uogólnionej erytrodermii. Obserwuje się ponadto odczynowe powiększenie węzłów chłonnych pachowych, pachwinowych i szyjnych. W tym okresie pojawiają się objawy astmy i ANN z towarzyszącą nadwrażliwością na alergeny powietrznopochodne. 3. AZS okresu młodzieńczego i wieku dorosłego. Fazę wieku dorosłego charakteryzują suche łuszczące się grudki na rumieniowym podłożu oraz nierzadko rozległe zlichenizowane blaszki, które zajmują twarz, szyję, grzbietowe powierzchnie rąk i stóp oraz fałdy zgięciowe. Tabela 18. Fazy AZS Fazy AZS Okres niemowlęcy i wczesnego dzieciństwa – do 2 roku życia Okres dzieciństwa – do 12 roku życia Okres młodzieńczy i wieku dorosłego

Typowe objawy świąd, rumienie, sączące zmiany grudkowopęcherzykowe, nadżerki i strupy, „lakierowane policzki”, cienkie matowe włosy, naderwane płatki uszne świąd i suchość skory, zmiany rumieniowogrudkowe, z tendencją do lichenizacji, odczynowe powiększenie węzłów chłonnych szyjnych, pachowych i pachwinowych świąd, przeczosy, rozlegle zlichenizowane blaszki, nadżerki, strupy, błyszczące paznokcie

273

Typowa lokalizacja policzki, czoło, owłosiona skóra głowy, wyprostne części kończyn i tułów nadgarstki, kostki, zgięciowe powierzchnie stawów łokciowych kolanowych, możliwa uogólniona erytrodermia twarz, szyja, grzbietowe powierzchnie stop i rąk, fałdy zgięciowe

Podobnie jak w przypadku astmy obserwowany jest w ciągu ostatnich trzech dekad 2–3-krotny wzrost zachorowań na AZS w krajach wysoko uprzemysłowionych, przy stosunkowo niskiej częstości w regionach rolniczych. Obecnie choroba ta dotyczy 15–20% dzieci. W przeszłości AZS definiowane było jako: – prurigo diathésique, névrodermite diffuse, prurigo Besniera, eczema constitutionel, eczema infantum, eczema flexuarum, hay-fever eczema-asthmatic eczema, neurodermitis, pure-mixed atopic eczema, extrinsic-intrinsic atopic eczema, co świadczy o złożonym charakterze choroby oraz odzwierciedla postęp w wyjaśnianiu patogenezy choroby. W 2001 roku zaproponowano zastąpienie nazwy AZS terminem: – zespół atopowego wyprysku/zapalenia skóry (ZAZS; atopic eczema/dermatitis syndrom – AEDS), w którym wyodrębniono alergiczny i niealergiczny ZAZS. W pierwszym z nich, związanym z IgE, stwierdza się obecność swoistych IgE (sIgE) (dawniej tzw. postać zewnątrzpochodna – extrinsic – EAD), natomiast w alergicznym niezwiązanym z IgE, dodatnie atopowe testy płatkowe (ATP) oraz obecność alergenowo-swoistych limfocytów T w krwi obwodowej lub w skórze. Termin niealergiczny ZAZS odpowiada wewnątrzpochodnemu AZS (intrinsic – IAD). Powyższa terminologia nie została powszechnie uznana i zaakceptowana, dlatego w większości publikacji naukowych nadal jest stosowany termin AZS. W 2003 roku WAO Nomenclature Review Committee zasugerowało zastąpienie nazwy ZAZS terminem wyprysk (atopowy/nieatopowy), aż do czasu ustalenia dokładnej etiologii choroby. Pojęcie wyprysk atopowy odnosi się wyłącznie do osób z cechami atopii, czyli genetycznie uwarunkowanej predyspozycji do rozwoju alergii zależnej od IgE i syntezy swoistych przeciwciał klasy IgE w odpowiedzi na niskie stężenia alergenów środowiskowych. Ostateczny fenotyp AZS jest rezultatem kompleksowej interakcji pomiędzy wrażliwymi genami a środowiskiem, dysfunkcji bariery skórnej oraz zaburzeń lokalnej i systemowej odpowiedzi odpornościowej. Koncepcja „marszu atopowego” zakłada, że AZS, poza alergią pokarmową, jest pierwszą manifestacją kliniczną atopii i w konsekwencji prowadzi do astmy lub ANN u większości pacjentów. Rodzinne obciążenie atopią, wczesne ujawnienie zmian skórnych, uczulenie na alergeny pokarmowe w pierwszym roku życia i wziewne w drugim roku życia, stopień ciężkości AZS oraz wysokie stężenie IgE koreluje z ujawnieniem astmy i ANN w wieku późniejszym. Aż u 70% chorych na ciężką postać AZS dołączają się objawy astmy, a u 35% objawy ANN. Fakt, że AZS z reguły wyprzedza objawy alergiczne ze strony dróg oddechowych i co więcej – może predysponować do ciężkiego przebiegu astmy – skłania do przekonania, że uczulenie przezskórne może wywoływać systemową odpowiedź alergiczną, która wpływa na rozwój i przebieg astmy w wieku dziecięcym. Istotną rolę w stymulacji miejscowej i ogólnoustrojowej, zależnej od Th2, odpowiedzi immunologicznej i promowaniu „marszu alergicznego” przypisuje się komórkom Langerhansa (KL), które – jak wykazano – występują w naskórku chorych na AZS w zwiększonej proporcji. Obecne na ich powierzchni receptory o wysokim powinowactwie dla IgE (FcεRI) za pośrednictwem IgE wiążą alergeny, które w wyniku internalizacji i przetworzenia prezentowane są limfocytom T. Migrujące do węzłów chłonnych KL stymulują dziewicze limfocyty T i zwiększają preferencyjnie pulę limfocytów Th2. Za pośrednictwem układu krążenia limfocyty T migrują do różnych miejsc, włączając w to błonę śluzową nosa i oskrzeli oraz szpik kostny. W eksperymentalnym modelu AZS udowodniono, że aplikacja alergenu na skórę myszy doświadczalnych indukuje zmiany skórne typowe dla AZS, zwiększa syntezę całkowitego i sIgE a także prowadzi do NO lub zmian alergicznych w obrębie błony śluzowej nosa. Nieprawidłowości immunologiczne w krwi obwodowej chorych na AZS W krwi obwodowej opisano wiele nieprawidłowości immunologicznych, które korelują z przebiegiem klinicznym choroby, charakterem zmian skórnych, a także zależą od postaci AZS (atopowa vs nieatopowa). Uważa się, że wysokie stężenie IgE i eozynofilia, które stwierdza się nawet u 80% pacjentów odzwierciedla wzmożoną ekspresję cytokin typu Th2, tzn. interleukiny (IL) -4, IL-5, IL-13. Ostatnie badania wskazują, że przewaga odpowiedzi Th2 u chorych na AZS może być rezultatem przedwczesnej apoptozy krążących limfocytów Th1. Eozynofile wykazują cechy aktywacji, są hipodensyjne i mają

274

przedłużony czas przeżycia. W krwi obwodowej obserwowane są zburzenia równowagi limfocytów; liczba limfocytów T CD4+ z reguły jest podwyższona, a CD8+ obniżona. Wzrasta ponadto odsetek limfocytów pamięci CD4+CD45RO+ wykazujących ekspresję antygenu skórnego limfocytów CLA (CLA – cutaneous lymphocyte antigen), pełniącego funkcję receptora zasiedlania. Zwiększona ekspresja cząsteczek CD25, CD40L i HLA-DR na powierzchni tych komórek świadczy o ich aktywacji in vivo. W porównaniu z osobami zdrowymi ekspresja IL-4 i IL-13 w limfocytach T CLA+ jest podwyższona, a INF-γ zwykle obniżona. Surowicze stężenie wielu chemokin (eotaksynCCL11 i CCL26, CCL17/TARC, CCL18/MIP-4, CCL22/MDC, CCL27/CTACK, CX3CL1/fraktalkina) wpływających na akumulację eozynofilów i limfocytów w skórze koreluje ze stopniem ciężkości AZS. W wyprysku nieatopowym stężenie IL-4 i IL-13 jest niższe niż w atopowym, ale w surowicy są obecne specyficzne przeciwciała w klasie IgG skierowane przeciwko alergenom. W obu postaciach można wykazać obecność sIgE dla toksyn Staphylococcus aureus (S. aureus) lub innych patogenów (Candida albicans, Pityrosporum ovale). Odpowiedź immunologiczna w skórze w przebiegu AZS U chorych na AZS skórę pozornie wyglądającą na zdrową cechuje zwykle nadmierna suchość i wrażliwość na czynniki drażniące oraz obecność niezbyt licznych limfocytów T wokół naczyń. Analiza bioptatów z okolic skóry klinicznie wyglądającej na zdrową wykazała zwiększoną ekspresję mRNA dla IL-4 i IL-13 (ryc. 19). Dla fazy ostrej typowa jest obecność rumieniowo-grudkowych, często sączących zmian, liczne nadżerki i świeże zadrapania, którym towarzyszy wybitny świąd. W skórze ze zmianami ostrymi obecne są wyraźne nacieki z aktywnych limfocytów T pamięci CD4+CD45RO+. W fazie ostrej stwierdza się znamiennie wyższą niż w skórze „pozornie zdrowej” liczbę komórek przejawiających ekspresję mRNA dla IL-4, IL-5, IL-13 oraz niewiele komórek z obecnością mRNA dla INF-γ i IL-12. W skórze zmienionej zapalnie, a w mniejszym stopniu w skórze niezajętej, stwierdza się zwiększoną liczbę komórek prezentujących antygen (APC) – KL, naskórkowych dendrytycznych komórek zapalnych (IDEC – inflammatory dendritic epidermal cells) i makrofagów. Przewlekłe zmiany skórne cechuje obecność lichenizacji, zgrubiałych i zwłókniałych grudek oraz suchość. W naskórku obecne są KL i IDEC opłaszczone IgE. Wśród komórek mononuklearnych w skórze dominują makrofagi, liczba limfocytów T jest mniejsza niż w zmianach ostrych, obecne są eozynofile. W przewlekłych zmianach skórnych liczba komórek wykazujących ekspresję IL-4 i IL-13 jest znacząco mniejsza, istotnie wyższa natomiast liczba komórek wykazujących ekspresję mRNA dla IL-5, GM-CSF, IL-12 i INF-γ w porównaniu ze zmianami ostrymi. Na proces migracji komórek do zmienionych zapalnie oraz uszkodzonych tkanek wpływają cytokiny i chemokiny o właściwościach chemoatraktantów. Cząsteczki te odgrywają istotną rolę w określeniu charakteru nacieku zapalnego w AZS. I tak, w fazie ostrej wyprysku stwierdzono zwiększoną ekspresję IL-16 (głównie w KL), będącej chemoatraktantem dla limfocytów CD4+. Zwiększona ekspresja CCL27 odpowiada za napływ limfocytów T CLA+. Podobną rolę przypisuję się chemokinie CCL18, obecność której potwierdzono w skórze u chorych na AZS, zwłaszcza w komórkach KL i IDEC. Chemokiny C-C, takie jak: RANTES, MCP-4 i eotaksyna wykazują zwiększoną ekspresję w zmianach skórnych i prawdopodobnie mają wpływ na chemotaksję komórek z obecnością receptorów CCR3, tj. eozynofilów, makrofagów oraz limfocytów Th2. Selektywna rekrutacja limfocytów Th2 wykazujących ekspresję CCR4 może być dodatkowo mediowana przez chemokiny MDC i TARC, które są podwyższone w AZS.

275

Ryc. 19. Immunopatofizjologia AZS. Limfocyty Th2 w krwi obwodowej odpowiedzialne są za wysokie stężenie IgE i eozynofilię. Obecny na ich powierzchni receptor CLA umożliwia recyrkulację poprzez skórę „zdrową”, gdzie napotykają mastocyty (MC) i komórki Langerhansa (KL), które dzięki ekspresji receptorów dla IgE mogą wiązać kompleksy IgE-alergen, prezentować przetworzone alergeny limfocytom T i przyczyniać się do rozwoju populacji limfocytów Th2. Przewaga limfocytów Th2 jest efektem przedwczesnej apoptozy krążących limfocytów Th1 (AIDC – activation induced cell death). Alergeny środowiskowe, drapanie, toksyny bakteryjne i superantygeny (sAg) aktywują keratynocyty, które uwalniają prozapalne cytokiny i chemokiny indukujące ekspresję molekuł adhezyjnych na śródbłonku naczyń, co ułatwia napływ komórek zapalnych do skóry. Uwalniania z keratynocytów limfopoetyna zrębu grasicy (TSLP) promuje różnicowanie limfocytów w kierunku subpopulacji Th2. Proces zapalny w skórze cechuje obecność limfocytów Th2 w zmianach ostrych, natomiast w zmianach przewlekłych obecne są naskórkowe dendrytyczne komórki zapalne (IDEC), makrofagi (Mφ) i eozynofile. IL-12 i IL-18 przyczyniają się do zmiany profilu uwalnianych cytokin z Th2 na Th1 i wzrostu ekspresji INF-γ.

Czynniki środowiskowe przyczyniające się do zaostrzenia AZS Wśród czynników środowiskowych przyczyniających się do zaostrzenia AZS najistotniejsze to: alergeny, czynniki infekcyjne, klimat, stres oraz czynniki drażniące, które mogą indukować świąd i drapanie oraz w rezultacie wyzwalać i podtrzymywać kaskadę zapalenia inicjowaną przez uwolnienie z keratynocytów prozapalnych cytokin i tym samym zaostrzać przebieg AZS. Wpływ ekspozycji na dym tytoniowy na rozwój omawianego schorzenia, w przeciwieństwie do astmy, nie został dobrze udokumentowany. U niemowląt i małych dzieci chorych na AZS alergeny pokarmowe (jaja, mleko, pszenica, soja, orzechy) mogą bezpośrednio zaostrzać zmiany skórne u ponad 40% chorych, głównie w mechanizmie IgE niezależnym (2% – dorośli). Po ukończeniu 3 roku życia większe znaczenie przypisuje się alergenom wziewnym (roztocza kurzu domowego, pyłki roślin). Świąd i zmiany skórne mogą rozwijać się w następstwie donosowej i dooskrzelowej prowokacji alergenowej u uczulonych na dany alergen chorych na AZS. Naskórna aplikacja alergenu wziewnego (np. roztoczy, naskórka zwierząt) u uczulonych pacjentów w 30–50% przypadków powoduje zaostrzenie zmian skórnych. Stopień uczulenia na alergeny wziewne jest skojarzony ze stopniem ciężkości AZS. Defekt bariery skórnej i kolonizacja skóry przez patogeny Podłoże patogenetyczne AZS ściśle powiązane jest z defektem bariery skórnej, który przyczynia się do nadmiernej suchości i przeznaskórkowej utraty wody, co ułatwia absorpcję antygenów, prowadząc do nadreaktywności skóry, będącej stygmatem AZS. Nieprawidłowa funkcja bariery skórnej może odgrywać istotną rolę w rozwoju reakcji alergicznych poprzez ułatwienie przezskórnej penetracji alergenów, a także przyczyniać się do kolonizacji skóry przez bakterie. Defekt bariery skórnej powiązany jest z obniżoną ekspresją genów filagryny i lorikryny, białek uczestniczących w końcowym etapie różnicowaniu naskórka oraz procesie tworzenia koperty rogowej (cornified envelope). Szczególną rolę przypisuje się kolonizacji skóry przez S.aureus. Skłonność do zakażeń gronkowcowych skóry w AZS wiąże się z defektem bariery naskórka, zwiększoną adhezją bakterii, upośledzoną ich eliminacją oraz 276

zaburzeniami odporności wrodzonej i nabytej. Nieprawidłowy skład lipidów warstwy rogowej, obniżenie sfingozyny, alkaliczne pH skóry, niskie stężenia IgA w wydzielinie gruczołów potowych oraz niedobór peptydów antybakteryjnych – katelicydyny (LL-37) i β-defensyny (hBD)-2 oraz i 3 oraz dermicydyny, stwierdzane u chorych na AZS, sprzyjają kolonizacji skóry przez S. aureus, znacznie utrudniając jego eliminację. Przyczyna obniżenia ekspresji peptydów antybakteryjnych nie jest jasna, ale prawdopodobnie ma związek z przewagą w mikrośrodowisku cytokin typu Th2. IL-4 i IL-13, dominujące w ostrej fazie wyprysku zdolne są do hamowania indukowanej TNF-α i IFN-γ syntezy hBD-2 i hBD-3 w keratynocytach. Do zaostrzenia zmian skórnych, przynajmniej u niektórych chorych, przyczyniać mogą się inne drobnoustroje, jak Candida albicans i Pityrosporum ovale. Nawracające infekcje wirusowe, takie jak herpes simplex i mollusca contagiosa prawdopodobnie wynikają również z niedoboru IFN-γ oraz nieprawidłowej funkcji limfocytów cytotoksycznych. Obniżona ekspresja tzw. plazmocytoidalnych KD (pKD) w skórze i nieprawidłowa funkcja krążących pKD, mjących podstawowe znaczenie w obronie przeciwwirusowej, dodatkowo tłumaczy skłonność chorych na AZS do wirusowych infekcji skóry. Podłoże genetyczne AZS Udział podłoża genetycznego potwierdzają badania na bliźniętach: zgodność AZS dla bliźniąt monozygotycznych wynosi 72–86%, dla dwuzygotycznych 21–23%. Niekompletna zgodność objawów AZS dla bliźniąt jednojajowych wskazuje na udział czynników niegenetycznych. Znaczenie czynników środowiskowych dla AZS podkreśla fakt wzrostu częstości AZS w krajach wysoko rozwiniętych. W ocenie wpływu genów na rozwój chorób alergicznych stosowane są przede wszystkim dwie metody. Pierwsza z nich to badanie w rodzinach (zwykle rodzice + dzieci) całego genomu z zastosowaniem techniki klonowania pozycyjnego. Analiza całego genomu umożliwia ocenę występowania sprzężeń genetycznych w rodzinach, czyli współwystępowania markerów genetycznych w określonym miejscu chromosomu i choroby. Technika klonowania pozycyjnego umożliwia dokładne zlokalizowanie locus genu sprzężonego z chorobą. Z kolei badanie genów kandydackich polega na ocenie częstości pojawiania się u chorych oraz w grupie kontrolnej polimorfizmów znanych genów, które regulują np. syntezę IgE, proliferację, dojrzewanie komórek efektorowych, włączając eozynofile i komórki tuczne. Dotychczas przeprowadzono 5 badań przesiewowych genomu w 4 różnych populacjach (europejska, brytyjska, szwedzka, duńska). Regiony chromosomów 3q, 3p, 17q, 18q, 21q potwierdziły, co najmniej w dwóch badaniach, związki z AZS, wskazując na obecność w tych regionach obiecujących kandydatów genów. Spośród 4 głównych regionów chromosomalnych sprzężonych z AZS jedynie dwa (3p, 17q) sprzężone są również astmą i tzw. fenotypami pośrednimi (eozynofilia, IgE, sIgE, FEV1, NO) w więcej niż jednym badaniu. Co więcej, dla regionów 5q, i 6p, 13q, 12q, dla których udowodniono istotny związek z astmą, w żadnym badaniu genomu nie wykryto sprzężenia genetycznego z AZS, co sugeruje, że odrębne geny mogą być istotne dla atopowego zapalenia skóry. W kilku przypadkach regiony sprzężone z AZS znajdują się w pobliżu, bądź nakładają się z regionami zawierającymi geny wrażliwości na łuszczycę. Dotyczy to chromosomów 1q, 3q, 17q, 20p. Obecnie wiadomo, że locus 1q21 sprzężony z AZS i łuszczycą zawiera zgrupowanie genów – EDC (epidermal differentation complex), które kodują białka zaangażowane w procesy końcowego różnicowania keratynocytów. Opublikowane w 2006 roku wyniki badań wskazują, że mutacja genu filagryny (FGL), zlokalizowanego w regionie 1q21 (R510X, 2282de14), stwierdzana u około 10% populacji Europejczyków predysponuje do AZS. Filagryna jest podstawowym białkiem koniecznym do prawidłowego funkcjonowania bariery skórnej. Wykazano również ścisły związek astmy w przypadku współistnienia AZS z obecnością powyższych wariantów FGL. Ostatnie badania sugerują, że cytokiny typu Th2:IL-4 i IL-13 mogą obniżać ekspresję filagryny u chorych na AZS. Większość badań nad znaczeniem genów kandydackich w AZS obejmuje geny związane z chorobami alergicznymi. Zlokalizowane są one na głównie na chromosomie 5q31-33 (np. geny IL-4 i IL-13, IL-5, GMCSF). Warianty 19 genów wykazały istotny związek z AZS w przynajmniej w jednym badaniu. Związek polimorfizmu trzech genów z AZS wykazano, co najmniej w czterech badaniach: IL-13 (gen

277

IL-13), IL-4RA (gen łańcucha α receptora IL-4), SPINK5 (serine protease inhibitor Kazal-type5). Gen SPINK5 zlokalizowany na chromosomie 5q31 koduje 15 domenowy inhibitor proteinazy serynowej (lympho-epithelial Kazal-type-related inhibitor-LEKTI), który jest obecny w nabłonku, błon śluzowych i grasicy. Gen ten związany jest z chorobą Nethertona, jednostką chorobową dziedziczoną w sposób recesywny, przebiegającą z cechami atopii. Cechą charakterystyczną wspomnianej choroby jest brak ekspresji SPINK5 w keratynocytach. Produkt genu SPINK5 jest zasadniczym inhibitorem wielu proteinaz serynowych, w tym katepsyny G, neutrofilowej elastazy, czy też trypsyny. Ponieważ gen SPINK5 ulega ekspresji w zewnętrznych warstwach skóry, może wykazywać działanie obronne skierowane przeciwko alergenom wykazującym aktywność proteinaz serynowych. Prawdopodobnie SPINK5 uczestniczy również w procesie różnicowania naskórka i rogowacenia, przez co ma związek z prawidłowym funkcjonowaniem bariery skórnej. Różnicowanie AZS Chorobę rozpoznaje się zwykle na podstawie kryteriów Hanifina i Rajki (tab. 19). Opracowano także inne kryteria korelujące z kryteriami opracowanymi przez tych autorów. Wśród nich, kryteria opracowane przez autorów brytyjskich pozwalają rozpoznać AZS z 85% czułością i 96% swoistością (tab. 20). W rozpoznaniu różnicowym należy uwzględnić wiele jednostek chorobowych, w których dochodzi do zmian wypryskowych. Wykluczyć należy: • Zaburzenia immunologiczne: – zespół Wiskott-Aldricha, – zespół Di Georgae’a, – zespól hiper-IgE, – zespół IPEX (immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome), – zespół Nethertona (atopia, rybia łuska, łamliwość włosów). • Choroby metaboliczne: – fenyloketrnuria, – tyrozynemia, – niedobór niezbędnych kwasów tłuszczowych. • Choroby nowotworowe: – chłoniak skóry z komórek T, – histiocytoza X, – zespół Sezary’ego. • Choroby zakaźne i pasożytnicze, grzybicze wywołane przez: Candida, Herpes simpelx, Staphyloccocus aureus, Sarcoptes scabiei, Pityrosporum ovale. • Zapalenie skóry: – kontaktowe, – łojotokowe, – łuszczyca. Diagnostyka różnicowa AZS jest ściśle powiązana z wiekiem pacjenta. W okresie niemowlęcym najłatwiej pomylić AZS z łojotokowym zapaleniem skóry (dermatitis seborrhoica). Pojawia się ono zwykle w pierwszych dniach lub tygodniach życia (AZS rzadko występuje przed 6 tygodniem życia). Typowe zmiany skórne to żółto-miodowe strupy na rumieniowym podłożu, które umiejscawiają się na szczycie głowy (tzw. ciemieniucha), fałdach nosowo-wargowych, na czole oraz w okolicach przylegania pieluszki. W łojotokowym zapaleniu skóry nie występuje świąd skóry, typowy dla AZS. Jeśli zmiany skórne ograniczone są do jedynie do okolic przylegania pieluszki, to należy podejrzewać kontaktowe zapalenie skóry lub zakażenie, gdyż w AZS okolica pieluszkowa jest wolna. Obecność nawracających zakażeń układu oddechowego, skojarzonych z kandydozą, obecność ropni skóry, wybroczyny, przewlekłe biegunki, cechy niedożywienia nasuwają podejrzenie niedoborów odporności.

278

Tabela 19. Kryteria rozpoznania AZS wg Hanifina i Rajki. Rozpoznanie ustala się na podstawie obecności trzech kryteriów dużych i trzech cech mniejszych Kryteria duże (4) • Świąd • Przewlekły nawrotowy przebieg choroby • Typowa morfologia i lokalizacja zmian skórnych – dorośli – okolica zgięciowa stawów łokciowych i kolanowych – niemowlęta i małe dzieci – twarz i powierzchnia wyprostna kończyn • Choroba atopowa u chorego lub w jego rodzinie (astma, alergiczny nieżyt nosa, alergiczne zapalenie spojówek, AZS) Kryteria mniejsze (23) • Suchość skóry • Biały dermografizm • Zaćma • Zacienienie wokół oczu • Ichtiosis/keratosis piliaris • Fałd szyjny • Świąd po spoceniu • Nietolerancja pokarmów • Biały dermografizm, • Nietolerancja wełny • Rumień twarzy • Akcentacja mieszków włosowych • Wyprysk rąk i stóp • Dodatnie PTS • Wysokie IgE • Zapalenie czerwieni wargowej • Skłonność do infekcji skóry • Stożek rogówki • Rumień twarzy • Wczesne wystąpienie zmian (przed 6 miesiącem życia) • Wyprysk sutków • Zaostrzenie po zdenerwowaniu • Objaw Deni-Morgan (fałd oczny) Tabela 20. Definicja AZS wg UK working party Świąd – objaw obowiązkowy Kryteria AZS * – początek zmian poniżej 2 roku życia – w wywiadzie – zajęcie fałdów skórnych – uogólniona suchość skóry – obecność innych chorób atopowych – widoczne zmiany w zgięciach stawów * Trzy lub więcej z powyższych kryteriów poza świądem pozwalają na rozpoznanie AZS

Atopowe zapalenie skóry wyjątkowo ujawnia się po raz pierwszy u dorosłych. Przede wszystkim należy rozważyć wówczas kontaktowe zapalenie skóry oraz wykluczyć ziarnicę złośliwą, histiocytozę X. W każdym wieku może natomiast wystąpić świerzb, który – jak wiadomo – cechuje nasilony świąd i obecność na skórze zmian grudkowych, zadrapań oraz przeczosów (zajęte są dłonie i podeszwy). Obecność typowych zmian u pozostałych członków rodziny umożliwia ustalenie prawdopodobnego rozpoznania. Częstą przyczyną kontaktowego zapalenia skóry jest nikiel, który wywołuje zmiany w określonych miejscach ciała, a więc na płatkach usznych (kontakt z kolczykami) i w okolicy pępka (kontakt z guzikiem dżinsów). Kontaktowe zapalenie skóry w przebiegu AZS może być również wywołane przez eucerynę, podłoża leków zewnętrznych lub miejscowo stosowane GKS i antybiotyki.

279

Znaczenie badań dodatkowych w AZS Nie ma jednego badania dodatkowego, na podstawie którego można by jednoznacznie postawić diagnozę AZS. U większości chorych stwierdza się wysokie stężenie IgE, nawet powyżej 1000 KU/ml oraz zwiększony odsetek i liczbę bezwzględną eozynofilów w krwi obwodowej. Punktowe testy skórne (SPT) wykonuje się w celu wykrycia IgE-zależnej alergii pokarmowej i powietrznopochodnej. Zgodnie z aktualnymi wytycznymi, wiek poniżej 2 roku życia nie jest przeciwwskazaniem do wykonania PTS. Za wynik dodatni uważa się bąbel większy od kontroli ujemnej o co najmniej 3 mm; wszystkie inne wyniki uważa się za ujemne. Ujemny wynik SPT jest dowodem braku reakcji IgE-zależnej i pozwala wykluczyć dany alergen jako czynnik wyzwalający. Dodatnie PTS w przypadku alergenów pokarmowych wymagają przeprowadzenia podwójnie ślepej prowokacyjnej próby pokarmowej kontrolowanej placebo (DBPCFC-Double-Blind Placebo-Controlled Food Challenge), aby potwierdzić kliniczne znaczenie nadwrażliwości na dany pokarm. W diagnostyce alergii pokarmowej stosowane są często natywne alergeny (technika prick-prick).W przypadku rozległych zmian skórnych, wzmożonego dermografizmu oraz jeśli pacjent zażywa leki przeciwhistaminowe nie wykonuje się PTS. Do oznaczenia swoistych przeciwciał (sIgE) stosuje się wówczas testy in vitro (ELISA lub RAST). Interpretacja wyników, zwłaszcza gdy stężenie całkowite IgE jest wysokie, może być trudna, bo zdarzają fałszywie dodatnie rezultaty. Testy in vitro, podobnie jak PTS, mają ograniczone znaczenie w rozpoznawaniu alergii pokarmowej. Najważniejsza w określeniu roli pokarmów w wyzwalaniu AZS jest korelacja objawów klinicznych z wywiadem i kontrolowanymi próbami prowokacyjnymi. Obecnie w badaniach klinicznych ocenia się przydatność diagnostyczną tak zwanych atopowych testów płatkowych – APT (atopy patch test) dla określenia roli alergenów powietrznopochodnych i pokarmowych w rozwoju AZS. Testy te odzwierciedlają fazę opóźnioną w AZS, w przeciwieństwie do PTS, które odzwierciedlają reakcję wczesną. Wyniki testu odczytywane są po 48 i 72 godz. Obecność zaczerwienienia, nacieku, liczbę grudek i pęcherzy ocenia się w skali od 0 do +++++. Dodatni wynik potwierdza udział danych alergenów w rozwoju zmian skórnych. Atopowe testy płytkowe wypadają dodatnio jedynie u pacjentów chorych na AZS. Nie stwierdzono dodatnich testów APT w astmie i pyłkowicy. Dodatnie testy płytkowe są skorelowane z wysokim stężeniem specyficznym IgE, dodatnimi PST, dodatnim wywiadem w kierunku alergii, wysokim całkowitym stężeniem IgE, długotrwałym przebiegiem wyprysku oraz obecnością pyłkowego nieżytu nosa i zapalenia spojówek. Komercyjne zestawy do wykonywania testów APT nie są obecnie powszechnie dostępne. Prowadzone są badania nad ich standaryzacją. Ustalenie etiologii zakażenia skóry W każdym przypadku zakażenia skóry należy ustalić jego etiologię. Regułą powinno być oglądanie preparatów zeskrobin naskórka z zastosowaniem odpowiedniej techniki barwienia, aby umożliwić wykrycie bakterii, pasożytów, czy wirusów oraz badanie mikrobiologiczne. Stopień ciężkości AZS Do ustalenia stopnia ciężkości AZS służy wiele metod oceniających rozległość i nasilenie zmian skórnych oraz objawy subiektywne. Przykładowo skala SCORAD (Severity Scoring of Atopic Dermatitis) w sposób punktowy ocenia rozległość (ocena wg reguły dziewiątek), nasilenie zmian skórnych (rumień, obrzęk/grudki, sączenie/strupy, nadżerki, lichenizacja, suchość skóry; skala: 0–3) oraz objawy subiektywne, tzn. świąd i zaburzenia snu (skala analogowa: 0–10). Metoda EASI (Eczema Area and Severity Index) ocenia w skali 0–4 nasilenie zmian zapalnych na głowie, szyi, tułowiu i kończynach. Uwzględniając powyższe kryteria oceny, stosuje się podział AZS na postać o łagodnym, średnio ciężkim i ciężkim przebiegu. Leczenie AZS Celem leczenia AZS jest złagodzenie dolegliwości, w tym uporczywego świądu i ograniczenie nasilenia zapalenia skóry. Postępowanie lecznicze musi być wielokierunkowe. Obejmuje ono prawidło280

wą pielęgnację skóry, w tym jej nawodnienie, miejscowe stosowanie preparatów zmiękczających ją oraz łagodzących stan zapalny. Ważnym elementem terapii jest rozpoznanie czynników zaostrzających chorobę, a więc alergenów, zakażeń skóry a także unikanie stresu i substancji drażniących (tab. 21). Wiele czynników, takich jak suchość skóry, nadmierne pocenie, tkaniny wełniane, detergenty, dym tytoniowy, czy wreszcie stres nasilają świąd. Swędzenie oraz drapanie doprowadzają do uszkodzeń skóry, wtórnych zakażeń, które potęgują stan zapalny i nasilają objawy. Tabela 21. Schemat stopniowego leczenia AZS wg PRACTALL Sucha skóra Łagodny – średnio ciężki AZS Średnio ciężki – ciężki AZS Ciężkie, oporne na leczenie AZS

leczenie podstawowe: nawodnienie skóry, emolienty, unikanie czynników drażniących, identyfikacja i unikanie czynników wywołujących zaostrzenia miejscowe GKS o słabej sile działania i/lub miejscowe inhibitory kalcineuryny (powyżej 2 rż.) miejscowe GKS o średniej i dużej sile działania terapia systemowa (UVA, cyklosporyna)

Pielęgnacja skóry Suchość skóry nasila świąd i ułatwia powstawanie mikropęknięć naskórka, przez które penetrują alergeny, szkodliwe detergenty i drobnoustroje. Pomocne w nawodnieniu skóry są kąpiele nawilżające z dodatkiem leków przeciwświądowych, sody oczyszczonej, płatków owsianych czy wreszcie substancji olejowych. Dzięki obecności na rynku wielu preparatów hipoalergicznych i obojętnych środków natłuszczająco-nawilżających możliwa jest prawidłowa pielęgnacja skóry. Środki nawilżająco-natłuszczające będące mieszaniną olejów, tłuszczów i wody są dostępne w postaci kremów, maści, emulsji oraz leczniczych środków do kąpieli. Powinny być stosowane kilka razy dziennie. Preparaty natłuszczające, utrzymujące odpowiednie nawodnienie naskórka (przez co łagodzą też swędzenie) powinno się stosować po każdej kąpieli. Nie powinna być ona zbyt gorąca i trwać około 30 min. Ważne jest to, by po wyjściu z basenu spłukać chlor i nawilżyć skórę. W okresie lata wskazane jest noszenie lekkich przewiewnych ubrań wykonanych z naturalnych włókien. Ponieważ duża ekspozycja na słońce łączy się zwykle z utratą wody poprzez pocenie i parowanie możliwe jest pogorszenie stanu skóry u chorych na AZS po „kąpielach słonecznych”. Zaleca się stosowanie filtrów przeciwsłonecznych (UV), choć w niektórych przypadkach wykazano korzystny efekt promieniowania ultrafioletowego. Miejscowe glikokortykosteroidy (GKS) Podstawą leczenia zmian wypryskowych są miejscowe preparaty GKS, które zawsze powinny być stosowane łącznie z preparatami nawilżającymi i natłuszczającymi skórę. Korzystając z nich należy zachować ostrożność, zwłaszcza u niemowląt i małych dzieci, mając na uwadze różnice w budowie skóry w odniesieniu do dorosłych. Cienki, słabiej wykształcony naskórek, delikatna warstwa rogowa, liczne szerokie naczynia w skórze i dobrze rozwinięte gruczoły łojowe ułatwiają wchłanianie leków. U niemowląt i dzieci do 2 roku życia nie powinno się stosować preparatów GKS na fałdy skórne i okolice odbytu. Dotyczy to zwłaszcza silnie działających GKS fluorowanych. Dużą ostrożność należy również zachować, zlecając je na skórę twarzy, zwłaszcza w okolicy oczu. Najczęściej stosowanym preparatem glikokortykosteroidowym u dzieci jest 0,5–1,0% hydrokortyzon. Czasem zachodzi konieczność zastosowania preparatu o większej sile działania. Preparaty silniejsze można stosować przez kilka dni na ostre zmiany skórne z wyłączeniem okolicy twarzy i fałdów skórnych. W wielu przypadkach zachodzi potrzeba stosowania terapii podtrzymującej za pomocą preparatów GKS o słabszym działaniu przeciwzapalnym. Decydując się na wybór danego preparatu trzeba pamiętać, że w przypadku preparatów z I grupy wg klasyfikacji amerykańskiej (tab. 22 i 23) ryzyko objawów ubocznych jest największe. Zależą one od siły działania GKS, czasu jego stosowania, okolicy i powierzchni skóry, na którą zastosowano preparat oraz ewentualnego stosowania opatrunków okluzyjnych.

281

Tabela 22. Podział miejscowych GKS wg tzw. klasyfikacji europejskiej Grupa I słabe GKS • Hydrokortyzon 0,5%, 1,0% • Octan hydrokortyzonu 1,0% • Metyloprednizolon 0,25% • Deksametazon 0,1–0,2% • Acetonid fluocinolonu 0,0025% Grupa II średnio silne GKS • Piwalat flumetazonu 0,02% • Benzoesan betametazonu 0,025% • Dezoksymetazon 0,05% • Maślan hydrokortisonu 0,1% • Acetonid triamcinolonu 0,04% Grupa III silne GKS • Pirośluzan mometazonu 0,1% • Acetonid flucinolonu 0,025% • Propionian flutikazonu 0,025% • Acetonid tramcinolonu 0,1% • Aceponian metyloprednizolonu 0,1% • Benzoesan betamezonu 0,25% • Dipropionian betametazonu 0,05% • Walerian betamezonu 0,1%, 0,05% Grupa IV bardzo silne GKS • Propionian klobetazolu 0,05% • Acetonid fluocinolonu 0,2% • Halcynonid 0,1% Tabela 23. Podział miejscowo stosowanych GKS wg klasyfikacji amerykańskiej Grupa I bardzo silne GKS • Propionian klobetazolu krem i maść 0,05% Grupa II silne GKS • Dipropionian betametazonu krem i maść 0,05% • Halcynoid krem 0,1% • Pirośluzan mometazonu maść 0,1% • Dezoksymetazon krem, maść, żel 0,25% Grupa III silne • Amcynoid krem 0,1% • Flucynonid krem 0,05% • Propionian flutikazonu maść 0,05% • Walerian betametazonu 0,0025% • Dezoksymetazon krem 0,05% Grupa IV średnio silne GKS • Pirośluzan mometazonu krem 0,1% • Acetonid triamcinolonu krem 0,1% • Acetonid fluocinolonu maść 0,025% • Walerianian hydrokortyzonu krem 0,2% Grupa V średnio silne GKS • Propionian flutikazonu krem 0,05% • Dipropionian betametazonu płyn 0,01% • Maślan hydrokortyzonu 0,1% Grupa VI średnio silne • Acetonie fluocinolonu płyn i krem 0,01% Grupa VIII słabe • Preparaty zawierające hydrokortyzon, deksametazon i metyloppredizolon

282

Miejscowe objawy uboczne po stosowaniu preparatów GKS to rozstępy i zaniki skórne, trądzik różowaty (rosacea), zapalenie skóry wokół ust (dermatitis perioralis), teleangiektazje (zwykle na twarzy), nadmierne owłosienie, przebarwienia oraz trądzik posterydowy. Objawy ogólne dotyczą zahamowania osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej i obejmują między innymi zaburzenia dobowego rytmu wydzielania endogennego kortyzolu, zespół Cushinga, zahamowanie wzrostu i jaskrę. Wybierając preparat, szczególnie u niemowląt i małych dzieci, należy preferować żele, aerozole lub zawiesiny, ich działanie bowiem jest bardziej powierzchowne w porównaniu z kremami i maściami. Należy pouczyć rodziców o konieczności stosowania tych preparatów wyłącznie na zmiany chorobowe nie częściej niż 1–2 razy dziennie i w połączeniu z preparatami nawilżająco-natłuszczającymi. Brak spodziewanej poprawy czasem może wynikać z prozaicznych powodów – zbyt mała ilość przepisanego preparatu lub niestosowanie się do zaleceń lekarza z powodu nadmiernej obawy przed stosowaniem GKS. Leki przeciwhistaminowe Skuteczność leków przeciwhistaminowych w leczeniu AZS obecnie jest podważana. Wartość terapeutyczna tych preparatów wynika przede wszystkim z ich działania sedatywnego, co dotyczy przede wszystkim leków (I generacji). Leki II generacji – oprócz blokowania receptora H1 – mogą ograniczać stan zapalny skóry. W leczeniu AZS stosowane są cetryzyna, lewocetryzyna (xyzal), loratadyna, desloratadyna (aerius), feksofenadyna (telfast). Unikanie alergenów Po zidentyfikowaniu alergenów wpływających na zaostrzenie AZS, co jest możliwe na podstawie precyzyjnie zebranego wywiadu, badań diagnostycznych (STP, APT, swoiste IgE, próby prowokacyjne w przypadku alergenów pokarmowych) należy ograniczyć narażenie na uczulające alergeny. Wykazano bowiem, że ograniczenie narażenia na roztocza poprzez stosowanie nieprzepuszczalnych dla nich pokrowców na poduszki, materace, częste pranie pościeli w gorącej wodzie, usunięcie wykładzin, dywanów oraz obniżenie wilgotności w sypialni wyraźnie złagodziło zmiany skórne u dzieci chorych na AZS i z udowodnioną alergią . Alergia pokarmowa występuje u 1/3 –1/2 dzieci z AZS. Pokarmami najczęściej powodującymi zaostrzenie zmian skórnych są: mleko, jaja, orzeszki ziemne, soja, pszenica i ryby. Unikanie pokarmów, których działanie alergiczne udowodniono na podstawie DBPCFC przyczynia się do znacznej poprawy AZS. Zdarza się, że rodzice dzieci wprowadzają sami niezwykle restrykcyjne diety, co może prowadzić do wyniszczenia i niepotrzebnego stresu. U niektórych chorych mogą być obserwowane zaostrzenia po spożyciu pokarmów, wykazujących podobieństwo antygenowe do alergenów pyłków. W późniejszym okresie pojawiają się u tych osób typowe objawy pyłkowicy. U niemowląt chorych AZS należy zalecać karmienie piersią, co najmniej przez 6 miesięcy, jeśli to jest niemożliwe należy zalecać mieszanki mlekozastępcze o znacznym stopniu hydrolizy białek. Leczenie zakażeń skóry Po identyfikacji patogenów należy zastosować antybiotyk – w przypadku zakażenia gronkowcowego, lek przeciwwirusowy – w przypadku zakażenia wirusem opryszczki lub preparat przeciwgrzybiczny, gdy stwierdzamy zakażenie drożdżami i dermatofitami. Skóra chorych na AZS jest skolonizowana nawet w 100% przez S. aureus, dlatego szczególne znaczenie mają miejscowe leki antyseptyczne w połączeniu z emolientami lub stosowane w wilgotnym opatrunku okluzyjnym oraz miejscowo stosowane antybiotyki (kwas fusydowy, erytromycyna). Antybiotykoterapia ogólnoustrojowa jest wskazana w razie rozległej wtórnej infekcji bakteryjnej (cefalosporyny I i II generacji 7–10 dni). Stopień kolonizacji bakteriami i nasilenie wyprysku można zredukować również poprzez użycie specjalnych tkanin pokrytych srebrem.

283

Inne metody terapii 1. Inhibitory kalcyneuryny. Obecnie dostępne są miejscowo stosowane inhibitory kalcyneuryny – takrolimus i pimekrolimus, które pozbawione są działań niepożądanych GKS, jak atrofia skóry i rozstępy. Leki te są lekami drugiego rzutu u chorych na AZS powyżej 2 roku życia. Obecnie trwają badania nad bezpieczeństwem długotrwałego przyjmowania tych leków przez niemowlęta i małe dzieci. Podczas leczenia tymi preparatami opisano infekcje wirusowe, takie jak mięczak zakaźny, wyprysk opryszczkowy. Kontrowersje dotyczące wykorzystania tych preparatów wiążą się z możliwym ryzykiem rozwoju chłoniaków skóry. 2. Immunoterapia swoista znajduje zastosowanie w przypadku udokumentowanej wziewnej alergii IgE zależnej (doustna i podskórna). 3. Promieniowanie ultrafioletowe (powyżej 12 roku życia). Promienie UVA i UVB ma działanie wspomagające w wybranych przypadkach ASZ. W ciężkich postaciach tej choroby obserwowano poprawę po fotochemoterapii (PUVA), czyli doustnym stosowaniu metoksypsolarenu i późniejszym naświetlaniu UVA . Wśród innych sposobów leczenia AZS należy wspomnieć o terapii olejem rybnym (źródło nienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3), wyciągiem z nasion wiesiołka (źródło nienasyconych kwasów tłuszczowych omega-6) i probiotykami. Skuteczność wspomnianych powyżej sposobów terapii jest kontrowersyjna. Obecnie trwają badania kliniczne nad skutecznością terapii za pomocą przeciwciał anty-IgE (omalizumab) w ciężkich, opornych na leczenia postaciach AZS (powyżej 12 roku życia). Edukacja Niezwykle ważnym elementem terapii jest edukacja chorego i członków rodziny. Jej celem jest uświadomienie przewlekłego charakteru schorzenia, wyjaśnienie, jakie czynniki wywołują zaostrzenie, jakie jest działanie leków, na czym polega prawidłowa pielęgnacja skóry. Konieczne są również wskazówki dotyczące wyboru zawodu. Niewskazane są takie, które łączą się z narażeniem na detergenty i smary. Wybór niewłaściwego zawodu jest często prawdziwym dramatem dla chorego. Wiadomo, że stresy i nadmierne emocje wybitnie pogarszają stan skóry, dlatego w rozwiązywaniu trudnych sytuacji zwykle konieczna jest pomoc psychologa. Naturalny przebieg i prognoza U większości dzieci objawy AZS ujawniają się w pierwszym roku życia. Zanikają do 3 rż. u 75% dzieci z wczesnym początkiem zapalenia. Obecność chorób atopowych u rodziców (w szczególności AZS) wiąże się z wczesnym ujawnieniem i ciężkością zmian skórnych. Stopień ciężkości choroby, wczesne uczulenia na soję i pszenicę wiążą się z gorszą prognozą co do przebiegu AZS. Nie udowodniono, by inne czynniki, takie jak płeć, karmienie naturalne, wiek dziecka, w którym do diety wprowadzono produkty stale, palenie tytoniu przez oboje rodziców i matkę w czasie ciąży, obecność zwierząt domowych, liczba rodzeństwa, poziom wykształcenia rodziców i liczba infekcji miały wpływ na początek i ciężkość AZS. Prewencja pierwotna i wtórna AZS Badania kontrolowane przeprowadzone u niemowląt z ryzykiem rozwoju chorób atopowych wykazały, że dieta oparta na mieszankach mlecznych zawierających hydrolizaty kazeiny o wysokim stopniu hydrolizy lub żywienie hydrolizatem serwatkowym o nieznacznym stopniu hydrolizy, w porównaniu ze standardowym mlekiem modyfikowanym zmniejszają ryzyko zachorowania na AZS w ciągu pierwszych 6 lat życia, ale nie wpływają na częstość występowania astmy w 6 roku życia. Nie zaleca się diet eliminacyjnych u matki, gdyż ich skuteczność jest wątpliwa. 284

Niektóre obserwacje potwierdzają korzystny wpływ probiotyków w diecie matki i niemowlęcia na zmniejszenie częstości AZS, choć bez wpływu na rozwój uczulenia i alergii dróg oddechowych. Pozostaje do wyjaśnienia, czy wczesna interwencja farmakologiczna za pomocą blokerów receptora histaminowego H1 lub wczesne leczenie pimekrolimusem miejscowym mogą zmieniać naturalny przebieg marszu atopowego i zapobiegać rozwojowi astmy u dzieci. Piśmiennictwo 1. Akdis C.A., Akdis M., Bieber T. et al.: Diagnosis and treatment of atopic dermatitis in children and adults: European Academy of Allergology and Clinical Immunology/American Academy of Allergy, Asthma and Immunology/PRACTALL Consensus Report. Allergy 2006; 61: s. 969–987. 2. Akdis C.A., Akdis M.: Immunological differences between intrinsic and extrinsic types of atopic dermatitis. Clin Exp Allergy 2003; 33: s. 1618–1621. 3. Akdis M., Simon H.U., Weigl L. et al.: Skin homing (cutaneus lymphocyte-associated antigen-positive) CD8+ T cells respond to superantigen and contribute to eosinophilia and IgE production in atopic dermatitis. J Immunol 1999; 163: s. 466–475. 4. Akei H.S., Brandt E.B., Mishra A. et al.: Epicutaneous aeroallergen exposure induces systemic TH2 immunity that predisposes to allergic nasal responses. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: s. 62–69. 5. Ambach A., Bonnekoh B., Gollnick H.: Perforin hyperreleasability and depletion in cytotoxic T cells from patients with exacerbated atopic dermatitis and asymptomatic rhinoconjunctivitis allergica. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: s. 878– 886. 6. Boguniewicz M., Leung D.Y.: Atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: s. 475–480. 7. Chen L., Martinez O., Overbergh L. et al.: Early up-regulation of Th2 cytokines and late surge of Th1 cytokines in an atopic dermatitis model. Clin Exp Immunol 2004; 138: s. 375–387. 8. Eichenfield L.F., Hanifin J.M., Beck L.A. et al.: Atopic dermatitis and asthma: parallels in the evolution of treatment. Pediatrics 2003; 111: s. 608–616. 9. Eigenmann P.A.: Clinical features and diagnostic criteria of atopic dermatitis in relation to age. Pediatr Allergy Immunol 2001; 2 (suppl 14): s. 69–74. 10. Flohr C., Johansson S.G.O., Wahlgren C.F. et al.: How atopic is atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 150–158. 11. Gilani S.J., Gonzalez M., Hussain I. et al.: Staphylococcus aureus recolonization in atopic dermatitis: beyond the skin. Clin Exp Dermatol 2005; 30: s. 10–13. 12. Gilliet M., Soumelis V., Watanabe N. et al.: Human dendritic cells activated by TSLP and CD40L induce proallergic cytotoxic T cells. J Exp Med 2003; 197: s. 1059–1063. 13. Gliński W., Kruszewski J., Silny W. i wsp.: Postępowanie diagnostyczno-profilaktyczno-lecznicze w atopowym zapaleniu skóry. Konsensus grupy roboczej specjalistów krajowych ds. dermatologii i wenerologii oraz alergologii. Post Dermatol Alergol 2004; 21: s. 265–277. 14. Hamid Q., Boguniewicz M., Leung D.Y.: Differential in situ cytokine gene expression in acute versus chronic atopic dermatitis. J Clin Invest 1994; 94: s. 870–876. 15. Hanifin J.M., Rajka G.: Diagnostic features of atopic dermatitis. Acta Derm Venereol Suppl. (Stockh)1980: 92: s. 44–47. 16. Herrick C.A., MacLeod H., Glusac E. et al.: Th2 responses induced by epicutaneous or inhalational protein exposure are differentialy dependent on IL-4. J Clin Invest 2000; 105: 765–775. 17. Hoeger P.H.: Antimicrobial susceptibility of skin-colonizing S.aureus strains in children with atopic dermatitis. Pediatr Allergy Immunol 2004; 15: 474–777. 18. Hoffjan S., Epplen J.T.: The genetics of atopic dermatitis: recent findings and future options. J Mol Med 2005; 83: s. 682– 692. 19. Howell M.D., Novak N., Bieber T. et al.: Interleukin-10 down regulates anti-microbial peptide expression in atopic dermatitis. J Invest Dermatol 2005; 125: s. 738–745. 20. Illi S., von Mutius E., Lau S. et al.: The natural course of atopic dermatitis from birth to age 7 years and the association with asthma. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: s. 925–931. 21. Imayama S., Shimozono Y., Hoashi M. et al.: Reduced secretion of IgA to skin surface of patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 1994; 94: s. 195–200. 22. Jeong C.W., Ahn K.S., Rho N.K. et al.: Differential in vivo cytokine mRNA expression in lesional skin of intrinsic vs.extrinsic atopic dermatitis patients using semiquantitative RT-PCR. Clin Exp Allergy 2003; 33: s. 1717–1724. 23. Johansson S.G., Bieber T., Dahl R. et al.: Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October 2003. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: s. 832–836. 24. Johansson S.G., Hourihane J.O., Bousquet J. et al.: EAACI (the European Academy of Allergology and Cinical Immunology) nomenclature task force. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force. Allergy 2001; 56: s. 813–824.

285

25. Lau S., Nickel R., Niggemann B. et al.: The development of childhood asthma: lessons from the German Multicentre Allergy Study (MAS). Paediatr Respir Rev 2002; 3: s. 265–272. 26. Leung D.Y., Boguniewicz M., Howell M.D. et al.: New insights into atopic dermatitis. J Clin Invest 2004; 113: s. 651–657. 27. Leung D.Y.: Atopic dermatitis: new insights and opportunities for therapeutic intervention. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: s. 860–876. 28. Liu A.Y., Destoumieux D., Wong A.V. et al.: Human beta-defensin-2 production in keratynocytes is regulated by interleukin-1, bacteria, and the state of differentation. J Invest Dermatol 2002; 118: s. 275–281. 29. Małolepszy J., Liebhart J., Wojtyniak B. i wsp.: Występowanie chorób alergicznych w Polsce. Alergia Astma Immunol 2000; 5: s. 164–169. 30. Morar N., Willis-Owen S.A., Moffatt M.F. et al.: The genetics of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: s. 24–34. 31. Nomura I., Goleva E., Howell M.D. et al.: Cytokine milieu of atopic dermatitis, as compared to psoriasis, skin prevents induction of innate immune response genes. J Immunol 2003; 171: s. 3262–3269. 32. Novak N., Bieber T., Leung D.Y.: Immune mechanisms leading to atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2003; 112: s. 128–139. 33. Novak N., Valenta R., Bohle B. et al.: FcepsilonRI engagement of Langerhans cell-like dendritic cells and inflammatory dendritic epidermal cell-like dendritic cells induces chemotactic signals and different T-cell phenotypes in vitro. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: s. 949–957. 34. Ong P.Y.: Is/are pattern recognition repecepr(s) for Staphylococcus aureus defective in atopic dermatitis. Dermatology 2006; 212: s. 19–22. 35. Osborn D.A., Sinn J.: Formulas containing hydrolysed protein for prevention of allergy and food intolerance in infants.Cochrane Database Syst Rev 2006; CD003664. Review. 36. Osborn D.A., Sinn J.K.: Prebiotics in infants for prevention of allergic disease and foodhypersensitivity. Cochrane Database Syst Rev 2007 17;(4): CD006474. 37. Palmer C.N., Irvine A.D., Terron-Kwiatkowski A. et al.: Common loss-of-function variants of the epidermal barrier protein filaggrin area major predisposing factor for atopic dermatitis. Nat Genet 2006; 38: s. 441–446. 38. Pivarcsi A., Homey B.: Chemokine networks in atopic dermatitis: traffic signals of disease. Curr Allergy Asthma Rep 2005; 5: s. 284–290. 39. Rancé F., Boguniewicz M., Lau S.: New visions for atopic eczema: an iPAC summary and future trends. Pediatr. Allergy Immunol. 2008; 19 Suppl. 19: s. 17–25. 40. Rancé F.: Food allergy in children suffering from atopic eczema. Pediatr Allergy Immunol 2008; 19: s. 279–284; 41. Rhodes H.L., Thomas P., Sporik R. et al.: A birth cohort study of subjects at risk of atopy: twenty-two-year follow-up of wheeze and atopic status. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: s. 176–180. 42. Roll A., Cozzio A., Fischer B. et al.: Microbial colonization and atopic dermatitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004; 4: s. 373–378. 43. Sampson H.A.: Atopic dermatitis: immunological mechanisms in relation to phenotype. Pediatr Allergy Immunol 2001; 12 (suppl. 14): s. 62–68. 44. Saurat J.H.: Eczema in primary immune-deficiences clues to the pathogenesis of atopic dermatitis with special reference to the Wiskott-Aldrich syndrome. Acta Derm Venereol (Stockh) 1985; 114: s. 125–128. 45. Schafer T., Heinrich J., Wjst M. et al.: Association between severity of atopic eczema and degree of sensitization to aeroallergens in school children. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: s. 1280–1284. 46. Sicherer S.H., Leung D.Y.: Advances in allergic skin disease, anaphylaxis, and hypersensitivity reactions to foods, drugs, and insects. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: s. 153–163. 47. Spergel J.M., Mizoguchi E., Brewer J.P. et al.: Epicutaneous sensitization with protein antigen induces localised allergic dermatitis and hyperesponsineness to metacholine after single exposure to aerolised antigen in mice. J Clin Invest 1998; 101: s. 1614–1622. 48. Spergel J.M., Mizoguchi E., Oettgen H. et al.: Roles of Th1 and Th2 cytokines in a murine model of allergic dermatitis. J Clin Invest 1999; 103; s. 1103–111. 49. Spergel J.M., Paller A.S.: Atopic dermatitis and the atopic march. J Allergy Clin Immunol 2003; 112: s. 118–127. 50. Steinke J.W., Borish L., Rosenwasser L.J.: Genetics of hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: s. 495–501. 51. Sugiura H., Ebise H., Tazawa T. et al.: Large-scale DNA microarray analysis of atopic skin lesions shows over-expression of an epidermal differentiation gene cluster in the alternative pathway and lack of protective gene expression in the cornified envelope. Br J Dermatol 2005; 152: 146–149. 52. Takaoka A., Arai I., Sugimoto M. et al.: Expression of IL-31 gene transcripts in NC/Nga mice with atopic dermatitis. Eur J Pharmacol 2005; 1; 516: s. 180–181. 53. Taϊeb A., Hanifin J., Cooper K. et al.: Proceeding of the 4th Georg Rajka International symposium on Atopic Dermatitis, Arcachon, France, September 15–17,2005. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: s. 378–390. 54. Thepen T., Langeveld-Wildschut E.G., Bihari I.C. et al.: Biphasic response against aeroallergen in atopic dermatitis showing a switch from an initial TH2 response to a TH1 response in situ: an immunocytochemical study. J Allergy Clin Immunol 1996; 97: s. 828–837.

286

55. Toda M., Leung D.Y., Molet S. et al.: Polarized in vivo expression of IL-11 and IL-17 between acute and chronic skin lesions. J Allergy Clin Immunol 2003; 111: s. 875–881. 56. Tomi N.S., Kranke B., Aberer E.: Staphylococcal toxin in patients with psoriasis, atopic dermatitis, and erythroderma, and in healthy control subjects. J Am Acad Dermatol 2005; 53: 67–72. 57. Verhagen J., Akdis M., Traidl-Hoffmann C. et al.: Absence of T-regulatory cell expression and function in atopic dermatitis skin. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: s. 176–183. 58. Werfel T., Kapp A.: Environmental and other major provocation factors in atopic dermatitis. Allergy 1998; 53: s. 731–739. 59. Werfel T., Morita A., Grewe M. et al.: Allergen specificity of skin-infiltrating T cells is not restricted to a type-2 cytokine pattern in chronic skin lesions of atopic dermatitis. J Invest Dermatol 1996; 107: s. 871–876. 60. Williams H.C.: Atopic dermatitis. N Engl J Med 2005; 352: s. 2314–2324. 61. Wollenberg A., Wagner M., Gunther S. et al.: Plasmacytoid dendritic cells: a new cutaneous dendritic cell subset with distinct role in inflammatory skin diseases. J Invest Dermatol 2002; 119: s. 1096–1102. 62. Wuthrich B.: Clinical aspects, epidemiology, and prognosis of atopic dermatitis. Ann Allergy Asthma Immunol 1999; 83: s. 464–470. 63. Zutavern A., Hirsch T., Leupold W. et a.: Atopic dermatitis, extrinsic atopic dermatitis and the hygiene hypothesis: results from a cross-sectional study. Clin Exp Allergy 2005; 35: s. 1301–1308.

287

IV. CHOROBY UKŁADU MOCZOWEGO

1. WADY UKŁADU MOCZOWEGO Małgorzata Barć-Czarnecka Większość chorób układu moczowego rozwija się na podłożu wrodzonych wad nerek, moczowodów, pęcherza moczowego i cewki moczowej. Wady układu moczowego to najczęstsze anomalie wrodzone. Największym zagrożeniem są stanowią patologie upośledzające odpływ moczu, ponieważ doprowadzają do szybkiego uszkodzenia miąższu nerek i rozwoju niewydolności. Dlatego wczesne rozpoznanie i właściwe leczenie wad dróg moczowych ma podstawowe znaczenie w dalszym rokowaniu, daje szansę na utrzymanie funkcji nerek, a tym samym prawidłowy rozwój dziecka. Poniżej opisano wady układu moczowego, które pojawiają się najczęściej.

Stulejka (phimosis) Jest to stan, w którym nie można zsunąć napletka z żołędzi i uwidocznić ujścia zewnętrznego cewki. Należy pamiętać, że w pierwszych miesiącach życia napletek jest fizjologicznie nieodprowadzalny, a jednak przez część lekarzy uważane jest to za wadę. Niewłaściwe postępowanie, a zwłaszcza usilne próby odprowadzania napletka mogą doprowadzić do rozwoju jatrogennej stulejki. Nieodprowadzalny napletek u noworodka i niemowlęcia nie wymaga leczenia. W razie punktowych zwężeń zalecane jest systematyczne, delikatne rozszerzanie zwężonego napletka kleszczykami. Po kilku tygodniach takiego postępowania należy całkowicie odkleić napletek i oczyścić rowek zażołędny. Zabieg ten należy wykonać w znieczuleniu miejscowym. Możliwe jest także przeprowadzenie zabiegu chirurgicznego, z częściowym zachowaniem napletka. Obrzezanie i jego celowość są nadal szeroko dyskutowane. W Stanach Zjednoczonych i w Wielkiej Brytanii od wielu lat obserwuje się tendencję do zmniejszania liczby wykonywanych zabiegów ze wskazań medycznych. Załupek (paraphimosis) Powstaje wówczas, kiedy zsunięty poniżej rowka zażołędnego napletek ulega zadzieżgnięciu i nie może być odprowadzony. Ucisk spowodowany zadzieżgnięciem prowadzi do zastoju żylnego i narastającego obrzęku, co może doprowadzić do martwicy żołędzi. Leczenie – natychmiastowe ręczne odprowadzenie. Jeżeli się ono nie powiedzie, konieczna jest natychmiastowa interwencja chirurgiczna.

Spodziectwo (hypospodiasis) Jest to jedna z najbardziej rozpowszechnionych wrodzonych wad zewnętrznych narządów płciowych u chłopców. Charakteryzuje się niedorozwojem obwodowego odcinka cewki, co prowadzi do umiejscowienia się jej ujścia na brzusznej powierzchni prącia. Ujście cewki od urodzenia bywa zwężone, co może być przyczyną poważnych zmian w drogach moczowych.

289

Etiologia Przyczyna powstania spodziectwa nie jest do końca poznana. Można ją rozpatrywać jako efekt wrodzonej endokrynopatii spowodowanej nieprawidłowym wydzielaniem lub syntezą hormonów biorących udział w rozwoju zewnętrznych narządów płciowych. Sposób dziedziczenia nie jest wyjaśniony. Wśród towarzyszących wad rozwojowych najczęściej obserwuje się niezstąpienie jąder i przepukliny pachwinowe. Klasyfikacja opiera się na umiejscowieniu ujścia zewnętrznego cewki moczowej. Wyróżnia się spodziectwo: • żołędziowe • prąciowe • prąciowo-mosznowe • kroczowe. Spodziectwo żołędziowe – ujście cewki moczowej znajduje się na żołędzi pomiędzy rowkiem a szczytem. W tych postaciach często współistnieje zwężenie ujścia zewnętrznego cewki moczowej. Spodziectwo prąciowe – ujście cewki moczowej znajduje się na bocznej powierzchni prącia. W większości przypadków prącie jest przygięte, co sprawia wrażenie niedorozwoju narządu. Spodziectwo prąciowo-mosznowe – ujście zewnętrzne cewki znajduje się w kącie prąciowo-mosznowym, ale moszna nie jest rozszczepiona. Prącie jest brzusznie przygięte i niekiedy niedorozwinięte. Często współistnieje wnętrostwo. Spodziectwo kroczowe – jest to postać rzadka, ale najcięższa. Ujście zewnętrzne cewki znajduje się nisko w fałdach rozszczepionej moszny. Czasami budowa krocza może budzić wątpliwości co do płci dziecka i dlatego konieczna jest dodatkowo diagnostyka anatomiczna, hormonalna oraz genetyczna.

Ryc. 1. Spodziectwo.

Leczenie Dyskutowana jest nadal celowość przedoperacyjnego leczenia hormonalnego, podawania testosteronu lub HCG. Wszystkie postacie spodziectwa wymagają leczenia chirurgicznego. W głębokich spodziectwach często stosuje się leczenie wieloetapowe. Ogólnie panuje tendencja do obniżania wieku operacyjnego poniżej drugiego roku życia.

Wierzchniactwo (epispodiasis) Jest to grzbietowe rozszczepienie cewki moczowej, która w postaci rynienki przebiega na grzbietowej powierzchni skróconego prącia pomiędzy rozdzielonymi ciałami jamistymi. Napletek wykształcony jest tylko na brzusznej powierzchni prącia. Częsta jest postać z nietrzymaniem moczu, co 290

wynika z niewykształcenia szyi pęcherza. U dziewczynek wada ta występuje rzadko. Prowadzi ona wówczas do całkowitego rozdzielenia ciał jamistych łechtaczki, co łączy się z nieprawidłowościami cewki i nietrzymaniem moczu. Objawy kliniczne U chłopców charakterystyczny jest obraz prącia przygiętego grzbietowo, z otwartą płytką cewkową i nietrzymanie moczu. Leczenie Wyłącznie chirurgiczne.

Wnętrostwo Stan, w którym jądro po jednej lub po obu stronach pozostaje poza moszną. Jest to związane z zatrzymaniem jądra w jego wędrówce do moszny. U około 99% dzieci jądro schodzi do moszny do końca 1 roku życia. Wyróżnia się jądro: • brzuszne • kanałowe • ektopowe • wędrujące Niezstąpione jądra są bardziej podatne na skręt i uraz, może im towarzyszyć bezpłodność oraz duże ryzyko rozwoju nowotworu w późniejszym wieku. Jądro należy sprowadzić do moszny około 2 roku życia, zmniejsza się wtedy ryzyko niepłodności, natomiast ryzyko rozwoju nowotworu nie zmienia się. Leczenie Zachowawcze lub operacyjne. Leczenie zachowawcze to terapia hormonalna ludzką gonadotropiną łożyskową. Kwalifikuje się do niego dzieci z postacią kanałową i wędrującą. Postać brzuszna i ektopowa kwalifikują się do leczenia operacyjnego.

Zastawki cewki tylnej Są to nadmiernie przerośnięte fałdy błony śluzowej, które leżąc w cewce błoniastej tworzą przeszkodę w odpływie moczu z pęcherza moczowego. Jest to jedna z najczęstszych wad podpęcherzowych u chłopców. Częstość jej powstawania ocenia się na od 1 : 3000 do 1 : 8000 urodzeń. Etiopatogeneza Przyczyna powstania wady nie jest ostatecznie wyjaśniona. Stephens i współpracownicy uważają, że jest to pozostałość nieprawidłowo przemieszczonych przewodów Wolffa, które nie uległy regresji. Według innych autorów zastawki mogą być pozostałościami przedniej części fałdów cewkowo-pochwowych, z których u dziewczynek rozwija się błona dziewicza. Zastawki występują pod 2 postaciami: • w pierwszej nadmiernie przerośnięte parzyste fałdy błony śluzowej układają się pomiędzy wzgórkiem nasiennym i przednią ścianą cewki moczowej, tworząc w czasie mikcji „gniazda jaskółcze” utrudniające odpływ moczu z pęcherza,. • w drugiej postaci – przesłonowej poniżej wzgórka nasiennego stwierdza się łącznotkankową błonę z otworem w części centralnej. 291

W obu przypadkach płatki zastawki, leżąc w cewce tylnej, stanowią przeszkodę w odpływie moczu z pęcherza na zewnątrz. Wtórnie do zwiększonego oporu wypieracz przerasta, co doprowadza do beleczkowania ściany pęcherza i powstania pseudouchyłków. Ten przerost wypieracza osłabia ujście moczowodowe i może doprowadzić do powstania zwężenia moczowodowo-pęcherzowego oraz wstecznego odpływu pęcherzowo-moczowodowego. W obu przypadkach może to doprowadzić do masywnego wodonercza i poszerzenia moczowodów. Objawy kliniczne Obraz kliniczny i nasilenie zmian w dolnych i górnych drogach moczowych zależy od stopnia przeszkody i okresu, w którym się pojawia. Jeżeli powstaje we wczesnym okresie ciąży prowadzi do niedorozwoju nerek (hipopolazja), po 10–12 tygodniu życia płodowego jest przyczyną powstania wodonercza i poszerzenia moczowodów. Wada ta, powodując zaburzenia w odpływie moczu z pęcherza, prowadzi do zalegania moczu, a tym samym do rozwoju zakażeń. Nawracające zakażenia, wodonercze i zmiany zapalne wynikające z odpływów pęcherzowo-moczowodowych mogą doprowadzić do rozwoju niewydolności nerek. Objawy kliniczne są różnorodne i zależą od lokalizacji przeszkody. Dzięki coraz powszechniejstosowanym badaniom prenatalnym (USG) rozpoznanie tej anomali jest coraz częstsze. Obecność zastawek cewki tylnej u płodu męskiego można podejrzewać, gdy w badaniu ultrasonograficznym stwierdza się wodonercze z poszerzonymi moczowodami. W ciężkich postaciach obserwuje się małowodzie. Noworodki i niemowlęta z zastawkami cewki tylnej są w ciężkim stanie ogólnym, z objawami niewydolności nerek i zakażeniem układu moczowego. Stwierdza się u nich duży wzdęty brzuch. W jamie brzusznej wyczuwa się guzowate twory, które są powiększonymi nerkami. W dole brzucha obecny jest twardy, przerośnięty pęcherz moczowy. Dziecko oddaje mocz kroplami z dużym trudem. Jeżeli mocz jest zakażony, może dojść do posocznicy. Rozpoznanie Podstawowym badaniem w rozpoznawaniu zastawek cewki tylnej jest cystografia mikcyjna. Czasami wadę można rozpoznać w badaniu USG, które wraz z cystografią powinny być uzupełnione badaniami czynnościowymi. Badania czynnościowe układu moczowego (urografia, renoscyntygrafia) określają stan i rozmiar uszkodzenia nerek, funkcję oraz obrazują nasilenie wodonercza i stopień poszerzenia moczowodów. Cystoskopię należy przeprowadzić u wszystkich dzieci jak najszybciej po wyrównaniu ciężkiego stanu ogólnego. Na jej podstawie ustala się typ zastawek, stopień przerostu ściany i szyi pęcherza. Czasami w czasie cystoskopii wykonuje się zabieg usunięcia zastawek.

Ryc. 2. Badanie cystograficzne zastawki cewki tylniej.

292

Leczenie W postępowaniu terapeutycznym konieczne jest natychmiastowe odbarczenie dróg moczowych, opanowanie zaburzeń elektrolitowych i zakażenia oraz poprawienie stanu ogólnego dziecka. Po uzyskaniu poprawy stanu ogólnego, można przyjąć dwa sposoby postępowania – u chłopców z niewielkimi zmianami w drogach moczowych wykonuje się resekcję zastawek, a następnie przez wiele miesięcy prowadzone jest leczenie przeciwbakteryjne. Co kilka miesięcy wykonuje się kontrolę USG, a następnie po ok. 6–12 miesiącach cystografię mikcyjną oraz badanie urodynamiczne. U dzieci ze znacznymi zmianami w drogach moczowych zachodzi niekiedy konieczność czasowego odprowadzenia moczu. Dobrymi, krótkotrwałymi sposobami są wtedy nefrostomia lub cystostomia. Długotrwałe utrzymanie cewnika sprzyja zakażeniom i hamuje prawidłową czynność pęcherza i cewki moczowej, dlatego w takim przypadku należy operacyjnie wytworzyć przetokę moczowodowo-skórną. Przetoki tego typu utrzymuje się co najmniej przez 12 miesięcy, aż do uzyskania wyraźnej poprawy stanu górnych dróg moczowych i czynności pęcherza moczowego. Po uzyskaniu poprawy operacyjnie likwiduje się przetokę i jednocześnie, jeśli jest to potrzebne, operuje się wsteczne odpływy. Pozostaje jednak problem leczenia schorzeń towarzyszących wynikających z różnego stopnia utrudnień w odpływie moczu, które są przyczyną wczesnych lub późnych zmian w górnych i dolnych drogach moczowych. Wczesne zmiany są spowodowane nieprawidłowym rozwojem nerek w okresie płodowym i utrudnionym odpływem moczu w życiu płodowym, na które nakładają się zakażenia układu moczowego. Stopień uszkodzenia nerek zależy od ciężkości wady oraz od tego, kiedy rozpoczęto leczenie i czy było ono prawidłowe. Do późnych następstw zastawek cewki tylnej należą zaburzenia czynności pęcherza moczowego, stwierdzane u 50–80% pacjentów w tej grupie. Profil dysfunkcji zmienia się wraz z wiekiem – od pęcherzy nadreaktywnych o małej podatności w pierwszych latach życia w kierunku pęcherzy niedoczynnych o dużej pojemności i małej możliwości skurczowej mięśnia wypieracza pęcherza. Pacjenci z zastawką cewki tylnej wymagają stałej kontroli urodynamicznej, której celem jest prawidłowe rozpoznanie i leczenie poszczególnych faz zaburzeń czynności pęcherza. Obecnie wśród badaczy trwa dyskusja, czy zaburzenia te są stałe i niezmienne w czasie, czy też stanowią różne fazy tego samego schorzenia. Według danych z rejestrów dzieci leczonych nerkozastępczo uropatie zaporowe, do których zalicza się zastawki cewki tylnej, stanowią najczęstszą przyczynę rozwoju przewlekłej choroby nerek u dzieci do 18 roku życia.

Sklejenie warg sromowych mniejszych Jest to dość częsta wada zewnętrznych narządów płciowych u dziewczynek, która sprzyja infekcjom układu moczowego, a w zaawansowanych postaciach jest przyczyną utrudnionego odpływu. Wargi sromowe w okresie dzieciństwa są pokryte hipoestrogenowym nabłonkiem, który łatwo ulega sklejeniu pod wpływem stanu zapalnego lub stałego drażnienia. Najczęściej pojawia się około drugiego roku życia. Popularne obecnie długotrwałe stosowanie pampersów sprzyja zwiększeniu częstości występowania wady. Badanie zewnętrznych narządów płciowych jest podstawą rozpoznania. Jednak w każdym przypadku należy wykluczyć wady rozwojowe oraz zaburzenia różnicowania płci. Leczenie polega na rozdzieleniu warg sromowych mniejszych w znieczuleniu miejscowym. Po zabiegu zalecane jest stosowanie maści estrogenowych przez kilka tygodni.W przypadkach nawracających, konieczna jest interwencja chirurgiczna.

293

Zwężenie ujścia zewnętrznego cewki moczowej u dziewczynek Rozpoznaje się u dziewczynek, u których stwierdza się nawracające infekcje układu moczowego, a nie stwierdzono wad rozwojowych. Natomiast w badaniu cystograficznym widoczne jest zwężenie ujścia zewnętrznego cewki moczowej z charakterystycznym obrazem „płomienia świecy”. Etiologia Do chwili obecnej nie wyjaśniono ostatecznie przyczyny zwężenia ujścia zewnętrznego cewki i przerostu szyi pęcherza. Obserwacje prowadzone na szeroką skalę sugerują, że może to być konsekwencją niestabilnego pęcherza moczowego lub dyssynergii zwieraczowo-wypieraczowej. Objawy Nawracające zakażenia dróg moczowych, często połączone z objawami dysurycznymi, częstomocz, popuszczanie moczu, przerywany strumień moczu. Rozpoznanie Podstawowe znaczenie ma badanie USG nerek i pęcherza moczowego. Konieczne jest także wykonanie badania urodynamicznego i cystouretrografii mikcyjnej. Leczenie Konieczne jest systematyczne leczenie przeciwbakteryjne oraz terapia zaburzeń czynnościowych. Czasami prowadzone jest leczenie alfa-adrenolitykami i lekami antycholinergicznymi. Rozszerzanie cewki moczowej jest obecnie rzadko stosowane. Jeżeli leczenie zachowawcze okazuje się nieskuteczne, prowadzi się delikatne rozszerzanie obwodowego, zwężonego odcinka.

Wodonercze Jest to utrudnienie odpływu moczu z miedniczki nerkowej do moczowodu, co prowadzi do poszerzenia układu zbiorczego, a następnie do destrukcji miąższu nerki i upośledzenia jej funkcji. Utrudnienie odpływu moczu z miedniczki może być spowodowane przeszkodą anatomiczną oraz zaburzeniami czynnościowymi. Etiologia Wielu autorów uważa, że rozwój wodonercza jest wieloczynnikowy. Przyczyny te można podzielić na: • wewnętrzne • zewnętrzne • wtórne Wewnętrzne to zwężenie połączenia miedniczkowo-moczowodowego, hipoplastyczny proksymalny odcinek moczowodu oraz wysokie odejście moczowodu. Przyczyny zewnętrzne powodujące utrudniony odpływ moczu są związane z krzyżującymi się z miedniczką nieprawidłowymi naczyniami krwionośnymi. Wtórne przyczyny to masywne odpływy pęcherzowo-moczowodowe oraz zastawki cewki tylnej. Objawy kliniczne Duże wodonercze u noworodka może być rozpoznawane podczas rutynowego badania jako masa wyczuwalna przy palpacji jamy brzusznej. U dzieci starszych główne objawy to ból okolicy lędź-

294

wiowej z towarzyszącymi wymiotami, zaburzenia przyrostu masy ciała, słaby apetyt, zakażenie układu moczowego. Rozpoznanie Ustala się je głównie na podstawie badania ultrasonograficznego, chociaż w ten sposób trudno jest ocenić stopień przeszkody miedniczkowo-moczowodowej. Okresowo powtarzane badania pozwalają ustalić dynamikę i stopień powiększania się miedniczki. Z badań izotopowych szczególnie przydatna jest scyntygrafia dynamiczna, która umożliwia jakościową i ilościową ocenę czynności nerek. Urografia zalecana jest przez około 42% urologów oraz 29% nefrologów. Głównym wskazaniem do jej wykonania jest podejrzenie zdwojenia nerki. Badanie to dostarcza informacji zarówno o stanie anatomicznym, jak i czynnościowym nerek. W niektórych ośrodkach jest ono wykonywane przed planowanym zabiegiem operacyjnym. Należy pamiętać, że nigdy nie ma wskazań do wykonania urografii u noworodka. Obecnie uważa się, że zastosowanie urografii w obrazowaniu wodonercza u małych dzieci może być powodem nadrozpoznawalności zwężenia pęcherzowo-moczowodowego i przedwczesnej klasyfikacji do leczenia operacyjnego. Jest to związane z niedojrzałością nerki i większą podatnością miedniczki na rozciąganie, co może nastąpić po podaniu kontrastu (związane jest to z gorszym lub całkowitym brakiem odpływu moczu). Wprowadzenie obrazowych badań prenatalnych w istotny sposób zmieniło obraz tej choroby, prowadząc do rozpoznania wady w pierwszych dniach życia. Towarzystwo Płodowej Urologii (Society of Fetal Urology) ustaliło klasyfikację wrodzonego wodonercza, która okazała się jednak mało precyzyjna. Tabela 1. Klasyfikacja wrodzonego wodonercza Stopień I Stopień II Stopień III Stopień IV

miedniczka nerkowa nieznacznie poszerzona, kielichy nieposzerzone, prawidłowa warstwa korowa miedniczka miernie poszerzona, nieznaczne poszerzenie kielichów miedniczka nerkowa i kielichy znacznie poszerzone, kora nerkowa prawidłowa bardzo duża miedniczka, znacznie poszerzone kielichy nerkowe, kora nerki zwieńczała.

Przyjmuje się, że poszerzenie miedniczki ponad 20 mm w okresie noworodkowym w projekcji p-a jest patologiczne. Dzieci te wymagają dalszej obserwacji i badań kontrolnych. W ocenie wielkości wodonercza u noworodka w pierwszych dniach życia należy zachować dużą ostrożność.

Ryc. 3. Lewostronne wodonercze.

295

Leczenie U noworodków i niemowląt, zwłaszcza z jednostronnym wodonerczem, nie ustalono jednolitego sposobu postępowania. Większość autorów uważa, że należy je leczyć zachowawczo. Wczesnej interwencji chirurgicznej wymagają dzieci, u których miedniczka jest większa niż 40–50 mm. Poszerzenie nieprzekraczające 20 mm wymaga obserwacji i dalszych okresowych badań. Istotnym wskazaniem do leczenia operacyjnego jest upośledzenie czynności nerki, definiowane jako obniżenie jej udziału w oczyszczaniu w badaniu izotopowym i/lub nasilenie wodonercza w badaniu USG. Na początku lat 80. większość urologów opowiadała się za stanowiskiem, że wodonercze rozpoznane u noworodków należy wcześnie operować. Uważano, że niedojrzałe nerki noworodków mają większą szansę na poprawę czynności, jeżeli przeszkoda zostanie szybko usunięta. Jednak długofalowe badania dowiodły, że staranna obserwacja w pierwszych dwóch latach życia wydaje się bezpiecznym i zalecanym sposobem postępowania u dzieci z wodonerczem. Podczas leczenia zachowawczego u większości dzieci następuje poprawa udziału nerki w oczyszczaniu i odpływie moczu. Powtarzane badania ultrasonograficzne i izotopowe pozwalają wychwycić moment konieczny do wykonania pieloplastyki. Należy pamiętać, że poprawę lub ustąpienie wodonercza obserwuje się nieraz po wielu miesiącach leczenia zachowawczego. Pogorszenie funkcji nerek opisywane jest rzadko. Odsetek pacjentów z wodonerczem leczonych początkowo zachowawczo, u których na skutek pogorszenia funkcji nerki istnieje konieczność leczenia operacyjnego różni się w poszczególnych doniesieniach od 14 do 52% i zależy od stopnia wodonercza oraz jego obecności po jednej lub obu stronach. U pacjentów ze złą funkcją nerki można uzyskać minimalną poprawę po udanej pieloplastyce. Nie ma pojedynczego „gold standard” testu, pozwalającego określić, u których dzieci do utrzymania lub poprawy funkcji nerki niezbędne jest leczenie chirurgiczne, a u których wystarcza zachowawcze.

Odpływ pęcherzowo-moczowodowy Etiologia Odpływy pęcherzowo-moczowodowe są najczęstszą nieprawidłowością budowy układu moczowego u dzieci i według różnych autorów dotyczą 1–10%. Mają postać wady izolowanej lub towarzyszą innym wrodzonym nieprawidłowościom rozwojowym. Dysfunkcję tę można określić jako zjawisko cofania się moczu z pęcherza do moczowodu. W 30% przypadków jest ono przyczyną wodonercza płodowego. W grupie noworodków i niemowląt przeważają chłopcy, natomiast w grupie dzieci starszych zdecydowaną większość, bo aż 80%, stanowią dziewczynki. Termin nefropatia odpływowa został wprowadzony po raz pierwszy przez Bayleya w związku z obecnością zmian bliznowatych stwierdzono w nerkach dzieci z OPM. Uważano, że o braku lub istnieniu wstecznych odpływów decyduje budowa mechanizmu zastawkowego, a szczególnie długość odcinka podśluzówkowego moczowodu. Twierdzono, że długość kanału podśluzówkowego do średnicy moczowodu wynosząca 5 : 1 zapobiega cofaniu się moczu z pęcherza do moczowodu. Jednak doświadczenia nabyte podczas wykonywania operacji antyrefluksowych przeczyły tej teorii. Nowe poglądy na temat przyczyny powstawania wstecznych odpływów wyparły dawną teorię niewydolności połączenia moczowodowo-pęcherzowego. Obecnie uważa się, że jest to związane z wysokim ciśnieniem mikcyjnym związanym z zaburzeniami mikcji. Innym zagadnieniem pozostającym w ścisłym związku z wstecznym odpływem jest zakażenie układu moczowego. Wsteczne odpływy stwierdza się u 40% dzieci z zakażeniem układu moczowego bez gorączki i aż u 70% dzieci z zakażeniami układu moczowego z towarzyszącą gorączką. Zwrócenie uwagi na warunki urodynamiczne stało się właśnie podstawą zmiany poglądów na zależność przyczynowo-skutkową pomiędzy odpływami a zakażeniem układu moczowego. Okazuje się,

296

że to nie obecność zakażenia decyduje o występowaniu odpływów, ale towarzyszące zaburzenia mikcji, stanowiąc czynnościową przeszkodę podpęcherzową, z jednej strony generują wysokie ciśnienie śródpęcherzowe, z drugiej natomiast prowadzą do zalegania moczu po mikcji. Wysokie ciśnienie śródpęcherzowe przewyższa ciśnienie otwarcia moczowodu i powoduje, że mocz cofa się z pęcherza do moczowodu, a zalegający mocz sprzyja rozwojowi zakażeń układu moczowego. Do podwyższenia ciśnienia mikcyjnego dochodzi w obecności przeszkody podpęcherzowej, która może mieć charakter anatomiczny lub czynnościowy. Przeszkodę anatomiczną stanowi naczęściej zastawka cewki tylnej oraz wrodzone lub nabyte zwężenia cewki moczowej, ale czasami także stulejka. Przeszkoda czynnościowa podpęcherzowa jest wyrazem nieprawidłowej relaksacji zwieraczy. Następstwem zarówno anatomicznych, jak i czynnościowych przeszkód są zaburzenia mikcji prowadzące do zalegania moczu, co pociąga za sobą powstawanie zakażeń. Dawniej uważano, że to infekcje są przyczyną wstecznych odpływów pęcherzowo-moczowodowych. Dlatego pojęcie nefropatii refluksowej ustępuje miejsca nefropatii wrodzonej, czyli hipodysplazji nerek. Uważa się, że wsteczne odpływy pęcherzowo-moczowodowe są jedną z najczęstszych genetycznie uwarunkowanych, dziedziczonych w sposób autosomalny, chorób układu moczowego. Wskazuje na to częstość występowania odpływów w jednej rodzinie, zwłaszcza wśród bliźniąt. Dotychczas nie jest poznany gen lub geny odpowiedzialne za powstanie odpływu. Niektórzy autorzy zwracają jednak uwagę na gen receptora angiotensyny 2 (GEN-AGTR2) odgrywający rolę w powstawaniu wad rozwojowych układu moczowego. W pierwszym roku życia odpływ wsteczny znacznie częściej zdarza się u chłopców niż u dziewczynek. Odpowiedzialne za to są dwa czynniki: w pierwszym półroczu życia ZUM jest częstszy u chłopców niż u dziewczynek, ponadto u chłopców w okresie niemowlęcym stwierdzono wyższe ciśnienie mikcyjne i niecałkowite opróżnianie pęcherza po mikcji. W czasie rozwoju hiperrefleksja ulega poprawie, ciśnienie mikcyjne obniża się, a częstość zakażeń i odpływów – zmniejsza. U dziewczynek po okresie niemowlęcym zwiększa się liczba odpływów, ponieważ częstsze są zaburzenia czynnościowe pęcherza moczowego i ZUM. Objawy kliniczne Związane są z zakażeniami układu moczowego i zaburzeniami oddawania moczu. Mają więc charakter wtórny: gorączka, parcie na mocz, bóle brzucha połączone z nudnościami i wymiotami. W wieku niemowlęcym objawy są nieswoiste. Klasyfikacja odpływów Różnorodność przyczyn powstania odpływów powoduje, że dotychczas nie opracowano ich wyczerpującej klasyfikacji. Ogólnie przyjmuje się podział zaproponowany przez International Reflux Study Committee, którego podstawą jest obraz moczowodu i układu kielichowo-miedniczkowego uzyskany podczas badania cystograficznego. Wspomniana klasyfikacja nie wyodrębnia biernego i czynnego odpływu, ani też stopnia zmian bliznowatych. Pomimo tych niedoskonałości, ujednolicony podział umożliwia porównywanie stosowanych metod leczniczych i uzyskanych wyników. Tabela 2. Klasyfikacja odpływów pęcherzowo- moczowodowych Stopień I Stopień II Stopień III Stopień IV Stopień V

odpływ sięga tylko moczowodu odpływ wypełnia moczowód, miedniczkę i kielichy, bez ich poszerzenia odpływ do nieznacznie poszerzonego moczowodu i miedniczki, z bardzo umiarkowanym zatarciem zarysów sklepień i kielichów poszerzenie i pozaginanie moczowodu z poszerzeniem miedniczki oraz kielichów z zatarciem ich sklepień moczowód znacznie poszerzony, poskręcany, dużego stopnia poszerzenie miedniczki i kielichów, zanik brodawek nerkowych

297

Ryc. 4. Stopnie refluksu w cytografii.

Rozpoznanie Podstawowym badaniem umożliwiającym rozpoznanie odpływu jest cystouretrografia mikcyjna. Na jej podstawie określa się kształt i wielkość pęcherz moczowego, cewki moczowej oraz stopień zalegania moczu po mikcji. Należy pamiętać, że cystografię wykonujemy przy jałowym posiewie moczu. Badaniem, które powinno być powszechnie stosowane jest bezinwazyjna i bezpieczna ultrasonografia. Urografia dożylna jest wartościowym lecz coraz rzadziej zalecanym badaniem. Na jej podstawie oceniamy wielkość nerek, stopień niedorozwoju, stan kory nerek i miedniczek nerkowych, obecność zdwojeń oraz wielkość i kształt moczowodu. Badanie izotopowe polecane jest przede wszystkim do określenia stanu czynnościowego nerek. Badanie urodynamiczne stało się integralną częścią kompleksowej diagnostyki dzieci z odpływami. Należy je przprowadzić, gdy na podstawie objawów można podejrzewać neurogenny pęcherz moczowy oraz u dzieci z zaburzeniami w oddawaniu moczu pod postacią naglących parć, częstomoczu, moczenia dziennego i nocnego. Cystoskopia w diagnostyce odpływów nie jest badaniem koniecznym. Powinna być wykonana wówczas, gdy na podstawie pozostałych badań nie można ustalić przyczyny odpływu. Leczenie Skoro patogeneza odpływów pęcherzowo-moczowodowych obecnie jest kontrowersyjna, to i leczenie jest kontrowersyjne. Proponowane jest zarówno leczenie zachowawcze, endoskopowe jak i leczenie chirurgiczne. Coraz lepiej poznana wieloprzyczynowość odpływów spowodowała, że zweryfikowano wiele wskazań do leczenia operacyjnego które obowiązywały jeszcze w latach 70. i 80. Wybór metody terapeutycznej jest uzależniony od wieku dziecka, stopnia odpływu, częstości występowania zakażeń układu moczowego, zmian bliznowatych w nerkach, obecności innych nieprawidłowości dróg moczowych oraz doświadczenia ośrodka. International Reflux Study Group przeprowadzila wieloośrodkowe badania, stwierdzając że 60% dzieci z odpływami ma blizny nerkowe obecne już w momencie rozpoznania refluksu, a powstanie nowych blizn odnotowano u 15% dzieci leczonych operacyjnie i u 14% dzieci leczonych zachowawczo. To dowodzi, że wyniki odległe i rokowanie co do uszkodzenia nerek nie zależą od sposobu leczenia. Obserwuje się także samoistne ustępowanie odpływów, co tym bardziej wydaje się potwierdzać zaprezentowane wcześniej stanowisko. Należy jednak podkreślić, że ujemną stroną metody zachowawczej jest długotrwała profilaktyka antybakteryjna i konieczność wielokrotnego powtarzania cystografii mikcyjnej. Wskazaniem do leczenia operacyjnego są nawracające zakażenia układu moczowego, rozpoznawane pomimo prawidłowego leczenia oraz przypadki odpływów wtórnych do wad anatomicznych, 298

takich jak zdwojenie górnych dróg moczowych, uchyłek okołomoczowodowy, zastawki cewki tylnej itp. Wybór techniki operacyjnej zależy od doświadczenia chirurga i preferencji jednej z wielu proponowanych metod. Szczególnym rodzajem interwencji chirurgicznej jest endoskopowe leczenie odpływów pęcherzowo-moczowodowych. Polega ono na wstrzyknięciu pod ujście moczowodowe odpowiedniej substancji, która podpierając ujście zapobiega cofaniu się moczu z pęcherza do moczowodu. Stosowany materiał powinien być łatwy w użyciu i bezpieczny dla organizmu. Nie może powodować odczynu zapalnego i immunologicznego oraz nie powinien ulegać przemieszczeniu. Takim materiałem jest powszechnie obecnie stosowany Deflux (Dextranomer/ Hyaluronic Acid Copolimer). Jest to obecnie najbardziej popularna metoda leczenia dzieci z odpływami. Umożliwia niemal natychmiastowe zlikwidowanie odpływu zwrotnego oraz istotne zmniejszenie nawrotów zakażeń układu moczowego, a także ograniczenie przyjmowania leków i wielokrotność wykonywania cystografii mikcyjnej. Skuteczność tej metody oceniana jest na 90%, ale zależy to od stopnia odpływu (im niższy stopień, tym wyższa skuteczność) i wymaga zwykle 2–3-krotnego powtórzenia zabiegu. Mała inwazyjność zabiegu i praktycznie brak powikłań sprawiają, że metoda ta stanowi alternatywę dla leczenia zachowawczego, zwłaszcza, że daje znacznie mniej nawrotów zakażeń. Obecny stan wiedzy nie pozwala jednoznacznie określić, która z trzech metod leczenia w największy sposób zredukuje ryzyko uszkodzenia nerek i rozwoju powikłań. Jednak, jeśli uznamy, że głównym celem wyleczenia odpływów pęcherzowo-moczowodowych jest uniknięcie codziennej profilaktyki ZUM lub wykonywania kontrolnych cystoureterografii, badań moczu przy każdej gorączce i/lub infekcji, to można rozważać przewagę leczenia endoskopowego i operacyjnego nad zachowawczym. Zresztą, zgodnie z wynikami Inernational Reflux Study przewaga leczenia operacyjnego polega na istotnym zmniejszeniu liczby zakażeń układu moczowego przebiegających z gorączką. Wydaje się, że doświadczenia ośrodka i stopień współpracy z rodziną są czynnikami, które także należy uwzględnić przy wyborze sposobu postępowania wobec pacjentów z nefropatią odpływową. Piśmiennictwo 1. Aaronson I.A.: Does deflux alter the paradigm for the management of chlidren with vesicoureteral reflux? Curr Urol Rep 2005; 6: s. 152–156. 2. Baka-Ostrowska M.: Odpływ pęcherzowo-moczowodowy a zakażenia układu moczowego. Pol Merk Lek 2008; supl. 4: s. 95–97. 3. Caione P., Villa M., Capozza N. et al.: Predictive risk factors for chronic renal failure in primary high grade, VUR. B.J.U.INT 2004; 93: s. 1309–1312. 4. Elder J.S., Diaz M., Caldamone A. et al.: Endoscopic therapy for vesicoureteral reflux: a meta-analysis. Reflux resolution and urinary tract infection. J Urol 2006, 175(2): s. 716–722. 5. Garin E.H., Olavvara F., Garcia-Nieto V. et al.: Clinical significance of primary vesicoureteral reflux and urinary antibiotic prophylaxis after acute pyelonephritis a multicenter, randomized, controlled study. Pediatrics 2006; 117(3): s. 626–632. 6. Greenfield S.P.: Vesicoureteral reflux – current treatment optins. Expert Opin Pharmacother 2003; 4(11): s. 1959–1966. 7. Kałużyńska A., Jander A., Puczko-Nogal B. i wsp.: Nefropatia refleksowa i zaporowa jako przyczyna niewydolności nerek u dzieci leczonych nerkozastępczo. Pol Mer Lek 2008; supl. 4: s. 101–104. 8. Litwin M.: Przewlekła niewydolność nerek. [w:] Sieniawska M., Wyszyńska T. (red.): Nefrologia Dziecięca. Wyd. Oinpharma, Warszawa 2004: s. 27–31. 9. Maternik M., Żurowska A., Czarniak P. i wsp.: Przebieg zaburzeń funkcji pęcherza moczowego u pacjentów z zastawką cewki tylnej na podstawie badań urodynamicznych. Pol Mer Lek 2008, supl. 4: s. 111–114. 10. Misseri R., Combs AJ., Horowitz M. et al.: Myogenic failure in posteriori urethral valve disease: Real or imagined? J Urol 2002; 168: s. 1844–1848. 11. Rutkowski B., Czekalski S., Sułowicz W. i wsp.: Epidemiologia chorób nerek w Polsce – program pilotażowy. Prz Lek 2004; 61: s. 22–24. 12. Schwab C.W.Jr., Wu H.Y., Selman H. et al.: Spontaneus resolution of vesicoureteral reflux; a 15-year perspective. J Urolol 2002; 168: s. 2594–2599. 13. Sillen U.: Vesicouretheral reflux in infants. Pediatr Nephrol 1999; 13: s. 355–361. 14. Skobejko-Włodarska L.: Co wiemy o czynności pęcherza u noworodków i niemowląt. Urol Pol 2007; 60(1): s. 19–24. 15. Warady B., Chadha V.: Chronic kidney disease in children; the globar perspective. Pediatr Nephrol 2007; 22(12): s. 1999–2009.

299

16. Wyszyńska T.: Nefropatia odpływowa. [w:] Sieniawska M., Wyszyńska T. (red.): Nefrologia dziecięca, t 2. 2003: s. 113– 129. 17. Yeung C.K., Godle M.L., Dhilon H.K. et al.: The characteristics of primary vesicoureteral reflux in male and female infants with prenatal hydronephrosis. B J Urol 1997; 80: s. 319. 18. Yeung C.K., Sreedhar B., Silhoe J.D. et al.: Renal and bladder functional status at diagnosis as predictive factors for the outcome of primary vesicoureteral reflux in children. J Urol 2006; 176(3): s. 1152–1156.

300

2. ZAKAŻENIE UKŁADU MOCZOWEGO U DZIECI Antoni Dyduch Pojęciem zakażenia układu moczowego określa się obecność bakterii, wirusów oraz grzybów w drogach moczowych położonych powyżej zwieracza pęcherza moczowego. Wtargnięciu bakterii do układu moczowego towarzyszy różny obraz kliniczny, zależy od wieku dziecka oraz lokalizacji zakażenia (w dolnych lub górnych drogach moczowych). Występowanie bakterii poniżej zwieracza jest natomiast zjawiskiem fizjologicznym. Za zakażeniem układu moczowego świadczy tzw. znamienna bakteriuria, 105 bakterii na ml (jeżeli mocz jest pobierany ze środkowego strumienia) oraz leukocyturia. Czynniki patogenne wywołujące zakażenie układu moczowego Bakterie • • • • • • • • •

Escherichia coli – pałeczka okrężnicy, Klebsiella – pałeczka jelitowa, Staphylococcus saprophyticus – gronkowiec saprofityczny, Proteus mirabilis – pałeczka odmieńca, Pseudomonas aeruginosa – pałeczka ropy błękitnej, Enterococcus – paciorkowiec kałowy, Wirusy (adenowirusy), Grzyby (candida albicans), Chlamydia trachomatis.

Etiopatogeneza Zakażenie układu moczowego należy do grupy najczęstszych schorzeń występujących u dzieci, mających tendencję do nawrotów. U noworodków oraz kilkumiesięcznych niemowląt częściej zdarza się u chłopców, w późniejszym okresie życia u dziewczynek. Jest to związane z budową anatomiczną, cewka u dziewczynek jest krótsza i szersza, co ułatwia wnikanie patogenów do pęcherza moczowego z okolicy odbytu i krocza. Przyczyną zakażenia są bakterie Gram-ujemne Escherichia coli, pochodzące z przewodu pokarmowego, które są odpowiedzialne za 75–90% zakażeń. Infekcje mogą być spowodowane także przez inne bakterie, takie jak: Klebsiella, Proteus mirabilis, Pseudomonas, wirusy, chlamydie i grzyby . Zakażenie układu moczowego u noworodków odbywa sie szczególnie często drogą krwiopochodną. W okresie późniejszym rozwija się ono drogą wstępującą, poprzez pęcherz moczowy dochodząc do miedniczek nerkowych i nerek. Wśród wielu czynników usposabiających do infekcji w drogach moczowych bardzo ważną rolę odgrywają anomalie anatomiczne, utrudniające swobodny spływ moczu, a wśród nich odpływ pęcherzowo-moczowodowy, zwężenie podmiedniczkowe lub przypęcherzowe moczowodów, zastawka cewki tylnej u chłopców, czy też zwężenie ujścia zewnętrznego, cewki moczowej u dziewczynek. Także inne przeszkody hamujące swobodny spływ moczu, takie jak kamica układu moczowego czy zaburzenia neurogenne, zwiększają częstość zakażeń układu moczowego. Infekcjom sprzyja także zmniejszenie odporności dziecka wrodzone lub nabyte, np. po leczeniu immunosupresyjnym. Mocz dziecka jest świetną pożywką dla bakterii, tym lepszą jeżeli zawiera cukier (np. w cukrzycy), 301

jego pH jest wyższe od 5,0 a osmolarność niższa niż 600 mOsm/kg H2O. Publikacje z ostatnich lat zwracają uwagę na rolę czynników wpływających na wirulencję bakteryjną, które mają decydować o rozwoju i przebiegu zakażenia układu moczowego, wśród których szczególne znaczenie mają: • Endotoxyna – obecna w ścianie gram ujemnych bakterii, która jest odpowiedzialna za rozpoczęcie ostrego stanu zapalnego w miejscu lokalizacji gramujemnej bakterii. • Otoczkowy antygen K – podwyższa wirulencję bakteryjną przez wzrost oporności bakterii na fagocytozę i działanie układu dopełniacza. • Hemolizyna – ułatwia inwazję bakterii w tkankach, gdyż powoduje trawienie komórek w okolicy zagnieżdżonych bakterii. • Aerobaktyna – zwiększa rozwój bakterii, przez wiązanie żelaza potrzebnego do ich wzrostu w środowisku ubogim w żelazo. • Fimbrie, molekuły adhezyjne – zlokalizowane na zewnętrznej powierzchni bakterii, które rozpoznają białka komórek nabłonka dróg moczowych oraz podścieliska i umożliwiają kolonizację bakteryjną w tym miejscu. Istnieją fimbrie typu P (nazwa wywodzi się od podobieństwa do antygenu grupowego krwi P), które mają zdolność wiązania się do komórek górnego odcinka dróg moczowych i prowadzić mogą do odmiedniczkowego zapalenia nerek. To z kolei prowadzić może do zakażenia miąższu nerki, jego uszkodzenia, rozwoju blizn, pogorszenia czynności nerek aż do ich schyłkowej niewydolności. Zakażenie układu moczowego zależy nie tylko od wirulencji bakterii, lecz także od sprawności mechanizmów chroniących dziecko przez zakażeniem. Należy do nich zaliczyć: 1) wypłukujące bakterie działanie strumienia moczu, 2) szczelność bariery nabłonka dróg moczowych, 3) swoista i nieswoista odpowiedź komórkowa oraz humoralna. Jeżeli nie ma zaburzeń w odpływie moczu, bakterie w sposób mechaniczny są wypłukiwane i utrudnione jest ich przyczepienie się do komórek nabłonka dróg moczowych oraz inicjacja zakażenia. Bardzo ważnym czynnikiem hamującym zakażenie dróg moczowych odpowiedzialnym za szczelność bariery uroepitelialnej jest białko Klaudyna 4. Ulega ono aktywacji po zetknięciu się z fimbriami bakteryjnymi i prowadzi do odnowy złuszczającego się nabłonka dróg moczowych. W tym procesie odnowy uczestniczy niedawno poznany śródbłonkowy czynnik transkrypcyjny Elf 3, który wywołuje aktywację wielu genów uczestniczących w różnicowaniu komórek uroepithelium. Złuszczenie się komórek uroepithelium jest elementem wrodzonych mechanizmów odpornościowych przyczyniających się do eliminacji bakterii z pęcherza. Proces złuszczenia poprzedzony jest apoptozą komórek powierzchniowych, podlegających również wielogenowej regulacji (Hyla-Klekot L., Koszutski T., 2009). Regeneracja fizjologiczna uroepithelium trwa do 40 dni. Po zetknięciu się z fimbriami bakterii dochodzi do błyskawicznej regeneracji trwającej do 7 dni. Ważnym czynnikiem utrudniającym penetrację bakterii do komórek nabłonka jest wytwarzanie przez te komórki tzw. śluzówkowego filmu antyseptycznego, który jest tworzony w kompleksie Golgiego z glikoprotein. Utrudnia on kontakt bakterii z komórkami uroepithelium. Jeżeli bariera ta zostanie przełamana, to uruchamiana jest odpowiedź humoralna i komórkowa. Dochodzi do produkcji immunoglobulin, w tym IgA i jej postaci wydzielniczej sIgA, które prowadzą do aglutynacji bakterii, hamowania ich zdolności adhezyjnych i mogą aktywować układ dopełniacza. Uruchomiona zostaje także swoista komórkowa odpowiedź immunologiczna zależna w komórkach uroepithelium od zlokalizowanych tam makrofagów, komórek B i T oraz komórek dendrytycznych. Makrofagi, komórki B oraz komórki dendrytyczne pełnią funkcję komórek prezentujących antygen. Mają na swojej powierzchni receptory TOLL-like, które wiążą się z antygenami bakteryjnymi bezpośrednio lub za pośrednictwem białka adaptorowego, prowadząc do aktywacji czynnika jądrowego NFkB i w następstwie dochodzi do uruchomienia w walce z bakteriami licznych cytokin, lizosomalnych hydrolaz, prostaglandyn i leukotrienów. Na limfocytach, monocytach, komórkach dendrytycznych odkryto w ostatnich latach receptory rozpoznające wzorce molekularne PAMP (Pathogen Associated Molecular Patterns), zdolne rozpozna-

302

wać różne molekuły, takie jak cukry, lipidy, fragmenty kwasów nukleinowych, które znajdują się w strukturze drobnoustrojów, natomiast nie występują u ludzi. Do chwili obecnej zidentyfikowano trzy grupy tych receptorów: receptory Toll-podobne (TLR), NOD-podobne (NLR) oraz RIG – I-podobne. Mają one bardzo duże znaczenie w rozpoznawaniu zagrażających organizmowi człowieka bakterii, wirusów, grzybów oraz pierwotniaków i współdziałają w uruchomieniu wrodzonej odpowiedzi immunologicznej koniecznej do likwidacji tych patogenów. Obraz kliniczny Do zakażeń układu moczowego u noworodków zazwyczaj dochodzi drogą krwiopochodną, natomiast u dzieci starszych drogą wstępującą. Obraz kliniczny zakażenia układu moczowego u dzieci różni się znacznie w zależności od wieku dziecka oraz lokalizacji zakażenia (dolne lub górne drogi moczowe). W zakażeniu pozanerkowym u noworodków i niemowląt obserwuje się zazwyczaj wzrost temperatury ciała, wymioty, biegunkę, niechęć do jedzenia, ubytek masy ciała. U noworodków dodatkowo mogą występować drgawki, sinica, przedłużająca się żółtaczka, hepatosplenomegalia i hipotonia. Z kolei u dzieci starszych oprócz gorączki i braku apetytu występują zgłaszane przez dziecko bóle brzucha i częste oddawanie moczu. Przy odmiedniczkowym zapaleniu nerek u noworodków może być hipotermia, żółtaczka, drgawki, często skąpomocz i rozwinąć się może posocznica. U niemowląt i dzieci starszych stwierdza się gorączkę i wymioty. Dzieci starsze zgłaszają bóle w okolicy krzyżowo-lędźwiowej lub brzucha, objaw Goldflama jest dodatni. Oprócz wspomnianych dwóch postaci zakażenia układu moczowego, z których każde może przebiegać w sposób ostry lub przewlekły, należy wyróżnić ponadto: 1. Bezobjawowy bakteriomocz – w tej postaci zakażenia nie stwierdza się żadnych klinicznych objawów choroby, lecz jedynie znamienny bakteriomocz. 2. Bezobjawowe zakażenia – charakteryzują się leukocyturią i znamiennym bakteriomoczem, bez klinicznych cech choroby. Diagnostyka Za zakażeniem układu moczowego przemawiają – oprócz objawów klinicznych – przede wszystkim, znamienna bakteriuria (105 kolonii bakterii w 1 ml) moczu pobranego ze środkowego strumienia oraz leukocyturia. Mocz ze środkowego strumienia można pobierać u dzieci starszych, po dokładnym podmyciu i wysuszeniu krocza oraz ujścia zewnętrznego cewki moczowej u dziewczynek lub po odprowadzeniu napletka u chłopców i umyciu żołędzi. U noworodków i niemowląt mocz po podmyciu dziecka zazwyczaj pobierany jest do jałowego podklejonego woreczka. Metoda ta obarczona jest jednak dużym ryzykiem zanieczyszczenia. Dlatego złotym standardem jest pobieranie moczu z pęcherza metodą nakłucia nadłonowego. Wówczas w moczu nie powinno być bakterii, a ich obecność świadczy o zakażeniu układu moczowego. Taka metoda pobierania moczu jest metodą inwazyjną i jest stosunkowo rzadko praktykowaną. Znacznie częściej mocz u niemowląt pobierany jest cewnikiem przy zachowaniu jałowych warunków. Ponad 1000 leukocytów w 1 ml moczu pobranego tą drogą wskazuje na zakażenie. Odstępstwem od tej zasady jest wyhodowanie z moczu pałeczki ropy błękitnej, która niezależnie od liczby wskazuje na zakażenie układu moczowego i wymaga leczenia zgodnego z antybiogramem. Bardzo istotnym badaniem w razie zakażenia układu moczowego jest ocena liczby występujących w moczu leukocytów . Może być określona w moczu dobowym (liczba Addisa, norma to 2,5–3,0 milionów leukocytów) lub też jako liczba Hamburgera (liczba wydalonych z moczem leukocytów w przeliczeniu na minutę – norma to 1500–3000 leukocytów/min). Najczęściej jednak liczbę wydalonych leukocytów oznacza się w nieodwirowanym moczu pod mikroskopem przy 40-krotnym powiększeniu i wówczas nie powinna być ona większa od 5 lub w osadzie moczu (po jego odwirowaniu) i wtedy nie powinna przekraczać 10. 303

U każdego dziecka z zakażeniem układu moczowego należy wykonać badanie ultrasonograficzne, które pozwala ocenić, czy nie ma zastoju moczu, wad układu moczowego, kamicy dróg moczowych i zalegania moczu po mikcji. Odgrywa ono także rolę w diagnostyce prenatalnej wad układu moczowego. Według Zwolińskiej pierwsze badanie należy przeprowadzić w 13–16 tygodniu ciąży, zwłaszcza u kobiet z obciążającym wywiadem oraz u ciężarnych z nieprawidłową ilością wód płodowych. Umożliwia to wczesną interwencję chirurgiczną, nawet wewnątrzmaciczną. Bardzo cennym badaniem w wykrywaniu wad układu moczowego jest także cystouretografia mikcyjna, którą mimo kontrowersji w tej dziedzinie należy wykonywać u wszystkich dzieci, które przeszły zakażenie układu moczowego w pierwszym roku życia, u wszystkich chłopców, a także u dzieci obojga płci z nawracającymi zakażeniami układu moczowego. Wprowadzenie w latach osiemdziesiątych badania renascyntygraficznego z użyciem kwasu dimerkapto-bursztynowego znakowanego technetem 99, pozwala na wczesne ujawnienie miejsc zapalnych w nerkach. W miejscu zakotwiczenia się bakterii rozwija się stan zapalny i wyzwalane są cytokiny, uruchamiane są krwinki białe, których celem jest zabicie bakterii. Agregaty leukocytów w obrębie naczyń włosowatych, kanalików nerkowych, miąższu nerki prowadzą do zamknięcia naczyń dla przepływu krwi i rozwoju miejscowego niedokrwienia. W miejscu stanu zapalnego w niedokrwionej tkance znacznik nie jest wychwytywany przez miąższ nerki i zostaje rozpoznany w badaniu scyntygraficznym. Ogniska zapalne zostają ujawnione już w pierwszych dniach choroby, a po 6–12 miesiącach rozwija się w tych miejscach bliznowacenie, które jest tym większe, im później wprowadzono leczenie przeciwbakteryjne oraz im młodsze jest dziecko. Rozpowszechnienie omówionych wcześniej badań diagnostycznych sprawiło, że w diagnostyce zakażeń układu moczowego coraz rzadziej jest używana urografia. Wskazana jest ona jedynie wtedy, gdy podejrzewamy wadę w układzie moczowym, obecność złogów i przeszkody w odpływie moczu. Wykonując ją, powinno się stosować kontrasty o niskiej osmolarności, które w mniejszym stopniu zagrażają uszkodzeniem cewek nerkowych. U dzieci, u których nie stwierdzono wad w układzie moczowym, bardzo cenne są badania urodynamiczne, które pozwalają wykryć zaburzenia czynnościowe dolnego odcinka układu moczowego. Leczenie Celem jest wyjałowienie układu moczowego, powinno być na tyle skuteczne, aby zapobiegać nawrotom. Należy także usunąć przyczyny utrudniające prawidłowy spływ moczu, np. zastawkę cewki tylnej czy też odpływy pęcherzowo-moczowodowe. Leczenie zakażenia układu moczowego należy podjąć już w ciągu 24 godzin od zachorowania, gdyż po tym czasie, gdy zakażenie dotyczy odmiedniczkowego zapalenia nerek, może dochodzić do zmian zapalnych w ich miąższu, a w następstwie do zmian bliznowatych. Wybór leku, droga podania oraz czas leczenia dziecka zależą od umiejscowienia infekcji w układzie moczowym oraz wieku dziecka. W objawowym zakażeniu układu moczowego stosuje się penicylinę półsyntetyczną albo cefalosporynę III generacji przez 10–14 dni. W razie bezobjawowego zakażenia układu moczowego zaleca się furagin 5 mg/kg mc. lub trimetoprim 4 mg/kg mc. przez 7 dni. Spośród penicylin półsyntetycznych stosuje się najczęściej ampicylinę/sulbaktam, amoksycylinę/kwas klawulanowy, trikarcylinę/kwas klawulanowy. Spośród cefalosporyn III generacji poleca się cefotaksym, cefoperazon, ceftriazon, ceftazydym. U młodszych dzieci po odstawieniu antybiotyku celowe jest podawanie jeszcze przez 3–4 tygodni chemioterapeutyku. Szczególnie u starszych dzieci, jeżeli po kilku dniach leczenia nastąpi poprawa, można drogę podania antybiotyku zamienić z pozajelitowej na doustną, stosując antybiotyk z tej samej grupy (np. Zinacef zamieniamy na doustny Zinnat – antybiotykoterapia sekwencyjna). Jeśli podejrzewamy, że u dziecka z zakażeniem układu moczowego rozpoczyna się posocznica, należy do antybiotyku – cefalosporyny III generacji dołączyć aminoglikozyd. Przedłużonego leczenia odkażającego wymagają natomiast dzieci z utrudnieniami w odpływie moczu – z odpływem pęcherzowo-moczowodowym, z pęcherzem neurogennym, z częstymi nawrotami zakażeń układu moczowego.

304

Stosujemy wówczas w dawce jednorazowej na noc furagin 1 mg/kg mc.; biseptol 3 mg/kg mc.; trimetoprim 1 mg/kg mc. Leczenie zakażeń układu moczowego antybiotykami trzeba rozpocząć, gdy nie ma jeszcze antybiogramu, a po jego uzyskaniu należy je zmodyfikować. Bakteriurii bezobjawowej się nie leczy, aby nie dopuścić do sytuacji, w której szczepy bardziej zjadliwe zastępują bakterie o małej wirulencji. Jeżeli zakażenie układu moczowego zostało wywołane przez bakterie oporne na stosowane antybiotyki, należy się zastanowić nad zastosowaniem bakteriofagów. Piśmiennictwo 1. Hyla-Klekot L., Koszutski T.: Rola Uroepithelium i zaburzeń immunologicznych w patogenezie zakażeń układu moczowego. cz. I: Nefrologia i Dializoterapia Polska 2008; 12: s. 241–243. 2. Hyla-Klekot L., Koszutski T.: Rola Uroepithelium i zaburzeń immunologicznych w patogenezie zakażeń układu moczowego. cz.II: Nefrologia i Dializoterapia Polska 2008; 12: s. 244–247, 3. Morothy I., Weat D., Gordon I.: Ultrasonography in the evaluation of renal scarring using DMSA scan as the gold standard. Pediatric Nephrologgy 2004; 19: s. 153–156. 4. Rushton H.G.: The evaluation of acute pyelonephritis and renal scarring with technetium 99 m-dimercaptosuccinic acid renal scintigraphy: evolving concepts and future directions. Pediatr Nephrol 1997; 11: s. 108–120. 5. Sedberry-Ross S., Pohl H.G.: Urinary tract infections in children. Current Urology Reports 2008; 9: s. 165–171. 6. Tseng M.H., Lin W.J., Lo W.T.: Does a normal DMSA obviate the performance of voiding cystourethrography in evaluation of young children after their first urinary tract infection. J Pediatr 2007; 150: s. 96–99. 7. Williams G., Lee A., Craig J.C.: Antibiotics for the prevention of urinary tract infection in chilrden: a systematic review of randomized controlled trials. J Pediatr 2001; 138: s. 868–874.

305

3. KAMICA UKŁADU MOCZOWEGO Aurelia Morawiec-Knysak, Omar Bjanid Kamica układu moczowego (KUM) jest o wiele rzadsza u dzieci niż u dorosłych, staje się jednak chorobą cywilizacyjną coraz częściej rozpoznawaną u pacjentów pediatrycznych. Może pojawić się w każdym wieku, również u niemowląt i noworodków. Ma często charakter nawrotowy i może występować rodzinnie. Wytworzenie mineralnego złogu w drogach moczowych jest procesem złożonym, zależnym od stężenia wydalanych substancji w moczu, odczynu moczu, aktywności fizjologicznych inhibitorów krystalizacji, jałowości dróg moczowych oraz od stanów patofizjologicznych sprzyjających kamicy. U większości dzieci z kamicą udaje się zidentyfikować przynajmniej jeden czynnik predysponujący do powstania złogów. Najczęściej są to metaboliczne czynniki ryzyka, zakażenia układu moczowego (ZUM) i wady strukturalne dróg moczowych. Zespół takich czynników, jak: zwiększone wydalanie związków krystalizujących, odczyn moczu zmniejszający ich naturalną rozpuszczalność, zakażenia układu moczowego – zwłaszcza bakteriami zwiększającymi pH moczu – tworzą stan zagrożenia kamicą (SZK) dla układu moczowego. Ważne, aby u każdego dziecka z kamicą lub jej podejrzeniem przeprowadzić pełną diagnostykę w kierunku SZK. Pozwala to wdrożyć efektywne postępowanie lecznicze. Skuteczna profilaktyka KUM zależy od wyeliminowania stanu jej zagrożenia.

Epidemiologia Niektóre stany kliniczne, jak wcześniactwo czy mukowiscydoza, predysponują do kamicy. Duży wpływ na epidemiologię tego schorzenia ma też dieta. Częstość występowania kamicy, umiejscowienie i rodzaj złogów wykazują dużą zmienność w zależności od regionu geograficznego. W krajach uprzemysłowionych, gdzie spożywa się większe ilości białka zwierzęcego i soli kuchennej, najczęstsza jest kamica szczawianowo-wapniowa, dotycząca górnego piętra układu moczowego. Wynika to z większego wydalania z moczem wapnia, szczawianów i kwasu moczowego związanego z tą dietą. Kamica pęcherza moczowego stwierdzana jest rzadziej, stanowiąc mniej niż 10% przypadków i najczęściej jest związana z wadami układu moczowego oraz z dietą bogatą w produkty zbożowe. Dieta taka jest dość powszechna w krajach słabo uprzemysłowionych, gdzie kamica pęcherzowa występuje endemicznie.

306

Ryc. 5. Skład chemiczny złogów moczowych.

Etiopatogeneza Wytworzenie złogów przebiega w kilku etapach: powstanie jąder krystalizacji (nukleacja), wzrost, agregacja i adherencja złogu do nabłonka. Warunkiem krystalizacji jest stan przesycenia moczu jego składnikiem. Przesycenie zależy głównie od stężenia substancji (od bezwzględnej ilości wydalanej substancji i zagęszczenia moczu), od pH moczu oraz obecności promotorów i inhibitorów krystalizacji. Parametry te zmieniają się dynamicznie w ciągu doby i zdarza się dość często, że u zdrowego człowieka występuje stan przesycenia moczu danym składnikiem. Jednakże działanie inhibitorów krystalizacji i ciągły przepływ moczu w górnych drogach moczowych zapobiegają wytworzeniu się złogu na różnych etapach tego procesu, od powstania jąder krystalizacji po zapobieganie adherencji do nabłonka. Powstanie złogu jest wynikiem zachwianej równowagi między promotorami a inhibitorami krystalizacji. Promotory krystalizacji

Inhibitory krystalizacji

Wapń Szczawiany Fosforany Magnez Kwas moczowy Cystyna Ksantyna

Cytryniany Magnez Pirofosforany Cynk Glikozaminoglikany Uropontyna

Obraz kliniczny Obraz kliniczny KUM zależy w dużym stopniu od wieku dziecka. Klasyczne objawy w postaci ostrego napadowego bólu w okolicy lędźwiowej lub bólu brzucha promieniującego wzdłuż moczowodów do krocza lub jąder u chłopców, często z nudnościami i wymiotami, występują się najczęściej u dzieci powyżej 10 rż. W wieku od 1 do 5 lat objawy, te stwierdza się już tylko w około połowie przypadków. U najmłodszych dzieci natomiast najczęstszymi objawami są niespecyficzne bóle brzucha i inne mało charakterystyczne objawy, jak wzdęcia, wymioty, niepokój, oddawanie moczu przerywanym strumieniem, mogą to być również bóle nóg, zaburzenia chodu jako objaw zaburzeń uwapnienia kośca. 307

U około połowy pacjentów w wieku do 5 lat KUM jest rozpoznawana przy okazji diagnostyki infekcji dróg moczowych lub zostaje przypadkowo wykryta podczas radiologicznej diagnostyki innych stanów chorobowych. Krwiomocz lub krwinkomocz stwierdza się z częstością (33–90%) i dotyczy wszystkich grup wiekowych, ponadto kryształy szczawianów i/lub fosforanów wapnia czy też kryształy moczanów (czerwony mocz na pieluszce) mogą być widoczne w moczu.

Czynniki predysponujące do powstania złogów A. Metaboliczne czynniki ryzyka KUM 1. Hiperkalciuria Hiperkalciuria, definiowana jako wydalanie wapnia z moczem przekraczające 4 mg/kg/d, występuje u 2,9 do 3,8% zdrowych dzieci. Stan ten predysponuje do KUM, krwiomoczu, krwinkomoczu, dyzurii, naglących parć na mocz i być może również do ZUM. Stanowi do 50% stwierdzanych u dzieci metabolicznych czynników ryzyka kamicy. Szacuje się, że ryzyko powstania KUM u dziecka z hiperkalciurią wynosi 4–17% w przeciągu 11 lat. Wiele schorzeń oraz czynników jatrogennych i środowiskowych może spowodować nadmierne wydalanie wapnia z moczem. Gdy przyczyny nie są znane, mówimy o hiperklaciurii idiopatycznej. Choć wtórne przyczyny, takie jak nadmierne spożycie soli kuchennej, długotrwałe stosowanie kortykosterydów lub diuretyków pętlowych, długotrwałe unieruchomienie, nadmierna podaż wapnia lub witaminy D, czy wysokie stężenie PTH w surowicy nie są rzadkie, to w przypadku KUM najczęściej stwierdza się hiperkalciurię idiopatyczną.

• • • • • • • • • • • • • • • •

Przyczyny wtórnej hyperkalciurii Nadmierne spożycie soli kuchennej i/lub wapnia Hiperkalcemia Nadmierna podaż witaminy D Dieta ketogenna Niektóre leki: sterydy, diuretyki pętlowe Długotrwałe unieruchomienie Kwasica metaboliczna Hipofosfatemia Wcześniactwo Nadczynność przytarczyc Niedoczynność lub nadczynność tarczycy Choroba Cushinga Sarkoidoza Dystalna kwasica cewkowa Choroba Denta Rodzinna hipomagnezemia z hiperkalciurią

Hiperkalciurię idopatyczną można podzielić na:. 1) absorpcyjną – związaną ze zwiększonym jelitowym wchłanianiem wapnia, 2) nerkową – związaną z nadmiernym wydalaniem wapnia przez cewki nerkowe. Wspomniane podtypy rozróżnia się na podstawie ustąpienia (w postaci absorpcyjnej) lub utrzymania się (w postaci nerkowej) hiperkalciurii po okresie diety z ograniczeniem wapnia oraz jej nawrotu

308

w postaci jelitowej, po teście obciążenia wapniem (tzw. test Stapletona w modyfikacji Packa). Przydatność tego testu w praktyce klinicznej wiąże się z dużą skutecznością leków tiazydowych w postaci nerkowej. Niemniej jednak hiperkalciuria idiopatyczna jest najprawdopodobniej wynikiem złożonej interakcji uwarunkowań genetycznych i czynników środowiskowych. Wspomniane wcześniej testy są uważane przez wielu autorów za mało czułe i o ograniczonej przydatności w praktyce. Szczególnie trudno je przeprowadzić i interpretować u niemowląt i małych dzieci. Podjęcie decyzji o leczeniu tiazydami powinno nastąpić w każdym przypadku hiperkalciurii z obniżoną gęstością mineralną kości, a także w przypadku nasilonych objawów klinicznych hiperkalciurii (krwiomocz, nawrotowe bóle brzucha). Patogeneza hiperkalciurii idiopatycznej jest coraz lepiej poznawana. W ostatnich latach próby mapowania genetycznego pozwoliły zidentifikować związek między rodzinnie występującą hiperkalciurią idiopatyczną a kilkoma genami, takimi jak: cyklaza adynylowa (SAC) na chromosomie 1q23–q24, receptora witaminy D (VDR) na chromosomie 12q12–q14 oraz jeszcze niezidentyfikowany gen na chromosomie 9q33.2–q34.2. 2. Hiperoksaluria Nadmierne stężenie szczawianów w moczu stwierdza się u 2 do 20% dzieci z KUM i występuje nierzadko z hiperkalciurią. Ich źródłem są składniki pokarmowe (szpinak, rabarbar, botwinka, orzeszki ziemne, suszone śliwki, suszone figi, czekolada, kakao, ostre przyprawy) oraz produkcja endogenna w metabolizmie kwasu askorbinowego, glicyny, puryn i innych aminokwasów. W normalnych warunkach jedynie ok. 10% spożytych szczawianów wchłania się w jelitach. W ich świetle wapń tworzy ze szczawianami niewchłanialne sole. Stany zmniejszające ilość wolnego wapnia w jelitach sprzyjają większemu wchłanianiu szczawianów. Zdarza się to w enteropatiach przebiegających z zaburzeniem wchłaniania tłuszczów. Zalegające w przewodzie pokarmowym tłuszcze wiążą wapń oraz magnez, co powoduje zmniejszenie dostępności tych kationów do tworzenia niewchłanialnych soli ze szczawianami. Podobnie, zbyt mała podaż wapnia prowadzi do większego jelitowego wchłaniania szczawianów. Główne przyczyny hiperoksalurii • Pierwotna nadprodukcja szczawianów: pierwotna hiperoksaluria: – typu I: mutacja AGXT, – typu II: mutacja DGDH, – typu III: przyczyna nieznana. • Wtórna nadprodukcja szczawianów

– zatrucie glikolem etylenowym, – nadmiar witaminy C, – niedobór pirydoksyny (witaminy B6). • Zwiększone wchłanianie jelitowe

– choroby zapalne jelit, – nadmiar szczawianów w diecie, – małe spożycie wapnia. (Wg. Langman C.B.: Nephrolithiasis [in:] Rudolph's Pediatrics, 21 wyd. McGraw-Hill 2003, s. 1717).

3. Hiperurykozuria Nadmierne stężenie kwasu moczowego w moczu stwierdza się u 2 do 10% dzieci z kamicą układu moczowego. Dopuszczalne stężenie wydalanego kwasu moczowego u dzieci do 10 roku życia

309

wynosi do 12 mg/kg/24 godz., natomiast u tych, które przekroczyły tę granicę wiekową nie powinno przekraczać 10 mg/kg/24 godz. Kamica moczanowa może być spowodowana: zaburzeniem zakwaszania moczu (defekt Hennemana), nadmierną pozanerkową utratą wody (przewlekłe biegunki, długotrwałe gorączki, gorący klimat) oraz nadmierną podażą witaminy C. Ponadto może być następstwem nadmiernego spożywania produktów bogatopurynowych (podroby, tłuste ryby, czekolada, kakao, kawa, płatki owsiane, pieczywo żytnie, rośliny strączkowe, groch, soczewica, mleko sojowe, skorupiaki, żelatyna). Szczególnie wysokie stężenia kwasu moczowego, mogące doprowadzić do wytrącenia konkrementów u dzieci, są wynikiem znacznej nadprodukcji tego związku w takich stanach chorobowych, jak zespół lizy guza, chłoniaki i białaczki. Rzadziej stwierdza u dzieci wrodzone defekty szlaku przemian kwasu moczowego, np częściowy lub całkowity niedobór fosforybosylotransferazy hipoksantynowej (zespół Lesch-Nyhana), czy pierwotne i wtórne tubulopatie. Obniżone stężenie kwasu moczowego w surowicy z jednoczesną hiperurikozurią sugeruje zaburzenie transportu cewkowego kwasu moczowego. Kamica może być ponadto wynikiem stosowania leków zwiększających wydalanie kwasu moczowego, jak salicylany, profenid czy hydrochlorotiazyd. Kwas moczowy jest słabym kwasem, mającym przy pH poniżej 5,5 w mało rozpuszczalną niezjonizowaną postać. Hiperurykozuria przy równocześnie zbyt kwaśnym pH moczu stanowi zagrożenie wytrącania się złogów z kwasu moczowego oraz wtórnie złogów szczawianu wapnia na jądrze z kwasu moczowego. 4. Niedobory inhibitorów krystalizacji Hipocytraturia Cytryniany są ważnym inhibitorem krystalizacji szczawianów wapnia i fosforanów wapnia. Hipocytraturię obserwuje się u ok. 30% dzieci z nawrotową kamicą wapniową. Głównymi przyczynami zmniejszonego wydalania cytrynianów z moczem są hipokaliemia oraz zakwaszenie środowiska wewnątrzkomórkowego występujące w takich stanach, jak: upośledzenie wydalania H+ w nerkowych kwasicach cewkowych, utrata zasad w przewlekłych biegunkach, produkcja kwasu mlekowego podczas intensywnych wysiłków fizycznych, nadmierna podaż NaCl i/lub białka zwierzęcego w diecie (prowadzi do łagodnego zakwaszania ustroju), • pierwotne upośledzenie jelitowej absorpcji cytrynianów. • • • •

Podwyższenie stężenia cytrynianów u pacjentów z hipocytraturią może zmniejszyć ryzyko wytrącania się złogu. Hipomagnezuria Stwierdzana jest u ok 10% dzieci z kamicą. Magnez jest słabym inhibitorem krystalizacji szczawianu wapnia (konkurencyjnie wiąże szczawiany, tworząc lepiej rozpuszczalny związek). Przyczynami patologii są stany jelitowego upośledzenia wchłaniania magnezu (pierwotna hipomagnezemia, przewlekłe biegunki) lub niedobory w diecie. Hipomagnezuria nie jest co prawda pierwotną przyczyną kamicy, może się jednak nałożyć na inne czynniki ryzyka. 5. Cystynuria Kamica cystynowa stanowi ok. 1 do 3% kamicy układu moczowego. Cystynuria jest wrodzoną dziedziczoną autosomalnie recesywnie tubulopatią, powodującą defekt swoistego transportu cystyny (oraz lizyny, ornityny i arginiy) w cewkach nerkowych oraz w przewodzie pokarmowym. Rozpuszczalność cystyny w moczu jest słaba i zwiększa sie proporcjonalnie do przesunięcia odczynu moczu w kie310

runku zasadowym (pH > 7,2). Zwiększone wydalanie cystyny w moczu może być wykryte za pomocą testu z nitroprusydkiem sodowym (próba Brandta) i potwierdzona ilościowym oznaczeniem aminokwasów w moczu dobowym. 6. Kamica fosforanowa U dzieci występuje sporadycznie i wiąże się ściśle ze zwiększonym dowozem fosforanów w diecie, towarzyszyć może hiperkalciurii i występuje przy stale alkalicznym odczynie moczu. Ograniczając podaż nasion roślin strączkowych, alkalicznych wód mineralnych, ziemniaków, serów, owoców i warzyw, eliminuje się kamicę fosforanową. U dzieci obciążonych tą chorobą zaleca się podanie mleka, jogurtów i kefirów, mięsa, pieczywa, ryb, kasz, makaronów i masła. B. Zakażenia układu moczowego Zakażenia układu moczowego bakteriami produkującymi ureazę – rozkładającą mocznik do jonu amonowego i wodorowęglanowego, prowadzą do alkalizacji moczu i w rezultacie do jego przesycenia fosforanami magnezowo-amonowymi (struwitami) i fosforanem wapnia. Wiele bakterii produkuje ureazę, m.in. Proteus, Staphylococcus, Klebsiella, Providencia, Pseudomonas, Enterobacter, Ureaplasma urealyticum, Corynebacterium urealyticum. Złogi struwitowe tworzą często szybko narastający odlew układu kielichowo-miedniczkowego. Stanowią na ogół wyzwanie terapeutyczne ze względu na konieczność wyjałowienia moczu, aby powstrzymać wzrost złogu i zapobiec nawrotom choroby. Trudno jest jednak pozbyć się bakterii w ich obrębie ze względu na złą penetrację antybiotyków, dąży się wówczas do uprzedniego całkowitego usunięcia złogów. C. Wady układu moczowego Ciągły przepływ moczu z górnego odcinka układu moczowego oraz regularne i pełne opróżnianie pęcherza moczowego zapobiegają adherencji złogów do nabłonka dróg moczowych. Zaleganie moczu, które często towarzyszy wrodzonym lub nabytym wadom układu moczowego jest czynnikiem ryzyka kamicy oraz infekcji układu moczowego. Dzieci z wadami układu moczowego są szczególnie narażone w przypadku współistnienia metabolicznych czynników ryzyka kamicy. D. Leki Niektóre leki mogą przyczyniać się do powstania złogów przez wydalanie z moczem nierozpuszczalnych metabolitów, np. indinavir, rzadziej ceftriakson, sulfonamidy, ampicylina, metotreksat. Inne mogą przyczyniać się do KUM poprzez wywołane zaburzenia metaboliczne. Tak np. inhibitory anhydrazy węglanowej powodują hipocitraturię, alkalizację moczu i hiperkalciurię.

Diagnostyka A. Wywiad W diagnostyce KUM ważne jest zebranie dokładnego wywiadu, z uwzględnieniem zażywanych leków, wywiadu rodzinnego (w kierunku kamicy i jej stanów zagrożenia, dny moczanowej, chorób nerek i osteoporozy) oraz diety z oszacowaniem objętości przyjętych dziennie płynów. Istotne jest również wykluczenie schorzeń endokrynologicznych i metabolicznych oraz ustalenie spożywanej ilości witaminy D3 przez niemowlęta i dzieci najmłodsze. B. Badania laboratoryjne Zalecane badania laboratoryjne to posiew i badanie ogólne moczu (oceniamy pH, osmolarność oraz obecność kryształów), badanie składu chemicznego złogu (jeżeli jest dostępny) oraz badania 311

w kierunku metabolicznych przyczyn kamicy. Te ostatnie powinny uwzględniać stężenie w surowicy krwi wapnia, fosforanów, magnezu, kwasu moczowego, wodorowęglanów, sodu, potasu, kreatyniny i fosfatazy zasadowej. W dobowej zbiórce moczu (DZM) lub w pierwszej rannej porcji moczu – kiedy nie można otrzymać wiarygodnej dobowej zbiórki (ze względu na wiek dziecka, brak współpracy itd) oznaczamy stężenie wydalanej: kreatyniny, kwasu moczowego, wapnia, fosforanów, magnezu i cystyny. Ponadto ustala się profil pH moczu oraz test metaboliczny moczu, wykonuje obecności aminokwasów siarkowych, oznacza ilościowe wydalanie cystyny. W przypadku obniżonego stężenia wodorowęglanów w surowicy lub pH > 5,5 wskazane są testy zakwaszania i alkalizacji. Przy niskich stężeniach kwasu moczowego w surowicy i moczu wykluczyć należy ksantynurię. Tabela 3. Prawidłowe wartości stężeń składników moczu Wapń (Ca) < 4 mg/kg/24 godz. Szczawiany (Ox) < 0,45–0,5 mmol/1,73 m2/24 godz. Kwas moczowy (UA) < 800 mg/1,73 m2/24 godz. lub <10–15 mg/kg/24 godz. (w wieku szkolnym) Magnez (Mg) < 88 mg/1,73 m2/24 godz. Cystyna < 60 mg/1,73 m2/24 godz. Tabela 4. Prawidłowe wartości wskaźników krystalizacji Ca/kr 1 rż.: < 0,3 1–5 rż.: < 0,28 5–10 rż.: < 0,21 > 10 rż.: < 0,16

P/kr 1 rż.: 0,3–1,2 1–5 rż.: 0,3–1,0 5–10 rż.: 0,3–0,8 > 10 rż.: 0,3–0,7

UA/kr

Mg/kr

Mg/Ca

< 0,8

ok. 0,1

0,8–1,3

Ox/kr 1 rż.: < 0,26 1–5 rż.: < 0,12 5–12 rż.: < 0,15 > 12 rż.: < 0,083

C. Badania obrazowe Badania obrazowe obejmują usg, zdjęcie przeglądowe jamy brzusznej, urografię i tomografię komputerową (TK) oraz – przy współistnieniu zastoju moczu lub obecności zakażeń – cystouretrografię mikcyjną. W wielu przypadkach badanie usg okazuje się wystarczające, jego czułość w wykrywaniu złogów w porównaniu z TK wynosi według niektórych opracowań ok. 77% lub więcej. Najtrudniej rozpoznawalne w ultrasonografii są małe złogi umiejscowione w okolicy brodawek lub w kielichach nerkowych oraz złogi zlokalizowane w moczowodach. Dodatkową pomocą może być zdjęcie przeglądowe jamy brzusznej, na którym złogi uwapnione (szczawiany i fosforany wapnia) powyżej 3 mm są na ogół dobrze widoczne. Złogi struwitowe i cystynowe są słabo cieniujące, natomiast złogów z kwasu moczowego na zdjęciu rtg nie widać. Czułość zdjęcia przeglądowego jest mniejsza niż usg i wynosi ok. 57% w porównaniu z TK. Czułość i specyficzność TK jest najwyższa i wynosi 96–97%. Badanie to nie wymaga użycia kontrastu, czym przewyższa coraz rzadziej wykonywane badanie urograficzne. Tomografia jest najlepszym badaniem w przypadku małych złogów oraz w rozpoznaniu alternatywnych przyczyn dolegliwości.

Leczenie A. Postępowanie w ostrym napadzie kolki nerkowej Dziecko w ostrym napadzie kolki nerkowej wymaga najczęściej hospitalizacji ze względu na silne dolegliwości bólowe i konieczność monitorowania wydolności nerek oraz gospodarki wodnoelektrolitowej, jak i utrzymania jałowości dróg moczowych. Ponadto niezbędny jest monitoring ultrasonograficzny układu moczowego. Leczenie polega na stosowaniu leków rozkurczowych (Papaweryna, 312

No-Spa) i przeciwbólowych (Pyralgin, Dolargan) oraz kontrolowanej obfitej doustnej i/lub dożylnej podaży płynów po wykluczeniu zastoju moczu. Niejednokrotnie konieczna jest interwencja urologa w procesie ewakuacji złogu oraz odbarczenia zastoju. Jeżeli stan dziecka na to pozwala, zaleca się aktywność fizyczną, która może przyspieszyć wydalanie złogu. B. Postępowanie ogólne We wszystkich postaciach KUM (po wykluczeniu zastoju moczu), zwiększenie podaży płynów w celu uzyskania diurezy powyżej 750 ml/dobę u niemowląt, 1000 ml/dobę u dzieci do 5 rż., 1500 ml/ dobę u dzieci do 10 rż., oraz powyżej 2 l/dobę u dzieci starszych, jest prostym i efektywnym sposobem zahamowania wzrostu złogu i zapobiegania nawrotom kamicy. Szczególne znaczenie ma leczenia dietetyczne, którego postawę stanowi eliminacja pokarmów, o których wspomniano wcześniej, omawiając poszczególne rodzaje kamicy. 1. Postępowanie terapeutyczne u chorych z hiperkalciurią idiopatyczną • Wdrożenie diety normomlecznej, zaleca się mleko, produkty zawierające Lactobacillus bifidus, jak

np. jogurt oraz kefir. • Ograniczenie w diecie sodu, by jego wydalanie było mniejsze niż 4 mmol/kg/24 godz. • Włączenie hydrochlorotiazydu (0,5–1 mg/kg/24 godz.), ewentualnie – w razie nietolerancji tego leku – Klopamidu lub Indapamidu (hipokaliemia, hiperurykemia, hiperkalcemia, hipercholesterolemia, alkaloza metaboliczna i nietolerancja węglowodanów). Hiperkalcemia jest bezwzględnym wskazaniem do zaprzestania leczenia. • Może być pomocne włączenie cytrynianu potasu lub glukonianu potasu oraz neutralnych fosforanów (sole sodowe i potasowe). 2. Postępowanie terapeutyczne u chorych z hiperoksalurią Ograniczenie szczawianów w diecie. Dieta normokalcemiczna zmniejszająca wchłanianie szczawianów w przewodzie pokarmowym Włączenie cytrynianu potasu. Podanie witaminy B6 (50–75 mg/24 godz., a następnie do 100 mg/24 godz., wyjątkowo do 500 mg/ 24 godz.), leczenie solami magnezu oraz neutralnymi solami fosforanów. • Przeciwwskazane jest stosowanie witaminy C w postaci tabletek lub syropów, gdyż kwas askorbinowy jest naturalnym prekursorem szczawianów. • • • •

3. Postępowanie terapeutyczne u chorych z hiperurykozurią Terapią z wyboru jest w tym przypadku leczenie zachowawcze. • Ograniczenie soli kuchennej w diecie. • Utrzymanie pH moczu w granicy 6,5–7 poprzez spożywanie warzyw i owoców (zwłaszcza cytru-

sowych) i/lub stosowanie cytrynianów. • Allopurinol (5–10 mg/kg/24 godz.) hamuje utlenianie hipoksantyny i ksantyny do kwasu moczowego, prowadząc do zmniejszenia jego produkcji. 4. Postępowanie terapeutyczne u chorych z kamicą cystynową • Utrzymanie pH moczu powyżej 7 oraz redukcja sodu w diecie. • W przypadku nawrotów kamicy stosowana bywa Tiopronina, d-penicylamina, która tworzy z cy-

styną rozpuszczalne związki łatwo wydalane przez nerki (0,8–1,5 g/24 godz. w 3–4 podzielonych dawkach podawanych 30 min przed jedzeniem), powinno się podawać ten lek z witaminą B6. Do zapobiegania nawrotom cystynurii można stosować captopril.

313

Tabela 5. Proponowane postępowanie wg zaburzenia metabolicznego Zaburzenie metaboliczne Hiperkalciuria

Hiperoksaluria

Hiperurikozuria Cystynuria

Postępowanie z wyboru ograniczenie soli kuchennej podaż wapnia wg dziennego zapotrzebowania leki tiazydowe ograniczenie szczawianów w diecie cytrynian potasu alkalizacja moczu alkalizacja moczu ograniczenie soli kuchennej

Postępowanie drugiego rzutu cytryniany fosforany fosforany magnez witamina B6 allopurinol tiopronina D-penicylamina kaptopryl

(Wg. Milliner D.S.: Urolithiasis.[in:] Pediatric Nephrology. Philadelphia 2004, Lippincott Williams & Wilkins, s. 1104).

C. Leczenie chirurgiczne Większość (71–98%) złogów o rozmiarach mniejszych niż 5 mm zostaje spontanicznie wydalona z moczem, nawet u małych dzieci. Większe objawowe złogi i/lub powodujące lub zagrażające zastojem moczu oraz złogi związane z zakażeniem dróg moczowych, należy usunąć metodami urologicznymi. U dzieci stosowane są – w zależności od rozmiaru i umiejscowienia: • kruszenie kamieni falami uderzeniowymi (ESWL – Extracorporeal Shock Wave Lithotripsy), • przezskórna nefrolitotomia, • litotrypsja ureteroskopowa. Tabela 6. Leczenie chirurgiczne w zależności od rozmiaru i umiejscowienia złogu Złóg ESWL Nerkowy < 1 cm najczęściej 1–2 cm najczęściej > 2 cm alternatywnie W dolnym biegunie < 1 cm najczęściej > 1 cm alternatywnie Moczowodowy Bliższy najczęściej Dalszy alternatywnie

Ureteroskopia

Przezskórna nefrolitotomia

alternatywnie alternatywnie rzadko

alternatywnie alternatywnie najczęściej

alternatywnie alternatywnie

alternatywnie najczęściej

alternatywnie najczęściej

alternatywnie rzadko

(Wg. Durkee C.T., Balcom A.: Surgical management of urolithiasis. Pediatr Clin North Am 2006; 53: s.465–477). Piśmiennictwo 1. Alon U.S., Berenbom A.: Idiopathic hypercalciuria of childhood: 4 to 11 year outcome. Pediatr Nephrol 2000; 14(10–11): s. 1011–1015. 2. Alon U.S., Zimmerman H., Alon M.: Evaluation and treatment of pediatric idiopathic urolithiasis-evisited. Pediatr Nephrol 2004; 19: s. 516–520. 3. Choong S., Whitfield H., Duffy P. et al.: The management of paediatric urolithiasis. BJU International 2000; 86: s. 857– 860. 4. Collard L.: Lithiase urinaire de l’enfant et l’adolescent. Rev Med Liege 2004; 59: s. 221–226. 5. Defoor, W., Asplin, J., Jackson E. et al. Results of a prospective trial to compare normal urine supersaturation in children and adults. J Urol 2005; 174: s. 1708. 6. Durkee Ch.T., Balcom A.: Surgical Management of Urolithiasis. Pediatric Clinics of North America 2006; 53: s. 465– 477. 7. Fleisch H.: Inhibitors and promoters of stone formation. Kidney Int 1978; 13: s. 361–371. 8. Frick K.K., Bushinsky D.A.: Molecular mechanisms of primary hypercalciuria. J Am Soc Nephrol. 2003; 14: s. 1082– 1095.

314

9. Garcia C.D., Miller L.A., Stapleton F.B.: Natural history of hematuria associated with hypercalciuria in children. Am J Dis Child 1991; 145(10): s. 1204– 1207. 10. Gillespie R.S., Stapleton F.B.: Nephrolithiasis in children. Pediatr Rev 2004; 25(4): s. 131–138. 11. Grenda R., Zawadzki J.: Kamica nerkowa. Wybrane zagadnienia z nefrologii dzieciej 2003; 11: s. 11–24. 12. Hughes P.: Kidney stones epidemiology. Nephrology 2007; 12: s. 26–30. 13. Julie A., Nicoletta, Marc B., Lande M.B.: Medical Evaluation and Treatment of Urolithiasis. Pediatric Clinics of North America 2006; 53: s. 479– 491. 14. Konopielko Z.: Kamica układu moczowego. [w:] Sieniawska M., Wyszyńska T.: Nefrologia dziecięca 2003; Tom II: s. 237–264. 15. Kraus S.J., Lebowitz R.L., Royal S.A. : Renal calculi in children: imaging features that lead to diagnoses: a pictorial essay. Pediatr Radiol 1999; 29(8): s. 624–630. 16. Kroovand R.L.: Pediatric urolithiasis. Urol Clin North Am 1997; 24: s. 173. 17. Lande, M.B., Varade, W., Erkan, E. et al.: Role of urinary supersaturation in the evaluation of children with urolithiasis. Pediatr Nephrol 2005; 20: s. 491. 18. Milliner D.S.: Urolithiasis. [in:] Avner E.D., Harmon W.E., Niaudet P.: Pediatric Nephrology, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2004, s. 1091–1111. 19. Pietrow P.K., Pope J.C., Adams M.C. et al.: Clinical outcome of pediatric stone disease. J Urol 2002; 167: s. 670–673. 20. Polinsky M.S., Kaiser B.A., Baluarte H.J.: Urolithiasis in childhood. Pediatr Clin North Am 1987; 34: s. 683–710. 21. Polito C., La Manna A., Cioce F. et al. Clinical presentation and natural course of idiopathic hypercalciuria in children. Pediatr Nephrol 2000; 15(3–4): s. 211–214. 22. Robertson W.G.: What is the aetiology of urinary calculi? Pediatr Nephrol 1996; 10(6): s. 763. 23. Sternberg K., Saul P., Greenfield P. et al.: Pediatric stone disease: an evolving experience. The Journal of Urology 2005; Vol. 174, s. 1711–1714. 24. van’t Hoff W.G.: Aetiological Factors in Paediatric Urolithiasis. Nephron Clinical Practice 2004; 98: s. 45–48. 25. Walther P.C., Lamm D., Kaplan G.W.: Pediatric urolithiasis: a 10-year review. Pediatrics 1980; 65: s. 1068–1072.

315

4. IDIOPATYCZNY ZESPÓŁ NERCZYCOWY ORAZ KŁĘBUSZKOWE ZAPALENIA NEREK Piotr Adamczyk Kłębuszkowe zapalenia nerek (KZN) należą do nabytych glomerulopatii. Ich wyróżnikiem na tle innych nefropatii jest pierwotna lokalizacja procesu chorobowego w obrębie kłębuszków nerkowych, chociaż w zaawansowanych stadiach można stwierdzać istotne zajęcie procesem chorobowym tkanki śródmiąższowej i naczyń krwionośnych pozakłębuszkowych. Proces zapalny w KZN ma charakter immunologiczny – w większości przypadków jest zainicjowany odkładaniem kompleksów immunologicznych w obrębie struktur kłębuszka nerkowego lub atakiem przeciwciał skierowanym przeciwko antygenom strukturalnym kłębuszka. Klasyfikacja omawianych chorób w zasadzie nie obejmuje stanów, gdzie zapalenie miałoby charakter infekcyjny, choć w przypadku niektórych glomerulopatii powiązanie przyczynowo-skutkowe z chorobami infekcyjnymi nie budzi żadnych wątpliwości (ostre kłębuszkowe zapalenie nerek po przebytej infekcji paciorkowcowej czy nefropatia błoniasta w przebiegu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B). Kłębuszkowe zapalenia nerek są grupą schorzeń bardzo niejednolitą pod względem etiologii, objawów, przebiegu klinicznego oraz odległego rokowania. Etiologia chorób z tej grupy jest zresztą poznana jedynie częściowo – szczegółowe informacje na ten temat zostaną przedstawione przy omawianiu kolejnych typów KZN. Obserwacje kliniczne przemawiają za pewnym udziałem czynników genetycznych (rodzinne występowanie chorób z kręgu KZN, większa częstość pojawiana się określonych antygenów zgodności tkankowej wśród chorych). W aspekcie objawów klinicznych mamy do czynienia z jednej strony ze schorzeniami praktycznie bezobjawowymi, których rozpoznanie jest możliwe tylko dzięki badaniom dodatkowym (często podejrzenie choroby wysuwane jest na podstawie przypadkowo wykonanego, bez wyraźnych wskazań klinicznych, badania ogólnego moczu), z drugiej zaś strony możliwy jest burzliwy przebieg kliniczny, ze stanami bezpośredniego zagrożenia życia włącznie (skrajne przewodnienie z obrzękiem płuc lub obrzękiem mózgu, wstrząs, krwotok płucny). Co do przebiegu klinicznego i odległego rokowania, to wśród schorzeń klasyfikowanych jako KZN również mamy całe spektrum możliwości. Są wśród nich choroby samoograniczające się, niewymagające istotnych interwencji terapeutycznych (poza leczeniem objawowym), kończące się powrotem do pełni zdrowia bez żadnych odległych następstw (takiej charakterystyce odpowiada większość przypadków ostrego popaciorkowcowego KZN, choć nie wszystkie). Istnienie przeciwległego bieguna w zakresie rokowania może zobrazować fakt, iż KZN do niedawna były główną przyczyną schyłkowej niewydolności nerek wśród osób dorosłych rozpoczynających leczenie nerkozastępcze (w ciągu ostatnich lat stały się drugą co do częstości przyczyną po nefropatii cukrzycowej), w populacji dziecięcej natomiast nadal są najistotniejszą przyczyną schyłkowej niewydolności nerek. Taka różnorodność KZN utrudnia lub wręcz uniemożliwia w oczywisty sposób ich omówienie w oderwaniu od klasyfikacji tych chorób. Dokładna charakterystyka zostanie więc przedstawiona w odniesieniu do poszczególnych typów zapalenia. Wcześniej jednak zostaną przedstawione objawy kliniczne i laboratoryjne, które naprowadzają na ustalenie podejrzenia KZN, wstępnie ukierunkowują rozpoznanie oraz decydują o ewentualnej konieczności pewnego postawienia rozpoznania na podstawie badania biopsyjnego nerki.

316

Symptomatologia KZN – objawy kliniczne i laboratoryjne Jak wspomniano wcześniej manifestacja kliniczna omawianych schorzeń może być niejednokrotnie bardzo skąpa, a znaczenie objawów klinicznych dla ustalenia rozpoznania może mieć wartość niewielką, drugorzędną w stosunku do wykonanych badań dodatkowych. Niemniej jednak, omawiając symptomatologię KZN przede wszystkim należy przedstawić najczęstsze, typowe objawy podmiotowe i przedmiotowe, następnie charakterystyczne zaburzenia w zakresie badań dodatkowych, a wreszcie zdefiniować wybrane zespoły objawów charakterystyczne dla niektórych glomerulopatii. Objawy kliniczne Obrzęki Obrzęki są często pierwszym i jedynym objawem klinicznym naprowadzającym na ustalenie rozpoznania choroby nerek, mimo że zwykle są sygnałem większego zaawansowania nefropatii lub dłuższego czasu jej trwania. Obrzęki w chorobach nerek na ogół są skutkiem przewodnienia organizmu, choć dla ich ujawnienia – poza globalnym przewodnieniem – duże znaczenie może mieć zaburzona dystrybucja wody pomiędzy poszczególnymi przestrzeniami wodnymi ustroju. Obrzęki o mniejszym nasileniu widoczne są zwykle na twarzy (obrzęki powiek) oraz na kończynach dolnych. W ich lokalizacji pewne znaczenie ma czynnik grawitacyjny – dokładnie zebrane wywiady często wskazują na większe nasilenie obrzęków twarzy w pierwszej połowie dnia (po odpoczynku nocnym) oraz na stopniowe nasilanie obrzęków stóp i podudzi w ciągu dnia (po kilkugodzinnym przebywaniu w pozycji pionowej). Z tych samych powodów jako kolejną typową lokalizację obrzęków wymienić należy okolicę krzyżową u osób długotrwale przebywających w pozycji leżącej. W stanach bardziej zaawansowanych, związanych z istotniejszym przewodnieniem, obrzęki przyjmują charakter uogólniony i – poza powyższymi lokalizacjami – dostrzegalne są wówczas w obrębie powłok brzucha (u wielu pacjentów charakterystyczna zmiana wyglądu pępka), w okolicy podbrzusza, na wargach sromowych, w obrębie prącia i moszny. W tych sytuacjach zwykle można równolegle stwierdzić (badaniem fizykalnym lub za pomocą badań obrazowych) obecność przesięków w jamach ciała (wodobrzusze, przesięk opłucnowy, przesięk w worku osierdziowym) oraz powiększenie (także w mechanizmie obrzęku) narządów miąższowych (wątroby, rzadziej śledziony). Patogeneza obrzęków w chorobach nerek jest zróżnicowana. Przewodnienie, które jak wcześniej wspomniano, zwykle towarzyszy obrzękom, może być wynikiem pierwotnych zaburzeń nerkowych – ograniczenia filtracji kłębuszkowej lub pierwotnej retencji sodu i wody bez upośledzenia filtracji kłębuszkowej (zaburzenia wydalania „wolnej wody”). Może być także skutkiem aktywacji mechanizmów endokrynnych – szczególnie aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron lub ograniczenia syntezy oraz uwalniania peptydów natriuretycznych. Na stan przewodnienia nakładają się zaburzenia dystrybucji płynów pomiędzy przestrzeniami wodnymi organizmu, z których najistotniejsze znaczenie ma przenikanie wody z przestrzeni wodnej pozakomórkowej wewnątrznaczyniowej (wody osocza) do przestrzeni pozakomórkowej pozanaczyniowej. Istotnym mechanizmem napędzającym ten proces może być częste w chorobach kłębuszków nerkowych zaburzenie składu jakościowego i ilościowego białek osocza (przede wszystkim hipoalbuminemia) skutkujące obniżeniem ciśnienia onkotycznego w przestrzeni wewnątrznaczyniowej. W niektórych glomerulopatiach może się na to nakładać działanie czynników humoralnych wpływających na przepuszczalność ściany naczyń krwionośnych włośniczkowych. Patogeneza obrzęków została najlepiej poznana w idiopatycznym zespole nerczycowym, co będzie omówione w dalszej części tego rozdziału. Na zakończenie rozważań na temat obrzęków należy podkreślić, iż zawsze stwierdzenie ich obecności powinno nakazywać czujność diagnostyczną oraz budzić (uzasadniony) niepokój. Uwaga ta szczególnie odnosi się do dzieci. Nie należy w pierwszej kolejności tłumaczyć obecności obrzęków przyczynami banalnymi, takimi jak zmęczenie, deficyt snu, długotrwałe przebywanie w pozycji stojącej. Przyczyny te, chociaż możliwe, nie mają istotnego znaczenia w powstawaniu obrzęków u dzieci i mło-

317

dych, zdrowych ludzi. Nie należy też przeceniać znaczenia potencjalnych przyczyn miejscowych (reakcja alergiczna czy przebyta infekcja górnych dróg oddechowych w przypadku obrzęku powiek) – doświadczenie uczy, że rozpoznanie choroby nerek nierzadko poprzedzone jest przeprowadzeniem konsultacji lub nawet rozbudowanej diagnostyki okulistycznej czy laryngologicznej. Oceniając dziecko z obrzękami trzeba każdorazowo mieć na uwadze, że najczęstszą przyczyną obrzęków w pediatrii są choroby nerek, a dla wstępnego różnicowania obrzęków nerkopochodnych i tych o innej etiologii zazwyczaj wystarczające jest zlecenie badania ogólnego moczu. Jego wynik pozwoli na szybkie i sprawne ukierunkowanie dalszej diagnostyki. Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze jest objawem często towarzyszącym chorobom nerek. Wśród postaci wtórnych nadciśnienie miąższowo-nerkowe zajmuje pierwsze miejsce pod względem częstości występowania. Bez wielkiej przesady można powiedzieć, że każda choroba przebiegająca z zajęciem miąższu nerkowego może być czynnikiem indukującym przejściowy lub utrwalony wzrost ciśnienia tętniczego krwi. Odnosi się to oczywiście także do kłębuszkowych zapaleń nerek. W przypadku niektórych zespołów chorobowych z tego kręgu, nadciśnienie tętnicze jest objawem bardzo charakterystycznym, pojawiającym się nieomal stale lub przynajmniej u większości pacjentów. Taka sytuacja ma miejsce np. w przypadku ostrego popaciorkowcowego kłębuszkowego zapalenia nerek lub w nefropatiach o klinicznym przebiegu odpowiadającym gwałtownie postępującemu kłębuszkowemu zapaleniu nerek. W innych przypadkach przeciwnie – nadciśnienie jest objawem raczej nietypowym, skłaniającym do krytycznej oceny ustalonego rozpoznania lub do weryfikacji wstępnych podejrzeń. Przykładem z tej grupy jest idiopatyczny zespół nerczycowy. Mechanizm indukcji podwyższonego ciśnienia krwi w chorobach miąższowych nerek, w tym w glomerulopatiach, jest niejednorodny. Za istotne elementy tego patomechanizmu należy uznać: pierwotną retencję wody i sodu, aktywację układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) – miejscową i układową, bezpośrednią stymulację uwalniania aldosteronu wskutek retencji jonu potasowego. W większości przypadków nadciśnienia miąższowo-nerkowego wydaje się, że podstawowe znaczenie ma układ RAA, chociaż obserwacje kliniczne wskazują także na możliwość istnienia nadciśnienia nerkopochodnego niskoreninowego. Z praktycznego punktu widzenia należy pamiętać o bezwzględnej konieczności monitorowania ciśnienia tętniczego u każdego pacjenta z podejrzeniem lub rozpoznaniem glomerulopatii oraz o potrzebie stanowczego dążenia do normalizacji ciśnienia, gdy jego wartość jest podwyższona. Objawy laboratoryjne Białkomocz Białkomocz jest objawem często towarzyszącym przewlekłym kłębuszkowym zapaleniom nerek. Białkomocz kłębuszkowy jest skutkiem uszkodzenia błony filtracyjnej kłębuszka, które pociąga za sobą zwiększenie przepuszczalności dla białek osocza. Niewielkie ilości białka są przesączane w warunkach podstawowych. Proces ten ma charakter selektywny i dotyczy głownie białek drobnocząsteczkowych, m.in. β2-mikroglobuliny i albumin. Rutynowymi metodami nie stwierdza się jednak obecności białka w moczu ostatecznym, bowiem w nieuszkodzonej nerce przesączone białko ulega reabsorpcji zwrotnej w dalszej części nefronu, głównie na poziomie cewki proksymalnej. Stosując metody diagnostyczne o zwiększonej czułości można w moczu ostatecznym wykryć pewne ilości białka stanowiące tzw. białkomocz fizjologiczny. Określenie ilości białka wydalanego z moczem w warunkach zdrowia jest przedmiotem dyskusji; zwykle przyjmuje się, że nasilenie białkomoczu fizjologicznego określone na podstawie dobowej zbiórki moczu nie przekracza wartości 100 mg/m2/24 godz. lub 150 mg/24 godz. niezależnie od wieku. W chorobach nerek o pierwotnej lokalizacji cewkowo-śródmiąższowej proces reabsorpcji jest zaburzony i w moczu ostatecznym wykrywalne są białka będące fizjologicznym składnikiem przesączu 318

pierwotnego. Jest to tzw. białkomocz cewkowy. Jego nasilenie zwykle nie przekracza 2 g/dobę. W przypadku uszkodzenia bariery filtracyjnej kłębuszka, jak ma to miejsce w KZN, do przesączu pierwotnego przenikają zwiększone ilości białek osocza. Ich zawartość przekracza możliwości efektywnej resorpcji w cewkach nerkowych – tylko część przesączonego białka ulega zwrotnemu wchłanianiu, reszta pozostaje w świetle cewek i ostatecznie jest wykrywalna w moczu ostatecznym. Uszkodzenie błony filtracyjnej skutkuje nie tylko zwiększonym przesączaniem białek w aspekcie ilościowym, lecz związane jest także z utratą selektywności. Oznacza to, że do przesączu pierwotnego poza białkami drobnocząsteczkowymi przechodzą także białka o większej masie cząsteczkowej, np. γ-globuliny. Jest to tzw. białkomocz kłębuszkowy, charakteryzujący się zwykle większym nasileniem oraz odmiennym składem jakościowym białek wykrywalnych w moczu ostatecznym. Inne możliwe mechanizmy występowania białkomoczu to białkomocz sekrecyjny (w moczu ostatecznym jest obecne białko wydzielone do światła cewek w wyniku sekrecji cewkowej) oraz białkomocz „z przeładowania” (będący skutkiem obecności w krążeniu białek patologicznych ulegających przesączeniu w kłębuszkach, np. łańcuchy lekkie immunoglobulin w gammapatiach monoklonalnych). Przypadkowe stwierdzenie obecności białka w pojedynczej porcji moczu u dziecka bez klinicznego podejrzenia glomerulopatii lub innej choroby nerek nie zawsze jest sygnałem poważnego schorzenia, chociaż oczywiście może nim być. U niektórych osób bez choroby nerek okresowo dochodzi do wydalania z moczem białek w ilości przekraczającej wartości przyjęte dla białkomoczu fizjologicznego. Może się tak dziać m.in. po intensywnym wysiłku fizycznym, w przebiegu chorób gorączkowych (zlokalizowanych oczywiście poza układem moczowym), po przebywaniu w pozycji pionowej (białkomocz ortostatyczny). Jednorazowe stwierdzenie obecności białka w badanej porcji moczu nakazuje zatem wykonanie badania weryfikującego. Stwierdzenie obecności białka w 4 kolejno badanych porcjach moczu (nie z 4 kolejnych dni) lub w 80% analizowanych próbek moczu upoważnia do rozpoznania stałego białkomoczu i powinno zawsze skutkować podjęciem diagnostyki mającej na celu wyjaśnienie przyczyny białkomoczu. W różnicowaniu przyczyn stałego białkomoczu należy oczywiście uwzględnić kłębuszkowe zapalenie nerek. Znaczenie białkomoczu w przypadku KZN nie ogranicza się jedynie do aspektów diagnostycznych. Białkomocz kłębuszkowy jest nie tylko objawem nefropatii, ale także czynnikiem przyczynowym progresji choroby. Wynika to z tzw. nefrotoksyczności białkomoczu. Obecność białka w przesączu pierwotnym w ponadfizjologicznej ilości pociąga za sobą zwiększoną reabsorpcję na poziomie kanalika nefronu, co skutkuje zwiększonym transportem białek do tkanki śródmiąższowej w otoczeniu cewek i indukcją procesu zapalnego w tym obszarze, którego ostatecznym zejściem jest włóknienie tkanki śródmiąższowej. Negatywny wpływ nadmiernych ilości białka przefiltrowanych w kłębuszku na element cewkowo-śródmiąższowy nerki jest uważany za główną przyczynę postępującego uszkodzenia nerek w przebiegu glomerulopatii, w których nie udaje się uzyskać ustąpienia białkomoczu. Krwinkomocz/krwiomocz Innym objawem laboratoryjnym, często obserwowanym w przebiegu różnych postaci KZN, jest krwinkomocz. Rozpoznajemy go w przypadku występowania w osadzie odwirowanego moczu powyżej 2 erytrocytów w polu widzenia przy dużym powiększeniu mikroskopu (400x). Gdy krwinkomocz jest znacznie nasilony – co odpowiada obecności 0,5 ml krwi w 1 litrze moczu – dochodzi do zmiany zabarwienia oddawanego moczu – obserwujemy wówczas objaw kliniczny, jakim jest krwiomocz. Należy pamiętać, iż nie każda zmiana zabarwienia moczu w kierunku barwy czerwonej lub brunatnoczerownej oznacza obecność krwiomoczu; podobny rezultat mogą powodować: wolna hemoglobina, mioglobina czy też substancje barwnikowe zawarte w lekach lub żywności. Zatem każde kliniczne podejrzenie krwiomoczu wymaga weryfikacji badaniem laboratoryjnym. Źródłem krwinkomoczu/krwiomoczu może być uszkodzenie różnych struktur układu moczowego; nie zawsze jest on sygnałem glomerulopatii. W dalszej diagnostyce bardzo pomocne jest wstępne zróżnicowanie krwinkomoczu kłębuszkowego i krwinkomoczu pochodzącego z dróg moczowych. Jest ono możliwe dzięki rozszerzeniu oceny osadu moczu o obserwację w mikroskopie kontrastowo-fazo319

wym. Badanie to umożliwia rozróżnienie erytrocytów świeżych (o niezmienionej morfologii) oraz wyługowanych (zniekształconych, dysmorficznych). Wyraźna przewaga tych pierwszych sugeruje, że źródłem krwinkomoczu jest uszkodzenie dróg wyprowadzających mocz (kamica układu moczowego, zakażenie, uraz, nowotwory nabłonkowe), natomiast przewaga erytrocytów wyługowanych wskazuje na obecność krwinkomoczu kłębuszkowego. Można powiedzieć w pewnym uproszczeniu, iż zarówno krwinkomocz, jak i białkomocz pochodzenia kłębuszkowego są skutkami utraty szczelności bariery filtracyjnej kłębuszka. Nasuwa się zatem pytanie, z jakich powodów w niektórych jednostkach chorobowych obserwujemy jeden z tych objawów jako objaw izolowany, a w innych przypadkach oba objawy współistnieją ze sobą. Otóż o występowaniu odrębnym lub wspólnym obu tych zaburzeń decyduje nie tyle rozległość uszkodzenia kłębuszka, co jego precyzyjna lokalizacja na poziomie ultrastrukturalnym. O szczelności bariery filtracyjnej dla elementów morfotycznych krwi decyduje przede wszystkim struktura błony podstawnej, a jej uszkodzenie skutkuje przenikaniem zwiększonej liczby erytrocytów do przesączu pierwotnego. Powiązanie pomiędzy defektem błony podstawnej a obecnością izolowanego krwinkomoczu kłębuszkowego jeszcze lepiej niż w glomerulopatiach zapalnych widać w przypadku genetycznie uwarunkowanych zaburzeń syntezy kolagenu błon podstawnych, takich jak zespół Alporta czy nefropatia cienkich błon. Z kolei czynnikiem determinującym zachowanie szczelności bariery filtracyjnej wobec białek osoczowych są podocyty oraz błona szczelinowata rozpostarta pomiędzy wyrostkami stopowatymi podocytów. Wybiórcze uszkodzenia tych struktur skutkują zatem występowaniem izolowanego białkomoczu, czasem o bardzo dużym nasileniu. Współistnienie białkomoczu i krwinkomoczu kłębuszkowego jest klinicznym wykładnikiem uszkodzenia kłębuszka obejmującego w mniejszym lub większym stopniu oba elementy ultrastrukturalne bariery filtracyjnej. Upośledzenie funkcji wydalniczej nerek Upośledzenie funkcji wydalniczej nerek, czyli ich niewydolność występuje w przebiegu kłębuszkowych zapaleń nerek znacznie rzadziej niż białkomocz i krwinkomocz. Rozpoznanie niewydolności nerek w przebiegu KZN, zwłaszcza przebiegających z białkomoczem o dużym nasileniu, może nastręczać pewne trudności. Trzeba zwrócić uwagę, że w diagnostyce nie jest wystarczające posługiwanie się pojedynczym podstawowym markerem, jakim jest stężenie kreatyniny w surowicy. W nefropatiach z dużym białkomoczem dochodzi do wzmożonej sekrecji cewkowej kreatyniny, co powoduje, że nawet przy znacznym obniżeniu filtracji kłębuszkowej stężenie kreatyniny może pozostawać nadal w normie. Z tych samych powodów również oszacowanie klirensu kreatyniny, chociaż w przypadku innych chorób jest znacznie lepszym miernikiem upośledzenia funkcji wydalniczej nerek, w przypadku KZN z białkomoczem może prowadzić do mylnych wniosków. W monitorowaniu pacjentów z tą chorobą trzeba zatem zakres badań laboratoryjnych poszerzyć co najmniej o oznaczanie mocznika lub – lepiej – cystatyny C, a w rozpoznawaniu niewydolności nerek kierować się całością obrazu klinicznego, nie przywiązując nadmiernej wagi do pojedynczych markerów biochemicznych. Dołączenie się niewydolności nerek do innych objawów glomerulopatii jest zawsze sygnałem poważnego stanu klinicznego, ale nie w każdym przypadku determinuje złe odległe rokowanie. Niewydolność nerek w przebiegu KZN może mieć charakter ostry lub przewlekły. Rozróżnienie tych postaci w momencie rozpoznania glomerulopatii nie zawsze jest możliwe; decydujące znaczenie ma dalsza obserwacja kliniczna. Musi być ona prowadzona jednak z dużą czujnością – tak, aby nie opóźnić ustalenia rozpoznania u pacjentów, którzy mogą odnieść korzyść z wczesnego wdrożenia leczenia glomerulopatii. Przykładem zróżnicowanego znaczenia niewydolności nerek w kłębuszkowym zapaleniu tego narządu jest porównanie ostrego poinfekcyjnego KZN z gwałtownie postępującym KZN. W pierwszym przypadku można oczekiwać, że niewydolność nerek ma charakter ostry, odwracalny i ustąpi zwykle w przeciągu kilku dni. W drugiej sytuacji samoistna poprawa stanu klinicznego i powrót w pełni wydolnej funkcji nerek bez interwencji terapeutycznej są mało prawdopodobne, ale podjęcie szybkiej diagnostyki i wczesne wdrożenie leczenia immunosupresyjnego stwarzają istotną szansę na zahamowanie lub znaczące spowolnienie progresji choroby nerek. 320

Zespoły objawów Zespół nerczycowy Zespół nerczycowy (ZN) to zespół objawów klinicznych i laboratoryjnych, na który składają się: • białkomocz przebiegający z utratą białka przekraczającą 3,5 g/dobę lub 50 mg/kg mc./dobę lub 40

mg/m2 pc./godz., • obniżenie stężenia białka całkowitego w surowicy poniżej 5 g/l i/lub obniżenie stężenia albumin poniżej 2,5 g/l, • podwyższenie stężenia cholesterolu w surowicy powyżej 250 mg/dl, • obrzęki.

Do rozpoznania zespołu nerczycowego konieczne jest stwierdzenie białkomoczu nerczycowego oraz 2 spośród 3 pozostałych kryteriów. Powyższy sposób zdefiniowania ZN sugeruje, że aby go rozpoznać konieczne jest przeprowadzenie dobowej zbiórki moczu lub co najmniej oznaczenie utraty białka z moczem w określonym przedziale czasowym. W podstawowej diagnostyce posługujemy się jednak analizą pojedynczej porcji moczu. Oznaczane w tej porcji stężenie białka nie odzwierciedla jednak w zadowalający sposób nasilenia utraty białek, gdyż podlega ono dużym wahaniom, zależnym chociażby od rozcieńczenia moczu. Na podstawie samego stężenia białka w pojedynczej porcji moczu nie można zatem klasyfikować białkomoczu jako „nerczycowy” lub „nienerczycowy”. Staje się to jednak możliwe po odniesieniu stężenia białka do stężenia kreatyniny oznaczonego w tej samej porcji moczu. Stosunek stężenia białka wyrażonego w mg/dl do stężenia kreatyniny wyrażonego również w mg/dl nosi nazwę współczynnika Ginsberga. Wykazano, że dobrze koreluje on z dobową utratą białka. Wartość współczynnika przekraczająca 1,8 upoważnia do rozpoznania białkomoczu nerczycowego na podstawie analizy pojedynczej (zwykle porannej) porcji moczu. W aspekcie klinicznym zespół nerczycowy można określić jako stan utraty białek ustrojowych poprzez nerki o nasileniu przekraczającym możliwości kompensacyjne organizmu, tj. głównie możliwości resyntezy utraconych albumin w wątrobie. Omawiając symptomatologię glomerulopatii trzeba podkreślić, że pojęcie „zespół nerczycowy” odnosi się do zespołu objawów, które mogą występować na tle różnych przyczyn (w tym innych niż kłębuszkowe zapalenie nerek, np. zakrzep żyły nerkowej czy toksyczne uszkodzenie nerek) i nie są odpowiednikiem pojedynczej, zdefiniowanej jednostki chorobowej. Możliwe przyczyny zespołu nerczycowego zestawiono w tabeli 7. W przypadku dzieci wśród przyczyn zespołu nerczycowego faktycznie wyraźnie dominuje pierwotna glomerulopatia, dająca w badaniu histopatologicznym obraz jednego z trzech możliwych typów uszkodzenia kłębuszków nerkowych: zmian minimalnych, rozplemu mezangium lub segmentalnego ogniskowego szkliwienia kłębuszków nerkowych. Podobieństwa kliniczne, pomimo różnic w obrazie patomorfologicznym, skłaniają wg aktualnego stanu wiedzy do traktowania tej postaci glomerulopatii jako jednej jednostki chorobowej i jest ona w klasyfikacji kliniczno-morfologicznej pierwotnych glomerulopatii ujęta pod nazwą „idiopatycznego zespołu nerczycowego”. Dla pełnego zrozumienia zagadnień związanych z patologią kłębuszków nerkowych trzeba zatem rozróżniać pojęcie „zespołu nerczycowego” (rozpoznanie syndromologiczne, czyli zespół objawów występujących w różnych jednostkach chorobowych) i swoiste dla nefrologii dziecięcej pojęcie „idiopatycznego zespołu nerczycowego” (rozpoznanie nozologiczne, czyli jednostka chorobowa manifestująca się w aktywnej fazie choroby przede wszystkim obecnością zespołu nerczycowego).

321

Tabela 7. Przyczyny zespołu nerczycowego Glomerulopatie zapalne Pierwotne • idiopatyczny zespół nerczycowy – minimalne KZN – mezangialane rozplemowe KZN – ogniskowe segmentalne szkliwienie kłębuszków • nefropatia błoniasta • błoniasto-rozplemowe KZN • zewnątrzwłośniczkowe KZN • ostre KZN (rzadko) • nefropatia IgA (rzadko) Wtórne • nefropatia toczniowa • zespół Schönleina-Henocha • inne choroby układowe

Pozostałe przyczyny Genetycznie uwarunkowane defekty błony filtracyjnej kłębuszka • ZN typu fińskiego • inne wrodzone i rodzinne ZN Niezapalne nabyte uszkodzenie kłębuszków • nefropatia cukrzycowa • amyloidoza • choroby nowotworowe Zaburzenia odpływu krwi żylnej z nerki • zakrzepica żyły nerkowej • zakrzepica żyły głównej dolnej • niewydolność krążenia Zatrucia i uszkodzenia polekowe • sole złota • rtęć • bizmut Odczyny alergiczne • choroba posurowicza • ukąszenia owadów

Zespół nefrytyczny Na zespół nefrytyczny składają się: krwinkomocz lub krwiomocz, białkomocz (zwykle nienerczycowy), skąpomocz, nadciśnienie tętnicze oraz upośledzenie funkcji wydalniczej nerek. Określenie „zespół nefrytyczny” wywodzi się od łacińskiego słowa nephritis oznaczającego zapalenie nerek i faktycznie – pełnoobjawowy zespół nefrytyczny obserwowany jest praktycznie wyłącznie w przebiegu glomerulopatii zapalnych przebiegających z dużym nasileniem odczynu zapalnego stwierdzanym w badaniu histopatologicznym. Do nefropatii często manifestujących się zespołem nefrytycznym należą m.in. ostre popaciorkowcowe KZN, błoniasto-rozplemowe KZN, zewnątrzwłośniczkowe KZN oraz niektóre postacie wtórnych glomerulopatii. Wystąpienie zespołu nefrytycznego jest zawsze wskazaniem do bacznej obserwacji pacjenta, a często również do podjęcia pilnej diagnostyki ukierunkowanej na szybkie podjęcie decyzji o ewentualnym rozpoczęciu leczenia immunosupresyjnego glomerulopatii.

Klasyfikacja kliniczno-morfologiczna kłębuszkowych zapaleń nerek Stworzenie jednolitej, przejrzystej klasyfikacji kłębuszkowych zapaleń nerek jest niezmiernie trudne. Wydaje się oczywiste, że podstawą takiej klasyfikacji powinien być obraz patomorfologiczny bioptatu nerki. Rzeczywiście – w wielu przypadkach badanie histopatologiczne (wraz z technikami specjalnymi, tj. badaniem immunohistochemicznym, immunofluorescencyjnym i oceną ultrastruktury w mikroskopie elektronowym) jest konieczne do ustalenia rozpoznania, ale zwykle samo w sobie, w oderwaniu od informacji klinicznych i wyników badań laboratoryjnych, nie jest wystarczające do postawienia diagnozy. Badanie mikroskopowe pozwala bowiem na określenie rodzaju morfologicznego uszkodzenia kłębuszków nerkowych, nie pozwala natomiast na wnioskowanie o przyczynie tego uszkodzenia. Wskutek tego ograniczenia można obserwować podobne obrazy morfologiczne w różnych nefropatiach i – przeciwnie – w nefropatiach z tego samego kręgu uzyskiwać różne opisy uszkodzenia morfologicznego kłębuszków. Drugą przeszkodą uniemożliwiającą oparcie klasyfikacji KZN wyłącznie na badaniu mikroskopowym jest to, że nie wszyscy pacjenci z cechami glomerulopatii mają ustalane wskazania do badania biopsyjnego nerki. W ciągu wielu lat wypracowano schematy diagnostyczno-terapeutyczne umożliwiające skuteczne i bezpieczne leczenie niektórych pacjentów bez uciekania się do histologicznej wery-

322

fikacji rozpoznania. W przypadku dzieci odnosi się to głównie do ostrego popaciorkowcowego KZN oraz części glomerulopatii manifestujących się klinicznie zespołem nerczycowym. Należy także zwrócić uwagę na swoisty rozdźwięk pomiędzy klinicznym określeniem „kłębuszkowe zapalenie nerek” a pojęciem zapalenie w sensie patomorfologicznym. W niektórych nefropatiach kalsyfikowanych tradycyjnie jako kłębuszkowe zapalenia nerek w badaniu mikroskopowym nie stwierdza się praktycznie cech stanu zapalnego (tj. obecności nacieku zapalnego). Sytuacja ta dotyczy np. glomerulopatii ze zmianami minimalnymi, segmentalnego ogniskowego szkliwienia kłębuszków czy nefropatii błoniastej. Podobieństwa kliniczne (objawy, stosowane schematy leczenia, reakcja na stosowane leki) powodują jednak, że choroby te są postrzegane jako formy kłębuszkowych zapaleń nerek i stanowczo odróżnia się je od klasycznych glomerulopaii niezapalnych, takich jak nefropatia cienkich błon czy zespół Alporta. W praktycznym działaniu lekarskim, szczególnie w podejmowaniu decyzji terapeutycznych, nie jest zatem zadowalające ani opieranie się na samych kryteriach klinicznych, ani przywiązywanie nadmiernej wagi do wyniku badania morfologicznego. Stąd wynika potrzeba posługiwania się klasyfikacją kliniczno-morfologiczną kłębuszkowych zapaleń nerek. Próbę takiej klasyfikacji pierwotnych KZN na tle innych glomerulopatii (z uwzględnieniem najczęstszych zespołów chorobowych) przedstawiono w tabeli 8, a w kolejnych rozdziałach zaprezentowano charakterystykę najczęstszych zespołów chorobowych zaliczanych tradycyjnie do KZN. Tabela 8. Klasyfikacja glomerulopatii pierwotnych i wtórnych Glomerulopatie pierwotne Zapalne (kłębuszkowe zapalenia nerek) • idiopatyczny zespół nerczycowy – minimalne KZN – mezangialane rozplemowe KZN – ogniskowe segmentalne szkliwienie kłębuszków • ostre KZN • nefropatia IgA • nefropatia błoniasta • błoniasto-rozplemowe KZN • zewnątrzwłośniczkowe KZN Niezapalne • wrodzony zespół nerczycowy typu fińskiego • wrodzone rozlane szkliwienie mezangium • rodzinne ogniskowe segmentalne szkliwienie kłębuszków • zespół Alporta • nefropatia cienkich błon podstawnych (krwinkomocz rodzinny)

Glomerulopatie wtórne Zapalne • w przebiegu układowych chorób tkanki łącznej: – toczeń rumieniowaty układowy – młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (rzadko) – twardzina układowa • w przebiegu układowych zapaleń naczyń: – ziarniniak Wegenera – zespół Schönleina-Henocha – guzkowe zapalenie tętnic Niezapalne • nefropatia cukrzycowa • amyloidoza • nefropatia nadciśnieniowa

Idiopatyczny zespół nerczycowy Pojęcie idiopatycznego zespołu nerczycowego (IZN) (synonimy: pierwotny zespół nerczycowy, nerczyca lipoidowa) odnosi się do pierwotnych glomerulopatii rozwijających się w okresie dzieciństwa i manifestujących się klinicznie objawami zespołu nerczycowego. Względnie jednolity obraz kliniczny tej choroby nie jest ściśle związany z jednym, określonym typem uszkodzenia kłębuszków nerkowych wykrywanym w badaniu biopsyjnym nerki – u pacjentów, u których wykonuje się biopsję nerki stwierdza się jeden z trzech typów uszkodzenia morfologicznego (minimalne kłębuszkowe zapalenie nerek, mezangialno-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek lub ogniskowe segmentalne szkliwienie kłębuszków nerkowych). Ponadto u niektórych pacjentów nie dąży się do ustalenia rozpoznania histopatologicznego – biopsja nerki w tej grupie dzieci wykonywana jest z indywidualnych, ściśle określonych wskazań, zwykle wtedy, gdy jej wynik może mieć wpływ na modyfikację postępowania terapeutycznego. Wstępne leczenie – podejmowane na podstawie objawów klinicznych – jest prowadzone wg ujednoliconych schematów i nie jest uzależniane od rozpoznania biopsyjnego. W tej sytuacji z praktycznego punktu widze-

323

widzenia wygodniejsze jest traktowanie idiopatycznego zespołu nerczycowego jako jednej jednostki chorobowej niż nieco sztuczne wyodrębnianie poszczególnych postaci zmian morfologicznych w kłębuszkach nerkowych i traktowanie ich jako odrębnych form kłębuszkowego zapalenia tego narządu, chociaż z punktu widzenia patomorfologa byłoby to uzasadnione. Należy w tym miejscu jeszcze raz podkreślić różnicę w znaczeniu pojęć „idiopatyczny zespół nerczycowy” (jednostka chorobowa) i „zespół nerczycowy” (zespół objawów). IZN to rozpoznanie kliniczne odpowiadające określonej formie pierwotnej, przewlekłej glomerulopatii, która manifestuje się (stale lub okresowo) obecnością objawów ZN. Glomerulopatie zaliczane do IZN są najczęstszą, jednak nie jedyną przyczyną ZN obserwowanego w dzieciństwie. Stwierdzenie objawów zespołu nerczycowego u dziecka nie upoważnia zatem do automatycznego rozpoznania IZN, choć czyni je bardzo prawdopodobnym (patrz: „Różnicowanie”). Epidemiologia Idiopatyczny zespół nerczycowy jest, jak wcześniej wspomniano, najczęstszą przyczyną ZN u dzieci a równocześnie stanowi najczęstszą pierwotną glomerulopatię wieku dziecięcego. Rozpoznaje się go z częstością 2–7:100 000/rok (częstość oceniana na podstawie pierwszorazowego wystąpienia objawów choroby). Biorąc jednak pod uwagę nawrotowy charakter zaburzenia u większości pacjentów, można przyjąć, że ogólna chorobowość kształtuje się na poziomie 16:100 000/rok. Częściej choroba ta dotyczy chłopców; stosunek płci męskiej do żeńskiej wynosi 2:1. Przewaga zachorowań u chłopców jest najwyraźniejsza w najmłodszej grupie wiekowej (3:1); w przypadku zachorowań w późniejszym wieku stopniowo maleje i dla pierwszorazowych zachorowań wykrywanych po okresie pokwitania proporcja płci wynosi 1:1. Pierwszorazowa manifestacja kliniczna ma zwykle miejsce pomiędzy 2 a 12 rż., ze szczytem zachorowań przypadającym na okres przedszkolny (3–6 rż). Wystąpienie IZN w 1 rż. oraz po 12 rż. jest również możliwe, jednak w tych przedziałach wiekowych należy szczególnie starannie przeprowadzić różnicowanie z innymi przyczynami ZN, a postępowanie diagnostyczne zwykle obejmuje wykonanie biopsji nerki. Objawy i przebieg kliniczny Jak uprzednio wspomniano, manifestacją kliniczną glomerulopatii z kręgu IZN jest wystąpienie objawów ZN. W praktyce zatem najczęstszym (i jedynym) objawem dostrzeganym przez rodziców i skłaniającym do poszukiwania pomocy lekarskiej są obrzęki, których lokalizacja może być zróżnicowana; w dużej mierze zależy od ich nasilenia. Dyskretne obrzęki obecne przy umiarkowanym przewodnieniu dostrzegalne są najczęściej na twarzy (górne powieki) oraz na stopach i podudziach. W stanach bardziej zaawansowanych pojawia się uogólniony obrzęk tkanki podskórnej, ze szczególnym nasileniem w obszarach o dużej zawartości tkanki wiotkiej (charakterystyczne, czasami wręcz monstrualne, obrzęki prącia i moszny u chłopców oraz warg sromowych u dziewczynek). Odchylenia w badaniu fizykalnym dziecka z IZN w dużej mierze zależą od stopnia przewodnienia. Zwykle badaniem dziecka można potwierdzić relacjonowane w wywiadzie obrzęki o różnym nasileniu i lokalizacji. W zakresie powłok zwraca także uwagę ich bladość, która w tym wypadku nie jest wyrazem anemizacji, lecz przewodnienia tkanki podskórnej. W zakresie badania narządów wewnętrznych można nie odnotować żadnych odchyleń, ale możliwe są również różnorodne objawy zależne od przewodnienia. Przy znacznej retencji płynów można obserwować wysiłek oddechowy, a badaniem osłuchowym stwierdzać obecność trzeszczeń i rzężeń drobnobańkowych nad polami płucnymi (objawy obrzęku płuc); możliwe jest także ściszenie szmerów oddechowych i stłumienie wypuku nad polami płucnymi jako objawy przesięku do jam opłucnowych. W zakresie jamy brzusznej możliwe jest powiększenie wątroby oraz – rzadziej – śledziony, jak również cechy obecności wolnego płynu przesiękowego w jamie otrzewnowej (objaw chełbotania, stłumienie wypuku o lokalizacji zmiennej w zależności od ułożenia dziecka w trakcie badania). Do najrzadziej stwierdzanych odchyleń w badaniu dziecka z IZN mo-

324

gą należeć zaburzenia świadomości (jako sygnał zagrażającego obrzęku mózgu lub nasilonych zaburzeń elektrolitowych) oraz objawy ze strony układu krążenia: tachykardia, ściszenie tonów serca, spadek wartości ciśnienia tętniczego (jako objawy gromadzenia się przesięku w worku osierdziowym lub rozwijającego się wstrząsu hipowolemicznego). W przebiegu typowym u dzieci z IZN nie stwierdza się nadciśnienia tętniczego, choć w okresie gwałtownego narastania obrzęków możliwe jest okresowe podwyższenie wartości ciśnienia tętniczego. Potencjalne zagrożenia wynikające z opóźnionego rozpoznania powinny już na etapie izolowanych obrzęków skłonić do pilnego wykonania badań dodatkowych rozstrzygających o rozpoznaniu lub wykluczeniu ZN, bez dalszego oczekiwania na rozwój obrazu klinicznego choroby. Podstawowym badaniem dodatkowym, niezbędnym do ustalenia diagnozy, jest badanie ogólne moczu. Chociaż optymalne postępowanie mogłoby polegać na oznaczeniu dobowej utraty białka (na podstawie 24-godzinej zbiórki moczu), to w praktycznym postępowaniu we wstępnej diagnostyce wystarczające jest oznaczenie stężenia białka w pojedynczej porcji moczu (ewentualnie z równoczesnym oznaczeniem stężenia kreatyniny w tej porcji moczu i wyliczeniem wskaźnika Ginsberga – patrz: „Kryteria diagnostyczne zespołu nerczycowego”). Równoczesna ocena osadu moczu jest niezbędna, aby wykluczyć inne nieprawidłowości, nietypowe dla zespołu nerczycowego, takie jak ropomocz lub krwinkomocz. Współistnienie obrzęków z białkomoczem spełniającym kryterium białkomoczu nerczycowego czyni rozpoznanie zespołu nerczycowego wysoce prawdopodobnym i jednoznacznie ukierunkowuje dalszą diagnostykę. Ostateczne potwierdzenie rozpoznania i pełna ocena stanu klinicznego dziecka są możliwe po uzyskaniu wyników badań biochemicznych krwi. Do najistotniejszych zaburzeń, uwzględnionych zresztą w kryteriach diagnostycznych zespołu nerczycowego, należą hipercholesterolemia (wzrost stężenia cholesterolu całkowitego powyżej wartości 250 mg/dl) oraz hipoproteinemia z hipoalbuminemią (obniżenie stężenia białka całkowitego poniżej 5 g/dl z obniżeniem stężenia albumin poniżej 2,5 g/dl). W zakresie gospodarki lipidowej, poza wzrostem stężenia cholesterolu całkowitego, obserwuje się ponadto typowo: wzrost stężenia lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) i o małej gęstości (LDL), spadek stężenia lipoprotein o dużej gęstości (HDL), zaburzenia proporcji frakcji cholesterolowych (wzrost stężenia LDL-cholesterolu, spadek HDL-cholesterolu) oraz wzrost stężenia trójglicerydów. Zaburzenia lipidowe wykrywane w IZN mają charakter wybitnie aterogenny i przypadkach charakteryzujących się opornością na leczenie lub uporczywymi, częstymi nawrotami objawów choroby stanowią czynnik ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych oraz progresji przewlekłej choroby nerek. W zakresie białek osoczowych, poza bezwzględnym obniżeniem stężenia białka całkowitego i albumin, obserwuje się zaburzenia jakościowe poszczególnych frakcji białkowych osocza. Proteinogram dziecka z IZN charakteryzuje się spadkiem udziału albumin, α1-globulin i γ-globulin, przy równoczesnym wzroście udziału α2-globulin i β-globulin. Z innych odchyleń od normy obserwowanych często w IZN wymienić należy nadpłytkowowść. Nie dotyczy ona wszystkich pacjentów, jednak u niektórych osiąga znaczne nasilenie, z liczbą płytek krwi przekraczającą 1 mln/mm3. Typowo nie stwierdza się zaburzeń krzepnięcia krwi uchwytnych na podstawie rutynowych badań koagulologicznych (czas i wskaźnik protrombinowy, czas koalinowo-kefalinowy), chociaż oznaczanie (niestosowane rutynowo) poszczególnych białek układu krzepnięcia i fibrynolizy wskazuje na zaburzenia w tym zakresie (spadek stężenia czynnika XI, XII, antytrombiny III, białek S i C, wzrost stężenia czynnika V i VIII, plazminogenu i fibrynogenu). Nadpłytkowość i zaburzona równowaga pomiędzy czynnikami o działaniu pro- i antykoagulacyjnym, wraz z przesunięciami wodnymi pomiędzy poszczególnymi przestrzeniami wodnymi organizmu prowadzą do nadkrzepliwości krwi i tendencji do rozwoju powikłań zakrzepowo-zatorowych. Ich obecność nie należy do typowego obrazu klinicznego IZN, jest natomiast jednym z najpoważniejszych powikłań, istotnie obciążających rokowanie. Powikłania zakrzepowo-zatorowe dotyczą ok. 3% dzieci z IZN. Dąży się do ograniczenia ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych poprzez stosowanie profilaktyki farmakologicznej (patrz: „Leczenie”). W IZN nie stwierdza się natomiast typowo nadciśnienia tętniczego, krwinkomoczu, krwiomoczu, upośledzenia funkcji wydalniczej nerek wyrażającego się w podstawowych badaniach laboratoryjnych 325

retencją mocznika i kreatyniny, obniżenia stężenia składowych C3 i C4 dopełniacza. Manifestacja któregokolwiek z tych zaburzeń nie wyklucza jednoznacznie rozpoznania IZN, nakazuje jednak bardziej wnikliwe przeprowadzenie różnicowania z innymi pierwotnymi glomerulopatiami oraz uwzględnienie w diagnostyce zaburzeń kłębuszków nerkowych w przebiegu schorzeń układowych. Przebieg kliniczny IZN w perspektywie długoterminowej jest zróżnicowany. Ważną determinantą dalszego przebiegu choroby jest odpowiedź na wstępne leczenie glikokortykosteroidami. U ponad 90% pacjentów pod wpływem zastosowanej sterydoterapii uzyskuje się ustąpienie białkomoczu, czyli remisję choroby. U dalszych kilku procent efekt ten można osiągnąć po zastosowaniu glikokortykosteroidów w skojarzeniu z innym lekiem immunosupresyjnym. Około 2% dzieci z IZN nie odpowiada na żadną z obecnie dostępnych form terapii i przy stale utrzymującym się białkomoczu w tej grupie pacjentów dochodzi do stopniowego pogorszenia funkcji wydalniczej nerek z dalszą progresją choroby w kierunku schyłkowej niewydolności nerek. Wśród dzieci, które w wyniku zastosowanego leczenia uzyskały remisję choroby, tylko u 20–30% ma ona charakter trwały, co oznacza, że po zakończeniu leczenia nie obserwuje się nawrotów objawów ZN. Większość dzieci (70–80%) ma co najmniej 1 nawrót ZN, a u 30– 50% pojawiają się tzw. częste nawroty (tj. > 2 nawrotów przed upływem 6 miesięcy). W tej ostatniej grupie pacjentów wyróżnia się dodatkowo podgrupę dzieci charakteryzujących się sterydozależnością. Pojęcie to oznacza występowanie nawrotów objawów ZN jeszcze w trakcie leczenia, przy obniżaniu dawki glikokortykosteroidów lub stwierdzenie nawrotu w przeciągu 2 tygodni od zakończenia steroidoterapii. Różnicowanie Samo rozpoznanie ZN zwykle nie nastręcza trudności przy dostępie do podstawowych badań laboratoryjnych. Do pewnego stopnia podobny obraz kliniczny oraz część zaburzeń w zakresie badań dodatkowych (obrzęki, hipoproteinemia, hipoalbuminemia, hipercholesterolemia) może występować w przebiegu poważnych uszkodzeń wątroby przebiegających z zakłóceniem jej funkcji syntetycznej oraz w przebiegu enteropatii charakteryzujących się jelitową utratą znacznych ilości białka. Podstawowym badaniem różnicującym te dysfunkcje od zespołu nerczycowego jest badanie moczu – wykluczenie białkomoczu praktycznie wyklucza możliwość rozpoznania ZN. Większe wątpliwości mogą dotyczyć rozstrzygnięcia kwestii, czy dziecko, u którego po raz zaobserwowano wystąpiły objawy ZN, ma pierwotną glomerulopatię z kręgu IZN. Do wstępnego rozpoznania IZN upoważnia stwierdzenie objawów „czystego” zespołu nerczycowego u dziecka w typowym wieku, tj. miedzy 2 a 12 rż. W przypadku wystąpienia objawów ZN w okresie niemowlęcym, zwłaszcza w przeciągu pierwszych 3 miesięcy życia, wzrasta prawdopodobieństwo rozpoznania zespołu nerczycowego na tle genetycznie uwarunkowanych defektów struktury białek błony filtracyjnej kłębuszka (np. defekt nefryny w zespole nerczycowym typu fińskiego). Uwzględnienie zaburzeń o charakterze strukturopatii w różnicowaniu u najmłodszych dzieci ma istotne implikacje terapeutyczne – pomimo nieomal identycznego obrazu klinicznego są to choroby „nieimmunologiczne”, nie reagujące na leczenie glikokortykosteroidami ani innymi lekami immunosupresyjnymi. Z kolei manifestacja objawów ZN po raz pierwszy po 12 rż. lub przy współistnieniu innych, nietypowych dla IZN objawów klinicznych i laboratoryjnych zwiększa prawdopodobieństwo rozpoznania innej postaci pierwotnego kłębuszkowego zapalenia nerek lub glomerulopatii wtórnej w przebiegu chorób układowych (w tym ostatnim przypadku różnicowanie mogą ułatwić objawy ze strony innych narządów). Etiopatogeneza Etiologia IZN, pomimo usilnych starań, pozostaje tylko częściowo wyjaśniona. Istotą choroby na poziome ultrastrukturalnym jest podycytopatia – uszkodzenie podocytów błony filtracyjnej kłębuszka. Do uszkodzenia tego dochodzi w wyniku działania krążących we krwi czynników przepuszczalności białka. Jest to niejednorodna grupa substancji o masie cząsteczkowej 30–50 kDa, których źródłem są pobudzone limfocyty. W stanie zdrowia aktywność tych substancji jest hamowana przez naturalne inhibitory,

326

do których należą m.in. niektóre apolipoproteiny. W stanie zaburzonej równowagi, jaki ma miejsce u osób z IZN, skutkiem działania czynników przepuszczalności białka jest uszkodzenie miejsca zakotwiczenia wypustek stopowatych podocytów w błonie podstawnej kłębuszka. Morfologicznym skutkiem tego uszkodzenia jest stopienie wypustek stopowatych podocytów zaburzające strukturę błony szczelinowatej kłębuszka, a następnie odwarstwianie całych komórek podocytów od błony podstawnej, skutkujące zmniejszeniem ich ilości (podocytopenia). Zaistniałe uszkodzenie błony filtracyjnej kłębuszka prowadzi do zwiększenia jej przepuszczalności dla białek osocza i w efekcie do utraty znacznych ilości białka z moczem. Negatywne skutki nasilonego białkomoczu mają zarówno charakter lokalny (w obrębie nerki), jak i ogólnoustrojowy. Zwiększona ilość białka obecnego w przesączu pierwotnym pociąga za sobą zwiększoną reabsorpcję białka na poziomie cewki proksymalnej. Nadmiar białka transportowanego tą drogą do tkanki śródmiąższowej otaczającej cewki indukuje w tym obszarze proces zapalny. Tak więc, chociaż pierwotne uszkodzenie dotyczy w IZN samego kłębuszka, to ostatecznie zmiany patologiczne są uchwytne również w obszarze cewkowo-śródmiąższowym nerki. Ten mechanizm, a nie tylko zmiany patologiczne kłębuszków, jest zresztą w dużej mierze odpowiedzialny za postęp choroby nerek w przypadkach opornych na leczenie, tj. tych, w których nie udaje się uzyskać ustąpienia białkomoczu. Skutki ogólnoustrojowe nadmiernej utraty białka rozwijają się głównie poprzez obniżenie stężenia białka w surowicy oraz zaburzenie proporcji poszczególnych frakcji białkowych. Utrata albumin powoduje uruchomienie wzmożonej syntezy tych białek przez hepatocyty, jednak w przypadku ZN tempo utraty albumin przekracza możliwości kompensacyjne ustroju. Pomimo wzmożonej syntezy rozwija się zatem hipoalbuminemia. Wzmożony metabolizm wątrobowy przy zaburzeniach w zakresie białek związanych z osoczowym transportem lipidów i białek enzymatycznych odpowiedzialnych za degradację frakcji lipidowych osocza (lipazy lipoproteinowej, lipazy triglicerydowej i acylotransferazy lecytynocholesterolowej) skutkuje rozwojem uprzednio wspomnianych zaburzeń gospodarki lipidowej (wzrost stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-cholesterolu i trójglicerydów, wzrost stężenia lipoprotein o bardzo malej gęstości (VLDL) i o małej gęstości (LDL), spadek stężenia lipoprotein o dużej gęstości, spadek HDL-cholesterolu). Złożonym zagadnieniem jest patogeneza obrzęków w IZN. Ich nasilenie i tempo narastania zależą w dużej mierze od stopnia hipoalbuminemii. Ta obserwacja, w połączeniu z faktem, że do podstawowych funkcji albumin w łożysku naczyniowym należy ich efekt onkotyczny, nasuwa proste wytłumaczenie, że obrzęki są skutkiem obniżenia ciśnienia onkotycznego w przestrzeni wewnątrznaczyniowej i przenikania wody z osocza do przestrzeni pozanaczyniowej. Historycznie przypisywano temu mechanizmowi wiodącą rolę w rozwoju obrzęków nerczycowych. Jednak różnice w nasileniu obrzęków obserwowane pomiędzy różnymi pacjentami, jak również odnotowane u tych samych chorych pomiędzy fazą narastania objawów a okresem wchodzenia w remisję przy porównywalnych poziomach albuminemii, sugerują, że obniżenie ciśnienia onkotycznego nie jest mechanizmem w wystarczający sposób tłumaczącym powstawanie obrzęków w ZN. Przyjmuje się obecnie, że bardzo duży udział w powstawaniu obrzęków nerczycowych ma pierwotne lub wtórne zwiększenie nerkowej resorbcji wody i sodu. Są dane przemawiające także za tym, że patomechanizm rozwoju obrzęków u różnych pacjentów nie jest jednolity i powiązanie pomiędzy białkomoczem a rozwojem obrzęków może być wielotorowe. Wskazania do biopsji nerki; patomorfologia Jak uprzednio wspomniano, biopsja nerki nie jest badaniem koniecznym do rozpoznania IZN. W związku z tym badanie biopsyjne nerki jest w tej grupie pacjentów wykonywane z indywidualnych, ściśle określonych wskazań. Szczególne cele badania histopatologicznego bioptatu nerki u dziecka ze wstępnie rozpoznanym IZN to: • przeprowadzenie różnicowania z innymi formami glomerulopatii pierwotnych i wtórnych, • ustalenie optymalnego leczenia, • próba określenia odległego rokowania.

327

W związku z tym, za wskazania do wykonania biopsji nerki w przypadku wstępnie rozpoznanego IZN przyjęto: • steroidooprność – brak reakcji na wstępne leczenie glikokortykosteroidami (z uwzględnieniem „pulsów” metyloprednizolonu), • steroidozależność – w przypadku planowanego rozpoczęcia leczenia cyklosporyną A, • ZN u dziecka < 1 rż. i > 14 rż., • współistnienie objawów ZN z niewydolnością nerek, uporczywym krwinkomoczem, nadciśnieniem tętniczym, obniżeniem stężenia składowej C3 dopełniacza, • obecne od początku rozpoznania ZN zakażenie wirusem HBV (różnicowanie z nefropatią błoniastą w przebiegu zakażenia HBV). Obraz histopatologiczny bioptatu nerki jest w przypadku IZN zróżnicowany. Najistotniejszym wspólnym elementem łączącym glomerulopatie zaliczane do grupy IZN są zmiany w komórkach nabłonka pokrywającego pętlę naczyniową kłębuszka, czyli podocytach. Istotą tych przeobrażeń jest obrzęk, obkurczenie, zlewanie się i oddzielenie od błony podstawnej wyrostków stopowatych podocytów. Inne zmiany morfologiczne decydują o zakwalifikowaniu glomerulopatii do jednego z trzech typów: minimalne kłębuszkowe zapalenie nerek, mezangialno-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek lub ogniskowe segmentalne szkliwienie kłębuszków. Istnienie jednak wspólnej cechy dla tych glomerulopatii, jaką są zmiany w obrębie podocytów, nasunęło koncepcję, że wymienione powyżej stany patologiczne nie są odrębnymi jednostkami chorobowymi, ale odmianami morfologicznymi tej samej choroby lub jej następującymi po sobie fazami. Koncepcja ta, sformułowana przez Habib, jest obecnie powszechnie akceptowana. Prostym argumentem klinicznym przemawiającym za jej słusznością jest odnotowanie w badaniu histopatologicznym bioptatu nerki obrazów odpowiadających wspomnianym rozpoznaniom u tych samych pacjentów w przypadku kilkukrotnego wykonywania biopsji nerki w różnych okresach choroby. W tej sytuacji w pełni uzasadnione jest posługiwanie się w codziennej praktyce rozpoznaniem klinicznym IZN. Leczenie Terapia w IZN obejmuje zasadniczo dwa kierunki działania: leczenie przyczynowe, którego celem jest uzyskanie ustąpienia białkomoczu, czyli wprowadzenie dziecka w stadium remisji choroby oraz leczenie objawowe, skoncentrowane na bieżącej korekcie objawów chorobowych i zaburzeń. Podstawą leczenia przyczynowego jest glikokortykosteroidoterpia. Powinna być ona wdrożona możliwie szybko u każdego pacjenta z klinicznym rozpoznaniem IZN, bez wykonywania biopsji nerki. Leczenie rozpoczyna się prednizonem w dawce 2 mg/kg mc./24 godz. Lek zwykle jest podawany w pojedynczej dawce dobowej, przyjmowanej po śniadaniu. Podawanie go w powyższej, tzw. „pełnej” dawce planowane jest w leczeniu pierwszego ujawnienia IZN na 4 tygodnie. W tym czasie u zdecydowanej większości pacjentów (ok. 80%) dochodzi do ustąpienia białkomoczu, czyli do przejścia w stadium remisji choroby. Korzystną reakcję na leczenie sterydami w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia określa się jako steroidowrażliwość. U dzieci, które korzystnie zareagowały na wprowadzenie terapii, leczenie odstawia się powoli. W drugim miesiącu terapii prednizon stosowany jest w dawce 2 mg/kg mc./48 godz. (lub 60 mg/m2 pc./48 godz.), a następnie dawka leku jest stopniowo obniżana (przy utrzymaniu podawania co drugi dzień) aż do całkowitego odstawienia leku w ciągu 24 tygodni od rozpoczęcia terapii. Wdrażane były również schematy leczenia charakteryzujące się szybszym odstawianiem leku, a więc skróceniem okresu wstępnego leczenia, ale obserwowano w ich przypadku większą tendencję do nawrotowości ZN, dlatego obecnie nie są one preferowane. U pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na podstawowe dawkowanie sterydów w ciągu 4 tygodni, szansę na uzyskanie remisji daje zastosowanie „zintensyfikowanej” sterydoterapii w formie „pulsów” metyloprednizolonu. Pod tym pojęciem rozumiemy dożylne wlewy leku w dawce 15–30 mg/kg mc. (maksymalnie 1 g) podawane co 48 godzin, w łącznej liczbie dawek wynoszącej 6–12. Ustąpienie białkomoczu pod wpływem tej formy terapii określa się jako późną steroidowrażliwość. Wykorzystanie obu tych form sterydoterapii pozwala uzyskać remisję u 90% dzieci z pierwszym rzutem IZN. 328

Brak reakcji na wstępne 8-tygodniowe leczenie określany jest mianem steroidooporności. Problem ten dotyczy ok. 10% pacjentów. Steroidooporność jest jednym ze wskazań do wykonania biopsji nerki, której wynik ma być w tym przypadku podstawą do wyboru optymalnego dalszego leczenia. Rozpoznanie minimalnego kłębuszkowego zapalenia nerek (nefropatii ze zmianami minimalnymi) w steroidoopornym ZN stanowi podstawę do rozpoczęcia terapii lekiem alkilującym. Z tej grupy stosowane są: cyklofosfamid (2 mg/kg mc./24 godz. przez 8 tygodni) lub chlorambucil (0,15 mg/kg mc./24 godz. przez 8 tygodni). Równocześnie kontynuowana jest podaż prednizonu w dawce 0,5 mg/kg mc./48 godz. W razie rozpoznania rozplemu mezangium lub ogniskowego szkliwienia kłębuszków stosuje się wydłużoną terapię prednizonem w dawce 1 mg/kg mc./48 godz. (nawet do 6 miesięcy), a w przypadku braku skuteczności skojarzone leczenie pulsami metyloprednizolonu z jednym ze wspomnianych wcześniej leków alkilujących. Metyloprednizolon stosowany jest przy stopniowym wydłużaniu odstępów pomiędzy dawkami w okresie łącznie 78 tygodni, a pomiędzy 3 a 10 tygodniem terapii dołączany jest lek alkilujący (tzw. Schemat Mendozy). Brak reakcji na „leczenie drugiego rzutu” lub młody wiek dziecka (< 3 rż.) stanowią w przypadku steroidoopornego ZN – niezależnie od rozpoznania histopatologicznego – wskazanie do wprowadzenia terapii cyklosporyną A. Jest to lek z grupy inhibitorów kalcineuryny, pierwotnie wykorzystywany w transplantologii jako składnik skojarzonej immunosupresji zapobiegającej odrzucaniu przeszczepów narządowych. Od lat 80. XX wieku lek stosowany jest również w leczeniu IZN. Cyklosporyna A charakteryzuje się dużą skutecznością, zwłaszcza w zakresie podtrzymywania remisji choroby. W leczeniu indukującym remisję skuteczność cyklosporyny może nie być zadowalająca, stąd w leczeniu wstępnym konieczne może być skojarzenie terapii tym lekiem z podażą metyloprednizolonu w formie pulsów. Ze względu na potencjalne działania uboczne leku, przede wszystkim nefrotoksyczność, terapia cyklosporyną musi być prowadzona na ściśle określonych zasadach. Leczenie rozpoczyna się od dawki 5–6 mg/kg mc./dobę podawanej w 2 lub 3 dawkach podzielonych, a następnie jest ono kontynuowane pod kontrolą stężenia leku we krwi. Spośród różnych modeli monitorowania terapii najprostsza i najbardziej rozpowszechniona jest metoda oznaczania stężenia leku przed podaniem porannej dawki terapeutyku (trough level). W początkowym okresie terapii dąży się do utrzymania stężenia leku na poziomie 100– 150 ng/ml. W terapii przewlekłej dawkowanie preparatu modyfikuje się tak, aby stężenie cyklosporyny przed podaniem kolejnej dawki nie przekraczało 100 ng/ml. Leczenie cyklopsporyną A jest z założenia leczeniem długoterminowym – w przypadku uzyskania zadowalającego efektu kontynuuje się je zwykle przez 12–24 miesięcy. Ewentualna dłuższa terapia powinna być związana z wykonaniem kontrolnej biopsji nerki, której celem jest wykluczenie obecności histologicznych cech toksycznego uszkodzenia nerek związanego z podawaniem cyklosporyny. Zastosowanie schematów skojarzonego leczenia immunosupresyjnego pozwala na zwiększenie odsetka pacjentów osiągających remisję do 98%. Istotnym problemem jest terapia nawrotów ZN. Spośród pacjentów, którzy osiągnęli remisję choroby, tylko u 20–30% ma ona charakter trwały. U 70–80% występuje co najmniej jeden nawrót objawów choroby, a u 30–50% obserwuje się nawroty częste (tj. > 2 w okresie 6 miesięcy). Dodatkowym problemem związanym z nawrotowością choroby jest zjawisko steroidozależności, tj. pojawiania się nawrotów białkomoczu nerczycowego w trakcie obniżania dawki glikokortykosteroidów lub w ciągu dwóch tygodni od ich odstawienia. Nawroty sporadyczne leczy się w sposób zbliżony do terapii pierwszego zachorowania (prednizon 2 mg/kg mc./24 godz.), jednak po osiągnięciu remisji dąży się do nieco szybszego odstawienia leku (zwykle w przeciągu 3–4 miesięcy). W przypadku nawrotów częstych, a zwłaszcza w przypadku steroidozależności, w celu podtrzymania remisji konieczne byłoby nieomal stałe stosowanie glikokortykosteroidów, niejednokrotnie w wysokich dawkach. Takie postępowanie narażałoby pacjenta w nieunikniony sposób na poważne uboczne działania sterydoterapii. W związku z tym w leczeniu IZN z częstymi nawrotami oraz steroidozależnego wykorzystuje się leki immunosupresyjne omówione w części dotyczącej steroidooporności (cyklofosfamid, chlorambucil, cyklosporyna A). W pierwszej kolejności wykorzystuje się jeden z leków alkilujących: cyklofosfamid w dawce 2 mg/kg mc./dobę lub chlorambucil 0,15 mg/kg mc./dobę. Czas leczenia lekami alkilującymi jest ograniczony toksycznością tych leków zależną od dawki skumulowanej i w związku z tym przy typowym daw329

kowaniu nie powinien przekraczać 12 tygodni. Równolegle ze stosowaniem leku alkilującego redukuje się dawkę prednizonu, a następnie podejmuje się próbę jego całkowitego odstawienia. Takie postępowanie pozwala uzyskać u niektórych pacjentów „uwolnienie” od zjawiska steroidozależności lub ograniczenie częstości nawrotów. Gdy działania te nie przynoszą oczekiwanego rezultatu kolejnym krokiem jest terapia cyklosporyną A, prowadzona według zasad omówionych dla steroidoopornego ZN. Rozpoczęcie leczenia cyklosporyną również w tym przypadku powinno być poprzedzone biopsją nerki. Terapię tym preparatem prowadzi się wstępnie przez 12–24 miesiące. W tym czasie dąży się do znaczącej redukcji dawki prednizonu (aż do całkowitego odstawienia leku). Próba odstawienia cyklosporyny po zaplanowanym okresie leczenia prowadzi u ponad połowy pacjentów do ujawnienia zjawiska „cyklosporynozależności” – tj. wystąpienia nawrotu białkomoczu w krótkim czasie po odstawieniu leku. W pewnej grupie dzieci sytuacja ta zmusza do ponownego włączenia cyklosporyny. Coraz bogatsze doświadczenie w stosowaniu cyklosporyny w IZN pozwala sądzić, że taka wydłużona terapia tym lekiem, pod warunkiem wnikliwej, systematycznej oceny pod kątem objawów ubocznych (obejmującej m.in. wykonywanie kontrolnej biopsji nerki, przeciętnie co 12 miesięcy), pozwala w sposób skuteczny i bezpieczny uwolnić pacjentów od występowania długotrwałych okresów białkomoczu, a tym samym oddalić ryzyko postępu choroby w kierunku schyłkowej niewydolności nerek. Do niedawna preparatem wykorzystywanym w leczeniu steroidozależnego ZN był lek immunomodulujący – lewamizol. Aktualnie nie jest on dostępny w Polsce (nie ma rejestracji). Jest natomiast perspektywa wprowadzenia do terapii steroidozależnego ZN nowego leku immunosupresyjnego, stosowanego dotychczas w transplantologii – mykofenolanu mofetilu. Obecnie nie posiada on rejestracji do stosowania w IZN, stąd możliwości jego wykorzystania są bardzo ograniczone. Jednak wstępne badania wskazują na jego dużą skuteczność w terapii podtrzymującej remisję, pozwalającą na zredukowanie dawki lub odstawienie prednizonu (lub cyklosporyny A), przy równoczesnym wysokim bezpieczeństwie stosowania leku. Odrębnym zagadnieniem jest leczenie objawowe w IZN, mające szczególne znaczenie zwłaszcza w aktywnym okresie choroby. Większość pacjentów wymaga farmakologicznej stymulacji diurezy w celu utrzymania adekwatnego bilansu płynowego i uniknięcia retencji wody w ustroju. Jeśli leczenie rozpoczynane jest w fazie znacznego przewodnienia, musi być prowadzone bardzo ostrożnie, z efektywną redukcją obrzęków w ciągu kilku dni. Próby gwałtownego odwodnienia stwarzają ryzyko wstrząsu hipowolemicznego oraz podwyższają ryzyko rozwoju powikłań zakrzepowo-zatorowych. Lekami moczopędnymi stosowanymi w pierwszej kolejności są tiazydy (hydrochlorotiazyd). W przypadku ich niedostatecznej skuteczności można (alternatywnie lub w skojarzeniu) zastosować diuretyk pętlowy (furosemid). U pacjentów ze znaczną hipoalbuminemią może zaistnieć potrzeba podania preparatów o działaniu onkotycznym, które ułatwiają transport wody z przestrzeni pozanaczyniowej do światła naczyń krwionośnych. Najczęściej stosowanym lekiem z tej grupy jest dekstran o masie cząsteczkowej 40 000. Przeciwwskazaniem do jego podania jest ZN przebiegający z upośledzeniem funkcji wydalniczej nerek oraz wcześniejsza reakcja uczuleniowa na podanie leku. Podobny efekt można uzyskać, stosując 20% roztwór albumin, jednak wskazania do użycia tego leku są w zasadzie ograniczone do leczenia wstrząsu hipowolemicznego. Nie zaleca się również wyrównywania hipoproteinemii wlewami osocza. Ważny aspekt leczenia objawowego stanowi profilaktyka przeciwzakrzepowa. W aktywnym okresie choroby stosuje się heparyny drobnocząsteczkowe podawane drogą podskórną, w kontynuacji terapii zwykle wykorzystuje się leki przeciwpłytkowe (kwas acetylosalicylowy) lub acenokumarol. W tym ostatnim przypadku leczenie należy prowadzić i korygować na podstawie kontroli czasu protrombinowego i wyliczonego na jego podstawie wskaźnika INR. Wykorzystanie niektórych leków objawowych wynika z konieczności profilaktyki lub łagodzenia objawów ubocznych związanych z podstawowym leczeniem immunosupresyjnym. W trakcie długotrwałej glikokortykosteroidoterapii stosuje się równocześnie leki ograniczające produkcję kwasu solnego przez błonę śluzową żołądka (H2-blokery, inhibitory pompy protonowej). Trzeba również pamiętać o negatywnym wpływie sterydów na metabolizm kostny – w profilaktyce stosuje się suplementację wapnia i preparaty witaminy D lub jej pochodnych (najczęściej devisol). Z kolei w trakcie stosowania cyklospo330

ryny zwykle konieczna jest suplementacja magnezu. Potencjalnie niekorzystny wazokonstrykcyjny wpływ cyklosporyny A na tętniczkę doprowadzającą kłębuszka można korygować podawaniem blokerów kanału wapniowego o długim czasie działania (amlodypina). Hipercholesterolemia, chociaż u niektórych pacjentów bardzo wyraźnie zaznaczona, zwykle nie wymaga leczenia objawowego – w przypadku dobrej reakcji na leczenie immunosupresyjne w krótkim czasie po ustąpieniu białkomoczu dochodzi również do normalizacji zaburzeń lipidowych. W razie przedłużającej się hipercholesterolemii można rozważyć wprowadzenie leku z grupy statyn, chociaż trzeba pamiętać, że doświadczenia ze stosowaniem tych preparatów u dzieci są bardzo ograniczone. Podkreślić również należy, że ewentualne równoległe przyjmowanie statyn i cyklosporyny A istotnie podwyższa ryzyko wystąpienia rabdomiolizy. Pacjentów, u których prowadzone jest takie leczenie należy starannie monitorować pod kątem wystąpienia tego powikłania (kontrola aktywności kinazy kreatynowej – CPK). Chociaż nadciśnienie tętnicze nie należy do objawów typowych dla IZN, u niektórych pacjentów może zaistnieć konieczność stosowania leków hipotensyjnych w trakcie terapii prednizonem lub cyklosporyną. Lekami z wyboru są blokery kanału wapniowego o długim czasie działania oraz inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę. Możliwe jest również stosowanie leków z obu grup w terapii skojarzonej, gdy podażą jednego preparatu nie osiąga się zadowalającej kontroli ciśnienia tętniczego. Znaczne przewodnienie, niereagujące na stosowane leczenie zachowawcze, stanowi wskazanie do podjęcia leczenia nerkozastępczego (hemofiltracja, hemodiafiltracja, rzadziej – zwłaszcza w przypadku dzieci najmłodszych – dializa otrzewnowa). Przesłanki do wykorzystania metod dializoterapii mogą wynikać również ze współistniejącej ostrej niewydolności nerek. Rokowanie Rokowanie w IZN nie jest jednolite; rokowanie co do zachowania funkcji nerek w odległej przyszłości należy ogólnie określać jako niepewne. Najistotniejszym czynnikiem rokowniczym jest reakcja na leczenie wstępne. Przypadki oporne na leczenie, z utrzymującym się stałym białkomoczem rokują źle – zwykle w przeciągu kilku lub kilkunastu miesięcy można oczekiwać progresji choroby w kierunku schyłkowej niewydolności nerek. Dobra reakcja na leczenie i brak nawrotów wyznaczają grupę o dobrym rokowaniu. W przypadku nawrotowego ZN część dzieci osiąga trwałą remisję po okresie dojrzewania i nie ma dalszych nawrotów w życiu dorosłym – w tej podgrupie ryzyko progresji przewlekłej choroby nerek jest również niewielkie. Z kolei u pacjentów z nawrotami pojawiającymi się również w wieku dorosłym zwykle dochodzi do postępującego uszkodzenia funkcji wydalniczej nerek i rozwoju ich schyłkowej niewydolności po wielu latach choroby. Czynnikiem pomocnym w określaniu rokowania u pacjentów z IZN może być również obraz histopatologiczny glomerulopatii. Najlepsze rokowanie przypisuje się zazwyczaj glomerulopatii ze zmianami minimalnymi, najgorsze – ogniskowemu segmentalnemu szkliwieniu kłębuszków. Trzeba jednak pamiętać o możliwej ewolucji obrazu morfologicznego – od zmian minimalnych, poprzez rozplem mezangium, do segmentalnego szkliwienia kłębuszków w ciągu kolejnych lat trwania choroby i w związku z tym nie należy określać rokowania na podstawie wyniku biopsji w oderwaniu od klinicznego przebiegu choroby. Ostre kłębuszkowe zapalenie nerek Ostre kłębuszkowe zapalenie nerek (OKZN) jest przykładem nefropatii typowej dla wieku dziecięcego. Dotyczy najczęściej pacjentów w wieku przedszkolnym i wczesnym wieku szkolnym. Bardzo rzadkie są zachorowania poniżej 2 rż. (poniżej 5%) oraz w wieku dorosłym (5–10%). Choroba charakteryzuje się ogólnie samoograniczającym się przebiegiem i dobrym odległym rokowaniem, chociaż u niewielkiego odsetka pacjentów możliwy jest rozwój objawów przewlekłych. Przyczyny OKZN są zróżnicowane. Najczęstszą i najlepiej poznaną postacią choroby jest ostre popaciorkowcowe kłębuszkowe zapalenie nerek. Rozwój objawów nefropatii jest w tym przypadku poprzedzony infekcją paciorkowcową spowodowaną jednym z tzw. nefrytogenneych serotypów pacior331

kowca β-hemolizującego, wywołujących infekcję górnych dróg oddechowych (serotyp 12, rzadziej 4, 6, 19, 24, 25, 31) lub zakażenie skóry (serotypy 49, 55, 57, 60). Objawy nefropatii rozwijają się nieco wcześniej po infekcjach dróg oddechowych (w ciągu 7–15 dni) niż po zakażeniach skórnych (21–24 dni). U podłoża choroby leży odkładanie krążących kompleksów immunologicznych w obrębie struktur kłębuszka nerkowego oraz tworzenie kompleksów in situ w wyniku reakcji pomiędzy przeciwciałami a zmienionymi przez antygeny paciorkowcowe determinantami białkowymi błony podstawnej kłębuszka. Obecność kompleksów immunologicznych powoduje aktywację układu dopełniacza oraz w efekcie uruchomienie kaskady procesu zapalnego. Nasilenie objawów klinicznych i odchyleń w badaniach dodatkowych jest w przypadku OKZN bardzo zróżnicowane. Możliwy jest przebieg subkliniczny, który może być wykryty jedynie na podstawie przypadkowo wykonanego badania moczu. W typowym przebiegu obserwuje się wiele objawów nieswoistych, takich jak złe samopoczucie, osłabienie, bóle brzucha, stany podgorączkowe. Gdy zaawansowanie zmian nerkowych jest większe dochodzi do tego ograniczenie diurezy, obrzęki, nadciśnienie tętnicze, a w skrajnych przypadkach rozwój ostrej niewydolności nerek. Wykładnikiem klinicznym zmian w moczu jest jego krwiste zabarwienie lub wygląd porównywany do „popłuczyn mięsnych”. Czasem zmiany w moczu uchwytne są tylko w badaniu laboratoryjnym; stwierdza się wtedy krwinkomocz, wałeczkomocz i nienerczycowy białkomocz. Do innych charakterystycznych odchyleń w badaniach dodatkowych należy obniżenie składowej C3 dopełniacza, narastanie miana przeciwciał antystreptolizynowych, czasem podwyższenie stężenia mocznika i kreatyniny. Można przyjąć, że typową manifestacją pełnoobjawowego OKZN jest zespół nefrytyczny. Zdecydowanie rzadziej obraz kliniczny odpowiada zespołowi nerczycowemu. Naturalny przebieg choroby w przypadkach typowych charakteryzuje się poprawą stanu klinicznego w przeciągu 1–3 tygodni (normalizacja diurezy, ustąpienie krwiomoczu, ustąpienie obrzęków, normalizacja ciśnienia tętniczego). Dłużej mogą być uchwytne zaburzenia wykrywane na podstawie badań dodatkowych: normalizacja stężenia C3 dopełniacza następuje zwykle w przeciągu 6 tygodni, białkomocz ustępuje w ciągu 3–6 miesięcy, krwinkomocz jako objaw izolowany może utrzymywać się nawet do roku lub nieco dłużej. Rozpoznanie kliniczne OKZN nie jest jednoznacznym wskazaniem do wykonania biopsji nerki. Zabieg ten należy rozważyć w razie przebiegu klinicznego odbiegającego od sytuacji typowej, szczególnie w następujących sytuacjach: • przedłużający się okres niewydolności nerek (powyżej 10–14 dni), • utrzymujący się ponad 4 tygodnie białkomocz nerczycowy, • utrzymująca się ponad 3 – 6 miesięcy hipokomplementemia, • utrzymujący się ponad 2 lata krwinkomocz. Celem badania biopsyjnego jest w tych przypadkach przeprowadzenie różnicowania z glomerulopatiami przewlekłymi o potencjalnie postępującym przebiegu, w których działanie lekarskie – w przeciwieństwie do OKZN – nie powinno ograniczać się do leczenia objawowego. Za zmiany morfologiczne typowe dla OKZN można uznać powiększenie wszystkich kłębuszków nerkowych, rozplem komórek mezangium oraz cechy obliteracji światła naczyń krwionośnych kłębuszka. Rzadziej obserwuje się rozplem komórek nabłonka torebki Bowmana. W badaniu immunofluorescencyjnym można stwierdzić obecność złogów zawierających IgA, C3 i C1q, a w badaniu ultrastruktury podnabłonkowe „garby” odpowiadające zdeponowanym złogom immunologicznym. Leczenie popaciorkowcowego OKZN obejmuje erradykację potencjalnych przetrwałych ognisk zakażenia paciorkowcowego oraz postępowanie objawowe. Osiągnięcie pierwszego celu ułatwiają antybiotyki obejmujące swym spektrum działania paciorkowce – lekiem z wyboru jest fenoksymetylopenicylina. W przypadku przeciwwskazań do stosowania penicylin podaje się antybiotyki makrolidowe. Leczenie objawowe w OKZN obejmuje: odpoczynek, podaż leków moczopędnych, podaż leków hipotensyjnych, adekwatne nawadnianie pod kontrolą bilansu płynowego. W rzadkich przypadkach konieczne jest wykorzystanie metod leczenia nerkozastępczego. W OKZN zasadniczo nie stosuje się glikokortykoste-

332

roidów ani innych form immunosupresji; rozważanie takiego leczenia jest jednoznaczne z kwalifikacją pacjenta do biopsji nerki i histologicznej weryfikacji rozpoznania. Rokowanie w popaciorkowcowym OKZN jest na ogół dobre. U 98% pacjentów obserwuje się całkowite ustąpienie objawów, chociaż czasami proces ten trwa do kilku miesięcy. Ryzyko rozwoju przewlekłej niewydolności nerek w ostrym kłębuszkowym zapaleniu nerek szacuje się na 1%. Niezależnie od dobrego rokowania, pacjentów po przebytym OKZN należy objąć wieloletnią opieką nefrologiczną. Postępowanie takie umożliwia zidentyfikowanie pacjentów wykazujących tendencję do przetrwania objawów chorobowych oraz przeprowadzenie różnicowania z glomerulopatiami pierwotnie przewlekłymi, których pierwsza manifestacja kliniczna została rozpoznana jako OKZN. Ostre kłębuszkowe zapalenie nerek może wystąpić nie tylko po zakażeniu paciorkowcowym, lecz także jako powikłanie innych infekcji. Wśród innych niż paciorkowce β-hemolizujące czynników etiologicznych OKZN wymienia się: inne paciorkowce, gronkowce oraz inne bakterie „typowe”, mykoplazmy, wirusy odry, różyczki, ospy wietrznej, świnki, CMV, EBV, toksoplazmy i riketsje. Nefropatia IgA Nefropatia IgA (choroba Bergera) należy do najczęstszych pierwotnych glomerulopatii. Szacuje się, że stanowi 18–40% pierwotnych kłębuszkowych zapaleń nerek, choć dokładne określenie jej udziału w glomerulopatiach jest trudne ze względu na duże zróżnicowanie geograficzne częstości występowania (w krajach Dalekiego Wschodu jest najczęściej rozpoznawaną postacią kłębuszkowego zapalenia nerek). Istnieje powiązanie etiopatogenetyczne pomiędzy nefropatią IgA a jedną z postaci układowego zapalenia naczyń – zespołem Schönleina-Henocha. Nefropatia IgA jest traktowana jako forma ograniczona zespołu Schönleina-Henocha, w którym dodatkowo dochodzi do zajęcia innych niż krążenie nerkowe obszarów naczyniowych. Zachorowania na nefropatię IgA dotyczą głównie młodzieży i młodych dorosłych, z przewagą płci męskiej. Układowa postać choroby, czyli zespół Schönleina-Henocha dotyczy młodszych dzieci, ze szczytem zachorowań pomiędzy 5 a 12 rż. Etiopatogeneza choroby pozostaje niejasna. Rodzinne występowanie zaburzenia, jak również wykrywanie u osób spokrewnionych nefropatii IgA i zespołu Schönleina-Henocha sugerują udział czynników genetycznych. Istotą choroby jest odkładanie w mezangium oraz podnabłonkowo w błonie filtracyjnej kłębuszka polimerycznej IgA i kompleksów immunologicznych, w których rolę przeciwciała pełni IgA. U około połowy chorych składnikami złogów są również IgG oraz C3 dopełniacza. Obraz morfologiczny kłębuszków w nefropatii IgA jest zróżnicowany. Obserwuje się całe spektrum obrazów patologicznych od zmian minimalnych, poprzez rozplem komórek mezangium z przybytkiem macierzy mezangium, rozplem zewnątrzwłośniczkowy (tworzenie „półksiężyców”) aż po ogniskowe i całkowite szkliwienie kłębuszków. Wspólnym wykładnikiem różnych postaci morfologicznych nefropatii IgA jest obecność złogów polimerycznej postaci IgA w badaniu immunofluorescencyjnym. Manifestacja kliniczna choroby jest zróżnicowana. Najbardziej typowym objawem jest stały krwinkomocz. U około 60% pacjentów obserwuje się pojedyncze lub nawracające epizody makroskopowego krwiomoczu, często skojarzone z objawami infekcji dróg oddechowych. Charakterystyczna jest obecność krwiomoczu jeszcze w trakcie trwania zakażenia lub w ciągu 1–2 dni po ustąpieniu objawów infekcji (w przeciwieństwie do ostrego kłębuszkowego zapalenia nerek). Niektórzy pacjenci oprócz krwiomoczu mają także cechy ostrej niewydolności nerek. Choroba może przebiegać także z nadciśnieniem tętniczym, białkomoczem nienerczycowym – występującym stale lub okresowo, sporadycznie z zespołem nerczycowym. W okresie zaostrzenia klinicznego całość objawów może składać się na pełnoobjawowy zespół nefrytyczny. Leczenie nefropatii IgA w dużej mierze zależy od nasilenia objawów klinicznych. W przypadkach o łagodnym przebiegu wykorzystuje się olej ryb morskich i inhibitory konwertazy angiotensyny. Szczególnym wskazaniem do stosowania tej drugiej grupy leków jest współistniejące nadciśnienie tętnicze. Podstawowym lekiem w postaciach choroby odznaczających się większą aktywnością jest prednizon, stosowany zwykle we wstępnej dawce 1 mg/kg mc./dobę, a następnie z kontynuacją mniejszych

333

dawek w okresie nawet do 3 lat. U chorych z gwałtownie postępującym przebiegiem choroby, zwłaszcza przy potwierdzonej obecności „półksiężyców” komórkowych w badaniu biopsyjnym prowadzi się leczenie plazmaferezami w połączeniu z dużymi dawkami steroidów i immunosupresją. Poza leczeniem farmakologicznym wymienić należy ewentualne wykonanie tonsillektomii. Jest ona zalecana przede wszystkim u osób, u których obserwuje się wyraźny związek klinicznych zaostrzeń choroby (epizody krwiomoczu) z infekcjami górnych dróg oddechowych. Brak jest jednak pewnych dowodów potwierdzających, iż takie postępowanie istotnie modyfikuje dalszy przebieg choroby, a zwłaszcza wpływa na odległe rokowanie. Pogląd o łagodnym charakterze nefropatii IgA i dobrym odległym rokowaniu uległ w ostatnich latach weryfikacji. Ryzyko rozwoju schyłkowej niewydolności nerek w przebiegu nefropatii IgA określa się na 20%. Postać dziecięca choroby rokuje na ogół lepiej niż zachorowanie w wieku dorosłym. Do innych – poza późnym wiekiem zachorowania – czynników niekorzystnej prognozy należą: występowanie epizodów ostrej niewydolności nerek w trakcie okresów makroskopowego krwiomoczu oraz współistnienie nadciśnienia i białkomoczu. Nefropatia błoniasta Nefropatia błoniasta (błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek), która jest najczęstszą przyczyną zespołu nerczycowego u dorosłych, u dzieci zdarza się rzadko. Jej udział wśród glomerulopatii wieku dziecięcego określa się na 2–6%. Wśród chorujących dzieci zaznacza się przewaga chłopców. Wyróżnia się pierwotną (idiopatyczną) oraz wtórną postać choroby. Najczęstszą przyczyną formy wtórnej jest przewlekłe zakażenie wirusem HBV. Jeszcze na początku lat 90. XX wieku postać ta stanowiła ok. 80% przypadków nefropatii błoniastej. W związku z rozpowszechnieniem szczepień przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, które doprowadziły do znacznego spadku nowych zakażeń wirusem HBV wśród dzieci, w ciągu ostatnich lat odnotowuje się także istotny spadek rozpoznań nefropatii błoniastej. U podłoża choroby leży tworzenie in situ podnabłonkowych kompleksów immunologicznych. Kompleksy te powstają z udziałem niezidentyfikowanego autoantygenu (postać idiopatyczna choroby) lub określonego antygenu egzogennego (postać wtórna choroby; poza antygenami wirusa HBV mogą to być inne antygeny wirusowe, w tym HCV, antygeny bakteryjne, leki, antygeny związane z chorobami nowotworowymi). Obecność kompleksów immunologicznych powoduje aktywację układu dopełniacza i w efekcie uszkodzenie błony podstawnej kłębuszka z udziałem kompleksu ataku błonowego (MAC – membrane attack complex). W obrazie morfologicznym dominuje ścieńczenie błon podstawnych kłębuszków z obecnością ziarnistych złogów IgG w lokalizacji podnabłonkowej. Charakterystyczną cechą tej nefropatii jest brak zapalnego nacieku komórkowego oraz brak wyraźnej proliferacji komórek mezangialnych i nabłonkowych. Stałym objawem nefropatii błoniastej jest białkomocz. U około 70% chorych osiąga on nasilenie odpowiadające białkomoczowi nerczycowemu i prowadzi do rozwoju pełnoobjawowego zespołu nerczycowego. U większości pacjentów białkomoczowi towarzyszy krwinkomocz. Do niestale występujących objawów nefropatii błoniastej należą nadciśnienie tętnicze i postępujące upośledzenie funkcji wydalniczej nerek. W postaci wtórnej do zakażenia HBV zwykle można obserwować laboratoryjne i morfologiczne (w przypadku wykonania biopsji) cechy przewlekłego aktywnego zapalenia wątroby. W związku ze zdecydowanym spadkiem liczby nowych zakażeń HBV wśród dzieci po wprowadzeniu obowiązkowych szczepień przeciwko temu zakażeniu, różnicowanie pomiędzy idiopatycznym zespołem nerczycowym a zespołem nerczycowym w przebiegu nefropatii błoniastej ma coraz mniejsze znaczenie w praktycznym postępowaniu. Jednak ze względu na bardzo istotne implikacje terapeutyczne (rozpoczęcie lub wstrzymanie glikokortykosteroidetarpii) u dzieci z pierwszym ujawnieniem zespołu nerczycowego należy w dalszym ciągu oznaczać antygen HBs, a w przypadku potwierdzenia zakażenia HBV kwalifikować je do wykonania biopsji nerki przed rozpoczęciem leczenia.

334

Terapia nefropatii błoniastej jest zróżnicowana w zależności od postaci choroby. Postać wtórna do zakażenia HBV ma u większości pacjentów charakter samoograniczający i nie należy w niej sięgać po agresywne formy leczenia. Do czasu wystąpienia serokonwersji w układzie HBe konieczne może być stosowanie leczenia objawowego zespołu nerczycowego. W przypadkach przebiegających z cechami aktywnego zapalenia wątroby korzyść może przynieść zastosowanie leczenia przeciwwirusowego – interferonem α i/lub lamiwudyną. W tej postaci choroby przeciwwskazane jest stosowanie glikokortykosteroidów, które mogą sprzyjać replikacji wirusa, opóźniać serokonwersję, prowadząc do przedłużenia czasu trwania choroby. W innych postaciach wtórnych nefropatii błoniastej również należy przede wszystkim rozważyć możliwość leczenia przyczynowego. Postać idiopatyczna, charakteryzująca się potencjalnie gorszym rokowaniem i mniejszą tendencją do samoistnych remisji, wymaga leczenia immunosupresyjnego, jeśli przebiega z zespołem nerczycowym. Stosowane są różne formy leczenia – monoterapia prednizonem, skojarzone leczenie prednizonem i cyklofosfamidem lub prednizonem i chlorambucilem, leczenie cyklosporyną A. Trzeba podkreślić, że ze względu na sporadyczne występowanie postaci idiopatycznej nefropatii błoniastej u dzieci brak jest odpowiednio zaplanowanych kontrolowanych badań oceniających skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania różnych schematów terapeutycznych w tej grupie wiekowej i z konieczności wykorzystywane są doświadczenia zgromadzone na podstawie leczenia osób dorosłych. Rokowanie w przypadku nefropatii błoniastej wtórnej do zakażenia HBV jest dobre. Choroba wchodzi w stadium remisji wraz z samoistną lub przyspieszoną pod wpływem leczenia serokonwersją w układzie HBe. W innych postaciach wtórnej nefropatii błoniastej rokowanie jest w dużej mierze zdeterminowane przebiegiem schorzenia podstawowego (toczeń trzewny, reumatoidalne zapalenie stawów, choroby nowotworowe). Dane na temat odległego rokowania w przypadku postaci idiopatycznej u dzieci są ograniczone. Ogólnie rokowanie należy określać jako niepewne, z ryzykiem rozwoju schyłkowej niewydolności nerek na poziomie ok. 20%. Do czynników o niepomyślnym znaczeniu rokowniczym należą: białkomocz nerczycowy o dużym nasileniu, współistniejące nadciśnienie tętnicze oraz upośledzenie czynności nerek na początku choroby. Błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek Błoniasto-rozplemowe (mezangiokapilarne) kłębuszkowe zapalenie nerek jest najczęstszą postacią glomerulopatii o przebiegu postępującym u dzieci. Stanowi około 15% przypadków kłębuszkowego zapalenia nerek. Zachorowania pojawiają się głównie pomiędzy 10 a 30 rż. Poniżej 5 rż. choroba zdarza się sporadycznie. Częstsze są zachorowania u osób płci żeńskiej. Podobnie jak w przypadku nefropatii błoniastej wyróżnia się postać idiopatyczną i postać wtórną choroby. Do przyczyn wtórnego błoniasto-rozplemowego KZN należą: zakażenia (HBV, HCV, HIV, podostre zapalenie wsierdzia, zakażenie zastawki komorowej u osób po zabiegu odbarczenia wodogłowia), choroby układowe (toczeń trzewny, reumatoidalne zapalenie stawów), choroby rozrostowe (chłoniaki), przewlekłe schorzenia wątroby. Etiologia postaci idiopatycznej nie jest w pełni wyjaśniona, choć rodzinne występowanie choroby i wyraźne korelacje z wybranymi antygenami układu zgodności tkankowej sugerują istotny udział tła genetycznego. Zmiany morfologiczne w kłębuszkach są zróżnicowane. Składają się na nie zaburzenia struktury błony filtracyjnej kłębuszka oraz rozplem komórkowy. W zależności od obrazu patomorfologicznego wyróżnia się 3 typy choroby: • typ I – ze złogami podśródbłonkowymi, • typ II – choroba gęstych depozytów, • typ III – ze złogami podśródbłonkowymi i podnabłonkowymi. U dzieci najczęstszy jest typ I. Manifestacja kliniczna tej nefropatii jest zróżnicowana. Początek choroby może być ostry, przypominający ostre popaciorkowcowe kłębuszkowe zapalenie nerek lub subkliniczny, praktycznie bez objawów podmiotowych i przedmiotowych. Do typowych zaburzeń należy białkomocz współistniejący 335

z krwinkomoczem, czasem pełnoobjawowy zespół nefrytyczny z pogorszeniem funkcji wydalniczej nerek (zwłaszcza w ostrym początku choroby). U niektórych pacjentów białkomocz osiąga nasilenie nerczycowe, ale w przeciwieństwie do innych przyczyn zespołu nerczycowego u dzieci współistnieje wtedy zwykle z krwinkomoczem i nadciśnieniem tętniczym. Do charakterystycznych dla błoniasto-rozplemowego KZN zaburzeń uchwytnych w badaniach dodatkowych należy hipokomplementemia, najwyraźniej widoczna jako obniżenie frakcji C3 dopełniacza. Leczenie, podobnie jak w przypadku innych nefropatii charakteryzujących się zmiennym obrazem klinicznym, zależy od nasilenia objawów. W postaciach wtórnych zasadnicze znaczenie ma ewentualna możliwość leczenia przyczynowego. W postaci idiopatycznej manifestującej się bezobjawowym białkomoczem i krwinkomoczem stosuje się kwas acetylosalicylowy w połączeniu z dipyrydamolem. Gdy białkomocz jest bardziej nasilony, zwłaszcza w przypadku zespołu nerczycowego, podstawą terapii są glikokortykosteroidy. Leczenie jest rozpoczynane od dawki prednizonu 2 mg/kg mc./48 godz. i po jej stopniowym obniżeniu kontynuowane nawet przez okres 5–15 lat. W przypadku niezadowalającej reakcji na prednizon stosowane są różne skojarzenia steroidów i leków immunosupresyjnych. Wykorzystuje się w nich m.in. dożylne wlewy metyloprednizolonu, cyklofosfamid w formie dożylnych „pulsów” lub w formie doustnej, chlorambucil, azatioprynę, rzadziej cyklosporynę A. Jeśli w momencie ujawnienia choroby objawy są nasilone (zwłaszcza w przypadku ostrej niewydolności nerek) leczenie wstępne może obejmować również wykonanie zabiegów plazmaferezy. Odległe rokowanie co do zachowania funkcji nerek w przypadku błoniasto-rozplemowego kłębuszkowego zapalenia nerek jest zasadniczo złe, choć tempo progresji choroby może znacznie się różnić i podlegać modyfikacji pod wpływem stosowanego leczenia. Odsetek pacjentów rozwijających schyłkową niewydolność nerek określa się na 90% po 20 latach od zachorowania. Rokowanie w pewnej mierze zależy od obrazu patomorfologicznego choroby – progresja w kierunku niewydolności nerek jest najwolniejsza w typie I, najszybsza w typie II choroby. Niezależnie od rozpoznania histopatologicznego, w każdej postaci choroby czynnikiem złej prognozy jest obecność zespołu nerczycowego. Inne czynniki obciążające rokowanie to nadciśnienie tętnicze oraz wstępna manifestacja choroby z ostrą niewydolnością nerek. Ze względu na potencjalnie dużą dynamikę zmian we wczesnym okresie po zachorowaniu u części pacjentów istotny wpływ na pogorszenie rokowania może mieć opóźnienie leczenia. Zewnątrzwłośniczkowe kłębuszkowe zapalenie nerek Zewnątrzwłośniczkowe kłębuszkowe zapalenie nerek jest postacią glomerulopatii zapalnej charakteryzującą się znacznym nasileniem objawów klinicznych, dużą dynamiką procesu chorobowego oraz wysokim ryzykiem progresji w kierunku schyłkowej niewydolności nerek w relatywnie krótkim czasie. Ze względu na charakterystyczny obraz patomorfologiczny ta postać KZN określana jest również jako „kłębuszkowe zapalenie nerek z półksiężycami”, a ze względu na przebieg kliniczny używana jest także zamiennie nazwa „gwałtownie postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek”. Ta postać nefropatii u dzieci występuje bardzo rzadko; zachorowania dotyczą głównie młodzieży i osób dorosłych. Wyróżnia się 3 typy choroby, różniące się etiopatogenezą. Typ I charakteryzuje się obecnością krążących kompleksów immunologicznych ulegających zdeponowaniu w błonie filtracyjnej kłębuszka. Jest to najczęstsza postać choroby w wieku rozwojowym, a w około 50% przypadków jej przyczyną jest przebyta infekcja paciorkowcowa. W tym kontekście można ją traktować jako skrajnie ciężką postać ostrego popaciorkowcowego KZN. Wyznacznikiem typu II zewnątrzwłośniczkowego KZN jest obecność przeciwciał przeciwko błonie podstawnej kłębuszka (aGBM – antiglomerular basement membrane). Przeciwciała wiążą się z antygenami błony podstawnej, tworząc in situ linijne złogi. Objawy kliniczne choroby w typie II mogą ograniczać się do nerek lub obejmować także manifestację płucną (krwotoki płucne, niewydolność oddechowa) – rozpoznaje się wówczas zespół Goodpasture’a. Typ II choroby, zwłaszcza w formie zespołu Goodpasture’a, zdarza się u dzieci wyjątkowo rzadko. Wreszcie typ III charakteryzuje się obecnością w osoczu przeciwciał przeciwko cytoplazmie neutrofilii (ANCA) oraz brakiem złogów kompleksów immunologicznych w badaniu immunofluorescencyjnym bioptatu, stąd określany jest jako immunologicznie niemy. 336

Wykładnikiem morfologicznym wspólnym dla wszystkich postaci zewnątrzwłośniczkowego KZN, podkreślonym w nazwie choroby, jest obecność tzw. „półksiężyców” w przestrzeni moczowej torebki Bowmana. Ich powstawanie jest wynikiem rozplemu komórek nabłonkowych wspomnianej torebki. Rozplem komórkowy jest z kolei poprzedzony znacznym uszkodzeniem błony filtracyjnej kłębuszka, z przerwaniem ciągłości błon podstawnych, w wyniku czego dochodzi do przechodzenia do przestrzeni moczowej białek osocza i elementów komórkowych. We wczesnej fazie rozwoju półksiężyce określane są jako półksiężyce komórkowe – zawierają proliferujące komórki nabłonka ściennego torebki oraz makrofagi i są zmianą potencjalnie odwracalną pod wpływem leczenia. W dalszej ewolucji zmian dochodzi do zwiększania udziału fibroblastów i odkładania przez nie substancji włóknistej, co powoduje, że półksiężyc przechodzi poprzez fazę włóknisto-komórkową do fazy włóknistej. Ta ostatnia postać morfologiczna półksiężyca jest zmianą nieodwracalną i powoduje trwałą obliterację przestrzeni moczowej kłębuszka, a tym samym wyłączenie funkcji całego nefronu. Warto w tym miejscu nadmienić, że opisany obraz rozplemu zewnątrzwłośniczkowego spotykany jest także w przebiegu innych glomerulopatii, o pierwotnie różnej etiologii i odmiennym pierwotnym obrazie patomorfologicznym (nefropatia IgA, błoniaste KZN, błoniasto-rozplemowe KZN). Jest to również obraz spotykany w wielu glomerulopatiach wtórnych (ziarniniak Wegenera, toczeń trzewny, zespół Schönleina-Henocha). Należy zatem pamiętać, że chociaż zewnątrzwłośniczkowe KZN jest odrębnie sklasyfikowaną postacią pierwotnej glomerulopatii, to może również oznaczać obecność charakterystycznego obrazu histopatologicznego, „nakładającego się” na inną zdefiniowaną chorobę kłębuszków nerkowych. Manifestacją kliniczną choroby jest najczęściej zespół nefrytyczny o ciężkim i wydłużonym w czasie przebiegu. Zwykle bardzo wyraźnie zaznaczony jest skąpomocz aż do bezmoczu i rozwoju pełnoobjawowej niewydolności nerek. Nasilenie białkomoczu jest zróżnicowane; może występować białkomocz nerczycowy. W przypadkach nieleczonych obserwuje się szybką progresję upośledzenia funkcji wydalniczej nerek z obniżeniem wskaźnika filtracji kłębuszkowej o 50% w ciągu 3 miesięcy (lub szybciej). Do rozwoju schyłkowej niewydolności nerek dochodzi w większości przypadków w ciągu kilku-, kilkudziesięciu miesięcy. Duża dynamika zmian chorobowych i złe rokowanie w naturalnym przebiegu zmuszają do sięgania po agresywne formy terapii w przypadku zewnątrzwłośniczkowego KZN. Leczenie farmakologiczne rozpoczyna się zwykle od podania wysokich dawek metyloprednizolonu w formie wlewów dożylnych (tzw. „pulsów”). Kontynuując terapię wykorzystuje się prednizon w skojarzeniu z lekiem alkilującym (cyklofosfamid, najczęściej również w formie dożylnych, comiesięcznych „pulsów”). W przypadku ciężkiego przebiegu klinicznego lub braku zadowalającej reakcji na samo leczenie farmakologiczne, leczenie immunosupresyjne uzupełnia się zabiegami plazmaferezy. Pewna grupa chorych bezpośrednio po rozpoznaniu wymaga leczenia nerkozastępczego. W przypadku dobrej reakcji na dalsze leczenie zaprzestanie dializoterapii bywa możliwe (przynajmniej czasowo), ale u części pacjentów leczenie nerkozastępcze od początku ma charakter przewlekły. W razie klinicznego podejrzenia zewnątrzwłośniczkowego KZN trzeba pamiętać, że czynnikiem decydującym o powodzeniu terapii w dużej mierze może być czas jej wprowadzenia (ewolucja zmian morfologicznych od odwracalnych półksiężyców komórkowych do nieodwracalnych włóknistych może dokonywać się w ciągu kilkunastu dni). Wczesne ustalenie rozpoznania i szybkie wdrożenie agresywnego leczenia może mieć tu potencjalnie dużo większe znaczenie niż w przypadku wielu innych nefropatii. Rokowanie w zewnątrzwłośniczkowym KZN jest zawsze bardzo poważne. Potencjalnie najlepiej rokuje postać popaciorkowcowa i inne, rzadsze postaci poinfekcyjne, w których możliwa jest pełna remisja. W pozostałych przypadkach oczekiwanym zejściem procesu chorobowego jest rozwój schyłkowej niewydolności nerek, która w najbardziej agresywnym przebiegu choroby może pojawić się już po kilku tygodniach. W zespole Goodpasture manifestacja płucna choroby może być przyczyną zgonu jeszcze w okresie zachowanej wydolności nerek.

337

Glomerulopatie wtórne Objawy kliniczne oraz zmiany histopatologiczne występujące w poszczególnych typach kłębuszkowych zapaleń nerek mogą pojawić się nie tylko w przebiegu chorób ograniczonych do struktur nerki, lecz także w przebiegu schorzeń o manifestacji wielonarządowej. Te przypadki kłębuszkowych zapaleń nerek określa się mianem wtórnych glomerulopatii. Wśród ich przyczyn dominują dwie grupy schorzeń: układowe choroby tkanki łącznej oraz uogólnione (układowe) zapalenia naczyń. Wśród chorób z pierwszej grupy z zajęciem nerek szczególnie często przebiegają: toczeń rumieniowaty układowy, twardzina uogólniona i młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. W tym ostatnim przypadku uszkodzenie kłębuszków nerkowych dokonuje się częściej w przebiegu wtórnej amyloidozy, chociaż zajęcie nerek o charakterze glomerulopatii zapalnej jest również możliwe. Do układowych zapaleń naczyń przebiegających z zajęciem nerek należą: ziarniniak Wegenera, guzkowe zapalenie tętnic i zespół Schönleina-Henocha. Zasadniczym elementem różnicującym pierwotne i wtórne glomerulopatie zapalne jest współistnienie objawów pozanerkowych, pozwalających na rozpoznanie choroby układowej. Droga do ustalenia ostatecznej diagnozy może być dwukierunkowa. Niejednokrotnie nerkowa manifestacja choroby zdecydowanie dominuje nad pozostałymi jej objawami i punktem wyjścia do dalszej diagnostyki są właśnie objawy choroby nerek. Diagnozując glomerulopatię należy zatem zwracać uwagę na ewentualne współistnienie objawów pozanerkowych, gdyż ich dostrzeżenie i właściwa interpretacja mogą mieć fundamentalne znaczenie w ustaleniu ostatecznego rozpoznania. Z drugiej strony objawy ze strony nerek mogą dołączyć się do pozostałych dopiero po pewnym czasie trwania choroby. Z tego powodu pacjenci z rozpoznaną na podstawie innych kryteriów układową chorobą tkanki łącznej lub układowym zapaleniem naczyń wymagają systematycznego, „aktywnego” monitorowania pod kątem wystąpienia ewentualnej nefropatii. Diagnostyka wtórnych glomerulopatii zapalnych zwykle obejmuje wykonanie biopsji nerki. Określenie typu uszkodzenia morfologicznego kłębuszków nerkowych oraz określenie zaawansowania (rozległości) zmian ma – poza aspektem diagnostycznym – często duży wpływ na wybór optymalnej terapii oraz stanowi istotną informację rokowniczą. Zasady leczenia wtórnych kłębuszkowych zapaleń nerek wynikają ze schematów terapii przyjętych dla poszczególnych chorób układowych. Niejednokrotnie jednak zajęcie nerek jest traktowane jako przejaw agresywnego przebiegu choroby i ma decydujący wpływ na wybór bardziej intensywnych form interwencji terapeutycznej. W podobny sposób zajęcie nerek przekłada się na rokowanie. Chociaż zależy ono oczywiście od rozpoznania choroby podstawowej i całości jej manifestacji klinicznej, to obecność objawów glomerulopatii jest czynnikiem istotnie obciążającym prognozę. Piśmiennictwo 1. Andrew M., Brooker L.A.: Hemostatic complications in renal disorders of the young. Pediatr Nephrol 1996; 10: s. 88–99. 2. Bjornson Granqvist A., Ebefors K., Saleem M.A. et al.: Podocyte proteoglycan synthesis is involved in the development of nephrotic syndrome. Am J Physiol Renal Physiol 2006; 291: s. 722–730. 3. Furness P.N., Hall L.L., Shaw J.A. et al.: Glomerular expression of nephrin is decreased in acquired human nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: s. 1234–1237. 4. Garin E.H.: Circulating mediators of proteinuria in idiopathic minimal lesion nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2000; 14: s. 872–878. 5. Glassock R.: Circulating permeability factors in the nephrotic syndrome: A fresh look at an old problem. J Am Soc Nephrol 2003; 14: s. 541–543. 6. Goode N.P., Shires M., Davison A.M.: The glomerular basement membrane charge-selectivity barrier: an oversimplified concept? Nephrol Dial Transplant 1996; 11: s. 1714–1716. 7. Grenda R., Żurowska A.: Specyfika rozpoznawania i leczenia kłębuszkowych chorób nerek u dzieci. [w:] Rutkowski B., Klinger M. (red.): Kłębuszkowe choroby nerek. MakMed, Gdańsk 2003. 8. Habib R.: A story of glomerulopathies: a pathologist's experience. Pediatr Nephrol1993; 7: s. 336–346. 9. Holzman L.B., St John P.L., Kovari I.A. et al.: Nephrin localizes to the slit pore of the glomerular epithelial cell. Kidney Int 1999; 56: s. 1481–1491.

338

10. Jarmoliński T.: Zaburzenia krzepnięcia w zespole nerczycowym u dzieci. Pediatr Pol 1999; 74: s. 601–609. 11. Konopielko Z., Litwin M., Gadomska-Prokop K.: Nefropatia IgA. Standardy Medyczne Supl. 2001; 3(1): s. 60–63. 12. Książek J., Wyszynska T.: Short versus long initial prednisone treatment in steroid-sensitive nephritic syndrome in children. Acta Paediatr 1995; 84: s. 889–893. 13. Książek J., Wyszyńska T.: Błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek. [w:] Sieniawska M., Wyszyńska T. (red.): Nefrologia Dziecięca. Ośrodek Informacji Naukowej Polfa, Warszawa 2003; tom I: s. 223–238. 14. Sieniawska M.: Nefropatia IgA. [w:] Sieniawska M., Wyszyńska T. (red.): Nefrologia Dziecięca. Ośrodek Informacji Naukowej Polfa, Warszawa 2003; tom I: s. 201–212. 15. Srivastava T., Garola R.E., Whiting J.M. et al.: Synaptopodin expression in idiopathic nephrotic syndrome of childhood. Kidney Int 2001; 59: s. 118–125. 16. Takahashi S., Watanabe S., Wada N. et al.: Charge selective function in childhood glomerular diseases. Pediatr Res 2006; 59: s. 336–340. 17. Takeda T., McQuistan T., Orlando R.A. et al.: Loss of glomerular foot processes is associated with uncoupling of podocalyxin from the actin cytoskeleton. J Clin Invest 2001; 108: s. 289–301. 18. Vande Walle J.G., Donckerwolcke R.A.: Pathogenesis of edema formation in the nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2001; 16: s. 283–293. 19. Wyszyńska T.: Choroby układu moczowego. [w:] Kubicka K., Kawalec W. (red.): Pediatria. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2006; tom II: s. 461–486. 20. Wyszyńska T.: Ostre kłębuszkowe zapalenie nerek. Standardy Medyczne Supl. 2001; 3(1): s. 51–52. 21. Wyszyńska T., Cichocka E.: Błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek. Standardy Medyczne Supl. 2001; 3(1): s. 56–57. 22. Wyszyńska T., Cichocka E.: Błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek (mezangiokapilarne KZN). Standardy Medyczne Supl. 2001; 3(1): s. 58–59. 23. Wyszyńska T., Cichocka E., Książek J.: Gwałtownie postępujące kłębuszkowe zapalenie nerek. Standardy Medyczne Supl 2001; 3(1): s. 53–55. 24. Wyszyńska T., Gorzkowska-Paczwa M.: Nefropatia błoniasta. [w:] Sieniawska M., Wyszyńska T. (red.): Nefrologia Dziecięca. Ośrodek Informacji Naukowej Polfa, Warszawa 2003; tom I: s. 213–222. 25. Wyszyńska T., Książek J.: Zewnątrzwłośniczkowe kłębuszkowe zapalenie nerek. [w:] Sieniawska M., Wyszyńska T. (red.): Nefrologia Dziecięca. Ośrodek Informacji Naukowej Polfa, Warszawa 2003; tom I: s. 239–252. 26. Wyszyńska T., Książek J., Wieteska-Klimczak A. i wsp.: Ocena skuteczności cyklosporyny A w idiopatycznym zespole nerczycowym u dzieci. Pol Merk Lek 2001; 11: s. 140–143. 27. Wyszyńska T., Litwin M., Książek J. et al.: Zespół nerczycowy. [w:] Sieniawska M., Wyszyńska T. (red.): Nefrologia Dziecięca. Ośrodek Informacji Naukowej Polfa, Warszawa 2003; tom I: s. 253–314. 28. Wyszyńska T., Wieteska-Klimczak A., Książek J. i wsp.: Idiopatyczny zespół nerczycowy. Standardy Medyczne Supl 2001; 3(1): s. 41–50. 29. Zoch-Zwierz W.M.: Ostre popaciorkowcowe kłębuszkowe zapalenie nerek. [w:] Sieniawska M., Wyszyńska T. (red.): Nefrologia Dziecięca. Ośrodek Informacji Naukowej Polfa, Warszawa 2003; tom I: s. 181–192.

339

5. ZWYRODNIENIE WIELOTORBIELOWATE NEREK Maria Szczepańska Termin zwyrodnienie wielotorbielowate nerek obejmuje dwa rodzaje wrodzonych torbieli nerek dziedziczone jako: cecha autosomalnie dominująca (typ dorosłych – ADPKD – autosomal dominant polycystic kidney disease) lub autosomalnie recesywna (typ niemowlęcy – ARPKD – autosomal recessive polycystic kidney disease). Jest to częsta przyczyna przewlekłych chorób nerek w całej populacji dzieci i dorosłych. Wada charakteryzuje się występowaniem obustronnie licznych torbieli w miąższu nerek, bez cech dysplazji tego narządu. W 1990 roku zostały zidentyfikowane geny biorące udział w powstaniu ADPKD (geny: PKD1 – 85%, PKD2 – 15% przypadków) i ARPKD (gen: PKHD1). Geny PKD 1 (chromosom 16) i PKD 2 (chromosom 4) kodują powstanie białka policystyny, odpowiednio 1 i 2, a gen PKHD1 (chromosom 6 locus p21) – fibrocystyny (poliduktyny o masie cząsteczkowej 447 kDa). Policystyny regulują rozwój cewek i naczyń w nerkach oraz innych narządach. Gen PKHD1 sklonowano w 2002 roku. Do tej pory jednak nadal nie wyjaśniono precyzyjnych mechanizmów, sprawiających że uszkodzenie genów powoduje powstawanie torbieli. Postuluje się, że na tworzenie się i wzrost torbieli ma wpływ hiperplazja komórek cewek nerkowych, sekrecja płynu cewkowego i nieprawidłowa struktura macierzy zewnątrzkomórkowej cewek. Wśród czynników odpowiedzialnych za proliferację śródbłonka cewek wymienia się receptor dla nabłonkowego czynnika wzrostu (EGFR) wraz z ligandami – nabłonkowym czynnikiem wzrostu (EGF) i transformującym czynnikiem wzrostu α (TGF α) oraz insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF). W etiologii ARPKD mogą również brać udział zaburzenia czynności rąbka szczoteczkowego, obecnego na szczytowej powierzchni komórek cewek nerkowych. Obecne doniesienia wskazują, że za progresję zwyrodnienia wielotorbielowatego nerek odpowiadają zaburzenia apoptozy lub zakłócenie równowagi apoptoza-proliferacja.

Zwyrodnienie torbielowate nerek – typ niemowlęcy (ARPKD) Charakteryzuje się tworzeniem promieniście ułożonych torbieli z nerkowych cewek zbiorczych, rozmieszczonych w części korowej i rdzennej obu nerek oraz współwystępowaniem różnego rodzaju anomalii wątroby – m.in. dysgenezji dróg żółciowych, włóknienia okołowrotnego. Częstość występowania: 1:10 000–1:40 000 żywych urodzeń. W piśmiennictwie istnieją rozbieżne stanowiska co do odsetka przeżycia noworodków z ARPKD. Dzięki agresywnej, intensywnej opiece przeżywa około 70% z nich. Wywiad rodzinny jest nieistotny, „nosiciele” nie wykazują choroby nerek. Wada pojawia się z równą częstością u obu płci. Ryzyko zaistnienia wady w następnej ciąży wynosi 25%, a zdrowe rodzeństwo w 66% jest „nosicielem” wady. Ekspresję genu PKHD1 stwierdza się zarówno u dzieci, jak i u dorosłych w nerkach, w mniejszej ilości w wątrobie, płucach i trzustce. Kryteria diagnostyczne według Dell, Avner i Zerres i wsp.: 1. Powiększone, hiperechogeniczne nerki, z zatartym zróżnicowaniem korowo-rdzeniowym. 2. Jedno lub więcej z poniższych: 340

• brak torbieli w nerkach u rodziców (powyżej 30 roku życia), • cechy kliniczne, laboratoryjne i radiologiczne włóknienia wątroby, • nieprawidłowa struktura przewodów żółciowych, rodzeństwo z histopatologicznie stwierdzoną

ARPKD,

• pokrewieństwo rodziców wskazujące na dziedziczenie autosomalnie recesywne.

Pierwsze objawy ARPKD ujawniają się już w okresie noworodkowym. Wiele dzieci dzięki wykorzystaniu badania usg (obecność nefromegalii) jest już zdiagnozowanych wewnątrzmacicznie. Ultrasonograficzne cechy ARPKD można stwierdzić w drugim trymestrze ciąży, ale zwykle nie są one widoczne przed 30 tygodniem życia płodowego. Prenatalne usg wskazuje także na towarzyszące ARPKD małowodzie i/lub brak wypełnienia pęcherza moczowego. Dodatkowo w płynie owodniowym wykrywa się zwiększone stężenie α-fetoproteiny. W 80% przypadków ARPKD rozpoznaje się do końca 1 roku życia. Torbiele są niepoliczalne, nieduże, zwykle mają poniżej 2 mm średnicy, pozostają w kontakcie ze strumieniem moczu. Ze względu na poszerzenie cewek zbiorczych i obrzęk śródmiąższu liczba kłębuszków i innych struktur cewkowych zmniejsza się. W nerkach płodowych również występują uszkodzenia cewek proksymalnych. Postępujące włóknienie i atrofia cewek prowadzą nieodwracalnie do niedokrwienia i krańcowego uszkodzenia nerek. Nie można jednoznacznie określić, czy włóknienie jest częścią naturalnego przebiegu choroby, czy też wpływu czynników środowiskowych – toksyn, nadciśnienia tętniczego, schyłkowej niewydolności nerek, hemodializ. W okresie noworodkowym cechy niewydolności nerek można wykryć już u 20–30% dzieci z tym schorzeniem. Układ kielichowo-miedniczkowy i naczynia nerkowe są prawidłowe. W badaniu ogólnym moczu nie stwierdza się odchyleń lub może pojawić się krwiomocz, i/lub białkomocz, i/lub jałowa leukocyturia. Większość dzieci z ARPKD ma zaburzenia zagęszczania moczu, a w związku z tym są narażone na ciężkie odwodnienie w czasie chorób zwiększających niewymierne straty wody. Leczenie ARPKD jest wyłącznie objawowe. Główną przyczyną śmiertelności i chorobowości noworodków z ARPKD jest niewydolność oddechowa. Hipoplazja płuc wynikająca z małowodzia może nakładać się na ograniczenie ruchomości przepony z powodu olbrzymich nerek. Kolejną przyczyną niewydolności oddychania może być odma opłucnowa, niedodma, niedobór surfaktanta, bakteryjne zapalenie płuc, aspiracja smółki lub przetrwałe krążenie płodowe. Gdy wada jest bardzo ciężka, noworodki rozwijają pełnoobjawowy obraz małowodzia – hipoplazję płuc, zniekształcenia kończyn, twarz Pottera. Przyczyną śmierci w okresie noworodkowym jest również często uogólnione zakażenie. U noworodków i niemowląt z objawami znacznego przewodnienia i cechami niewydolności nerek konieczne jest wczesne wdrożenie leczenia nerkozastępczego. U dzieci ze znacznym wielomoczem stosuje się tiazydy, które zmniejszają dopływ wody i substancji w niej rozpuszczonych do dystalnej części nefronu. W przypadku kwasicy konieczna jest suplementacja wodorowęglanów, często dzieci wymagają wyrównywania hiponatremii. U dzieci z zakażeniami dróg moczowych niezbędne jest wykonanie cystografii mikcyjnej w celu wykluczenia odpływu wstecznego pęcherzowo-moczowodowego oraz cech nefropatii zaporowej lub zaburzeń strukturalnych górnych dróg moczowych. Zwykle ARPKD powikłane jest nadciśnieniem tętniczym o ciężkim przebiegu, które ujawnia się w pierwszych tygodniach życia. Dzieci, które przeżyły okres noworodkowy, zwykle wchodzą w stadium 5 przewlekłej choroby nerek, rozpoczynają leczenie dializami przed ukończeniem 15 roku życia i są kwalifikowane do transplantacji nerki. U dzieci, u których czynność nerek nie jest znacznie zaburzona, przeważają objawy ze strony wątroby. Zmiany w wątrobie obejmują zwiększenie liczby hiperplastycznych, rozdętych przewodów żółciowych z prawidłową morfologią hepatocytów oraz włóknienie wątroby. U wielu chorych w miarę upływu lat dochodzi do hepatomegalii i cech nadciśnienia wrotnego (krwawienie z żylaków przełyku, zakrzepica żyły wrotnej, hipersplenizm z objawami trombocytopenii, niedokrwistości i leukopenii). U dzieci z marskością wątroby konieczne jest łączne przeszczepienie wątroby i nerki.

341

Zwyrodnienie torbielowate nerek – typ dorosłych (ADPKD) Charakteryzuje się obecnością licznych, różnej wielkości, wypełnionych płynem torbieli w nerkach i w innych narządach (wątroba, trzustka, śledziona, jajniki, rzadziej tarczyca, przysadka mózgowa). Jest to choroba obejmującą wiele układów, towarzyszą jej nieprawidłowości tkanki łącznej. W ADPKD współistnieją zastawkowe wady serca, przepukliny przedniej ściany brzucha, tętniaki aorty oraz tętniaki naczyń mózgowych. Częstość występowania: 1:400–1:1000 żywych urodzeń. Ryzyko pojawienia się wady w następnej ciąży wynosi 50%. Produkcja torbieli rozpoczyna się już wewnątrzmacicznie i jest kontynuowana przez całe życie. Choroba ujawnia się zwykle pomiędzy 10 a 30 rokiem życia. Dzięki ocenie ultrasonograficznej można ją rozpoznać w każdym okresie życia, kiedy jeszcze nie towarzyszą jej inne objawy kliniczne. Po 30 roku życia wykrywalność torbieli wynosi 100% dla mutacji PKD1 i PKD2. Dla mutacji PKD1 charakterystyczny jest cięższy przebieg i wcześniejsze ujawnienie się torbieli. Wywiad rodzinny zwykle ujawnia zmiany torbielowate w nerkach w poprzednich pokoleniach. Jedynie w 5% przypadków mutacja ma charakter sporadyczny.

Ryc. 6. Obraz ultrasonograficzny torbieli w nerkach u 15-letniego chłopca z ADPKD.

W ADPKD torbiele powstają z różnych części nefronu: z torebki Bowmana oraz z cewek proksymalnej, dystalnej i zbiorczej. Powstają obustronnie, ale mogą być widoczne tylko w jednej nerce i rozwijać się asymetrycznie, zachowują jednak kształt całego narządu. Torbiele są w zasadzie przykładem łagodnej choroby rozrostowej. Po uzyskaniu wymiaru powyżej 2 mm oddzielają się od torbieli macierzystej i jako samodzielne guzy stopniowo się powiększają. Do najczęstszych objawów klinicznych należą: krwinkomocz lub krwiomocz, nadciśnienie tętnicze (20–30% dzieci) zakażenia układu moczowego (20–32%) oraz kamica układu moczowego. Nerki mogą być wyczuwalne badaniem palpacyjnym już u starszych dzieci. Rozpoznanie ADPKD: • przed 30 rokiem życia – obecność przynajmniej 2 torbieli w nerkach, • między 30 a 60 rokiem życia – obecność przynajmniej 2 torbieli w każdej nerce • po 60 roku życia – obecność przynajmniej 4 torbieli w każdej nerce Pozanerkowe zmiany w ADPKD są spotykane częściej powyżej 18 roku życia. Torbiele wątroby pojawiają się u około 80% chorych z ADPKD i są większe u kobiet niż u mężczyzn. Angiografia rezonansu magnetycznego jest wykonywana u chorych z rodzinnym wywiadem tętniaka naczyń mózgowych lub udaru, bądź przy nagle pojawiających się bólach głowy, lub innych ostrych objawach ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Nie wykonuje się jej profilaktycznie u wszystkich chorych z ADPKD.

342

Utrzymujące się nieskorygowane nadciśnienie tętnicze, białkomocz powyżej 0,3 g/dobę i szybko powiększające się wymiary nerek przyspieszają progresję ADPKD do piątego stadium przewlekłej choroby nerek. W PKD1 do schyłkowej niewydolności nerek dochodzi średnio w wieku 55 lat, w PKD2 – w wieku 70 lat. Leczenie ADPKD jest wyłącznie objawowe – podobnie jak w przypadku ARPKD. Obecnie nie jest znany żaden czynnik, który z pewnością hamowałby proliferację nabłonka torbieli i progresję przewlekłej choroby nerek. Zakażenia torbieli znacznie utrudniają leczenie. Powikłaniem są również krwotoki pourazowe do torbieli. Pewna grupa pacjentów odczuwa silne bóle okolicy lędźwiowej, które wymagają stosowania narkotycznych leków przeciwbólowych, a nawet odnerwienia metodą laparoskopową. Piśmiennictwo 1. Goilav B., Satlin L.M., Wilson P.D.: Pathways of apoptosis in human autosomal recessive and autosomal dominant polycystic kidney diseases. Pediatr Nephrol 2008; 23(9): s. 1473–1482. 2. Grantham J.J.: Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. N Engl J Med 2008; 359,14: s. 1477–1485. 3. Haque A.U., Moatasim A.: Adult Polycystic Kidney Disease: A Disorder of Connective Tissue? Int J Clin Exp Pathol 2008; 1: s. 84–90. 4. MacRae Dell K., McDonald R.A., Watkins S.L. et al.: Polycystic Kidney Disease [in:] Avner E.D., Harmon W.E., Niaudet P. (red.): Pediatric Nephrology. Lippincott Williams & Wilkins 2004: s. 676–699. 5. Masoumi A., Reed-Gitomer B., Kelleher C. et al.: Developments in the management of autosomal dominant polycystic kidney disease. Therapeutics and Clinical Risk Management 2008; 4(2): s. 393–407. 6. O’Neill W.C., Robbin M.L., Bae K.T. et al.: Sonographic assessment of the severity and progression of autosomal dominant polycystic kidney disease: the Consortium of Renal Imaging Studies in Polycystic Kidney Disease (CRISP). Am J Kidney Dis 2005; 46: s. 1058–1064. 7. Roszkowska-Blaim M.: Zwyrodnienie wielotorbielowate nerek dominujące, recesywne, nefronoftyza i nerka gąbczasta. [w:] Sieniawska M., Wyszyńska T. (red.): Nefrologia Dziecięca. Ośrodek Informacji Naukowej Polfa, Warszawa 2003; tom I: s. 379–395. 8. Wyszyńska T.: Choroby układu moczowego. [w:] Kubicka K., Kawalec W. (red.): Pediatria. PZWL, Warszawa 2006; tom II: s. 461–486. 9. Zhao X., Paterson A.D., Zahirieh A. et al.: Molecular diagnostics in autosomal dominant polycystic kidney disease: utility and limitations. Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3: s. 146–152.

343

6. DYSFUNKCJA PĘCHERZA MOCZOWEGO Maria Szczepańska Dolne drogi moczowe obejmują: 1) pęcherz moczowy, który odpowiada za szczelne gromadzenie (przy niskim ciśnieniu wewnątrzpęcherzowym) oraz wydalanie moczu, 2) mięśnie szyi pęcherza, cewki tylnej oraz mięśnie zwieracza zewnętrznego dna miednicy, które pozwalają na utrzymanie oraz wydalanie całej objętości zgromadzonego moczu. Umiejętność prawidłowej mikcji dziecko nabywa zazwyczaj pomiędzy pierwszym a trzecim rokiem życia. Unerwienie mięśniówki wypieracza i zwieracza pęcherza moczowego odbywa się poprzez autonomiczny i obwodowy układ nerwowy. Koordynacja obu układów w celu sprawnego gromadzenia i oddawania moczu zapewniana jest przez ośrodkowy układ nerwowy. Postuluje się, że połączenia pomiędzy ośrodkowym i obwodowym układem nerwowym są już wykształcone w okresie noworodkowym, a rozwinięcie się mechanizmów świadomej kontroli jest tylko modyfikacją istniejących odruchów. U zdrowych noworodków i niemowląt grubość ścian pęcherza moczowego jest prawidłowa, również ciśnienia mikcji nie są zwiększone w porównaniu z dziećmi starszymi. Uszkodzenie układu nerwowego pęcherza moczowego wywołuje zaburzenia funkcji dolnych dróg moczowych – tzw. neurogenną dysfunkcję pęcherzowo-cewkową, czyli pęcherz neurogenny.

Ryc. 7. Pęcherz neurogenny u 15-letniej pacjentki po zabiegu operacyjnym usunięcia tłuszczaka okolicy kości krzyżowej. (Fot. Katedra i Zakład Radiologii Lekarskiej i Radiodiagnostyki w Zabrzu)

Nieprawidłowa koordynacja pomiędzy wypieraczem a zwieraczem pęcherza moczowego powoduje zaburzenia wypełniania i opróżniania pęcherza, często z niemożliwą świadomą mikcją. Ta dyssynergia prowadzi do czynnościowego zamknięcia ujścia pęcherza i wiąże się z wytworzeniem wysokiego ciśnienia śrópęcherzowego, hipertrofią mięśniówki pęcherza oraz beleczkowaniem. Dochodzi do przeniesienia wysokiego ciśnienia wewnątrzpęcherzowego na górne drogi moczowe i do powstania wodonercza.

344

Podstawową przyczyną tych zaburzeń są dysrafie (tab. 9). Tabela 9. Przyczyny zaburzeń mikcji u dzieci • • • • • • • • • • • • • • • • •

Neurogenna dysfunkcja pęcherza Wrodzone defekty cewy nerwowej Myelomeningocoele Lipomeningocele i inne dysrafie rdzenia kręgowego Agenezja kości krzyżowej Ukryte zmiany, powodujące zespół „końskiego ogona” Nabyte uszkodzenia rdzenia kręgowego w tym zespół SCIWORA (spinal cord injury without radiologic abnormality – uszkodzenie rdzenia kręgowego bez zmian radiologicznych – dzieci poniżej 8 roku życia) Guzy kanału kręgowego, uraz Poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego Złożone wady VACTERL [V – vertebral (kręgosłup); A – anal (odbyt); C – cardiac (serce); TE – tracheoesophageal fistula (przepuklina tchwiczo-przełykowa); R – renal (nerki); L – limb (kończyny)]. Mózgowe porażenie dziecięce, upośledzona zdolność uczenia się Nieneurogenna dysfunkcja pęcherza Nieneurogenny pęcherz neurogenny Niestabilny pęcherz moczowy (pęcherz nadreaktywny, nadczynny) Rzadkie (nieczęste, 3 x lub mniej/dobę) oddawanie moczu – „leniwy” pęcherz moczowy Zaburzenia mikcji w czynnościowych zaburzeniach jelit (zaparcia) Nietrzymanie moczu podczas śmiechu Kroplowy wyciek moczu po mikcji u dziewczynek Częste dzienne oddawanie moczu (powyżej 8 mikcji/dobę)

W licznej grupie dzieci (5–15% całej populacji), u których występują objawy podobne do zaburzeń czynności pęcherza typu neurogennego nie stwierdza się jednak zaburzeń neurologicznych. Tego typu czynnościowe zaburzenia określa się terminem nadaktywny pęcherz moczowy (dawniej tzw. „niestabilny” pęcherz moczowy). Określeniem obowiązującej terminologii dotyczącej czynności dolnych dróg moczowych u dzieci zajmuje się ICCS – International Children’s Continence Society (raport – lipiec 2006). Niezależnie od pierwotnej przyczyny niestabilności pęcherza – istotą jest zmiana sposobu oddawania moczu – zwiększenie ciśnienia mikcyjnego albo dekompensacja mięśnia wypieracza i nieskuteczność mikcji. Najcięższą postacią czynnościowych zaburzeń dolnych dróg moczowych jest „nieneurogenny neurogenny pęcherz moczowy” (z. Hinmana-Allena). Przyjmuje się, że nieneurogenne zaburzenia czynności pęcherza również mogą mieć charakter wrodzony (np. nadreaktywność mięśnia wypieracza współistnieje u 60% dzieci z odpływem wstecznym pęcherzowo-moczowodowym oraz u większości chłopców z zastawką cewki tylnej). Neurogenne zaburzenia czynności dolnych dróg moczowych można sklasyfikować na podstawie obrazu klinicznego, czynności mięśnia wypieracza, obecności lub braku przeszkody podpęcherzowej (tab. 10). Zbierając wywiad należy zwrócić uwagę na obecność czucia wypełnienia pęcherza, częstość oddawania moczu, obecność i jakość strumienia moczu, kroplowy wyciek moczu z cewki. Do objawów zaburzeń mikcji należą też: parcia naglące, naglące oddawanie moczu, nietrzymanie moczu dzienne lub nocne, częste oddawanie moczu, bolesna mikcja, objaw kucania, oddawanie moczu przy wysiłku, użycie tłoczni brzusznej przy mikcji i zakażenia dróg moczowych. W badaniu fizykalnym należy uwzględnić ocenę brzucha, okolicy lędźwiowej, zewnętrznych narządów płciowych oraz ocenić objawy neurologiczne w kończynach dolnych. Badanie brzucha może ujawnić powiększone nerki, często z objawami wodonercza, powiększony pęcherz moczowy oraz zalegające masy kałowe. Okolica lędźwiowo-krzyżowa może wykazywać cechy charakterystyczne dla utajonej anomalii rdzenia kręgowego, m.in. obecność tłuszczaka, teleangiektazje, nieprawidłową pigmentację skóry, zatoki skórne, owłosione znamiona, asymetrię pośladków, lub nieprawidłową szparę po-

345

śladkową. Obecność kości krzyżowej i wszystkich kręgów trzeba określić palpacyjnie. Należy też zwrócić uwagę na zaburzenia czucia w obrębie krocza. U dziewczynek, po rozsunięciu warg sromowych ocenia się ujście pochwy i cewki moczowej, obecność zrostów warg sromowych. U chłopców po odprowadzeniu napletka należy dokonać oceny ujścia cewki, w celu identyfikacji jej położenia. Należy zaznaczyć obecność stanu zapalnego i wyprysku alergicznego. Tabela 10. Podział neurogennych zaburzeń czynności dolnych dróg moczowych Typ

1 2

Rodzaj dysfunkcji Nadaktywność zwieracza + niedoczynność wypieracza Nadaktywność zwieracza + nadaktywność wypieracza

Następstwa

Trzymanie moczu stale przeciek moczu

uszkodzenie górnych dróg moczowych i nerek wczesne uszkodze- tak nie górnych dróg moczowych i nerek

Leczenie CIC + alfa-bloker CIC + oksybutynina + alfabloker

nie

3

Niedoczynność zwie- bez uszkodzenia racza + niedoczynność górnych dróg mowypieracza czowych i nerek

4

Niedoczynność zwie- uszkodzenie górracza + nadaktywność nych dróg moczowypieracza wych i nerek

nie, stopniowa CIC + oksybutynina + plautrata podatstyka szyi pęcherza, podności pęcherza wieszenie cewki + ew. alfa-agonista

CIC + plastyka szyi pęcherza, podwieszenie cewki + ew. alfa-agonista

Skutek leczenia ochrona przed zakażeniami + suchość zapobieganie spontanicznej mikcji + ochrona przed zakażeniami zmniejszenie stopnia nietrzymania + redukcja częstości zakażeń zmniejszenie stopnia nietrzymania + redukcja częstości zakażeń

Objaśnienia: Typ 1 i 2 – przeszkoda podpęcherzowa Typ 2 i 4 – pęcherz wysokociśnieniowy CIC – czyste przerywane cewnikowanie

Ogromną rolę w diagnostyce zaburzeń czynności pęcherza odgrywa badanie urodynamiczne, które rutynowo obejmuje: • uroflowmetrię – pomiar przepływu moczu (ml/sek) z zapisem krzywej mikcji i zapisem EMG funkcji zwieracza zewnętrznego cewki moczowej, • cystometrię – powolne wypełnianie pęcherza z pomiarem objętości i ciśnień – śródpęcherzowego, wewnątrzbrzusznego oraz ciśnienia wytwarzanego przez mięsień wypieracz w trakcie wypełniania, • badanie ciśnienia i objętości przepływu w czasie oddawania moczu oraz ocena krzywej mikcyjnej. Prawidłowa krzywa mikcji ma kształt dzwonowaty, w przypadku korzystania z tłoczni brzusznej jest ona wydłużona i ma charakter przerywany. Wysokie ciśnienie śródpęcherzowe podczas wypełniania i wysokie ciśnienie w punkcie wyciekania moczu (leak point pressure) wiążą się z upośledzeniem czynności górnych dróg moczowych. Cystometria pozwala też ocenić podatność ścian pęcherza (zmiana objętości w stosunku do zmiany ciśnienia wewnątrzpęcherzowego – ml/cm słupa wody). Badanie EMG daje informacje na temat stopnia odnerwienia zwieracza zewnętrznego mięśni dna miednicy, jakości odpowiedzi na odruchy rdzeniowe i obecności dyssynergii wypieraczowo-zwieraczowej. Czynność mięśnia wypieracza w klasyfikacji urodynamicznej jest oceniana jako: • stabilna, • niestabilna (mięsień nadmiernie wrażliwy o małej podatności, reagujący automatycznie), • czynność o zmniejszonej wrażliwości (mięsień bardzo podatny, posiadający własny automatyzm przy braku reakcji odruchowych). Ocena radiologiczna dolnego odcinka kręgosłupa umożliwia wykrycie nieprawidłowości w obrębie kości krzyżowej, kręgów lędźwiowych, co nasuwa podejrzenie neurogennej przyczyny dysfunkcji pęcherza moczowego.

346

Powikłaniami dysfunkcji dolnych dróg moczowych są nawracające zakażenia układu moczowego, odpływy wsteczne pęcherzowo-moczowodowe, wodonercze, zniekształcenia pęcherza moczowego, uszkodzenie górnych dróg moczowych. Niezależnie od rodzaju przyczyny wywołującej neurogenne zaburzenia czynności pęcherza postępowanie terapeutyczne jest podobne. Najważniejsza jest ochrona górnych dróg moczowych przed uszkodzeniem, a uzyskanie trzymania moczu ma znaczenie drugoplanowe. Ważne jest także uzyskanie niezależności dziecka i jak najpełniejszej integracji z rówieśnikami. Wymaga to wczesnej diagnostyki, długiego leczenia i systematycznej kontroli. Równolegle należy zapobiegać zaparciom i zapewnić dziecku trzymanie stolca. Przepuklina oponowo-rdzeniowa (myelomeningocoele) jest przykładem najczęstszej wady z grupy dysrafii (2–8 na 1000 żywych porodów), powodującej neurogenne zaburzenia czynności pęcherza moczowego. Wstępna ocena noworodka z przepukliną oponowo-rdzeniową obejmuje badanie ogólne moczu, ocenę stężenia kreatyniny i pomiar objętości zalegania w pęcherzu. Przy objętości powyżej 5 ml (powyżej 1/3 szacowanej objętości pęcherza) należy rozpocząć czyste przerywane cewnikowanie (CIC) oprócz spontanicznej mikcji lub mikcji wywołanej zabiegiem Crede’go. CIC polega na okresowym opróżnianiu pęcherza (co 3–4 godziny). Według innych źródeł wdrożenie cewnikowania można odroczyć do chwili pojawienia się w badaniu usg pierwszych objawów zastoju w układach kielichowo-miedniczkowych. Równolegle podaje się oksybutyninę (lub tolterodynę) i trimetoprim (2 mg/kg/dobę). Po zamknięciu przepukliny wykonuje się ocenę ultrasonograficzną i badanie urodynamiczne (po 2 miesiącu życia). W czasie pierwszych 2–3 miesięcy życia może dojść do zmiany reaktywności mięśni dna miednicy z porażonych do nadreaktywnych. W razie nieprawidłowego usg lub obecności dyssynergii wypieraczowo-zwieraczowej w badaniu urodynamicznym zaleca się przeprowadzenie cystografii mikcyjnej. Jeżeli stwierdza się wysokie odpływy pęcherzowo-moczowodowe lub występują zmiany miąższowe nerek należy wykonać scyntygrafię nerek. Wiele ośrodków przerywa profilaktykę zakażeń dróg moczowych po ukończeniu pierwszego roku życia. Nie ma jednak ustalonych rekomendacji co do stałego jej prowadzenia u dzieci starszych. Wczesne włączenie CIC i leków antycholinergicznych (oksybutynina) u dzieci wysokiego ryzyka zasadniczo zmniejsza ryzyko wystąpienia powikłań urologicznych. CIC zapobiega zaleganiu moczu w pęcherzu, pozwala na uniknięcie „spontanicznej” mikcji z powodu nadciśnienia śródpęcherzowego. Oksybutynina jest stosowana do poprawy dynamiki pęcherza poprzez hamowanie nadmiernego napięcia wypieracza i jego nadreaktywności. Dawka dobowa wynosi 0,3–0,6 mg/kg (podawana w 2–3 dawkach podzielonych). Może być też stosowana dopęcherzowo. Dzięki zastosowaniu wspomnianego schematu terapii większość dzieci nie wymaga chirurgicznego powiększenia pęcherza moczowego (tzw. augmentacji), ani operacji antyrefluksowej. Pojemność pęcherza jest adekwatna do wieku, a ciśnienie wewnątrzpęcherzowe w chwili gromadzenia moczu nie przekracza 30 cm słupa wody. Bardzo mała pojemność pęcherza, łącznie z wysokim ciśnieniem śródpęcherzowym, są wskazaniem do powiększenia pęcherza z zastosowaniem wstawek z jelita cienkiego lub grubego. Jedynie w przypadku ze zmniejszoną aktywnością zwieracza, poza stosowaniem leków pobudzających receptory alfaadrenergiczne, często niezbędna jest plastyka szyi pęcherza, ostrzyknięcie szyi pęcherza, sztuczny zwieracz czy podwieszenie cewki moczowej. W trakcie badań klinicznych jest terapeutyczne wewnątrzpęcherzowe stosowanie Botuliny A w przypadku nadreaktywności wypieracza. Leczenie należy rozpocząć jak najwcześniej, aby uniknąć zniszczenia nerek (blizny), wtórnych zmian w ścianie pęcherza moczowego (włóknienie), gdyż wpływa to na długoterminowe rokowanie co do wydolności nerek i zachowania zdolności bezpiecznego utrzymywania moczu. Leczenie musi być kontynuowane w okresie młodzieńczym i po osiągnięciu dorosłości.

347

Moczenie nocne Moczeniem nocnym określamy stałe lub okresowe mimowolne oddawanie moczu w nocy w czasie snu przez dziecko, które ukończyło 5 rok życia. Jest to najczęstszy – po schorzeniach alergicznych – przewlekły problem zdrowotny u dzieci. Szacuje się, że w Polsce moczy się około 300 000 dzieci. W naszym kraju problemami dzieci i rodziców z moczeniem nocnym zajmuje się założone przez lekarzy Stowarzyszenie Pomocy Dzieciom z Moczeniem Nocnym „Dobra Nocka” (pod patronatem Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi i Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie). Celem Stowarzyszenia jest zwrócenie uwagi na przyczyny, skutki i sposoby leczenia moczenia nocnego oraz wyczulenie na to schorzenie środowisk medycznych. Jeżeli moczenie występuje od urodzenia i dziecko nie opanowało uprzednio kontroli oddawania moczu, określamy je jako moczenie pierwotne. Moczeniem wtórnym nazywamy zaburzenia, które pojawiły się ponownie po 6-miesięcznym okresie prawidłowego oddawania moczu. Około 75% dzieci z moczeniem nocnym prawidłowo kontroluje oddawanie moczu w ciągu dnia, 25% – moczy się w dzień i w nocy. U dzieci moczących się w ciągu całej doby częściej obserwuje się zaburzenia czynności i/lub struktury dróg moczowych (tzw. moczenie powikłane). O moczeniu nocnym pierwotnym izolowanym (tzw. monosymptomatycznym) mówimy, gdy nie towarzyszą mu żadne kliniczne objawy nieprawidłowej czynności dolnych dróg moczowych w ciągu dnia oraz inne wrodzone i nabyte choroby układu moczowego, jak też nerwowego. Izolowane moczenie nocne stwierdza się u 20% dzieci powyżej 5 roku życia. W miarę upływu lat, co roku przestaje się spontanicznie moczyć 15% dzieci z tej grupy. 1–2% 18-latków wchodzi w życie dorosłe z problemem moczenia nocnego. U połowy dzieci z moczeniem nocnym wywiad rodzinny jest pozytywny. W badaniach potwierdzono, że jeżeli oboje rodzice moczyli się w nocy, to dziecko ma 77% prawdopodobieństwa, że również odziedziczy tę przypadłość. Moczenie nocne częściej występuje u chłopców (ok. 60%). W badaniach wykazano, że zaburzenie to ma podłoże genetyczne. Istnieje jednak kilka loci odpowiadających za dziedziczenie tej dysfunkcji. Są one zlokalizowane na chromosomach 5, 12, 13, 22. W dziedziczenie pierwotnego moczenia nocnego włączony jest gen ENUR1, umiejscowiony na długim ramieniu chromosomu 13 (dziedziczenie autosomalne dominujące z wysoką penetracją genu) oraz geny regulujące wydalanie akwaporyny-2. Do przyczyn moczenia nocnego należą: • predyspozycja genetyczna, • opóźnione dojrzewanie korowych mechanizmów odruchowej kontroli odruchu mikcji, • zaburzenia snu (głęboki sen – brak zdolności odbierania bodźców wysyłanych przez pełny pęcherz), • zmniejszona produkcja wazopresyny w nocy przy prawidłowej pojemności pęcherza moczowego, • zmniejszona pojemność pęcherza moczowego, • przyczyny anatomiczne – nefropatia zaporowa, • niedobór aquaporyny-2, • nadmierne wydalanie glikozaminoglikanów, • zakażenia dróg moczowych, • aspekty psychologiczne, • nadmierna podaż płynów przed snem, • bezdechy senne, (przerost migdałków), • opóźnione wdrażanie nawyków higienicznych, przedłużone używanie pieluchomajtek, • wtórne przyczyny moczenia nocnego. Przeprowadzając wywiad na temat dziecka z moczeniem należy zwrócić uwagę na: ilość spożywanych płynów w ciągu doby z odnotowaniem godzin picia, związek moczenia nocnego z fazą snu, cechy przerostu migdałków (m.in. chrapanie). Ważne jest wykluczenie obecności chorób ze zwiększonym wydalaniem moczu, które mogą powodować moczenie nocne (moczówka nerkopochodna i moczówka pochodzenia ośrodkowego, przewlekła choroba nerek, cukrzyca młodzieńcza). Ważny jest rów348

nież wywiad i badanie neurologiczne w celu wykrycia zaburzeń układu nerwowego i uszkodzeń rdzenia kręgowego. Moczenie nocne może występować u dzieci z przewlekłymi zaparciami lub enkoprezą. Nasilenie objawów moczenia nocnego określa się jako: • rzadkie – 1–2 epizodów/tydzień, • umiarkowane – 3–5 epizodów/tydzień, • ciężkie 6–7 epizodów/tydzień. Dzieci mogą moczyć się nawet kilka razy w ciągu jednej nocy. Jeżeli moczeniu w nocy nie towarzyszy moczenie dzienne, ani zaburzenia mikcji, wyniki badań ogólnych moczu są prawidłowe, posiewy moczu – jałowe, badanie fizykalne jest prawidłowe, to nie ma wskazań do pogłębionej diagnostyki układu moczowego. W każdym przypadku natomiast należy wykonać ocenę ultrasonograficzną jamy brzusznej z oceną zalegania moczu w pęcherzu, zmierzyć ciśnienie tętnicze krwi. W kwalifikacji dzieci z moczeniem nocnym do badania urodynamicznego bardzo istotne jest ustalenie spodziewanej (SPP) i czynnościowej (CPP) pojemności pęcherza. SPP wylicza się ze wzoru: SPP = (30 x wiek) + 30 Gdzie: wiek = lata CPP jest objętością moczu oddanego po 20–30 minutach od wypicia maksymalnej ilości płynu. Stosunek CPP/SPP x 100% określa faktyczną pojemność pęcherza CCP/SPP równe 50% wskazuje na prawidłową pojemność pęcherza, poniżej 50% – małą, 80– 100% – duża pojemność pęcherza. W środowisku moczenie nocne jest nadal często odbierane jako wstydliwa przypadłość. Odczuwane jest jako objaw frustrujący zarówno dzieci, jak i rodziców. Dzieci odczuwają: zakłopotanie, zmieszanie, upokorzenie, mają poczucie odmienności w stosunku do rówieśników oraz mniejsze poczucie własnej wartości. Dawniej uważano, że moczenie nocne jest konsekwencją zaburzeń psychologicznych. Obecnie podkreśla się, że jest sprawą pierwotną i ono właśnie powoduje głębokie problemy psychologiczne. Wobec powyższego, nie wolno stosować postawy wyczekującej. Ze względu na złożoną etiologię moczenia nocnego u dzieci zalecane są różne metody leczenia. Najlepszym wstępem do leczenia jest przekonanie dziecka i rodziców, że schorzenie jest samoograniczające się i że nie należy stosować kar za moczenie, gdyż mogą one negatywnie wpływać na rozwój psychologiczny dziecka. Należy ograniczyć płyny wypijane po godzinie 18, a zwiększyć podawanie płynów w ciągu dnia oraz wyrobić u dziecka nawyk opróżniania pęcherza moczowego przed snem. Pozytywny skutek ma także unikanie cukru i kofeiny po godz. 16. Popołudniowy odpoczynek w pozycji leżącej – trwający około godziny – zmniejsza stopień zmęczenia powodującego bardzo głęboki sen w nocy. U dzieci, które chrapią, należy przeprowadzić konsultację laryngologiczną, aby wykluczyć powiększenie migdałków. Adenotomia często „leczy” moczenie nocne. Wstępną metodą leczenia jest zmotywowanie dziecka poprzez założenie dzienniczka, w którym odnotowuje ono suche noce. Stosowane jest też wybudzanie dziecka w celu mikcji kilka godzin po zaśnięciu. Niektórzy podkreślają rolę treningu pęcherza – poprzez przetrzymywanie moczu przez dłuższy czas w ciągu dnia. Nie wolno natomiast stosować tzw. „ćwiczenia zwieraczy”, czyli przerywania strumienia moczu w trakcie opróżniania pęcherza moczowego. Takie postępowanie prowadzi do zwiększenia ciśnienia w pęcherzu moczowym i może prowadzić do rozregulowania prawidłowej koordynacji czynności pęcherza moczowego oraz cewki moczowej. Najlepsze wyniki daje stosowanie alarmu,

349

który reaguje na zmoczenie bielizny. Dźwięk budzi dziecko i ma zmotywować je do pójścia do toalety lub zatrzymać mikcję. Taka forma leczenia daje pozytywne wyniki u 30–60% dzieci, zwłaszcza starszych, ale ważne jest jej kontynuowanie przez wiele miesięcy. Istotne jest także oddziaływanie psychologiczne. Leczenie farmakologiczne jest leczeniem wyłącznie objawowym. Lekiem najczęściej stosowanym w moczeniu nocnym jest octan desmopresyny, syntetyczny analog wazopresyny (1-deamino-8D argininowazopresyna). Swoje działanie desmopresyna wywiera poprzez działanie na receptor V2 w kanalikach nerkowych – powoduje zwiększenie zwrotnego wchłaniania wody z następowym zmniejszeniem ilości oddawanego moczu, wzrost ciężaru właściwego i osmolalności moczu. Lek ten działa substytucyjnie. Jest dostępny pod postacią tabletek, a ostatnio również – doustnego liofilizatu. Należy go stosować u dzieci, które ukończyły 7 rok życia. Zalecana dawka wynosi 0,2–0,6 mg i jest podawana wieczorem, przed pójściem dziecka do łóżka. Można też podawać lek donosowo (10–40 μg = 1–4 wziewy). Desmopresynę stosuje się indywidualnie i dobiera najmniejszą efektywną dawkę. Skuteczność leczenia wynosi 60–90%. Preparat ten jest bardziej skuteczny u dzieci, u których istnieje dodatni wywiad rodzinny. Jeżeli leczenie przynosi efekty, podawanie desmopresyny należy jeszcze kontynuować przez 3–6 miesięcy, a następnie lek powoli odstawiać. Jeżeli po zmniejszeniu dawki moczenie powraca, należy wrócić do poprzedniej skutecznej dawki. Należy pamiętać, że w czasie podawania desmopresyny trzeba ograniczać płyny podawane dziecku w nocy, 1 godzinę przed i 8 godzin po podaniu desmopresyny (możliwość „zatrucia” wodnego i/lub hiponatremii). Objawy toksyczne przedawkowania desmopresyny to: utrata łaknienia, nudności, wymioty, nadmierna senność, bóle głowy, obrzęki, drgawki, utrata przytomności. Desmopresyna nie powoduje odległych skutków ubocznych. Imipramina – trójcykliczny lek przeciwdepresyjny jest kolejnym preparatem stosowanym w leczeniu moczenia nocnego. Wykorzystuje się bezpośrednie, łagodne działanie antycholinergiczne i α-adrenergiczne imipraminy na napięcie mięśniówki pęcherza oraz wpływ na spłycenie snu w ostatniej 1/3 części nocy. Działanie skuteczne obserwuje się u 20–50% leczonych dzieci, jednakże działanie to utrzymuje się wyłącznie w czasie podawania leku. Ze względu na objawy uboczne stosuje się najniższą dawkę podtrzymującą. Dawka imipraminy wynosi 25 mg u dzieci pomiędzy 6–8 rokiem życia, 50 mg u 9–12-latków oraz 75 mg u nastolatków. Działanie skuteczne obserwuje się u 30–60% dzieci. Wśród objawów ubocznych występują: niepokój, bezsenność, suchość błon śluzowych jamy ustnej, zaburzenia rytmu serca (bloki, arytmie), łagodne zaburzenia żołądkowo-jelitowe i zmiany osobowości. Oxybutynina, lek o działaniu antycholinergicznym, jest używana w niektórych przypadkach moczenia nocnego, ale odpowiedź na leczenie jest niezadowalająca. Być może słaby efekt terapeutyczny wynika z krótkiego 6-godzinnego czasu działania preparatu. W przypadkach, w których monoterapia okazuje się nieskuteczna, niezbędne jest łączenie terapii. Dobre efekty daje równoległe stosowanie desmopresyny i alarmu. Nie wolno łączyć desmopresyny z imipraminą. Za wyleczenie uważa się brak moczenia w ciągu 2 lat po zakończonej terapii. Wstępny pomyślny wynik to 14 kolejnych suchych nocy po okresie 16 tygodni leczenia, nawrót to dwukrotne moczenie nocne w ciągu 2 tygodni. Piśmiennictwo 1. Almodhen F., Capolicchio J.P., Jednak R. et al.: Postpubertal urodynamic and upper urinary tract changes in children with conservatively treated myelomeningocele. J Urol 2007; 178(4): s. 1479–1482. 2. Bauer S.B.: Neurogenic bladder: etiology and assessment. Pediatr Nephrol 2008; 23(4): s. 541–551. 3. de Jong T.P., Chrzan R., Klijn A.J. et al.: Treatment of the neurogenic bladder in spina bifida. Pediatr Nephrol 2008, 23, 6: s. 889–896. 4. Elder J.S.: Neuropathic Bladder. [in:] Behrman R.E., Kliegman R.M. Jenson H.B. (ed.): Nelson Textbook of Pediatrics, red. Saunders, Elsevier Science, 2004; 17, chapt. 534: s. 1806–1808. 5. Giannantoni A., Mearini E., Del Zingaro M. et al.: Botulinum A toxin in the treatment of neurogenic detrusor overactivity: a consolidated field of application. BJU Int. 2008; 102, Suppl. 1: s. 2–6. 6. Gozmen S., Keskin S., Akil I.: Enuresis nocturna and sleep quality. Pediatr Nephrol 2008; 23 (8): s. 1293–1296.

350

7. Guerra L.A., Moher D., Sampson M. et al.: Intravesical oxybutynin for children with poorly compliant neurogenic bladder: a systematic review. J Urol 2008; 180(3): s. 1091–1097. 8. Korzeniecka-Kozerska A., Zoch-Zwierz W., Wasilewska A. i wsp.: Ocena czynności dolnych dróg moczowych u dzieci z pierwotnym izolowanym moczeniem nocnym (PIMN). Pol Merk Lek 2008; 23, Supl. 4: s. 56–60. 9. Lottmann H., Froeling F., Alloussi S. et al.: A randomised comparison of oral desmopressin lyophilisate (MELT) and tablet formulations in children and adolescents with primary nocturnal enuresis. Int J Clin Pract 2007; 61(9): s. 1454– 1460. 10. McLellan D.L., Bauer S.B.: Bladder Dysfunction. [in:] Avner E.D., Harmon W.E., Niaudet P. (ed.): Pediatric Nephrology, Chapt 8 – Urinary Tract Disorders. Lippincott & Wilkins, 2004 par. 56: s. 1077–1090. 11. Nevéus T.: The new International Children’s Continence Society’s terminology for the paediatric lower urinary tract – why it has been set up and why we should use it. Pediatr Nephrol 2008; 23: s. 1931–1932. 12. Neveus T., von Gontard A., Hoebeke P. et al.: The standardization of terminology of lower urinary tract function in children and adolescents: report from the Standardisation Committee of the International Children’s Continence Society. J Urol 2006; 176: s. 314–324. 13. Proesmans W.: The neurogenic bladder: introducing four contributions. Pediatr Nephrol 2008; 23(4): s. 537–540. 14. Sieniawska M.: Zaburzenia oddawania moczu. [in:] Sieniawska M., Wyszyńska T. (red.): Nefrologia Dziecięca, Ośrodek Informacji Naukowej Polfa, Warszawa 2004; wyd. I, t. II: s. 377–405. 15. Skobejko-Włodarska L.: Neurogenna dysfunkcja pęcherzowo-cewkowa. Pol Merk Lek 2008; 23, Supl. 4: s. 124–130. 16. Skobejko-Włodarska L.: Nieneurogenne zaburzenia czynności dolnych dróg moczowych. Pol Merk Lek 2008; 23, Supl. 4: s. 131–140. 17. Thiedke C.C.: Nocturnal Enuresis. Am Fam Physician 2003; 67(7): s. 1499–1506. 18. Tuncel A., Mavituna I., Nalcacioglu V. et al.: Long-term follow-up of enuretic alarm treatment in enuresis nocturna. Scand J Urol Nephrol 2008; Apr. 30: s. 1–6. 19. Vande Walle J., Van Laecke E.: Pitfalls in studies of children with monosymptomatic nocturnal enuresis. Pediatr Nephrol 2008, 23(2): s. 173–178. 20. Verpoorten C., Buyse G.M.: The neurogenic bladder: medical treatment. Pediatr Nephrol 2008; 23(5): s. 717–725. 21. Woodhouse C.R.: Myelomeningocele: neglected aspects. Pediatr Nephrol 2008; 23(8): s. 1223–1231.

351

7. OSTRA NIEWYDOLNOŚĆ NEREK (ONN) U DZIECI Maria Szczepańska Ostra niewydolność nerek (ONN) jest stanem klinicznym związanym z nagłym, rozwijającym się w przeciągu godzin lub dni, upośledzeniem czynności nerek. Powoduje bezpośrednie zagrożenie życia dziecka z powodu zaburzeń homeostazy (zaburzenia gospodarki wodnej, elektrolitowej, kwasowozasadowej, retencja produktów powstających w metabolizmie komórek, tkanek i narządów). Schorzenie to może przebiegać z bezmoczem, skąpomoczem i z prawidłową ilością oddawanego moczu. W ostatnich latach odkryto i wyjaśniono wiele mechanizmów powstania ONN i przebiegu procesu zdrowienia na poziomie komórkowym oraz molekularnym. ONN jest następstwem współdziałania wielu czynników, które w efekcie końcowym powodują uszkodzenie komórek epitelialnych cewek nerkowych i upośledzenie czynności nerek. Odpowiedzialne za wazokonstrykcję i niedokrwienne przyczyny uszkodzenia cewek nerkowych są angiotensyna, prostaglandyny, adenozyna, endotelina oraz tlenek azotu. Niektóre składowe nefronu są szczególnie wrażliwe na niedokrwienie – m.in. segment S3 cewki proksymalnej i część rdzeniowa ramienia wstępującego pętli Henlego. Podkreśla się też rolę wolnych rodników, czynników wzrostowych oraz apoptozy w patogenezie ONN. Konwencjonalny podział ONN (tab. 11) obejmuje 3 grupy przyczyn: przednerkową, nerkową (choroby miąższu nerek) i zanerkową ONN. U dzieci najmłodszych choroba ta ma najczęściej etiologię niedotlenieniowo-niedokrwienną, pomiędzy pierwszym miesiącem a trzecim rokiem życia rozwija się na podłożu zespołu hemolityczno-mocznicowego, u dzieci starszych jako następstwo kłębuszkowego lub cewkowo-śródmiąższowego zapalenia nerek. Posocznica, stosowanie środków kontrastowych, nefropatie toksyczne i polekowe, zespół niewydolności wielonarządowej jako przyczyny ONN nie wykazują zależności od wieku dziecka. W ocenie klinicznej dziecka z ONN należy uwzględnić dokładny wywiad, obecność objawów patologicznych, badania dodatkowe laboratoryjne i radiologiczne. W wywiadzie istotne są dane dotyczące choroby poprzedzającej (np. wymioty w odwodnieniu, biegunka w zespole hemolityczno-mocznicowym, kamica układu moczowego w przeszłości), stosowanych uprzednio lekach oraz informacje o ekspozycji na substancje toksyczne. W badaniu fizykalnym mogą być widoczne cechy przewodnienia lub odwodnienia, wysypka, zaburzenia świadomości, może występować gorączka, nadciśnienie tętnicze. Oceniając czynność nerek w praktyce posługujemy się stężeniem kreatyniny i mocznika w surowicy krwi oraz oceną wielkości diurezy. Dodatkowo ocenia się osmolalność moczu i surowicy, natremię, stężenie sodu w moczu oraz jego frakcjonowane wydalanie. Należy pamiętać, że wartości parametrów określających czynność nerek zależą od wieku dziecka. Im młodszy pacjent, tym niższa norma stężenia kreatyniny – dla dzieci od 2 tyg. – 5 roku życia wynosi mianowicie 17,7–44,2 μmol/l (0,2–0,5 mg/dl), a więc o połowę mniej niż norma dla osoby dorosłej.

352

Tabela 11. Przyczyny ostrej niewydolności nerek (ONN) u dzieci Przednerkowa ONN Zmniejszenie objętości krwi krążącej • Odwodnienie (wymioty, biegunka, krwotok) • Zespół utraty soli • Moczówka pochodzenia ośrodkowego lub nerkowego • Utrata płynów do trzeciej przestrzeni (posocznica, zespół nerczycowy) Zmniejszenie efektywnej objętości wewnątrznaczyniowej • Niewydolność krążenia • Zapalenie osierdzia, tamponada serca Nerkowa ONN Ostra martwica cewek nerkowych • Uszkodzenie niedokrwienno-niedotlenieniowe • Leki (m.in. aminoglikozydy, ihibitory konwertazy angiotensyny, środki kontrastowe stosowane w radiologii, cisplatyna, ifosfamid, niesterydowe leki przeciwzapalne, acetaminofen • Toksyny (grzyby, glikol etylenowy, metale ciężkie, mioglobina, hemoglobina) Zespół lizy guza, nefropatia moczanowa Cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek • Polekowe, idiopatyczne, odmiedniczkowe zapalenie nerek, przyinfekcyjne, nacieki nowotworowe Kłębuszkowe zapalenie nerek (KZN) • Ostre poinfekcyjne KZN, błoniasto-rozplemowe KZN, • Nefropatia: toczniowa, Schönlein-Henocha, ANCA+, antyGBM+, zespół Goodpasture’a, • Idiopatyczne gwałtownie postępujące KZN. Przyczyny naczyniowe • Zespół hemolityczno-mocznicowy • Martwica kory nerek • Zakrzep tętnicy, zakrzep żyły nerkowej Zanerkowa ONN Zablokowanie odpływu moczu z jedynej nerki Zablokowanie odpływu moczu z obu moczowodów lub niemożność opróżnienia pęcherza moczowego (np. pęcherz neurogenny) Zablokowanie cewki moczowej (np. zastawka cewki tylnej)

Frakcjonowane wydalanie sodu: FENa (%) = (UNa/PNa) / (U kreatynina/P kreatynina) x 100 Gdzie: U – stężenie w moczu P – stężenie w surowicy Test ten jest najdokładniejszym przesiewowym badaniem różnicującym przednerkową ONN i ostrą martwicę cewek nerkowych (ATN). Wskaźnik niewydolności nerek: RFI = (U Na x U kreatynina/P kreatynina) x 100 Gdzie: U – stężenie w moczu P – stężenie w surowicy Różnicowanie ONN na podstawie wyników badań laboratoryjnych przedstawia tabela 12. W pozostałych badaniach laboratoryjnych w ONN stwierdza się zwykle niedokrwistość (z rozcieńczenia lub hemolityczną – w zespole hemolityczno-mocznicowym, toczniu układowym, zakrzepicy 353

żyły nerkowej), leukopenię (toczeń układowy), trombocytopenię (w zespole hemolityczno-mocznicowym, toczniu układowym, zakrzepicy żyły nerkowej), hiponatremię, kwasicę metaboliczną, hiperurykemię, hiperkalemię, hiperfosfatemię i hipokalcemię. Stężenie składowej C3 dopełniacza może być również obniżone (ostre poinfekcyjne KZN, toczeń układowy, błoniasto-rozplemowe KZN), także obecne przeciwciała skierowane przeciwko antygenom paciorkowcowym (ostre poinfekcyjne KZN), jądrowym (toczeń układowy), cytoplazmatycznym neutrofilów (ziarniniak Wegenera, mikroskopowe zapalenie naczyń), błonie podstawnej kłębuszków (zespół Goodpasture’a). Tabela 12. Różnicowanie ostrej niewydolności nerek Parametr Ilość moczu [ml/24 godz./1,73m2] Osmolalność moczu [mOsm/kg H2O] Gęstość względna moczu UNa [mmol/l]

ONN przednerkowa zawsze zmniejszona ↑ 500 ↑ 1,020 ↓ 20

ONN nerkowa (niezapalna) różna ↓ 400 ↓1,010 ↑ 40

U kreatynina/P kreatynina FENa [%]

↑ 40 ↓ 1 u noworodków ↓ 2,5% ↓ 35 ↓ 1,0 ↓ 1,5 zwykle prawidłowy

↓ 20 ↑ 2 u noworodków ↑ 2,5% ↑ 35 ↑2 ↑6 wałeczki ziarniste

FEmocznika [%] RFI u noworodków Osad moczu

ONN zanerkowa różna ↓ 400 ↓ 20 (na ostro) ↑ 40 (po kilku dniach) ↓ 1 (na ostro) ↑ 1 (po kilku dniach)

bez zmian lub krwisty

Nie istnieje idealny marker, który pozwalałby określić, czy doszło do upośledzenia czynności nerek i umożliwiłby zróżnicowanie ONN z przewlekłą chorobą nerek. W literaturze istnieją ogromne rozbieżności w definiowaniu ONN, w określaniu zapadalności i śmiertelności z jej powodu. W 2004 roku grupa ADQI zaproponowała prostą klasyfikację RIFLE (tab. 13), uwzględniającą stopień ciężkości stanu ogólnego pacjenta oraz rokowanie i będącą próbą ustalenia jednolitej definicji ONN. Klasyfikację tę – chociaż została stworzona głównie z myślą o dorosłych pacjentach – można stosować też u dzieci z wyłączeniem najmłodszej grupy wiekowej. Tabela 13. Klasyfikacja RIFLE Definicja Risk (ryzyko) Injury (uszkodzenie) Failure (niewydolność) Loss of function (utrata czynności) ESKD – end-stage kidney disease (schyłkowa niewydolność nerek)

Kryterium GFR Wielkość diurezy 1,5 raza podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy poniżej 0,5 ml/kg/godz. lub obniżenie GFR więcej niż 25% przez 6 godzin 2 razy podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy poniżej 0,5 ml/kg/godz. lub obniżenie GFR więcej niż 50% przez 12 godzin 3 razy podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy poniżej 0,3 ml/kg/godz. lub obniżenie GFR więcej niż 75%, lub gwałtowny przez 24 godziny lub anuria wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (0,5 mg/dl) oraz przez 12 godzin stężenie kreatyniny w surowicy powyżej 4 mg/dl, przedłużająca się ONN – leczenie nerkozastępcze powyżej 4 tygodni schyłkowa niewydolność nerek – leczenie nerkozastępcze powyżej 3 miesięcy

Postać ONN pomogą ustalić także badania obrazowe nerek – usg, tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny. Niewystępowanie żadnych zmian w tych badaniach przemawia za przednerkową ONN. Usg nerek może ujawnić obecność wodonercza i/lub olbrzymiego moczowodu, których obecność przemawia za zaporowym tłem ONN. Wykrycie zanerkowej przyczyny ONN wymaga pilnego odblokowania dróg moczowych (np. założenie cewnika do pęcherza moczowego w przypadku zastawki cewki tylnej).

354

Po rozpoznaniu ONN należy ustalić, czy istnieją wskazania do rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego. Wskazania kliniczne są następujące: pogarszający się stan ogólny dziecka, przewodnienie zagrażające życiu (obrzęk mózgu, obrzęk płuc), niewydolność krążenia, nadciśnienie tętnicze, mocznicowe zapalenie błon surowiczych, skaza mocznicowa, objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (zaburzenia świadomości, drgawki), brak możliwości żywienia pozajelitowego. Do wskazań biochemicznych należą: hiperkalemia powyżej 6,5 mmol/l, stężenie mocznika powyżej 150 mg/dl lub szybki wzrost stężenia (powyżej 50 mg/dl/24 godz.), hiponatremia, hipernatremia, kwasica metaboliczna, wysokie wartości kreatyniny w odniesieniu do normy dla wieku, wzrost stężenia kreatyniny większy niż 1,5 mg/dl/24 godz. Ciężki stan ogólny dziecka, nasilony hiperkatabolizm, współistniejąca posocznica, zespół niewydolności wielonarządowej, zespół hemolityczno-mocznicowy i inne źle rokujące przyczyny ONN stanowią wskazanie do pilnego rozpoczęcia dializoterapii. W leczeniu preferowana jest ciągła dializa otrzewnowa, u starszych dzieci – hemodializa. Doniesienia z ostatnich latach wskazują na ciągłe techniki leczenia nerkozastepczego (żylno-żylną ultrafiltrację, hemofiltrację, hemodiafiltrację) jako na metody z wyboru w leczeniu ciężkiej ONN u dzieci, zwłaszcza w przebiegu zespołu niewydolności wielonarządowej, u chorych niestabilnych krążeniowo, u dzieci z wrodzonymi zaburzeniami metabolizmu oraz u noworodków i niemowląt, u których istnieją przeciwwskazania do prowadzenia dializy otrzewnowej. Korzystając z tych metod łatwiej jest zapewnić pożądaną suplementację płynów oraz prowadzić adekwatne odżywianie pozajelitowe. W materiale analizowanym w Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie, przeżycie wszystkich chorych leczonych technikami ciągłymi wynosiło 63,4% (w zespole niewydolności wielonarządowej – 34,8%). Wyniki leczenia dzieci, zwłaszcza z ciężką ONN, zależą od wyjściowej przyczyny, czasu rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego, a także od stanu klinicznego chorego. Leczenie zachowawcze ONN Należy pamiętać o korygowaniu dawki leków w zależności od stopnia niewydolności nerek. Płyny należy podawać pod ścisłą kontrolą bilansu płynowego. U dzieci z bezmoczem i cechami hipowolemii podaje się dożylnie przez 1–2 godz. fizjologiczny roztwór NaCl w ilości 10–20 ml/kg mc. W przypadku przednerkowej ONN w ciągu 2–3 godzin powinno się uzyskać diurezę. Po uzyskaniu prawidłowego stanu nawodnienia (pod kontrolą ośrodkowego ciśnienia żylnego) dowóz płynów powinien uwzględniać straty niewymierne (300–400 ml/m2 powierzchni ciała/24 godz.), diurezę, utratę płynów przez przewód pokarmowy, zwiększone zapotrzebowanie w przebiegu gorączki i wysokiej temperatury otoczenia (u starszych dzieci dodatkowo 50 ml/1 stopień ciepłoty ciała powyżej 38 stopni i temperaturę otoczenia powyżej 25oC). Jako leczenie diuretyczne stosuje się mannitol (0,5 g/kg) i furosemid (2–4 mg/kg) jako pojedynczą dawkę dożylną. Często w celu zwiększenia ilości diurezy łącznie z furosemidem stosuje się dopaminę w tzw. dawce nerkowej 1–3 μg/kg/min. Postępowanie takie jest kontrowersyjne wobec sprzecznych doniesień na temat korzystnego działania dopaminy i braku randomizowanych badań klinicznych w populacji dziecięcej. Gdy nie udaje się uzyskać odpowiedzi diuretycznej nie ponawia się dawek leków diuretycznych i ogranicza się podaż płynów. Jeżeli stężenie potasu w surowicy krwi przekracza 6,0 mmol/l należy podjąć leczenie farmakologiczne, aby zmniejszyć ustrojowe zapasy tego pierwiastka. Gwałtowny wzrost kalemii może spowodować arytmię serca, nagłe zatrzymanie krążenia i zgon dziecka. Leki stosowane w hiperkalemii: • dwuwęglan sodu – 1 mEq/kg mc. dożylnie roztwór 8,4%, w ciągu 10–30 minut, • 10% glukonian wapnia – 0,5–1,0 ml/kg mc. dożylnie w ciągu 5–10 minut,

355

• glukoza 0,5 g/kg, łącznie z insuliną o krótkim czasie działania 0,1 j. kg mc. dożylnie w ciągu 10–30

minut,

• żywice jonowymienne (np. siarczan polistyrenu sodu lub wapnia) – 1–2g/kg mc. doustnie lub dood-

bytniczo z laktulozą (można powtarzać co 2 godziny), • furosemid (przy braku bezmoczu) – 1–2 mg/kg mc., • agoniści receptora β-adrenergicznego, np. salbutamol – 1–2 μg/kg dożylnie, 2,5–5,0 mg doustnie lub 10–20 mg w inhalacji. Wyrównywanie hiponatremii poniżej 120 mmol/l (jeżeli nie ulega korekcji po ograniczeniu podaży płynów): ilość mEq Na = 0,6 x masa ciała (kg) x (125 – aktualne stężenie Na w surowicy w mEq/l)

Kwasica metaboliczna powinna być wyrównywana drogą dożylną lub doustną w zależności od stanu ogólnego dziecka, w celu utrzymania pH powyżej 7,3. Hiperfosfatemia wymaga ograniczenia stosowania fosforanów w diecie oraz podawania leków wiążących fosforany w przewodzie pokarmowym. Hipokalcemia jest zwykle następstwem hiperfosfatemii – jej wyrównywanie rozpoczyna się dopiero po uzyskaniu prawidłowego stężenia fosforanów. Wyjątek stanowi zagrożenie wystąpieniem tężyczki. Dieta powinna zapewnić jak największą liczbę potrzebnych kalorii (zależnie od przyczyny ONN i stopnia katabolizmu). W miarę możliwości częściowo należy podawać ją drogą doustną. Białko w diecie powinno być pełnowartościowe. Istnieją ograniczenia podaży fosforu, potasu i często sodu. W razie nie-możności uzyskania odżywienia drogą doustną, należy stosować odżywianie pozajelitowe przez cewnik naczyniowy założony do żył głębokich. Wskazania do biopsji nerki w ONN: utrzymywanie się objawów powyżej 6 tygodni (jeżeli nie jest ustalona przyczyna), podejrzenie choroby układowej lub gwałtownie postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek. Pojawienie się diurezy i jej systematyczne zwiększanie jest dobrym czynnikiem prognostycznym w ONN. Czasem może pojawić się wielomocz, który wyrównuje się podażą płynów o 10–20% mniejszą niż objętość wydalonego moczu. Wszystkie dzieci, zwłaszcza noworodki i niemowlęta, po przebytym epizodzie ONN powinny pozostawać pod ścisłą kontrolą w specjalistycznej poradni nefrologicznej. Piśmiennictwo 1. Andreoli S.P.: Acute renal failure. Clinical Evaluation and Management. [in:] Avner E.D., Harmon W.E., Niaudet P. (ed.): Pediatric Nephrology 2004, Lippincott Williams & Wilkins: s. 1233–1251. 2. Bellomo R., Ronco C., Kellum J.A. et al.: Acute renal failure-definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs, the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQUI) Group. Critical Care 2004; 8: s. 204–212. 3. Grenda R.: Stany zagrożenia życia w nefrologii dziecięcej. Pediatria po Dyplomie 2006; Wydanie specjalne, s. 113–119. 4. Grenda R., Litwin M.: Ostra niewydolność nerek u dzieci. [w:] Matuszkiewicz-Rowińska J. (red.): Ostra niewydolność nerek. PZWL, Warszawa 2006: s. 222–230. 5. Hryszko T., Myśliwiec M., Małyszko J.: Czynniki prognostyczne ostrej niewydolności nerek – klasyfikacja RIFLE. [w:] Więcek A., Kokot F. (red.): Postępy w nefrologii i nadciśnieniu tętniczym. Medycyna Praktyczna, Kraków, 2007: s. 91–93. 6. Pichler G., Rodl S., Mache C. et al.: Two decades' experience of renal replacement therapy in paediatric patients with acute renal failure. Eur J Pediatr 2007; 166(2): s.139–144. 7. Prokurat S., Grenda R., Rubik J. i wsp.: Zastosowanie ciągłych metod leczenia nerkozastępczego u dzieci z ostrą niewydolnością nerek – 5 lat doświadczeń. Przegl Lek 2006; 63, supl. 3: s. 78–81. 8. Sieniawska M., Roszkowska-Blaim M.: Ostra niewydolność nerek. [w:] Sieniawska M., Wyszyńska T. (red.): Nefrologia Dziecięca, Ośrodek Informacji Naukowej Polfa, Warszawa 2004, t. III: s. 11–25. 9. Vogt B.A., Avner E.D.: Renal Failure. [in:] Behrman R.E., Kliegman R.M., Jenson H.B. (ed.): Nelson Texbook of Pediatrics Saunders, Elsevier Science 2004: s. 1767–1775. 10. Wyszyńska T.: Choroby układu moczowego. [w:] Kubicka K., Kawalec W. (red.): Pediatria, PZWL, Warszawa 2006, t. II: s. 461–486.

356

8. PRZEWLEKŁA CHOROBA NEREK (PChN) U DZIECI Maria Szczepańska Przewlekła choroba nerek (PChN) jest stanem klinicznym będącym następstwem nieodwracalnego uszkodzenia nerek (kłębuszków, cewek nerkowych, śródmiąższu) i przebiega z / lub bez obniżenia filtracji kłębuszkowej. Tabela 14. Klasyfikacja PChN u dzieci powyżej 1 roku życia i u osób dorosłych GFR (ml/min/1,73 m2 powierzchni ciała) ≥ 90 60–89 30–59 15–29 ≤15 lub dializoterapia

Definicja

Stadium PChN

Uszkodzenie nerek z prawidłowym lub zwiększonym GFR Niewielkiego stopnia upośledzenie GFR (utajona przewlekła niewydolność nerek) Średniego stopnia upośledzenie GFR (wyrównana przewlekła niewydolność nerek) Znacznego stopnia upośledzenie GFR (niewyrównana przewlekła niewydolność nerek) Schyłkowa niewydolność nerek

1 2 3 4 5

Niezależnie od wyjściowej przyczyny, istotą przewlekłej choroby nerek (PChN) w stadium 2–4 (dawniej – utajonej, wyrównanej i niewyrównanej przewlekłej niewydolności nerek) jest stałe i postępujące uszkodzenie nefronów, co nieodwracalnie prowadzi do bliznowacenia miąższu oraz dalszej utraty czynnych nefronów. Postępujący przebieg choroby zależy od rozległości pierwotnego uszkodzenia oraz uwarunkowanej genetycznie podatności na jego skutki (m.in. wrodzona całkowita liczba nefronów). W badaniach doświadczalnych (hipoteza Kriza) wskazano, że nieodwracalne uszkodzenie podocyta prowadzi do szkliwienia kłębuszka. W miarę uszkodzenia nefronów i utraty ich funkcji, pozostałe nefrony muszą sprostać zadaniu utrzymania homeostazy ogólnoustrojowej, dochodzi do ich kompensacyjnego przerostu. Z tym procesem wiąże się przesączanie większej niż w warunkach prawidłowych ilości białka, które ulega wzmożonej resorbcji w cewce proksymalnej. Białko wywołuje odczyn toksyczny w komórkach nabłonkowych cewki bliższej i indukuje odczyn zapalny w śródmiąższu nerek. Utrudniony odpływ krwi z kłębuszków nerkowych, spowodowany zwłóknieniem tkanki śródmiąższowej, dodatkowo potęguje hiperperfuzję i hiperfiltrację przez resztkowe nefrony. W mechanizmie „błędnego koła” po wyczerpaniu się możliwości adaptacyjnych, dochodzi do schyłkowej niewydolności nerek – PChN stadium 5. Nasilenie upośledzenia czynności nerek w PChN u dzieci określane jest poprzez wyliczenie filtracji kłębuszkowej (GFR – glomerular filtration rate) na podstawie pomiaru stężenia kreatyniny w surowicy krwi i wzrostu (równanie Schwartza), u dorosłych wg wzoru Cockrofta-Gaulta).

357

Równanie Schwartza GFR (ml/min/1,73 m2) = k x wzrost (cm) / stężenie kreatyniny w surowicy (g/dl), Gdzie: k jest współczynnikiem równym 0,33 dla niemowląt z niską urodzeniową masą ciała; 0,45 dla niemowląt z prawidłową urodzeniową masą ciała, 0,55 dla dzieci przed okresem pokwitania i dorastających dziewcząt; 0,70 dla dorastających chłopców. Prawidłowe wartości GFR dla dzieci poniżej 1 roku życia pozostają w zakresie 40–100 ml/ /min/1,73 m2 powierzchni ciała, powyżej 1 roku życia – wynoszą 90–140 ml/min/1,73 m2 powierzchni ciała. Ostatnio coraz większe znaczenie w ocenie GFR zdobywa cystatyna C, endogenne, niskocząsteczkowe białko, wydalane wyłącznie przez kłębuszki nerkowe. Stężenie cystatyny C nie jest zależne od płci, wieku, masy mięśniowej, stanu odżywienia czy obecności stanu zapalnego. Przedział referencyjny cystatyny C u osób zdrowych określono na 0,53–0,92 mg/l (metoda nefelometryczna). W populacji pediatrycznej występowanie PChN z upośledzeniem filtracji kłębuszkowej poniżej 90 ml/min/1,73 m2 powierzchni ciała szacuje się na 18/ 1 000 000, a więc stosunkowo rzadko. Przewlekła choroba nerek występuje w każdej grupie wiekowej. Wśród przyczyn, które są zróżnicowane zależnie od wieku dziecka, wyróżnia się: wrodzone (w tym choroby uwarunkowane genetycznie) i nabyte. U dzieci najmłodszych dominują wady wrodzone – hipoplazja oraz dysplazja nerek, uropatie zaporowe. Liczba przypadków PChN u dzieci w pierwszych latach życia zwiększyła się ostatnio z powodu częstszej przeżywalności noworodków i niemowląt z takimi wadami. Rzadszymi przyczynami PChN u małych dzieci są wrodzony zespół nerczycowy, zespół „suszonej śliwki”, ogniskowe i segmentalne szkliwienie kłębuszków, zespół hemolityczno-mocznicowy, zakrzepica żył nerkowych. U dzieci starszych przeważają choroby nabyte – najczęściej kłębuszkowe zapalenia nerek oraz choroby genetycznie uwarunkowane. Choroby o podłożu metabolicznym (hiperoksaluria, cystynoza) i torbielowatość nerek ujawniają się bez związku z wiekiem dzieci. U dzieci – w odróżnieniu od populacji dorosłych – nie spotyka się praktycznie PChN w stadium 5 spowodowanej nefropatią cukrzycową i nadciśnieniem tętniczym. Polimorfizm genów układu renina-angiotensyna-aldosteron wraz z zaburzoną ekspresją genów cytokin prozapalnych są potencjalnymi czynnikami modulującymi progresję PChN. Objawy kliniczne PChN są związane z zaburzeniami homeostazy ustroju wywołanej upośledzeniem czynności wydalniczej i działaniem toksyn mocznicowych, zmniejszeniem biodegradacji wielu związków oraz wywołanej zaburzeniami czynności hormonalnej nerek (produkcja aktywnej postaci witaminy D, synteza erytropoetyny, urodilatyny, endoteliny, kinin, prostaglandyn, angiotensyny). W przebiegu tej choroby nerek dochodzi również do upośledzenia czynności innych narządów i układów. Szybkość progresji PChN w głównej mierze zależy od choroby podstawowej, która uszkodziła nerki. Czynnikami pogarszającymi czynność tego narządu są dodatkowo nadciśnienie tętnicze, białkomocz (powyżej 0,5g/l), hiperlipidemia, cukrzyca, zaburzenia gospodarki purynowej, otyłość oraz palenie tytoniu. Postęp PChN w pierwotnych glomerulopatiach dodatnio koreluje z nasileniem i z długością utrzymywania się białkomoczu. Wczesne objawy kliniczne PChN wynikają z upośledzenia zdolności zagęszczania moczu i mają postać wielomoczu z izostenurią i nykturii. Z drugiej strony zmniejszenie liczby czynnych nefronów uniemożliwia też szybkie usunięcie nadmiaru wody. Dziecko z PChN może zgłaszać bóle głowy, nudności, brak apetytu, utratę masy ciała, osłabienie i łatwe męczenie się, drżenia mięśniowe, parestezje. Często wyczuwalny jest amoniakalny lub mocznikowy zapach z ust. Dodatkowo w badaniu fizykalnym można stwierdzić bladożółtawe (ziemiste) zabarwienie powłok skórnych, obrzęki, cechy niedoboru wzrostu i masy ciała, nadciśnienie tętnicze. Większość stanów chorobowych prowadzących do PChN trwa miesiącami i latami, dlatego pacjenci zazwyczaj wykazują cechy adaptacji do choroby – ogólnie są w dobrym stanie klinicznym, nawet w zaawansowanych stadiach choroby.

358

Celem leczenia PChN jest wyrównanie zaburzeń metabolicznych, renoprotekcja – zwolnienie postępu choroby oraz przygotowanie do leczenia nerkozastępczego (dializoterapii i/lub przeszczepienia nerki). Hiperkaliemia występuje zwykle u chorych, u których GFR obniża się poniżej 10 ml/min i jest spowodowana zmniejszeniem jego frakcjonowanego wydalania. U tych pacjentów wzrasta kompensacyjnie sekrecja potasu w jelitach, ale nie jest ona w stanie utrzymać prawidłowej homeostazy wspomnianego pierwiastka. Hiperkalemii sprzyja dodatkowo kwasica metaboliczna oraz hiporeninowy hipoaldosteronizm. Wraz ze zmniejszeniem GFR wzrasta frakcjonowane wydalanie sodu, ale zdolność do wydalenia ładunku sodowego jest zwykle mniejsza. U dzieci z uropatiami zaporowymi i niemowląt częsty jest zespół utraty soli. U wielu dzieci z PChN wykrywa się nadciśnienie tętnicze. Częstość jego występowania jest różna w zależności od przyczyny wyjściowej PChN oraz od stadium choroby, zazwyczaj stwierdza się je u dzieci leczonych dializami. Bardziej nasilone nadciśnienie tętnicze ujawnia się w przewlekłych glomerulopatiach, zespole hemolityczno-mocznicowym oraz w torbielowatości nerek. Sodowrażliwość nadciśnienia tętniczego wzrasta w wyższych stadiach PChN. W leczeniu należy dążyć do stabilizacji jego wartości maksymalnie na poziomie 95 centyla wartości należnej dla płci, wzrostu i wieku. Utrzymywanie wartości niższych – na poziomie 50 centyla zapewnia lepszy efekt renoprotekcyjny. Wśród stosowanych leków hipotensyjnych należy wymienić inhibitory enzymu konwertującego, leki blokujące receptor angiotensyny 1 (AT1B), długo działające leki blokujące kanały wapniowe, beta-blokery, alfa-blokery, diuretyki pętlowe, tiazydowe, tiazydopodobne. Inhibitory enzymu konwertującego mogą być używane w monoterapii oraz w skojarzeniu z opisanymi wcześniej lekami hipotensyjnymi. Ich działanie, polegające na rozkurczaniu tętniczki odprowadzającej kłębuszka nerkowego, jest niezwykle korzystne i pozwala na zmniejszenie ciśnienia i frakcji filtracyjnej. Inhibitory enzymu konwertującego oraz AT1B hamują również włóknienie miąższu nerek poprzez zahamowanie ekspresji transformującego czynnika wzrostu β1 (TGF-β1). Białkomocz u dzieci z PChN, jeśli tylko to jest możliwe, powinien być zredukowany poniżej 300 mg/m2/24 godz. W tym przypadku również wykorzystuje się działanie inhibitorów enzymu konwertującego i AT1B. Uszkodzenie układu sercowo-naczyniowego i powikłania z tym związane są główną przyczyną śmiertelności chorych dializowanych. Tzw. kardiomiopatia mocznicowa obejmuje początkowo zaburzenia czynności rozkurczowej lewej komory (LV) serca ze zwiększeniem masy i objętości komory, a następnie również czynności skurczowej serca. Przerost LV jest spowodowany hipertrofią kardiomiocytów oraz włóknieniem tkanki śródmiąższowej. Wydłużenie skorygowanego odcinka QT niesie ze sobą ryzyko powstania niemiarowości. Dodatkowo leczenie nerkozastępcze wiąże się z obciążeniem układu krążenia, np. obecność przetoki tętniczo-żylnej nasila krążenie hiperkinetyczne. U dzieci z zaawansowaną PChN stwierdza się – podobnie jak u dorosłych – pogrubienie błony wewnętrznej oraz zwapnienia metastatyczne w warstwie środkowej naczyń tętniczych, w zastawkach serca, naczyniach wieńcowych i innych drobnych naczyniach. W badaniu ultrasonograficznym można zaobserwować pogrubienie kompleksu intima-media ścian tętnic. Zwapnienia naczyń wieńcowych są wykrywane metodą tomografii spiralnej aż u 15% dzieci i młodych dorosłych leczonych dializami. Ich obecności sprzyja długi czas leczenia oraz nasilone zaburzenia metabolizmu kostnego. Mocznicowe zapalenie osierdzia jest wyrazem podrażnienia błon surowiczych z tendencją do krwawienia. Występuje u pacjentów, którzy jeszcze nie byli leczeni nerkozastępczo i może grozić tamponada serca. Mocznicowe zapalenie osierdzia u chorych dializowanych jest spowodowane nieadekwatną dializoterapią. W każdym przypadku upośledzenia czynności nerek należy ocenić gospodarkę wapniowo-fosforanową. Powyżej 3 stadium PChN parametry muszą być regularnie monitorowane. W badaniach laboratoryjnych stwierdza się retencję fosforanów, hipokalcemię, wysokie stężenie parathormonu (PTH) w surowicy krwi i kwasicę metaboliczną. W PChN istnieje oporność na hiperkalcemizujące działanie

359

PTH, co związane jest z niskimi poziomami kalcitriolu i zmniejszeniem gęstości receptorów dla PTH w układzie kostnym. Podstawowym celem leczenia zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej jest utrzymanie stężenia fosforanów w surowicy krwi i kalcemii w zakresie wartości prawidłowych. Należy również kontrolować stężenie parathormonu (PTH), fosfatazy alkalicznej oraz stężenia aktywnych metabolitów witaminy D. Stężenie wapnia całkowitego w surowicy krwi należy skorygować w stosunku do stężenia albumin w surowicy krwi według wzoru: Ca skorygowany = Ca całkowity [mg/dl] + 0,8 x (4- stężenie albumin w surowicy [g/dl]) Tabela 15. Zalecane zakresy stężeń wskaźników gospodarki wapniowo-fosforanowej u chorych z PChN Stadium PChN 1–2 3 4 5

Parathormon (PTH) [pg/ml] w normie 35–70 70–150 150–300

Fosforany [mmol/l] w normie 0,9–1,5 0,9–1,5 1,1–1,8

Wapń całkowity [mmol/l] w normie w normie 2,1–2,4 2,1–2,4

Ważnym wskaźnikiem wyrównania zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej jest iloczyn wapniowo-fosforanowy w surowicy krwi. Wartości wskaźnika powyżej 4,4 (mmol2/l2) lub powyżej 55 mg2/dl2 wskazują na możliwość wystąpienia zwapnień pozaszkieletowych, narządowych (rogówka, spojówka, naczynia, skóra, stawy). W leczeniu zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej stosuje się dietę, aktywne metabolity witaminy D (alfakalcidol, kalcitriol), leki wiążące fosforany (węglan wapnia, octan wapnia, sewelamer, węglan lantanu). Obecnie zwraca się uwagę na konieczność stosowania leków wiążących fosforany, niezawierających w swym składzie wapnia. Zastosowanie w leczeniu kalcimimetyków, podwyższających wrażliwość receptora wapniowego na stężenie wapnia w przestrzeni pozakomórkowej, wymaga jeszcze u dzieci potwierdzenia w badaniach klinicznych. Wtórna nadczynność przytarczyc w przebiegu PChN jest czynnikiem patogenetycznym tzw. osteodystrofii mocznicowej (ang. BMD – Bone Mineral Disease – choroby metabolicznej kości). Osteodystrofia mocznicowa manifestuje się bólami i zniekształceniami kostnymi, osłabieniem siły mięśniowej, złamaniami patologicznymi czy złuszczeniem nasad kości długich (najczęściej kości udowej). U dzieci z PChN jest też ważną przyczyną niskorosłości. W badaniach radiologicznych charakterystyczne jest opóźnienie wieku szkieletowego i zanik tkanki kostnej. Zgodnie z oceną histologiczną bioptatu tkanki kostnej wyróżnia się postacie z wysokim – (związanym z wtórną nadczynnością przytarczyc), niskim obrotem kostnym (adynamiczna choroba kości, osteomalacja i osteopatia glinowa) oraz postać mieszaną. Niedobór wzrostu jest jednym z ważnych powikłań PChN u dzieci, a czasem pierwszym objawem choroby nerek, powodującym rozpoczęcie dalszej diagnostyki. Problem ten dotyczy zarówno dzieci leczonych zachowawczo, jak i leczonych dializami oraz dzieci po transplantacji nerki. Według Europejskiego Towarzystwa Dializoterapii i Transplantologii około 70% osób dorosłych, które uzyskały przeszczep nerki przed 15 rokiem życia osiąga ostateczny wzrost poniżej trzeciego centyla. U dzieci z PChN okres dojrzewania oraz pokwitaniowy skok wzrostu są opóźnione, a wzrost aktualny wynosi zwykle poniżej -2SDS w stosunku do zdrowej populacji. Etiologia upośledzenia wzrostu w PChN u dzieci jest złożona. Zasadniczą przyczyną nieprawidłowej odpowiedzi tkanek obwodowych na działanie hormonu wzrostu jest obniżona ekspresja receptora tego hormonu oraz obniżona biodostępność IGF-I (insulinopodobny czynnik wzrostu-I), ze względu na zwiększone wiązanie tego czynnika wzrostu z białkami wiążącymi (IGFBPs), zwłaszcza IGFBP-3. Od 1994 roku dzieci z niskorosłością wynikającą z przewlekłej mocznicy są w Polsce leczone ludzkim rekombinowanym hormonem wzrostu (rhGH). Podaje się dawkę 1–1,1 jednostki rhGH/ tydzień. Leczenie rhGH, pod warunkiem ścisłego monitorowania, jest bezpieczne i efektywne w leczeniu niskorosłości mocznicowej. Wadą tej terapii jest jej wysoki koszt. Dzieci z PChN wykazują również cechy opóźnionego pokwitania.

360

Kwasica metaboliczna powstaje w wyniku retencji kwaśnych produktów przemiany materii, zaburzenia amoniogenezy w cewce proksymalnej oraz zmniejszenia gradientu stężeń amoniaku pomiędzy światłem cewki a śródmiąższem nerki. Zmniejsza się również resorpcja wodorowęglanów. Kwasica powoduje wzmożony katabolizm białek i zaburza wzrastanie kości długich ze względu na konieczność buforowania przez nie zaburzeń gospodarki kwasowo-zasadowej. Do leczenia tej dysfunkcji stosowany jest węglan wapnia, wodorowęglan sodu lub mieszanka cytrynianów (mieszanka Shohla). Kwasica w PChN wymaga całkowitej korekcji do uzyskania stężenia HCO3 we krwi w granicach 20 mmol/l. Niedokrwistość jest kolejnym z ważnych powikłań PChN. U podłoża tego zaburzenia leży niedobór erytropoetyny, której produkcja jest upośledzona w PChN zwykle powyżej 2 stadium choroby. Niedokrwistość ma charakter normocytarny, normochromiczny i hipoproliferacyjny. Może prowadzić do konieczności częstszej hospitalizacji, nasilenia powikłań sercowo-naczyniowych oraz może przyspieszyć progresję PChN. Niedokrwistość powoduje uczucie słabości, zmniejsza aktywność i wydolność fizyczną, zmniejsza wydolność intelektualną, prowadzi do przerostu lewej komory serca, nasila skazę mocznicową. Postępowanie diagnostyczne należy wdrożyć, jeżeli u dzieci z wartością GFR poniżej 40 ml/min/1,73 m2 stężenie Hb wynosi poniżej 11 g/dl, Ht – poniżej 33%, natomiast u młodzieży odpowiednio Hb – poniżej 12 g/dl, Ht – 37%. Należy wykluczyć inne przyczyny niedokrwistości, takie jak: niedobór żelaza i witamin, obecność stanu zapalnego, przewlekłą utajoną utratę krwi (przez przewód pokarmowy, obfite miesiączki), hemolizę, nieuregulowaną nadczynność przytarczyc oraz w rzadkich przypadkach u dzieci dializowanych zatrucie glinem. Pochodzące z 2007 roku zrewidowane kryteria K/DOQI (National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative), które są również rekomendowane przez Zespół Polskich Ekspertów, nakazują utrzymywanie stężenia Hb w granicach od 11,0 do 12,0 g/dl u chorych z PChN leczonych czynnikami stymulującymi erytropoezę (ESA). Kryteria wskazują jednocześnie, że nie należy dążyć do pełnej korekcji niedokrwistości i że nie jest uzasadnione przekraczanie stężeń powyżej 13,0 g/dl. Dostępne preparaty rekombinowanej ludzkiej erytropoetyny bądź syntetycznych czynników stymulujących erytropoezę są dostępne w formie ampułkostrzykawek do podawania podskórnego lub dożylnego. Leczenie ESA przebiega w dwóch etapach: leczenia początkowego – w którym stopniowo osiągane są docelowe wartości hemoglobiny i hematokrytu (wzrost wartości Hb o 0,2–0,5 g/dl/tydzień) a następnie leczenia podtrzymującego. ESA podaje się z częstością od 3x/tydzień do 1x/miesiąc w zależności od fazy leczenia oraz od rodzaju czynnika. Ocenę efektywności leczenia ułatwia wykonywanie morfologii krwi obwodowej z oceną średniej objętości erytrocytów i średniego stężenia Hb w erytrocycie, odsetka krwinek hipochromicznych i retikulocytów. Określa się stężenie żelaza i ferrytyny w surowicy, całkowitą zdolność wiązania żelaza z oceną saturacji transferyny. W czasie stosowania ESA większość chorych z PChN wymaga suplementacji preparatów żelaza. Czynniki stymulujące erytropoezę mogą powodować objawy niepożądane. Należą do nich: nadciśnienie tętnicze, zmiany zakrzepowo-zatorowe, zakrzepica przetoki tętniczo-żylnej, drgawki. W fazie badań klinicznych znajduje się doustny czynnik stymulujący syntezę erytropoetyny przez resztkowy miąższ nerek i wątrobę – inhibitor hydroksylazy prolilowej. Hamuje on enzym katalizujący degradację kompleksu HIF – cytoplazmatyczny czynnik transkrypcyjny, pośredniczący m.in. w aktywacji transkrypcji genu dla erytropoetyny. Zaburzenia odporności są stałym objawem PChN. U chorych dializowanych są drugą po zaburzeniach układu sercowo-naczyniowego przyczyną śmierci, powodują także częstszą konieczność hospitalizacji. Nieprawidłowa jest odpowiedź immunologiczna organizmu zarówno na zakażenia bakteriami gram-dodatnimi, gram-ujemnymi, wirusami, prątkami, zaburzone są również reakcje typu opóźnionej nadwrażliwości (anergia). W piśmiennictwie wielokrotnie podkreślano, że upośledzona jest także odpowiedź na szczepienia przeciwko antygenom limfocyto T- zależnym (m.in. grypa, szczepienie przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B). Chorzy z PChN wymagają zwiększenia dawek szczepionki i częstości ich podawania w celu podniesienia skuteczności szczepienia.

361

W przewlekłej chorobie nerek w stadiach 2-5 obserwuje się zaburzenia gospodarki węglowodanowej i lipidowej. Jeżeli nietolerancja węglowodanów rzadziej stanowi istotny problem kliniczny, to zaburzenia gospodarki lipidowej, również u dzieci, są klasycznym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego oraz prowadzą do progresji PChN. Wspomniany wcześniej – podczas omawiania terapii hiperfosfatemii – sewelamer jest przydatny w leczeniu hiperlipidemii mocznicowej. Dzieci z PChN ujawniają także zaburzenia ze strony układu nerwowego. Do częstych objawów należą: zmęczenie, zaburzenia koncentracji, bóle głowy, drażliwość, trudności w zapamiętywaniu i w podejmowaniu wysiłku intelektualnego, drgawki, neuropatia obwodowego układu nerwowego. Na podkreślenie zasługują również problemy psychosocjalne specyficzne dla PChN, zwłaszcza dla wyższych jej stadiów. Dzieci z tą chorobą mają poczucie uzależnienia, poświęcają dużo czasu na leczenie i wizyty w szpitalu, są często pozbawione aktywności fizycznej – bardziej „przywiązane” do łóżka, mają ograniczoną możliwość uczęszczania do szkoły i nawiązywania kontaktów ze zdrowymi rówieśnikami, są narażone na restrykcje dietetyczne i ograniczenie ilości przyjmowanych płynów. Dieta jest ważnym elementem leczenia dzieci z PChN. Powinna zapewnić adekwatny dowóz kalorii w celu uzyskania optymalnego wzrostu. Ze względu na ograniczenie białka do ilości 1–2 g/kg/24 godz., (zapobieganie hiperfosfatemii), potasu, produktów zawierających cholesterol, cukrów prostych, często restrykcję sodu i objętości płynów jest to zadanie niezwykle trudne. Zalecane spożycie białka powinno być zrealizowane poprzez białka pełnowartościowe. Kalorie należy uzupełniać poprzez wysokokaloryczne, małoobjętościowe suplementy z niską zawartością sodu i potasu. Największy problem stanowi żywienie niemowląt i małych dzieci z PChN. U dializowanych chorych w tym wieku często konieczne bywa żywienie dojelitowe przez sondę lub gastrostomię. W stadium 5 PChN, w którym dochodzi do ograniczenia diurezy, aby zapobiec przewodnieniu konieczne jest ograniczenie płynów do 400 ml/m2 powierzchni ciała/24 godz. plus objętość równa objętości moczu wydalonego w dniu poprzednim. Wiele leków wymaga redukcji dawek w zależności od aktualnej wartości przesączania kłębuszkowego. Zasady dostosowania dawek znajdują się w ulotkach poszczególnych środków farmaceutycznych oraz w tabelach zamieszczonych w specjalistycznej literaturze nefrologicznej. Wskazania do rozpoczęcia dializoterapii dzielą się na: bezwzględne i względne, kliniczne oraz biochemiczne. W przypadku każdego pacjenta decyzję należy podejmować indywidualnie, biorąc pod uwagę objawy kliniczne PChN. Orientacyjnym kryterium jest wartość GFR. Przyjęto, że gdy parametr ten spada poniżej 15 ml/min, należy rozpocząć leczenie nerkozastępcze. Wskazania kliniczne do rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego: nadciśnienie tętnicze, obrzęki, niedokrwistość niepoddające się leczeniu zachowawczemu, zapalenie osierdzia, nasilona osteodystrofia mocznicowa, niedożywienie, zahamowanie wzrostu, skaza krwotoczna, encefalopatia i neuropatia mocznicowa, świąd mocznicowy. Wskazania biochemiczne do rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego: wartość przesączania kłębuszkowego poniżej 15 ml/min/1,73 m2, stężenie mocznika stale powyżej 25 mmol/l, hiperkalemia, hiponatremia, kwasica metaboliczna, biochemiczne cechy niedożywienia, nasilone cechy wtórnej nadczynności przytarczyc. W Polsce od wielu lat dzieci z PChN mają dostęp do dializoterapii (zarówno metodą dializy otrzewnowej, jak i hemodializami) w wyspecjalizowanych pediatrycznych stacjach dializ. Zgodnie z „Raportem o stanie leczenia nerkozastępczego w Polsce”, opublikowanym w 2008 roku w ciągu całego 2006 roku, w 14 pediatrycznych ośrodkach dializoterapii leczono dializą otrzewnową 123 dzieci, hemodializami natomiast – 86 dzieci. Każdego roku leczenie nerkozastępcze dializą otrzewnową rozpoczyna około 40 dzieci. W 2006 roku wykonano 46 transplantacji nerki u dzieci, w tym 5 od dawców żywych. Spośród 17 polskich ośrodków wykonujących przeszczepianie nerek, transplantologicznym ośrodkiem pediatrycznym jest Klinika Nefrologii, Transplantacji Nerek i Nadciśnienia Tętniczego Instytutu – Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie. Dializa otrzewnowa, zwłaszcza w formie automatycznej dializy otrzewnowej (ADO), wykonywanej w domu chorego za pomocą maszyny tzw. cyklera jest preferowana u dzieci z PChN, zwłaszcza

362

młodszych, poniżej 5 roku życia. Jeżeli wymianę płynu dializacyjnego wykonuje się manualnie (4– 5x/dobę), to taką metodę dializy otrzewnowej określa się mianem ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej (CADO). W tej metodzie leczenia wykorzystuje się błonę otrzewnową jako błonę półprzepuszczalną. Błona otrzewnowa jest zbudowana z pojedynczej warstwy komórek mezotelium oraz śródmiąższowej tkanki podmezotelialnej, która zawiera naczynia krwionośne. Transport cząstek odbywa się dzięki procesom dyfuzji i konwekcji do płynu dializacyjnego, którego wymiany dokonuje się kilkakrotnie, codziennie poprzez permanentny, tunelizowany cewnik założony chirurgicznie do jamy otrzewnowej. Warunkiem prowadzenia dializy otrzewnowej jest możliwość podania odpowiedniej objętości płynu do jamy otrzewnowej. Gradient osmotyczny jest najczęściej uzyskiwany przez stosowanie fabrycznie gotowych roztworów zawierających glukozę o różnych stężeniach. Pacjent po przeszkoleniu w zakresie techniki prowadzenia oraz wyposażony w wymaganą wiedzę teoretyczną otrzymuje komercyjnie produkowane płyny dializacyjne do domu. Objętość pojedynczego wpustu płynu dializacyjnego należy dostosować do powierzchni ciała (aż do 1400 ml/1m2 powierzchni ciała) tak, aby wykorzystać maksymalną powierzchnię błony otrzewnowej. Płyn dializacyjny powinien być podgrzany do temperatury ciała, aby nie dopuścić do nagłego spadku ciśnienia tętniczego. Należy ocenić indywidualnie u każdego dziecka właściwości transportowe błony otrzewnowej (wykonuje się tzw. PET – test równoważenia otrzewnowego), aby prawidłowo dostosować dawkę dializy. Pacjentów kwalifikuje się do 4 kategorii: wysokoprzepuszczalnych, niskoprzepuszczalnych i dwu kategorii pośrednich. Zwłaszcza u dzieci najmłodszych należy zwrócić szczególną uwagę na utrzymanie właściwego bilansu płynowego i zapewnienie prawidłowej gospodarki elektrolitowej. Dzieci leczone dializami powinny otrzymywać adekwatną „dawkę” dializy. Rekomendowane jest okresowe, co 6–12 miesięcy, szacowanie tygodniowego wskaźnika Kt/V, (odpowiadającego za klirens małych cząstek – tzw. znormalizowanego tygodniowego klirensu mocznika), aby skontrolować adekwatność dializy u dzieci leczonych dializą otrzewnową. Wartość wskaźnika Kt/V, który składa się z resztkowego i dializacyjnego Kt/V powinna wynosić co najmniej 1,8. Uzyskanie optymalnej wartości tego parametru jest łatwiejsze u chorych z zachowaną diurezą własną niż u chorych z anurią. W najnowszych opracowaniach badacze podkreślają znaczenie jak najdłuższego utrzymania jak najdłuższego utrzymania własnej, „resztkowej” diurezy. Efektywne prowadzenie dializy otrzewnowej wymaga współpracy zespołu ludzi: lekarza nefrologa, pielęgniarki wykwalifikowanej w prowadzeniu dializy otrzewnowej, urologa, chirurga, dietetyka, pracownika socjalnego, psychologa dziecięcego, czasem psychiatry, pediatry rodzinnego. Dziecko wymaga od całego zespołu poświęcenia większej ilości czasu niż dorośli pacjenci z PChN. U dzieci powinno stosować się najbardziej doskonałe – biozgodne płyny dializacyjne, zwłaszcza u chorych, u których przewidujemy długi czas prowadzenia dializoterapii. Należy pamiętać, że w czasie leczenia dializą otrzewnową podczas wymian płynu dializacyjnego dochodzi do stałego drażnienia błony otrzewnowej niefizjologicznymi stężeniami glukozy. Łączne stosowanie roztworów aminokwasowych, roztworów ikodekstryny (polimeru glukozy o dużej masie cząsteczkowej) i roztworów glukozy pozwala na zmniejszenie obciążenia glukozą przy zachowaniu adekwatnej dializy i objętości ultrafiltracji. Najpoważniejszym powikłaniem dializy otrzewnowej jest zapalenie otrzewnej, którego czynnikami etiologicznymi są najczęściej bakterie G+ (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis), rzadziej bakterie G-, najrzadziej grzyby. Do powikłań nieinfekcyjnych dializy otrzewnowej zalicza się przepukliny brzuszne, zacieki płynu dializacyjnego, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, krwawienie do jamy otrzewnej, otorbiające stwardnienie otrzewnej. Zalety zastosowania automatycznej dializy otrzewnowej u dzieci (wg Verina E. i wsp., 2008 – zmodyfikowane) • Możliwość dostosowania opcji leczniczych ADO w zależności od: wieku dziecka, powierzchni ciała, stanu klinicznego, ochrony resztkowej czynności nerek, przepuszczalności otrzewnej, zaleceń żywieniowych, stopnia kontroli nadciśnienia tętniczego, odwodnienia, kontroli zaburzeń elektrolitowych. • Stosowanie dużej objętości płynu dializacyjnego podczas wymian nocnych – pełne wykorzystanie czynnościowej powierzchni błony otrzewnowej. 363

• Opcja „pustego” brzucha w ciągu dnia – utrzymanie prawidłowego ciśnienia wewnątrzotrzewnowego,

zmniejszenie absorpcji glukozy, czasu ekspozycji otrzewnej na płyn dializacyjny, zmniejszenie utraty białka, poprawa apetytu dziecka. • Rehabilitacja psychologiczna i socjalna – prowadzenie dializy w domu, zmniejszony niekorzystny wpływ leczenia na jakość życia pacjenta i jego rodziny, rozwój w nauce szkolnej, utrzymywanie kontaktu z rówieśnikami. Hemodializa jest zabiegiem wykorzystującym krążenie pozaustrojowe do oczyszczania organizmu z nagromadzonych związków i toksyn poprzez procesy dyfuzji i konwekcji przez półprzepuszczalną błonę dializatora. Krew chorego przepływa przez kapilary utworzone przez syntetyczną błonę dializatora i powraca oczyszczona do pacjenta. Po drugiej stronie błony przepływa płyn dializacyjny zawierający elektrolity i glukozę – prawidłowe składowe osocza. W czasie zabiegu w wyniku uzyskanej ultrafiltracji dochodzi również do precyzyjnego obniżenia masy ciała i likwidacji przewodnienia. Hemodializa wymaga specjalistycznego sprzętu, uzdatnionej wody (chodzi tu o skład biochemiczny oraz czystość mikrobiologiczną) i zwykle wykonywana jest w warunkach szpitala lub stacji dializ. Ostatnio na świecie rozpoczęto wykonywanie hemodializ również w warunkach domowych. Jako metoda przewlekłego leczenia nerkozastępczego jest stosowana u dzieci starszych z PChN. Odmianą zabiegu hemodializy jest hemodiafiltracja (HDF), w której on-line jest produkowany ultraczysty płyn substytucyjny. HDF jest lepiej tolerowana przez pacjenta i bardziej efektywna. Do prowadzenia hemodializ konieczne jest uzyskanie odpowiedniego dostępu naczyniowego – przetoki tętniczo-żylnej lub głębokiego dojścia dożylnego, który zapewnia adekwatny przepływ krwi. W trakcie zabiegu stosuje się antykoagulację heparyną konwencjonalną lub heparynami niskocząsteczkowymi. Do dializy rutynowo stosuje się płyn dializacyjny buforowany wodorowęglanem, wzbogacony glukozą. Dializy trwają średnio 4 godziny i odbywają się 3 razy w tygodniu. Modelowanie kinetyczne mocznika jest powszechnie uznawane jako metoda oceny adekwatności hemodializy. Najczęściej używanym wskaźnikiem jest Kt/V – gdzie K oznacza – klirens dializatora dla mocznika; t – czas trwania zabiegu, V – objętość dystrybucji mocznika. Dla chorych pediatrycznych leczonych hemodializami najlepszą metodą oceny adekwatności jest dwuprzedziałowy (przestrzeń wewnątrz- i zewnątrzkomórkowa) Kt/V (zalecana wartość 1,4/sesję dializacyjną). Transplantacja nerek jest preferowaną metodą leczenia nerkozastępczego dla dzieci. Pozwala na normalną aktywność życiową, niezależność, uczęszczanie do szkoły wraz ze zdrowymi rówieśnikami, stosowanie normalnej diety bez ograniczeń, zmniejsza liczbe powikłań dializoterapii. Najczęściej przeszczep nerki dokonywany jest ze zwłok. Wobec ograniczonej liczby narządów coraz częściej przeprowadza się przeszczepy od dawców żywych. Dla dzieci z PChN żywymi dawcami są w znacznym odsetku rodzice (82%). Przeszczep od żywego dawcy może być alternatywą do włączenia do dializoterapii – tzw. transplantacja wyprzedzająca (pre-emptive transplantation). Należy jednak zdawać sobie sprawę, że przeszczep nie jest metodą ostatecznego wyleczenia dziecka z PChN. Mimo stosowania coraz lepszych schematów immunosupresji w efekcie końcowym zawsze dochodzi do powolnego (zazwyczaj) odrzucania narządu. Przed planowaną transplantacją nerki muszą być skorygowane w miarę możliwości nieprawidłowości urologiczne dotyczące dolnych dróg moczowych. W przypadkach wad dróg moczowych należy wykonać badanie urodynamiczne z oceną przepływu cewkowego i pomiarem zalegania moczu. U wszystkich dzieci wykonuje się cystografię mikcyjną. Istotne znaczenie dla czasu przeżycia graftu ma dobór antygenów tkankowych (HLA) w klasie I i II, tj. A, B, DR, które określa się u każdego biorcy nerki. Warunkiem kwalifikacji do transplantacji nerki jest ujemna próba krzyżowa, wykrywająca obecność u biorcy przeciwciał preformowanych, wytworzonych przeciwko antygenom dawcy. Dobór nerki do przeszczepienia powinien również dotyczyć zakażenia dawcy wirusami cytomegalii (CMV) i Epsteina-Barra (EBV). Niezgodność w zakresie nosicielstwa tych wirusów wymaga stosowania przewlekłej profilaktyki farmakologicznej. U dzieci celowe jest dobranie narządów pod względem rozmiaru ciała. Przeszczepioną nerkę zwykle umieszcza się pozaotrzewnowo w dole biodrowym. U dzieci poniżej 10 kg konieczne jest umieszczenie nerki wewnątrzotrzewno364

wo. Naczynia graftu łączy się z naczyniami biodrowymi biorcy, moczowód wszczepia się do pęcherza moczowego metodą przeciwodpływową. Terapia immunosupresyjna po przeszczepieniu nerki zapobiega odrzucaniu przeszczepu i/lub leczy go – umożliwiając tzw. tolerancję immunologiczną. Immunosupresja – skojarzenie 2–3 leków – stosowana jest w fazie indukcji, terapii podtrzymującej oraz w leczeniu ostrego odrzucania. Standardowo stosuje się inhibitor kalcyneuryny (cyklosporyna, takrolimus) łącznie z lekiem antyproliferacyjnym (mykofenolan mofetilu, mykofenolan sodu, azatiopryna) oraz glikokortykosteroidami (prednizon). Schemat immunosupresji dobierany jest indywidualnie w zależności od czynników rokowniczych, jakości przeszczepu, stanu zdrowia pacjenta oraz współistniejących schorzeń dodatkowych i zaburzeń metabolicznych. Gdy ryzyko wystąpienia powikłań immunologicznych jest wysokie w fazie indukcji stosuje się przeciwciała monoklonalne anty-IL2Ra (daclizumab i basiliximab). Pacjent i rodzice zostają poinformowani o konieczności stałego pobierania leków. Działaniem ubocznym immunosupresji są narządowo swoiste działania niepożądane, zwiększenie podatności na zakażenia i nowotwory (choroby rozrostowe limfoproliferacyjne, rak skóry). Należy także pamiętać o możliwości interakcji farmakologicznych z dodatkowo włączanymi lekami (np. makrolidy nasilają toksyczność cyklosporyny A). Bezwzględnym przeciwwskazaniem do transplantacji nerki jest aktywne klinicznie zakażenie oraz HIV, uogólniona choroba nowotworowa, nieoperacyjne wady serca. Inne przeciwwskazania mają charakter względny. Nerka może podjąć czynność bezpośrednio po transplantacji lub z opóźnieniem (najczęściej ostra martwica cewek nerkowych). We wczesnym okresie po transplantacji przyczynami pogorszenia czynności nerki przeszczepionej mogą być hipowolemia, niewydolność serca, zakażenie układu moczowego, ostre odrzucanie nerki przeszczepionej, toksyczność cyklosporyny lub takrolimusu, działanie nefrotoksyczne innych leków, utrudnienie odpływu moczu, zaburzenia unaczynienia tętniczego i żylnego, zespół hemolityczno-mocznicowy, nawrót glomerulopatii. Zakażenia wirusowe odgrywają szczególną rolę w transplantologii. Oprócz zespołu objawów klinicznych zwiększają ryzyko zakażeń oportunistycznych, biorą udział w onkogenezie oraz w patogenezie ostrego odrzucania i przewlekłej dysfunkcji przeszczepu. Ostre odrzucanie przeszczepu, które jest reakcją immunologiczno-zapalną na alloantygeny dawcy charakteryzuje się zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy (o ponad 10–25% w ciągu 1–2 dni), bólem w okolicy przeszczepu, zmniejszeniem diurezy, wzrostem ciśnienia tętniczego. O rozpoznaniu przyczyny odrzucania rozstrzyga biopsja nerki. W leczeniu stosuje się glikokortykoidy dożylnie w dużych dawkach. Gdy taka terapia kończy się niepowodzeniem, zwiększa się dawki mykofenolanu mofetilu oraz dołącza się surowicę antytylimfocytarną. W razie obecności przeciwciał przeciwko antygenom dawcy stosuje się plazmaferezę, wlewy immunoglobulin lub przeciwciało anty CD-20. W późnym okresie po przeszczepieniu nerki do dysfunkcji graftu prowadzi najczęściej włóknienie śródmiąższowe i zanik cewek o nieswoistej etiologii, przewlekła nefrotoksyczność inhibitorów kalcineuryny oraz glomerulopatia de novo i nawrót choroby podstawowej. PChN wieku przejściowego jest problemem pediatry i lekarza chorób wewnętrznych. Do lekarzy nefrologów zajmujących się pacjentami dorosłymi młodzi dorośli trafiają zazwyczaj jako pacjenci po przeszczepieniu nerki lub jako chorzy dializowani. Chorzy ci ujawniają szczególne problemy natury medycznej i psychologicznej, wynikające z istnienia choroby przewlekłej i skutków ubocznych leczenia oraz konieczności zmiany miejsca sprawowanej opieki medycznej. Lekarz specjalista nefrolog niejednokrotnie pozostaje osobą, która lecząc chorobę podstawową „integruje” wielospecjalistyczną opiekę nad pacjentem, a także – w razie potrzeby – wydaje zalecenia w błahych zachorowaniach. Lekarz powinien być źródłem wsparcia psychologicznego dla dorastającego chorego, wzmacniać poczucie jego własnej wartości i motywować do przestrzegania zaleceń, uwypuklać zalety stosowanego leczenia. Proces przekazania spod opieki pediatry do medycyny dorosłej powinien być celowy i dobrze zaplanowany, tak aby młody człowiek zyskał nowych sojuszników do walki z PChN i jej konsekwencjami.

365

Piśmiennictwo 1. Chiu M.C., Ng C.F., Lee L.P. et al.: Automated peritoneal dialysis in children and adolescents-benefits: a survey of patients and parents on health-related quality of life. Perit Dial Int 2007; 27, Suppl 2: s. 138–142. 2. Civilibal M., Caliskan S., Adaletli I. et al.: Coronary artery calcifications in children with end-stage renal disease. Pediatr Nephrol 2006; 21: s. 1426–1433. 3. Durlik M., Dębska-Ślizień A., Pączek L.: Postępowanie z pacjentem po przeszczepieniu nerki. [w:] Rutkowski B., Czekalski S. (red.): Rozpoznawanie i leczenie chorób nerek – wytyczne, zalecenia i standardy postępowania. Termedia Wydawnictwa Medyczne, Poznań 2008: s. 349–363. 4. Fine R.N., Whyte D.A., Boydstun I.I.: Conservative Management of Chronic Renal Insufficiency. [in:] Avner E.D., Harmon W.E., Niaudet P. (ed.): Pediatric Nephrology. Lippincott Williams & Wilkins 2004: s. 1291–1311. 5. Grenda R.: Transplantacja nerki. [w:] Sieniawska M., Wyszyńska T. (red.): Nefrologia Dziecięca, Ośrodek Informacji Naukowej Polfa, Warszawa 2004; t. III: s. 327–359. 6. Grenda R., Żurowska A., Zwolińska D. i wsp.: Odrębność leczenia nerkozastępczego u dzieci. [w:] Rutkowski B. (red.): Leczenie nerkozastępcze. Czelej, Lublin 2007: s. 443–452. 7. Imiela J., Lewandowicz A.: Cystatyna C w diagnostyce przewlekłej choroby nerek. Nefrol Dial Pol 2007; 11(3): s. 126– 132. 8. Klaus G., Watson A., Edefonti A. et al.: Prevention and treatment of renal osteodystrophy in children on chronic renal failure: European guidelines. Pediatr Nephrol 2006; 21: s. 151–159. 9. Locatelli F., Aljama P., Barany P. et al.: European Best Practice Guidelines Working Group. Revised European best practice guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant 2004; 19, suppl 2: s. 47. 10. Mahan J.D., Patel H.P.: Recent advances in pediatric dialysis: a review of selected articles. Pediatr Nephrol 2008; 23, 10: s. 1737–1747. 11. Mak R.H.: Chronic kidney disease in children: state of the art. Pediatr Nephrol 2007; 22(10): s. 1687–1688. 12. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines and clinical practice recommendations for anemia in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2006; 47, Suppl 3: s. 11. 13. Poyrazoglu H.M., Dusunsel R., Yikilmaz A. et al.: Carotid artery thickness in children and young adults with end stage renal disease. Pediatr Nephrol 2007; 22(1): s. 109–116. 14. Querfeld U.: Chronic renal failure in children. [in:] Davison A.M.; Cameron J.S., Grunfeld J.P. et al.: Oxford Textbook of Clinical Nephrology. Oxford University Press 2005: s. 2141–2163. 15. Rees L., Shaw V.: Nutrition in children with CRF and on dialysis. Pediatr Nephrol 2007; 22(10): s.1689–1702. 16. Rutkowski B., Lichodziejewska-Niemierko M., Czekalski S. i wsp.: Raport o stanie leczenia nerkozastępczego w Polsce – 2006. Polski Rejestr Nefrologiczny, Zespół Konsultanta Krajowego w Dziedzinie Nefrologii. Gdańsk 2008. 17. Sanchez C.P.: Mineral metabolism and bone abnormalities in children with chronic renal failure. Rev Endocr Metab Disord 2008; 9(2): s. 131–137. 18. Stompór T.: Nefropatie wieku przejściowego – problem pediatry i internisty. Przegl Lek 2006; 63, supl. 3: s. 17–21. 19. Verrina E., Cappelli V., Perfumo F.: Selection of modalities, prescription, and technical issues in children on peritoneal dialysis. Pediatr. Nephrol. 2008; 23. 20. Vikse B.E., Irgens L.M., Leivestad T. et al.: Low birth weight increases risk for end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol 2008; 19(1): s. 151–157. 21. Vogt B.A., Avner E.D.: Renal Failure. [in:] Behrman R.E., Kliegman R.M. Jenson H.B. (ed.): Nelson Textbook of Pediatrics. Saunders, Elsevier Science 2004: s. 1767–1775. 22. Warady B.A., Chadha V.: Chronic kidney disease in children: the global perspective. Pediatr Nephrol 2007; 22(12): s. 1999–2009. 23. Wesseling K., Salusky I.B.: Vitamin D therapy in children on dialysis. Perit Dial Int 2007; 27(6): s. 651–653. 24. Więcek A., Chudek J., Nieszporek T.: Nowe czynniki stymulujące erytropoezę. [w:] Więcek A., Kokot F. (red.): Postępy w nefrologii i nadciśnieniu tętniczym. Medycyna Praktyczna, Kraków 2007: s.131–136. 25. Więcek A., Rutkowski B., Bentkowski W. i wsp.: Stanowisko Zespołu Ekspertów dotyczące aktualnych problemów leczenia niedokrwistości nerkopochodnej. Nefrol Dial Pol 2007; 11(3): s. 87–88. 26. Wong C.S., Furth S.L.: Epidemiology of renal disease in children. [w:] Kher K.K., Schnaper H.W., Makker S.P. (ed.): Clinical Pediatric Nephrology red. Informa UK Ltd. Londyn 2007: s. 63–70. 27. Wong C., Kanetsky P., Raj D.: Genetic polymorphisms of the RAS-cytokine pathway and chronic kidney disease. Pediatr Nephrol 2008; 23: s. 1037–1051. 28. Wühl E., Schaefer F.: Therapeutic strategies to slow chronic kidney disease progression. Pediatr Nephrol 2008; 23: s. 705–716. 29. Wyszyńska T.: Choroby układu moczowego. [in:] Kubicka K., Kawalec W. (red.): Pediatria. PZWL, Warszawa 2006; t. II: s. 461–486.

366

30. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Transplantacyjnego, Krajowych Konsultantów w dziedzinie: Transplantologii Klinicznej, Chorób Zakaźnych, Hematologii i Nefrologii dotyczące postępowania profilaktycznego i leczniczego w zakażeniu wirusem cytomegalii. Nefrol Dial Pol 2007, 11(3): s. 89–99. 31. Ziółkowska H., Brzewski M., Roszkowska-Blaim M.: Determinants of the intima-media thickness in children and adolescents with chronic kidney disease. Pediatr Nephrol 2008; 23: s. 805–811.

367

9. ZESPÓŁ HEMOLITYCZNO-MOCZNICOWY (ZHM) Maria Szczepańska Zespół hemolityczno-mocznicowy (ZHM) jest wykładnikiem klinicznym mikroangiopatii zakrzepowej z małopłytkowością (ze zużycia), z niedokrwistością hemolityczną oraz ostrą niewydolnością nerek spowodowaną lokalnymi zakrzepami płytek w mikrokrążeniu nerek. Większość badaczy podkreśla zasadniczą rolę uszkodzenia śródbłonka naczyniowego jako czynnika wyzwalającego mikroangiopatię. Dla ZHM charakterystyczna jest obecność schistocytów w rozmazie krwi obwodowej. Są to uszkodzone, rozfragmentowane erytrocyty. Zespół ten został po raz pierwszy opisany w 1955 roku przez Gassera i wsp. Występuje z częstością 2–7/100 000 dzieci poniżej 5 roku życia. U dzieci poniżej 3 roku życia jest najczęstszą przyczyną ostrej niewydolności nerek. Śmiertelność w tym zespole wynosi 3–5% w ostrym okresie choroby i jest związana przede wszystkim z obecnością objawów pozanerkowych. U osób dorosłych ZHM występuje pod postacią zespołu Moschcowitza – zakrzepowej plamicy małopłytkowej z pentadą objawów (poza objawami ZHM dodatkowo występuje gorączka i objawy neurologiczne). Klasyfikacja ZHM: • typowy • atypowy, (sporadyczny lub nawrotowy, często o podłożu genetycznym, występujący również rodzin-

nie) • wtórny. 1) 2) 3) 4)

W najnowszym piśmiennictwie postuluje się podział ZHM na 4 grupy: Shiga – toksynozależny; o etiologii pneumokokowej; genetycznie uwarunkowany; postacie mikroangiopatii zakrzepowej niezwiązane z obniżonymi poziomami ADAMTS13 (proteaza rozszczepiająca czynnik von Willebranda).

Typowy ZHM z prodromalnymi objawami biegunki (D+) – do 2 tygodni przed pojawieniem się objawów ZHM – jest najczęstszą postacią choroby, która występuje u dzieci. Wśród czynników wywołujących tę postać omawianego zespołu można wymienić następujące patogeny bakteryjne: Escherichia coli, Shigella dysenteriae, Salmonella typhi, Streptococcus pyogenes, Campylobacter. Głównym źródłem zakażenia są zanieczyszczone pożywienie i woda. Najczęściej ZHM ujawnia się po spożyciu niepasteryzowanego mleka, serów, niedogotowanego mięsa, wody studziennej, wody ze zbiorników otwartych, skażonych owoców, warzyw i soków. W patogenezie D+ ZHM główną rolę odgrywają toksyny: werotoksyna (Shiga-toksyna) enterokrwotocznych szczepów E. coli, szczególnie serotypu 0157: H7 (VTEC) 0111, 0103: H2, 026:H11, cytotoksyna 1 typu Shigella dysenteriae (STEC, Stx), toksyna Salmonella typhi, które powodują uszkodzenie śródbłonka i agregację płytek. Toksyny mogą wtórnie wiązać się z wielojądrzastymi leukocytami krwi obwodowej. Wykryto także receptory dla werotoksyny (białko Gb3 – globotriaosylceramid) w obrębie nerek. D+ ZHM ma charakter sezonowy, z nasileniem w okresie upałów, możliwe jest występowanie epidemiczne. Rzadko ma postać nawrotową.

368

Atypowy ZHM przebiega bez prodromalnych objawów biegunki (D- ZHM), ma charakter nawrotowy i często występuje rodzinnie. Postuluje się, że wystąpienie ZHM atypowego jest spowodowane nieprawidłową ochroną powierzchni komórek śródbłonka przez zaktywowany układ dopełniacza. Postęp, który w ostatnich latach dokonał się w zakresie badań genetycznych, pozwolił na zróżnicowanie przyczyn D- ZHM. Zaburzenia genetyczne w ZHM • Mutacje genów białek regulujących aktywację układu dopełniacza (czynnik H, czynnik I, białko CD46

– MCP (membrane co-factor protein), CD35, CD21, DAF, C4BP).

• Mutacje białek regulujących aktywację układu krzepnięcia (np. niedobór lub nieprawidłowa proteaza

rozszczepiająca czynnik von Willebranda – ADAMTS-13).

Zaburzenia budowy i/lub stężenia białek regulujących aktywację układu dopełniacza prowadzą do niepohamowanej aktywacji tego układu z wytworzeniem nadmiernej ilości składowych c3a i c5a oraz kompleksu c5b9, które biorą udział w wywołaniu mikroangiopatii zakrzepowej. W przypadku D- ZHM stwierdzono także przeciwciała skierowane przeciwko komórkom śródbłonka, kompleksy immunologiczne, nieprawidłowe multimery czynnika von Willebranda, niedobór aktywności proteazy rozszczepiającej czynnik von Willebranda – ADAMTS-13, niedobór lub zaburzenia struktury czynnika H i czynnika I. Wśród przyczyn wtórnego ZHM wyróżnia się zakażenia wirusowe (np. HIV, CMV, Coxackie, ECHO, grypa, ospa wietrzna, EBV). Zespół ten może również ujawnić się po spożyciu doustnych leków antykoncepcyjnych, mitomycyny C, arabinozydu cytozyny, równoległego zastosowania bleomycyny z cisplatyną, cyklosporyny A, tacrolimusu, OKT3, chininy, tiklopidyny, klopidogrelu, interferonu β oraz po radioterapii. Zespół hemolityczno-mocznicowy może być maską innych chorób, np. EPH gestozy, tocznia trzewnego układowego, sklerodermii, choroby nowotworowej, złośliwego nadciśnienia tętniczego, kwasicy metylmalonowej. Jako choroba de novo omawiany zespół obserwowany jest także po przeszczepach hematopoetycznych komórek macierzystych oraz narządów miąższowych. Objawy kliniczne u dziecka z biegunką, które powinny zwrócić uwagę lekarza na rozpoznanie ZHM, to: nagle pojawiające się rozdrażnienie, osłabienie, nadmierna senność, bladość powłok skórnych i spojówek z żółtawym odcieniem, rzadziej petechie, oliguria i pojawienie się obrzęków w czasie nawodnienia pozajelitowego. Rozpoznanie ZHM stawia się w przypadku potwierdzenia niedokrwistości ze zwiększoną liczbą retikulocytów, obecności schistocytów (2–10%) w rozmazie krwi obwodowej oraz obecności fragmentów erytrocytów. Dodatkowo stwierdza się wzrost aktywności LDH, wzrost stężenia bilirubiny bezpośredniej, obecność wolnej hemoglobiny w osoczu, negatywny test Coombsa, leukocytozę, trombocytopenię 40– 60 x 109/l, z obecnością „olbrzymich” płytek, nieproporcjonalnie wysokie stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi do wzrostu stężenia kreatyniny i azotu mocznika, hiponatremię, hipocalcemię, kwasicę metaboliczną. Nadciśnienie tętnicze należy do stałych objawów choroby. Ze względu na wieloczynnikową patogenezę ostra faza ZHM stwarza poważny problem terapeutyczny. Nie istnieje ustalony schemat postępowania. W większości przypadków D+ ZHM i w niektórych przypadkach D-HUS zastosowanie leczenia objawowego (wyrównywanie zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej, leczenie hipotensyjne, transfuzje koncentratu krwinek czerwonych), leczenie dializami, wlewy osocza mrożonego i/lub plazmaferezy prowadzą do ustąpienia objawów. Dializ wymaga około 2/3 pacjentów z ZHM. W ciężkich postaciach tego zespołu leczenie nerkozastępcze należy rozpoczynać wcześnie. W przypadku D+ZHM oraz w przypadku zakażeń układu pokarmowego szczepami bakteryjnymi enterokrwotocznymi nie wolno stosować leków zwalniających perystaltykę układu pokarmowego. W atypowym ZHM rokowanie jest poważne, większość chorych rozwija schyłkową niewydolność nerek, zespół nawraca po transplantacji nerki. Wlewy osocza mogą być skuteczne w przypadku niedoborów białek regulujących aktywność układu dopełniacza, plazmafereza – w razie nabytych niedoborów ADAMTS-13.

369

Ze względu na możliwość nagłej hemolizy należy często kontrolować wartości stężenia hemoglobiny i hematokryt. Mimo znacznej małopłytkowości należy ograniczać przetoczenia koncentratu krwinek płytkowych do przypadków aktywnego krwawienia oraz przed wykonaniem zabiegów chirurgicznych. Podawanie koncentratu krwinek płytkowych może przyczyniać się do powstawania mikrozakrzepów i powodować niedokrwienie tkanek co powoduje zaostrzenie objawów ZHM, szczególnie tych, które są związane z układem nerwowym. Charakterystyczna dla omawianego zespołu jest obecność nadciśnienia tętniczego oraz upośledzenie czynności nerek z erytrocyturią lub krwiomoczem, białkomocz. Oligurię stwierdza się u 50% dzieci z ZHM. W 20% przypadków dochodzi do subklinicznego zajęcia trzustki. W 20% przypadków obserwuje się objawy neurologiczne – porażenia, afazję, bóle głowy, zaburzenia świadomości, zaburzenia widzenia, drgawki i śpiączkę. Krwotoczne zapalenie jelit jest rozpoznawane w 10–20% przypadków ZHM z objawami niedrożności przewodu pokarmowego, czarnymi stolcami, wypadaniem odbytu. Zaburzenia czynności wątroby są obecne w 40% przypadków ZHM (hepatomegalia i podwyższona aktywność aminotransferaz). Rzadziej dochodzi do powikłań w układzie sercowo-naczyniowym (zapalenie mięśnia sercowego) i zmian śródmiąższowych w płucach. Rozpoznanie ZHM stawia się w przypadku potwierdzenia niedokrwistości ze zwiększoną liczbą retikulocytów, obecności schistocytów (2–10%) w rozmazie krwi obwodowej oraz obecności fragmentów erytrocytów. Dodatkowo stwierdza się wzrost aktywności LDH, wzrost stężenia bilirubiny bezpośredniej, obecność wolnej hemoglobiny w osoczu, negatywny test Coombsa, leukocytozę, trombocytopenię 40– 60 x 10 9/l, z obecnością „olbrzymich” płytek, nieproporcjonalnie wysokie stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi do wzrostu stężenia kreatyniny i azotu mocznika, hiponatremię, hipokalcemię, kwasicę metaboliczną. Nadciśnienie tętnicze należy do stałych objawów choroby. W związku z poprawą wczesnego rokowania w ZHM, obecnie wiele uwagi poświęca się leczeniu jego późnych następstw, do których należą: utrwalone nadciśnienie tętnicze, przewlekła choroba nerek z możliwością ich schyłkowej niewydolności, cukrzyca insulinozależna. Utrzymujący się białkomocz jest markerem uszkodzenia nerek i czynnikiem prognostycznym progresji przewlekłej choroby tego narządu. Określenie mikroalbuminurii może mieć też znaczenie rokownicze w ZHM. Piśmiennictwo 1. Ariceta G., Besbas N., Johnson S. et al.: The European Paediatric Study Group for HUS. Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative hemolytic uremic syndrome Pediatr Nephrol 2009; 24(4): s. 687–696. 2. Bennett B., Booth T., Quan A.: Late onset seizures, hemiparesis and blindness in hemolytic uremic syndrome. Clin Nephrol 2003; 59(3): s. 196–200. 3. Caprioli J., Noris M., Brioschi S. et al.: International Registry of Recurrent and Familial HUS/TTP. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood 2006; 108(4): s. 1267–1279. 4. Cobeñas C.J., Alconcher L.F., Spizzirri A.P. et al.: Long-term follow-up of Argentinean patients with hemolytic uremic syndrome who had not undergone dialysis. Pediatr Nephrol 2007; 22(9): s. 1343–1347. 5. Copelovitch L., Kaplan B.S.: The thrombotic microangiopathies. Pediatr Nephrol 2008; 23(10): s. 1761–1767. 6. Gianviti A., Tozzi A.E., De Petris L. et al.: Risk factors for poor renal prognosis in children with hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2003; 18(12): s. 1229–1235. 7. Manea M., Karpman D.: Molecular basis of ADAMTS13 dysfunction in thrombotic thrombocytopenic purpura. Pediatr Nephrol 2009; 24(3): 447–458. 8. Manuelian T., Hellwage J., Meri S. et al.: Mutations in factor H reduce binding affinity to C3b and heparin and surface attachment to endothelial cells in hemolytic uremic syndrome. J Clin Invest 2003; 111(8): s. 1181–1190. 9. Marczak E., Żurowska A: Hemolytic-uremic syndrome. [in:] Sieniawska M., Wyszyńska T. (ed.): Pediatric Nephrology. Ośrodek Informacji Naukowej Polfa, Warszawa 2003: s. 329–347. 10. Myśliwiec M.: Hemolytic-uremic syndrome and trombotic thrombocytopenic purpura. [in:] Więcek A., Kokot F. (ed.): Advances in nephrology and hypertension part I. Medycyna Praktyczna, Kraków 2002: s. 11–14. 11. Scheiring J., Andreoli S.P., Zimmerhackl L.B.: Treatment and outcome of Shiga-toxin-associated hemolytic uremic syndrome (HUS). Pediatr Nephrol 2008; 23(10): s. 1749–1760. 12. Siegler R., Oakes R.: Hemolytic uremic syndrome; pathogenesis, treatment, and outcome. Curr Opin Pediatr 2005(2): s. 200–204.

370

13. Studt J.D., Kremer Hovinga J.A., Alberio L. et al.: Von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS-13) activity in thrombotic microangiopathies: diagnostic experience 2001/2002 of a single research laboratory. Swiss Med Wkly 2003; 133: s. 325–332. 14. Wyszyńska T.: Choroby układu moczowego. [w:] Kubicka K., Kawalec W. (red.): Pediatria red, PZWL, Warszawa 2006; t. II: s. 461–486. 15. Żurowska A., Gockowska Z., Czarniak P. et al.: Changing picture of hemolytic-uremic syndrome in children. Pol Merkur Lek 2000; 8: s. 234–235. 16. Żurowska A., Załuska-Leśniewska I., Hladny-Czerska W.: Successful prophylactic plasma infusions in recurrent atypical hemolytic-uremic syndrome. Przegl Lek 2006; 63, Suppl 3: s. 223–225.

371

10. WRODZONE I DZIEDZICZNE GLOMERULOPATIE Krystyna Szprynger Wrodzone i dziedziczne glomerulopatie (WDGP) należą do chorób genetycznych o różnym sposobie dziedziczenia. Może być ono jedno- lub wielogenowe, autosomalne lub sprzężone z płcią, recesywne bądź dominujące. Postęp, jaki nastąpił w dziedzinie badań genetycznych,umożliwił identyfikację wielu genów i ich mutacji odpowiedzialnych za uszkodzenie mikrostruktur kłębuszków nerkowych, a tym samym za rozwój choroby. Podział kliniczny WDPG 1. Wrodzone zespoły nerczycowe (WZN): • WZN typu fińskiego (gen NPHS1), • rodzinny, oporny na leczenie, idiopatyczny zespół nerczycowy (gen NPHS2), • wrodzony zespół nerczycowy z rozlanym stwardnieniem mezangium (DMS – diffuse mesangial sclerosis), • rodzinne segmentalne stwardnienie kłębuszków. 2. Wrodzone glomerulopatie przebiegające z białkomoczem: • dziedziczna glomerulopatia III typu kolagenu, • dziedziczna glomerulopatia z odkładaniem ziarnistych złogów fibronektyny, • rodzinna glomerulopatia ze złogami w błonach podstawnych. 3. Wrodzone glomerulopatie przebiegające z krwinkomoczem: • zespół Alporta, • krwinkomocz rodzinny (zespół cienkich błon podstawnych). 4. Wrodzone glomerulopatie wchodzące w skład złożonych zespołów: • zespół Frasiera, • zespół Denys-Drash, • zespół Piersona, • zespół rzepkowo-paznokciowy, • zespół Charcot-Marie-Tooth, • zespół Gallowaya-Mowata, • zespół Alagille’a, • zespół Jeune’a, • choroba Schimkego. Wrodzony zespół nerczycowy typu fińskiego (WZNF) Jest najczęstszą postacią wrodzonych zespołów nerczycowych (WZN). Choroba dziedziczona jest autosomalnie recesywnie i wiąże się z różnymi mutacjami genu NPHS1 zlokalizowanego na długim ramieniu chromosomu 19q13.1. W populacji fińskiej najczęstszymi (ponad 90% przypadków) mutacjami są mutacja Fin major (delecja 2 par zasad w obrębie eksonu 2) oraz Fin minor – nonsensowna mutacja w eksonie 26. Poza Finlandią zidentyfikowano kilkadziesiąt innych nowych mutacji tego genu. Gen NPHS1 koduje obecność i budowę nefryny, białka produkowanego przez podocyty. Odgrywa ono istotną rolę w stabilizacji błony szczelinowatej i pełni ważną funkcję w procesie filtracji kłębuszkowej.

372

Objawy kliniczne ujawniają się już w życiu płodowym. Noworodek rodzi się przedwcześnie z cechami pełnoobjawowego zespołu nerczycowego. Charakterystyczne jest duże łożysko przekraczające, 25% masy urodzeniowej. Przebieg schorzenia jest bardzo ciężki. Nasilony białkomocz prowadzi do dysproteinemii i obrzęków, a także niedoborów immunoglobulin, hormonów (np. tyroksyny) oraz białek układu krzepnięcia (antytrombina III). W konsekwencji u dziecka występują ciężkie zakażenia i powikłania zakrzepowe. Rozwój psychomotoryczny jest często opóźniony, zawsze stwierdza się niedobór masy ciała i wzrostu. Czynność nerek pogarsza się w drugim półroczu życia. Postępowanie terapeutyczne polega na intensywnym leczeniu objawowym. Stosuje się codzienne wlewy dożylne albumin, wysokokaloryczną dietę, suplementuje niedobór tyroksyny, witamin oraz antytrombiny III, zapobiega zakrzepicy, agresywnie leczy zakażenia. W kolejnym etapie, po osiągnięciu przez dziecko około 6 kg masy ciała wykonuje się obustronną nefrektomię, prowadząc równocześnie dializę otrzewnową. Czasami, aby zmniejszyć białkomocz, jednostronną nefrektomię wykonuje się wcześniej. Gdy dziecko osiągnie około 9 kg, możliwa jest transplantacja nerki. Takie intensywne kompleksowe leczenie znacznie poprawiło rokowanie w WZNF, które jeszcze 20 lat temu było bardzo złe. Należy jednak mieć świadomość, że prowadzenie terapii według powyższego schematu jest u małego dziecka niezwykle trudne i obciążone wieloma powikłaniami. Ponadto, po przeszczepie u około ¼ biorców dochodzi do ponownego ujawnienia białkomoczu, co jest związane z powstaniem przeciwciał przeciwko nefrynie, obecnej w prawidłowo zbudowanej nerce przeszczepionej. W leczeniu intensyfikuje się immunosupresję i wykonuje zabiegi plazmaferezy. Rodzinny, oporny na leczenie, idiopatyczny zespół nerczycowy Zespół ten dziedziczony jest w sposób autosomalny recesywny. Związany jest on z mutacjami genu NPHS2 zlokalizowanego na chromosomie 1q25-31, kodującego podocynę. Choroba ujawnia się zwykle w niemowlęctwie, jest oporna na leczenie i szybko prowadzi do schyłkowej niewydolności nerek. Nie nawraca w nerce przeszczepionej. Wrodzony zespół nerczycowy z rozlanym stwardnieniem mezangium (DMS) Jest to rzadsza postać WZN związana z mutacjami genu WT1 (gen supresorowy guza Wilmsa). Występuje jako choroba izolowana, bądź w połączeniu z innymi objawami, wchodząc w skład zespołów Denys-Drash i Frasiera. W badaniu patomorfologicznym stwierdza się przybytek macierzy mezangium oraz postępujące stwardnienie i zwłóknienie tkanki śródmiąższowej. Zespół nerczycowy ujawnia się w pierwszych miesiącach życia i jest oporny na leczenie, zwykle prowadząc do schyłkowej niewydolności nerek około 4 roku życia. Od zespołu typu fińskiego różni się prawidłową wielkością łożyska oraz brakiem cech wcześniactwa u noworodka. Leczenie jest objawowe, lecz mniej agresywne. Ze względu na możliwość wystąpienia guza Wilmsa zalecane jest wykonanie nefrektomii w okresie dializoterapii. Choroba nie nawraca w nerce przeszczepionej. Zespół Alporta Zespół Alporta (ZA) stanowi grupę heterogennych schorzeń związaną z uszkodzeniem struktury błony podstawnej kłębuszka nerkowego. Rodzinnej, postępującej glomerulopatii z dominującym krwinkomoczem towarzyszy często czuciowo-zmysłowe uszkodzenie słuchu (80%) oraz zmiany w narządzie wzroku (30–50%). Przyczyną choroby jest brak lub mutacja genu kodującego syntezę łańcuchów α IV typu kolagenu. Wskutek mutacji powstają nieprawidłowe łańcuchy α, dochodzi do destabilizacji struktury cząsteczki kolagenu, a w następstwie tego, do defektu budowy i czynności błony podstawnej kłębuszków nerkowych oraz zmiany jej właściwości antygenowych. Można wyróżnić trzy genetyczne formy zespołu Alporta: 1. Mutacje COL4A5 (łańcuch α5) dziedziczone w sposób sprzężony z płcią, a wsród nich 3 fenotypy: • z postępującą głuchotą, • bez głuchoty, 373

• z leyomyomatozą.

2. Mutacje COL4A3 lub COL4A4 (łańcuch α3 lub α4) dziedziczone autosomalnie recesywnie (około 10–15% przypadków). 3. Mutacje COL4A3 lub COL4A4 (łańcuch α3 lub α4) dziedziczone autosomalnie dominująco (około 1% przypadków). Postać klasyczna, dziedziczona w sposób dominujący sprzężony z płcią stanowi około 85% przypadków omawianego zespołu. Pełnoobjawową chorobę stwierdza się u mężczyzn. Przebiega z dominującym krwinkomoczem, wykrywanym już w pierwszym roku życia. W okresie późniejszym dołącza się białkomocz oraz nadciśnienie tętnicze, a progresja do schyłkowej niewydolności nerek następuje w drugiej dekadzie życia (typ 1 postępujący lub młodzieńczy) lub około 40 roku życia (typ 2 osób dorosłych). U większości osób glomerulopatii towarzyszy czuciowo-zmysłowe uszkodzenie słuchu prowadzące do całkowitej głuchoty. U części chorych stwierdza się równolegle zaburzenia w obrębie narządu wzroku pod postacią przedniego stożka soczewki, które prowadzi do krótkowzroczności i/lub zwichnięcia soczewki. Występują także zmiany barwnikowe siatkówki, nieurazowe owrzodzenia rogówki, sporadycznie pęknięcie gałki ocznej. Chorzy mężczyźni przekazują gen córkom, które są jego nosicielkami i są na ogół zdrowe, a jeśli chorują, to przebieg ZA jest łagodny. Synowie chorych mężczyzn są zawsze zdrowi. W postaci dziedziczonej autosomalnie recesywnie (10–15% przypadków) przebieg choroby jest ciężki, podobny u homozygot chłopców i dziewczynek. Objawy kliniczne są takie same, jak w postaci klasycznej ZA, natomiast niewydolność nerek rozpoczyna się wcześniej i do okresu schyłkowego dochodzi przed 30 rokiem życia. Większe jest również ryzyko utraty słuchu przed 20 rokiem życia. Heterozygoty są bezobjawowymi nosicielami lub stwierdza się u nich niewielki krwinkomocz. W rzadko spotykanej (1% przypadków) postaci ZA dziedziczonej w sposób autosomalny dominujący, choroba przekazywana jest z ojca na syna. Przebieg kliniczny jest różny w poszczególnych rodzinach, ale zwykle łagodniejszy i rokowanie jest lepsze niż w innych postaciach. Obraz patomorfologiczny W mikroskopie świetlnym nie stwierdza się zmian lub obserwuje się zwiększoną liczbę kłębuszków płodowych oraz zmiany niespecyficzne: ogniskowy lub rozlany rozplem komórek i macierzy mezangium, pogrubienie ścian włośniczek kłębuszków, zanik i włóknienie tkanki śródmiąższowej w poźniejszym okresie. Obecność komórek piankowatych stwierdza się u 40% chorych. Charakterystyczne zmiany można wykryć w mikroskopie elektronowym. Błona podstawna ma zmienną grubość: jest pogrubiała lub ścieńczała, ma nierówne obrysy i ogniskowe przerwy w ciągłości. Blaszka gęsta jest rozszczepiona i rozwarstwiona. Wyrostki stopowate podocytów są zniekształcone. Diagnostyka Zespołu Alporta Do rozpoznania ZA upoważnia spełnienie 4 z poniższych kryteriów: rodzinne występowanie krwinkomoczu, schyłkowa niewydolność nerek u minimum dwóch członków rodziny, niedosłuch czuciowo-zmysłowy postępujący do głuchoty, zmiany w narządzie wzroku (przedni stożek soczewki, zmiany barwnikowe siatkówki), współistnienie makrocytopenii, leyomyomatozy lub inkluzji w granulocytach, zmiany w mikroskopie elektronowym pod postacią nierównych obrysów, zmiennej grubości i przerw w ciągłości błony podstawnej kłębuszków, • wykrycie mutacji genów COL4A3, COL4A4, COL4A5 (ewentualnie COL4A6). • • • • • •

Badanie genetyczne jest złotym standardem. Leczenie ZA jest wyłącznie objawowe. Stosuje się inhibitory konwertazy angiotensyny oraz cyklosporynę A, aby opóźnić postęp choroby do schyłkowej niewydolności nerek. Choroba nie nawraca

374

w nerce przeszczepionej, jednak u około 5% chorych występuje ryzyko rozwoju de novo gwałtownie postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek z utratą przeszczepu. Przyszłością dla chorych z ZA jest terapia genowa. Krwinkomocz rodzinny – zespół cienkich błon podstawnych Choroba dziedziczona w sposób autosomalny dominujący, polega na rodzinnym występowaniu stałego lub nawracającego, utrzymującego się przez całe życie krwinkomoczu. W mikroskopie elektronowym stwierdza się rozlane ścieńczenie błon podstawnych kłębuszków nerkowych. Przebieg choroby jest łagodny, rokowanie pomyślne, choć u niektórych osób po 50 roku życia wykrywa się nadciśnienie tętnicze i zmniejszenie filtracji kłębuszkowej. Piśmiennictwo 1. Grenda R.: Wrodzone choroby nerek. [w:] Więcek A., Kokot F. (red.): Postępy w Nefrologii i Nadciśnieniu Tętniczym. Część III. Medycyna Praktyczna, Kraków 2004: s. 95–106. 2. Gubler M.C., Heidet L., Antignac C.: Inherited Glomerular Diseases. [in:] Avner E.D., Harmon W.E., Niaudet P. Pediatric Nephrology, Lippincott Williams & Wilkins 2004: s. 517–542. 3. Holmberg C., Tryggvason K., Kestilä M.K. et al.: Congenital Nephrotic Syndrome. [in:] Avner E.D., Harmon W.E., Niaudet P. (ed.): Pediatric Nephrology. Lippincott Williams & Wilkins 2004: s. 503–516. 4. Wyszyńska T.: Wrodzone i dziedziczne glomerulopatie. [w:] Sieniawska M., Wyszyńska T. (red.): Nefrologia Dziecięca, Ośrodek Informacji Naukowej Polfa, Warszawa 2003; t. I: s. 315–335. 5. Zhang K.W., Colville D., Tan R. et al.: The use of ocular abnormalities to diagnose X-linked Alport syndrome in children. Pediatr Nephrol 2008: s. 1245–1250. 6. Zwolińska D., Kiliś-Pstrusińska K.: Postępy w rozpoznawaniu wrodzonych zespołów nerczycowych. [w] Otto-Buczkowska E. (ed.): Pediatria – co nowego? Cornetis, Wrocław 2007: s. 211–217.

375

V. NADCIŚNIENIE TĘTNICZE U DZIECI I MŁODZIEŻY Beata Banaszak, Paweł Banaszak

Nadciśnienie tętnicze jest jednym z najczęściej spotykanych problemów klinicznych mogącym ujawnić się już w dzieciństwie – począwszy od wczesnego niemowlęctwa, aż po okres młodzieńczy – którego częstość występowania narasta wraz z wiekiem badanych, obejmując blisko 30% populacji ludzi dorosłych. Wysokie wartości ciśnienia tętniczego u małego dziecka najczęściej wskazują na leżące u jego podłoża nieprawidłowości układu sercowo-naczyniowego, choroby nerek lub zaburzenia endokrynologiczne. Nadciśnienie tętnicze postrzegane jest wówczas jako objaw wtórny do choroby podstawowej. W okresie pokwitania dominującą postacią staje się pierwotne nadciśnienie tętnicze, do niedawna rozpoznanie zarezerwowane dla dorosłych pacjentów, dziś traktowane jako patologia sięgająca swymi początkami wczesnego dzieciństwa. Rozważając temat nadciśnienia tętniczego u pacjenta w wieku rozwojowym, należy również wspomnieć o rzadkich, uwarunkowanych monogenowo jednostkach chorobowych, mogących występować rodzinnie, nierzadko opornych na leczenie, ze specyficznym obrazem klinicznym i biochemicznym.

Definicje i klasyfikacja W populacji dorosłych nadciśnienie tętnicze definiowane jest jako objaw chorobowy będący czynnikiem ryzyka powikłań narządowych i zgonu po przekroczeniu umownie ustalonego progu wartości ciśnienia tętniczego. Według VII raportu Joint National Committee (JNC) on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (2003) za wartość optymalną u dorosłych uznano ciśnienie skurczowe (SBP) poniżej 120 mmHg, a rozkurczowe (DBP) poniżej 80 mmHg. Ponadto, VII raport JNC wyróżnia u dorosłych stan przednadciśnieniowy oraz stadium 1. i 2. nadciśnienia tętniczego (tab. 1). Tabela 1 Klasyfikacja ciśnienia tętniczego u dorosłych Prawidłowe ciśnienie tętnicze Stan przednadciśnieniowy Stadium 1. nadciśnienia tętniczego Stadium 2. nadciśnienia tętniczego

SBP (mmHg) < 120 120–139 140–159 ≥ 160

DBP (mmHg) < 80 80–89 90–99 ≥ 100

W wieku rozwojowym klasyfikacja ciśnienia tętniczego oraz definicja nadciśnienia tętniczego nie opiera się na ocenie ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych, ale odnosi się do rozkładu wartości ciśnienia w populacji z uwzględnieniem płci, wieku i wzrostu. W IV raporcie grupy roboczej National High Blood Pressure Education Program (NHBPEP) on High Blood Pressure In Children and Adolescents (2004) uwzględniono następujące definicje: • Prawidłowe ciśnienie tętnicze – wartość ciśnienia skurczowego i ciśnienia rozkurczowego poniżej 90 percentyla dla płci, wieku i wzrostu. • Stan przednadciśnieniowy – wartość ciśnienia skurczowego i/lub ciśnienia rozkurczowego pomiędzy 90–95 percentylem dla płci, wieku i wzrostu lub ciśnienie tętnicze równe, bądź wyższe niż 120/80 mmHg u nastolatków niezależnie od wartości centylowej. • Nadciśnienie tętnicze – wartość ciśnienia skurczowego i/lub ciśnienia rozkurczowego powyżej 95 percentyla dla płci, wieku i wzrostu w trzech niezależnych pomiarach. – Stadium 1. nadciśnienia tętniczego – wartość ciśnienia skurczowego i/lub rozkurczowego mieszcząca się pomiędzy 95 percentylem a wartością o 5 mmHg przekraczającą 99 percentyl dla płci, wieku i wzrostu. 377

– Stadium 2. nadciśnienia tętniczego – wartość ciśnienia skurczowego i/lub ciśnienia rozkurczowego przekraczająca o 5 mmHg lub więcej wartość 99 percentyla dla płci, wieku i wzrostu (tab. 2). • Nadciśnienie „białego fartucha” – wartość ciśnienia tętniczego skurczowego i/lub ciśnienia rozkurczowgo powyżej 95 percentyla dla płci, wieku i wzrostu uzyskiwana w sytuacjach kontaktu z personelem medycznym, podczas gdy wartości pomiarów wykonanych w warunkach domowych mieszczą się w granicach normy. Tabela 2. Klasyfikacja ciśnienia tętniczego u dzieci i młodzieży Prawidłowe ciśnienie tętnicze Stan przednadciśnieniowy Stadium 1 nadciśnienia tętniczego Stadium 2 nadciśnienia tętniczego

< 90 percentyl 90–95 percentyl 95–99 percentyl + 5 mmHg > 5 mmHg + 99 percentyl

Poprawna klasyfikacja ciśnienia tętniczego u dzieci i młodzieży wymaga opracowania norm populacyjnych. Grupa robocza NHBPEP rekomenduje siatki centylowe zaktualizowane w IV raporcie odzwierciedlające rozkład ciśnienia tętniczego w populacji dzieci północno-amerykańskich. W Polsce dysponujemy wybiórczymi danymi opracowanymi na podstawie badań w województwie mazowieckim i wielkopolskim (A. Krzyżaniak, 2004) oraz populacji dzieci łódzkich (L. Ostrowska-Nawarycz, 2007). W najbliższym czasie spodziewane jest zakończenie projektu mającego na celu opracowanie norm ciśnienia tętniczego dla całej populacji polskich dzieci. Wartości centylowe ciśnienia tętniczego prezentowane w różnych badaniach niejednokrotnie różnią się w sposób znaczący, co może mieć istotne implikacje kliniczne (pacjent normotensyjny według jednego raportu, może spełniać kryteria rozpoznania nadciśnienia tętniczego według innego). Podstawowym warunkiem przygotowania poprawnych statystycznie i metodologicznie norm populacyjnych dających podstawę do prawidłowej klasyfikacji ciśnienia tętniczego badanego pacjenta jest ujednolicenie metod pomiaru. W praktyce klinicznej dysponujemy następującymi metodami diagnostycznymi: 1. Bezpośredni pomiar ciśnienia tętniczego – „złoty standard” – metoda krwawego wewnątrztętniczego pomiaru ciśnienia. 2. Pośrednie metody pomiaru ciśnienia tętniczego: • Metoda sfigmomanometryczna – osłuchiwania tonów wg Korotkowa. Warunki prawidłowego pomiaru: – zapewnienie pacjentowi przed badaniem kilku minut wypoczynku w pozycji siedzącej z opartymi plecami i podpartymi o podłoże stopami; – przeprowadzanie pomiaru w pozycji siedzącej na ramieniu całkowicie odkrytym, odwiedzionym i podpartym znajdującym się na wysokości serca; – dobór szerokości mankietu (przestrzeni wypełnionej powietrzem) uzależniony od obwodu ramienia w połowie jego długości i stanowiący 40–50% wartości obwodu; – dobór długości mankietu zapewniający objęcie 80–100% obwodu ramienia przez część wypełnioną powietrzem; – odczytywanie wartości ciśnienia skurczowego w pierwszej fazie Korotkowa; – odczytywanie wartości ciśnienia rozkurczowego według zaleceń NHBPEP niezależnie od wieku dziecka w 5 fazie Korotkowa, czyli momencie zaniku tonu w miarę zmniejszania ciśnienia w mankiecie; – uśrednianie wartości dwóch lub więcej odczytów. • Metoda oscylometryczna – standaryzowana do bezpośredniego pomiaru ciśnienia tętniczego. Charakterystyka metody: – wartości ciśnienia skurczowego wyższe, a ciśnienia rozkurczowego wyższe lub niższe względem metody sfigmomanometrycznej; – pozycja ciała badanego, szerokość i długość mankietu podobne jak w metodzie sfigmomanometrycznej;

378

– pozbawiona subiektywizmu osoby mierzącej; – zapewniająca stałą prędkość zmniejszania ciśnienia w mankiecie; – przydatna do pomiaru ciśnienia tętniczego u niemowląt i małych dzieci; – interpretacja wyników wymaga odniesienia do norm opracowanych dla tej metody. 3. Ambulatoryjny 24-godzinny automatyczny pomiar ciśnienia tętniczego (ABPM). Ciśnienie tętnicze nie jest wartością stałą, zmienia się dynamicznie w zależności od rodzaju aktywności, stanu emocjonalnego, pory dnia i nocy. Jednorazowy pomiar ciśnienia tętniczego nie pozwala na śledzenie dynamiki zmian tego – jakże czułego – parametru, a w przypadku podwyższonej wartości może stać się przyczyną zbyt pochopnego rozpoznania nadciśnienia tętniczego. ABPM umożliwia wielokrotny, wykonywany w odstępach 20-minutowych w ciągu dnia i 3060-minutowych w ciągu nocy, pomiar ciśnienia tętniczego metodą osłuchową lub oscylometryczną, wkomponowaną w typowy schemat codziennej aktywności badanego. Klasycznym wskazaniem do wykonania ABPM jest podejrzenie nadciśnienia „białego fartucha”, ABPM wykonuje się także do oceny skuteczności leczenia hipotensyjnego, przy podejrzeniu występowania nadciśnienia tętniczego napadowego, w celu kwalifikacji do leczenia hipotensyjnego. Zwolennicy metody zalecają stosowanie ABPM u wszystkich pacjentów z incydentalnie stwierdzonym nieprawidłowym ciśnieniem tętniczym. Parametry oceniane w ABPM: • średnie wartości ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego w ciągu 24 godzin i osobno dla okresu dnia oraz nocy, wartości przekraczające 95 percentyl dla płci, wieku i wzrostu stanowią podstawę rozpoznania nadciśnienia tętniczego; • ładunek ciśnienia tętniczego jako odsetek zapisów przekraczających wartość 95 percentyla dla płci, wieku i wzrostu; dla wartości powyżej 20% pozwalający na rozpoznanie nadciśnienia tętniczego; • nocny spadek ciśnienia, w warunkach prawidłowych co najmniej 10%; nocny spadek ciśnienia mniejszy niż 10% (nondipping) jest wiązany z obecnością powikłań narządowych, schyłkowej choroby nerek, insulinozależnej cukrzycy.

Etiopatogeneza Nadciśnienie tętnicze klasyfikuje się, biorąc pod uwagę możliwość ustalenia przyczyny leżącej u podłoża objawu, na pierwotne i wtórne. W wieku rozwojowym, zwłaszcza w pierwszej dekadzie życia, dominuje wtórna postać nadciśnienia tętniczego. Przyjmuje się, że im młodsze jest dziecko, tym mniejsze prawdopodobieństwo rozpoznania pierwotnego nadciśnienia tętniczego i tym większa determinacja w poszukiwaniu choroby podstawowej. Istotne znaczenie wydaje się mieć także wysokość ciśnienia tętniczego, im wyższa jest jego wartość, tym wyższe jest prawdopodobieństwo wtórnego charakteru nadciśnienia. Wśród najczęstszych przyczyn wtórnego nadciśnienia tętniczego w grupie najmłodszych pacjentów należy wymienić choroby miąższu nerek, podczas gdy u dorosłych dominują schorzenia endokrynologiczne oraz patologia naczyń nerkowych. Etiologia nadciśnienia tętniczego jest zależna od wieku pacjenta. 1. Okres noworodkowy i niemowlęcy: • zakrzep tętnicy nerkowej na skutek cewnikowania naczyń pępowinowych, • zwężenie tętnicy nerkowej, • koarktacja aorty, • dysplazja oskrzelowo-płucna. 2. Okres dzieciństwa: • 1–6 rok życia: – choroby miąższu nerek; – koarktacja aorty; 379

– zwężenie tętnicy nerkowej.

• 6–10 rok życia:

– zwężenie tętnicy nerkowej, – choroby miąższu nerek, – pierwotne nadciśnienie tętnicze. W okresie dzieciństwa mogą wystąpić także ostre stany chorobowe, takie jak: zespół hemolityczno-mocznicowy, ostre kłębuszkowe zapalenie nerek, które także mogą powodować przejściowy wzrost ciśnienia tętniczego. 3. Okres dojrzewania i okres młodzieńczy: • pierwotne nadciśnienie tętnicze, • choroby miąższu nerek, • używki i leki: nikotyna, alkohol, kokaina, amfetamina, sympatykomimetyki, steroidy anaboliczne, doustne środki antykoncepcyjne. Ciśnienie tętnicze jest pochodną rzutu serca i oporu obwodowego. Zwiększenie któregokolwiek z powyższych parametrów spowoduje wzrost wartości ciśnienia. Patofizjologia nadciśnienia tętniczego w chorobach miąższu nerek Najczęstszą pośród chorób miąższu nerek patologią prowadzącą do rozwoju nadciśnienia tętniczego jest nefropatia odpływowa, skutkująca aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) w następstwie niedokrwienia tkanek w obrębie pojedynczych, bądź mnogich blizn pozapalnych. Wzmożona aktywność układu RAA powoduje wzrost ciśnienia w mechanizmie oporowym. Epizody nawracających zakażeń układu moczowego niezwiązanych z obecnością wstecznych odpływów pęcherzowomoczowodowych również mogą doprowadzić do wytworzenia blizn i wywoływać nadciśnienie w mechanizmie reninowym. Kłębuszkowe zapalenia nerek stanowią jedną z ważnych przyczyn nadciśnienia tętniczego nerkopochodnego. Za wzrost ciśnienia odpowiedzialna jest aktywacja układu RAA oraz spadek produkcji substancji wazodylatacyjnych w uszkodzonych nerkach, w miarę rozwoju przewlekłej choroby nerek na pierwszy plan wysuwa się retencja sodu i wody prowadząca do nadciśnienia w mechanizmie objętościowym. Patofizjologia nadciśnienia tętniczego w wadach układu moczowego W wadach przebiegających z utrudnieniem odpływu moczu z nerki, prowadzących do wystąpienia wodonercza dochodzi do niedokrwienia uciśniętego miąższu nerki i rozwoju nadciśnienia tętniczego w mechanizmie reninowym. Wysokoreninowe nadciśnienie tętnicze obserwuje się także w torbielowatości nerek oraz w hipoplazji nerek. Patofizjologia nadciśnienia tętniczego w chorobach naczyniowo-nerkowych Rozwój nadciśnienia tętniczego w chorobach naczyniowo-nerkowych związany jest z upośledzonym przepływem krwi przez jedną lub obie nerki na skutek zwężenia tętnicy nerkowej, które może mieć charakter izolowany lub przebiegać z koarktacją aorty brzusznej (zespół Middle Aortic Syndrome – MAS). Jest ono najczęściej spowodowane dysplazją włóknisto-mięśniową ściany naczynia, może być także objawem neurofibromatozy typu (NFI), rzadziej zapalenia naczyń lub wykrzepiania wewnątrznaczyniowego po zabiegu cewnikowania naczyń pępowinowych u noworodków. W jednostronnym zwężeniu tętnicy nerkowej nadciśnienie tętnicze rozwija się w mechanizmie oporowym w wyniku aktywacji układu RAA. W przypadkach obustronnego zwężenia tętnic nerkowych dla utrzymania perfuzji dochodzi do zatrzymania sodu oraz wody i rozwoju nadciśnienia w mechanizmie objętościowym.

380

Patofizjologia nadciśnienia tętniczego w koarktacji aorty Zwężenie cieśni aorty powoduje wzrost ciśnienia tętniczego powyżej przeszkody w mechanizmie objętościowym. Wydaje się jednak, iż nieprawidłowa stymulacja baroreceptorów oraz zaangażowanie układu RAA mogą odgrywać istotną rolę w patogenezie przetrwałego lub okresowego nadciśnienia tętniczego obserwowanego po operacji naprawczej wady. Patofizjologia nadciśnienia tętniczego w endokrynopatiach 1. W nadczynności tarczycy podwyższeniu ulega wyłącznie ciśnienie skurczowe na skutek wzrostu rzutu serca. 2. W guzach wydzielających katecholaminy (pheochromocytoma, neuroblastoma) wzrost ciśnienia tętniczego wynika zarówno ze wzrostu rzutu serca, jak i oporu obwodowego. 3. W zaburzeniach czynności kory nadnerczy w wyniku nadmiaru glikokortykosteroidów i/lub mineralokortykosteroidów (zespół Cushinga, hiperaldosteronizm, zespół nadnerczowo-płciowy) dochodzi do retencji sodu i wody, co skutkuje nadciśnieniem tętniczym powstałym w mechanizmie objętościowym. 4. Guzy nerek produkujące reninę (guz Wilmsa, reninoma) prowadzą do nadciśnienia przy udziale mechanizmu oporowego. 5. W nadczynności przytarczyc hiperkalcemia wywołuje nadmierny wzrost napięcia ścian naczyń, prowadząc do wazokonstrykcji. Patofizjologia nadciśnienia tętniczego w chorobach układu nerwowego W schorzeniach prowadzących do wzrostu ciśnienia śródczaszkowego (guzach mózgu, wylewach śródczaszkowych, stanach pourazowych), w poliradikulopatii (zespół Guillana-Barrego) istotny udział w rozwoju nadciśnienia tętniczego odgrywa chwiejność układu autonomicznego i nadmierna produkcja katecholamin. Patofizjologia nadciśnienia tętniczego w uwarunkowanych genetycznie tubulopatiach 1. Zespół Liddle‘a jest związany z patologiczną reabsorbcją sodu w kanaliku dystalnym w wyniku stałej aktywacji kanału sodowego. W konsekwencji dochodzi do hipernatremii, hipokaliemii, alkalozy metabolicznej z niską aktywnością układu RAA. 2. Zespół Gordona, spowodowany nadmierną reabsorbcją chloru z następowym wchłanianiem zwrotnym sodu i wody, objawia się niską aktywnością reninową, hiperkaliemią i kwasicą metaboliczną. Patofizjologia nadciśnienia tętniczego pierwotnego Nadciśnienie tętnicze określa się mianem samoistnego w sytuacjach, w których nie udaje się – dysponując aktualną wiedzą i możliwościami diagnostycznymi – ustalić przyczyny leżącej u podłoża objawu. W rozwoju nadciśnienia biorą udział różnorodne mechanizmy stanowiące wypadkową czynników genetycznych i środowiskowych. Postuluje się wpływ nadmiernej stymulacji adrenergicznej, nieprawidłowej regulacji wydalania sodu w nerkach lub obniżonej masy nefronów. Istnieje też koncepcja poszukująca związku pomiędzy niską masą urodzeniową i nadciśnieniem tętniczym oraz podwyższonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, co może być efektem wewnątrzmacicznego niedożywienia prowadzącego do upośledzenia rozwoju narządów, szczególnie zmniejszenia liczby nefronów w nerkach. Żadna z teorii nie obejmuje jednak wszystkich przypadków choroby sugerując istnienie różnych zaburzeń prowadzących do wspólnego punktu końcowego, jakim jest nadciśnienie tętnicze. U dzieci z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym zaznacza się silna tendencja do rodzinnego występowania objawu. Nadciśnienie samoistne w wieku rozwojowym ma na ogół łagodny charakter, utrzymuje się na względnie stałym poziomie, stanowi jednak silny prognostyk utrwalenia się nadciśnienia tętniczego

381

w wieku dorosłym. Zarówno u dzieci, jak i u dorosłych wartość ciśnienia tętniczego koreluje i zwiększa się wraz ze wzrostem masy ciała. Nadciśnienie pierwotne często jest związane z otyłością i/lub rodzinnym obciążeniem otyłością. Intensywne badania, prowadzone w ciągu ostatnich lat, zmierzające do zdefiniowania czynników ryzyka choroby sercowo-naczyniowej w populacji ludzi dorosłych umożliwiły wyodrębnienie grupy zaburzeń metabolicznych wybitnie to ryzyko zwiększających noszących nazwę zespołu metabolicznego. Na jego obraz składają się: cukrzyca lub nietolerancja glukozy, otyłość brzuszna, hipertrójglicerydemia, hipercholesterolemia, nadciśnienie tętnicze, tendencja do hiperurykemii. W patogenezie zespołu metabolicznego podstawowe znaczenie ma zjawisko insulinooporności. Udział insulinooporności oraz hiperinsulinizmu we wzroście ciśnienia tętniczego wynika z wpływu insuliny na transport sodu, aktywację układu współczulnego, metabolizm lipoprotein oraz stymulację syntezy naczyniowych czynników wzrostu. Badania obejmujące populację dziecięcą wskazują, iż otyłość w tej grupie wiekowej także jest związana z zaburzeniami metabolicznymi stanowiącymi czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego i może prowadzić do powikłań narządowych (przerostu lewej komory, uszkodzenia tętnic, któremu odpowiada pogrubienie kompleksu błona środkowa – błona wewnętrzna tętnic szyjnych wspólnych). Zjawisko insulinooporności obserwowane jest nawet u dzieci z prawidłową masą ciała z rodzin obciążonych nadciśnieniem tętniczym i otyłością. Obraz kliniczny Nadciśnienie tętnicze w wieku rozwojowym rzadko daje objawy kliniczne. Stwierdzenie podwyższonego ciśnienia najczęściej następuje przypadkowo podczas rutynowego badania lekarskiego. Nadciśnienie o charakterze pierwotnym najczęściej dotyczy dzieci z nadwagą lub otyłością, a wartości ciśnienia na ogół nieznacznie tylko przekraczają 95 percentyl dla płci, wieku i wzrostu. Do momentu utrwalenia się nadciśnienia ma ono przebieg bezobjawowy. Gwałtownym zwyżkom ciśnienia tętniczego mogą towarzyszyć bóle i zawroty głowy, zaburzenia widzenia, napady drgawek oraz objawy niewydolności serca. Nagły wzrost wartości ciśnienia tętniczego najczęściej ma charakter wtórny do ostrych stanów chorobowych, może być także wynikiem stosowania leków lub innych substancji chemicznych. Nadciśnienie tętnicze stanowi wówczas jeden z elementów obrazu klinicznego choroby podstawowej (tab. 3). Tabela 3. Sytuacje kliniczne, w których może dojść do przejściowego wzrostu ciśnienia tętniczego. Pochodzenia nerkowego

Pochodzenia naczyniowego Pochodzenia neurologicznego

Leki i substancje chemiczne

Różne

ostre kłębuszkowe zapalenie nerek zespół hemolityczno-mocznicowy zespół Schoenlein-Henocha ostra martwica cewek nerkowych ostre cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek ostra niewydolność nerek przeszkoda w odpływie moczu uraz naczyniowo-nerkowy nadciśnienie śródczaszkowe zespół Guillain-Barre poliomyelitis zapalenie mózgu sympatykomimetyki nagłe odstawienie leków przeciwnadciśnieniowych amfetamina kokaina lukrecja oparzenia złamania kości długich zabiegi urologiczne po operacji koarktacji aorty

382

Diagnostyka Pomiar ciśnienia tętniczego powinien stać się naturalna składową rutynowego badania lekarskiego dziecka zdrowego powyżej 3 roku życia oraz dziecka chorego niezależnie od wieku. Rozpoznanie u dziecka nadciśnienia tętniczego na podstawie kilkukrotnie przeprowadzonych pomiarów wymaga podjęcia dalszych działań zmierzających do wyjaśnienia jego przyczyny.Nadrzędnym celem jest ustalenie stopnia prawdopodobieństwa wystąpienia pierwotnej lub wtórnej postaci choroby u konkretnego pacjenta, biorąc pod uwagę: wiek, okoliczności w jakich nastąpiło rozpoznanie nadciśnienia, wysokość ciśnienia, wywiad rodzinny w kierunku chorób sercowo-naczyniowych, parametry antropometryczne (rozwój, wzrost, stan odżywienia) oraz badania dodatkowe. Nadciśnienie tętnicze u dziecka poniżej 10 roku życia jest wskazaniem do przeprowadzenia wnikliwej diagnostyki zmierzającej do ustalenia rozpoznania choroby, dla której wysokie ciśnienie jest jedynie jednym z objawów. Nagły początek i znacznie przekraczające normę wartości ciśnienia tętniczego w wieku rozwojowym również sugerują wtórną etiologię nadciśnienia. Ujemny wywiad rodzinny w kierunku nadciśnienia zmniejsza prawdopodobieństwo pierwotnego charakteru choroby i wskazuje na konieczność poszerzenia diagnostyki. Otyłość, poza sytuacjami związanymi z patologią nadnerczy, stanowi swoisty marker nadciśnienia samoistnego. Wartości ciśnienia tętniczego oscylujące w okolicy 95 percentyla dla płci, wieku i wzrostu u dziecka powyżej 10 roku życia, wysokiego wzrostu, z nadwagą lub otyłością, obciążeniem rodzinnym otyłością i nadciśnieniem tętniczym pozwalają podejrzewać pierwotny charakter patologii. Nadciśnienie tętnicze stwierdzane u dziecka niskorosłego skłania do poszukiwania choroby nerek. Wywiad Starannie przeprowadzony wywiad lekarski pozwala uzyskać wiele cennych informacji, umożliwiających właściwe planowanie dalszej diagnostyki. Na podstawie wywiadu możemy próbować ustalić orientacyjny czas trwania nadciśnienia u danego dziecka, pytając o choroby rozpoczynające się w sposób nagły lub rozciągające się, ewentualnie powtarzające się w czasie. Niezwykle istotne jest uzyskanie wiedzy na temat występowania otyłości, cukrzycy, chorób sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, chorób nerek oraz chorób dziedzicznych (guz chromochłonny, neurofibromatoza typu I, torbielowatość nerek) u krewnych pierwszego i drugiego stopnia. Wywiad powinien dostarczyć informacji dotyczących chorób przebytych, hospitalizacji i zabiegów, zwłaszcza zakażeń i wad układu moczowego, a w przypadku niemowląt, mechanicznej wentylacji i cewnikowania naczyń pępowinowych. W trakcie przeprowadzania wywiadu nie wolno pominąć kwestii leków zażywanych przez pacjenta doraźnie i przewlekle, środków hormonalnych, używek oraz narkotyków, należy dążyć do poznania stylu życia, diety i modelu aktywności ruchowej badanego. Należy zadać w sposób aktywny pytanie o objawy mogące współistnieć z nadciśnieniem wtórnym, takie jak: utrata masy ciała, bóle głowy, kołatania serca, zlewne poty związane z nadprodukcją katecholamin. Badanie fizykalne Przeprowadzając rutynowe badania lekarskie u dziecka z nadciśnieniem tętniczym należy w sposób szczególny zwrócić uwagę na kilka elementów. Bardzo ważna jest ocena parametrów antropometrycznych: wagi, wskaźnika masy ciała (BMI), wysokości i tempa wzrastania dziecka. Zaburzenia wzrastania mogą być związane z przewlekłą chorobą nerek, nadczynnością tarczycy, guzem chromochłonnym, chorobami nadnerczy. W celu potwierdzenia lub wykluczenia koarktacji aorty, u każdego dziecka z nadciśnieniem, należy wykonać badanie tętna na tętnicy udowej, pamiętając jednak, iż jego obecność nie wyklucza możliwości istnienia zwężenia cieśni aorty z dobrze rozwiniętym krążeniem obocznym. Wydaje się, iż bardziej przydatne będzie porównanie różnicy ciśnienia tętniczego uzyskanego na kończynie górnej i dolnej.

383

Niektóre nieprawidłowości w badaniu fizykalnym mogą ułatwić postawienie rozpoznania pierwotnej przyczyny nadciśnienia. Na przykład szmer skurczowy słyszalny podczas osłuchiwania brzucha może sugerować tło naczyniowo-nerkowe, dodatni objaw Goldflamma – zakażenie układu moczowego, typowe zmiany skórne mogą stanowić pierwszą manifestację tocznia układowego lub neurofibromatozy typu I. Badania dodatkowe Zakres specjalistycznych badań diagnostycznych u pacjenta z nadciśnieniem tętniczym dobierany jest indywidualnie w zależności od wieku dziecka, ciężkości nadciśnienia, wyniku badania podmiotowego i przedmiotowego. W pierwszej kolejności wskazane jest wykonanie testów przydatnych w diagnostyce chorób miąższowych nerek, chorób naczyniowo-nerkowych oraz koarktacji aorty. 1. Choroby miąższu nerek: • badania biochemiczne: mocznik, kreatynina, kwas moczowy, badanie ogólne moczu; • badania mikrobiologiczne: posiew moczu; • badania obrazowe: usg nerek i jamy brzusznej, badania izotopowe, cystografia, urografia, tomografia komputerowa. 2. Choroby naczyniowo-nerkowe: • badania hormonalne: obwodowa aktywność reninowa osocza, aktywność reninowa w żyłach nerkowych, aldosteron; • badania obrazowe: usg nerek i jamy brzusznej z dopplerowską oceną przepływu w tętnicach nerkowych, scyntygrafia nerek dynamiczna z testem kaptoprylowym, angiotomografia komputerowa, angiorezonans magnetyczny naczyń nerkowych, „złotym standardem” jest klasyczna arteriografia tętnic nerkowych. 3. Choroby sercowo-naczyniowe: • ekg, badanie rentgenowskie klatki piersiowej, echokardiografia z uwidocznieniem morfologii łuku aorty i dopplerowską oceną przepływu w aorcie; • u pacjentów po leczeniu zabiegowym koarkatacji aorty: próba wysiłkowa i/lub echokardiograficzne farmakologiczne testy obciążeniowe. 4. Nadciśnienie hormonozależne • choroby kory nadnerczy objawiające się nieprawidłową syntezą mineralokortykosteroidów i glikokortykosteroidów: – badania laboratoryjne: stężenie sodu, potasu, gazometria, – badania hormonalne: aktywność reninowa osocza, aldosteron, metabolity steroidogenezy w dobowej zbiórce moczu, profil steroidowy moczu, test hamowania z deksametazonem, – badania obrazowe: tomografia komputerowa, scyntygrafia nadnerczy. • guzy związane z nadmierną produkcją katecholamin: – badania hormonalne: katecholaminy i ich metabolity w dobowej zbiórce moczu poprzedzonej trwającą 5 dni dietą z wykluczeniem wanilii, kawy, herbaty, bananów i cytrusów; – badania obrazowe: usg nadnerczy, tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny, scyntygrafia monojodobenzylguanidyną. 5. Nadczynność tarczycy: badania hormonalne: TSH, hormony tarczycy. 6. Nadciśnienie monogenowe: • badania laboratoryjne: stężenie sodu, potasu, chlorków, gazometria, • badania hormonalne: aktywność reninowa osocza, aldosteron, profil steroidowy moczu, • badania genetyczne. Podejrzewając u pacjenta pierwotną etiologię nadciśnienia związaną z nadwagą lub otyłością, wskazane jest oznaczenie metabolicznych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: • stężenie triglicerydów, • stężenie cholesterolu i frakcji cholesterolu, • stężenie glukozy we krwi na czczo i w doustnym teście obciążenia glukozą. 384

Jedynym zaburzeniem biochemicznym korelującym z wysokością ciśnienia tętniczego u młodzieży, niezależnym od nadwagi lub otyłości jest hiperurykemia, której przypisuje się rolę w etiopatogenezie pierwotnego nadciśnienia. Równolegle z postępowaniem diagnostycznym, zmierzającym do ustalenia etiologii nadciśnienia, wskazane jest przeprowadzenie badań umożliwiających ocenę stopnia zaawansowania powikłań narządowych nadciśnienia tętniczego: • serce: echokardiografia – ocena masy lewej komory; • naczynia mikrokrążenia: ocena dna oka; • naczynia tętnicze: ultrasonografia – pomiar grubości kompleksu błona środkowa – błona wewnętrzna w tętnicach szyjnych wspólnych i w tętnicach udowych powierzchownych; • nerki: ocena czynności nerek, mikroalbuminurii.

Leczenie Strategia terapeutyczna w nadciśnieniu tętniczym jest uzależniona od wieku dziecka, ciężkości nadciśnienia, obecności lub braku powikłań narządowych oraz przyczyny nadciśnienia. Leczenie niefarmakologiczne W większości przypadków nadciśnienia pierwotnego w pierwszym etapie stosuje się leczenie niefarmakologiczne polegające na redukcji masy ciała wraz ze zwiększeniem aktywności fizycznej o charakterze treningu aerobowego, wykształceniu właściwych nawyków żywieniowych, stosowaniu diety niskosodowej oraz bogatej w potas, z ograniczeniem dowozu kalorii, a także unikaniu palenia tytoniu. Leczenie farmakologiczne W większości sytuacji klinicznych stanowi ono drugi etap leczenia, gdy niefarmakologiczne metody terapii okazują się nieskuteczne. Wskazania do leczenia farmakologicznego: • ciężkie, objawowe postaci nadciśnienia tętniczego, • nadciśnienie wtórne do chorób miąższowych nerek i naczyniowo-nerkowych, • nadciśnienie tętnicze z obecnością powikłań narządowych, • nadciśnienie tętnicze u pacjenta z cukrzycą, • nadciśnienie tętnicze, któremu towarzyszy obecność innych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, • nadciśnienie niepoddające się postępowaniu niefarmakologicznemu. Decyzja o farmakologicznym leczeniu nadciśnienia tętniczego, poza sytuacjami nagłymi i pilnymi, powinna zostać podjęta po zakończeniu procesu diagnostycznego, co pozwala na zastosowanie leku, którego mechanizm działania będzie przeciwstawiał się zjawiskom leżącym u podłoża rozpoznanego typu nadciśnienia. W większości sytuacji klinicznych u dzieci, wykorzystane zostaną preparaty wpływające na redukcję oporu naczyniowego. Niezależnie od rodzaju leku hipotensyjnego obowiązuje zasada rozpoczynania terapii pojedynczym lekiem w najmniejszej dawce i stopniowego jej zwiększania. Klasyfikacja i zastosowanie leków przeciwnadciśnieniowych Diuretyki Mechanizm działania leków moczopędnych oparty jest na redukcji objętości płynu pozakomórkowego. Leki te, wpływając na patomechanizm objętościowy nadciśnienia, rzadki w praktyce pediatrycznej, przydatne są jedynie w przypadkach przebiegających z hiperwolemią (ostra i przewlekła niewydolność nerek) oraz w szczególnych uwarunkowanych genetycznie zespołach (zespół Gordona, zespół 385

Liddle‘a, pierwotny hiperaldosteronizm). W niewydolności nerek stosuje się diuretyki tiazydowe i pętlowe, w zespole Gordona tiazydy, w zespole Liddle‘a triamteren i amilorid. W stanach związanych z hiperaldosteronizmem oprócz amiloridu i triamterenu podaje się spironolakton. Furosemid: 0,5–4 mg/kg mc./dobę w 2–4 dawkach Hydrochlorotiazyd: 1–2 mg/kg mc./dobę w 2 dawkach Spironolakton: 1–4 mg/kg mc./dobę w 2–3 dawkach Amiloryd: 0,1–0,3 mg/kg mc./dobę w 2–3 dawkach Triamteren: 1–3 mg/kg mc./dobę w 2–4 dawkach Beta-adrenolityki Mechanizm działania beta-adrenolityków lokalizuje się w trzech obszarach: w aparacie przykłębuszkowym, wpływając na supresję układu RAA, ośrodku wazomotorycznym, redukując opór obwodowy oraz w miokardium, zmniejszając kurczliwość i rzut serca. Wszechstronność tych preparatów sprawia, że beta-blokery są niezmiernie przydatne w leczeniu nadciśnienia u dzieci. Leki te są przeciwwskazane w astmie oskrzelowej oraz cukrzycy insulinozależnej. Propranolol: 1–2 mg/kg mc./dobę w 2–3 dawkach Metoprolol: 1–2 mg/kg mc./dobę w 1–4 dawkach Atenolol: 1–2 mg/kg mc./dobę w 1 dawce Alfa-adrenolityki Mechanizm działania alfa-adrenolityków sprowadza się do redukcji oporu obwodowego. Preparaty te stosuje się do redukcji ciśnienia tętniczego w guzie chromochłonnym. Labetalol – będący zarówno alfa, jak i beta-blokerem – podawany dożylnie stanowi lek z wyboru w terapii stanów nagłych i pilnych. Prazosyna: 0,05–0,4 mg/dobę w 2–3 dawkach Inhibitory konwertazy angiotensyny Zahamowanie konwertazy angiotensyny powoduje zmniejszenie stężenia angiotensyny II i rozkurcz tętniczek oporowych, zmniejszenie wydzielania aldosteronu oraz spadek aktywacji układu współczulnego. Preparaty z tej grupy są – poza blokerami kanału wapniowego – lekami pierwszego wyboru w leczeniu nadciśnienia tętniczego u dzieci. Wykazują działanie nefroprotekcyjne, wyrażające się spowolnieniem procesów włóknienia w nerkach oraz ograniczeniem białkomoczu, a także działanie kardioprotekcyjne, wpływając na remodeling mięśnia sercowego i zmniejszenie przerostu lewej komory. Jednym z ważniejszych przeciwwskazań do stosowania leków tej grupy jest obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy nerkowej jedynej nerki, gdyż spadek filtracji nerkowej zagraża wystąpieniem ostrej niewydolności nerek. Przeciwwskazaniem jest również ciąża, astma oskrzelowa, stany związane z hiperkaliemią. Kaptopril: 0,3–0,5 mg/kg mc./dobę w 3 dawkach Enalapril: 0,08–5 mg/kg mc./dobę w 1–2 dawkach Antagoniści receptora 1 angiotensyny II (sartany) Zablokowanie receptora 1 hamuje wszystkie znane efekty działania angiotensyny II, powodując spadek oporu obwodowego i zmniejszenie sekrecji aldosteronu. Leki te wykazują podobne do inhibitorów konwertazy angiotensyny działanie nefroprotekcyjne oraz kardioprotekcyjne i najczęściej są stosowane łącznie w leczeniu nadciśnienia tętniczego w przebiegu przewlekłych nefropatii. Losartan: 0.7 mg/kg mc./dobę do 50 mg/dobę w 1 dawce.

386

Blokery kanałów wapniowych Mechanizm działania brokerów kanałów wapniowych polega na redukcji oporu obwodowego. Leki te są stosowane w większości postaci nadciśnienia tętniczego i są zalecane jako terapia pierwszego rzutu u dzieci i dorosłych. W leczeniu nadciśnienia tętniczego najczęściej wykorzystuje się dihydropirydynowe blokery kanałów wapniowych (amlodypina, nifedypina, felodypina), które poprzez swój wpływ na wzrost frakcji filtracyjnej w nerkach mogą nasilać wielkość białkomoczu. Powyższe zjawisko ogranicza zastosowanie tej grupy leków u pacjentów z przewlekłymi nefropatiami przebiegającymi z białkomoczem, których z powodzeniem można leczyć pochodnymi niedihydropirydynowymi (werapamil), mającymi właściwość zmniejszania przepływu nerkowego i ograniczania białkomoczu. Amlodypina: 0,1–0,6 mg/kg mc./dobę w 1–2 dawkach Nifedypina wolnouwalniająca się : 0,25–0,5 mg/kg mc./dobę, max. 3 mg/kg mc./dobę w 1–2 dawkach Felodypina: 0,1–0,6 mg/kg mc./dobę w 1–2 dawkach Werapamil: 3–8 mg/kg mc./dobę w 3 dawkach Leki bezpośrednio rozszerzające naczynia Mechanizm działania tej grupy leków polega na bezpośrednim rozkurczeniu naczyń zarówno tętniczych, jak i żylnych. Wywołuje to odruchowy wzrost rzutu serca oraz poprzez pobudzenie układu RAA retencję sodu i wody. Leki z tej grupy podawane są zatem w terapii skojarzonej z diuretykiem lub beta-blokerem. Hydralazyna podawana dożylnie lub domięśniowo jest jednym z leków stosowanych w stanach nagłych. Leki z tej grupy mają zdolność do wywoływania odczynów autoimmunologicznych, w tym zespołu toczniopodobnego. Dihydralazyna: 1,5–3 mg/kg mc./dobę w 3 dawkach Punktem docelowym terapii nadciśnienia tętniczego w wieku rozwojowym jest osiągnięcie przez pacjenta wartości ciśnienia mieszczących się poniżej 95 percentyla dla płci, wieku i wzrostu w przypadku niepowikłanego zmianami narządowymi nadciśnienia pierwotnego oraz wartości poniżej 90 percentyla u dzieci z chorobami nerek, cukrzycą lub obecnością powikłań nadciśnienia. Leczenie przyczynowe wtórnych postaci nadciśnienia tętniczego W niektórych postaciach nerkopochodnego nadciśnienia tętniczego możliwe jest skuteczne leczenie przyczynowe. Dotyczy to sytuacji związanych z operacyjnym usunięciem guzów nerek, marskiej nerki, odpowiednio szybkim usunięciem przeszkody w odpływie moczu prowadzącej do rozwoju wodonercza, kontrolą zakażeń poprzez stosowanie antybiotyków i chemioterapeutyków. Trzeba jednak podkreślić, iż w większości chorób miąższu nerki jedynym sposobem terapii nadciśnienia tętniczego jest leczenie farmakologiczne, a nawet w przypadku zmian jednostronnych decyzja o nefrektomii podejmowana jest dopiero w sytuacjach braku skuteczności zachowawczych form leczenia. Nadciśnienie tętnicze związane z patologią naczyń nerkowych lub łuku aorty poddaje się leczeniu chirurgicznemu, zabiegom przezskórnej angioplastyki lub implantacji stentu. Na uwagę zasługuje jednak fakt, iż anatomicznie satysfakcjonujący wynik leczenia koarktacji aorty nie zawsze idzie w parze z zadowalającym efektem hemodynamicznym. U niektórych pacjentów po zabiegu stale utrzymuje się podwyższone ciśnienie tętnicze lub dochodzi do jego wzrostu jedynie w czasie wysiłku, co wymaga obserwacji i niejednokrotnie kontroli farmakologicznej. Koarktacja aorty jest obecnie uważana za chorobę ogólnoustrojową i pomimo leczenia istotnie wpływa na skrócenie przewidywanej długości życia chorego. W większości przypadków nadciśnienia tętniczego hormonozależnego możliwe jest zastosowanie skutecznego leczenia operacyjnego (guzy kory nadnerczy, pheochromocytoma) lub objawowego. W nadciśnieniu jatrogennym (stosowane leki, doustne środki antykoncepcyjne, narkotyki) rezygnacja lub modyfikacja terapii, zmiana stylu życia lub metody antykoncepcji może być bardzo użyteczna w normalizacji wartości ciśnienia tętniczego. 387

Nadciśnienie tętnicze ciężkie, stany pilne i nagłe 1. Nadciśnienie tętnicze zagrażające wystąpieniem powikłań narządowych jest pilnym wskazaniem do rozpoczęcia leczenia. 2. Nadciśnienie tętnicze ze zmianami narządowymi (encefalopatia nadciśnieniowa, niewydolność serca) stanowiącymi bezpośrednie zagrożenie życia określa się jako stan nagły, wymagający stopniowego i kontrolowanego obniżenia ciśnienia najczęściej poprzez dożylną terapię hipotensyjną. Leczenie należy prowadzić w warunkach intensywnego nadzoru z zapewnieniem stałego monitorowania parametrów życiowych. Po uzyskaniu normalizacji wartości ciśnienia stopniowo można wprowadzać leki doustne. Leki stosowane ze wskazań nagłych i pilnych: Labetalol: i.v. 0,2–2 mg/kg/godz. Diazoksyd: i.v. 0,25–5 μg/kg mc./min Nitropursydek sodu: i.v. 1–3 μg/kg mc./min Hydralazyna: 0,1–0,3 mg/kg mc./godz. Nifedypina: podjęzykowo 0,25–0,5 mg/kg mc. Furosemid: i.v.1 mg/kg mc. W stanach ciężkiego przewodnienia spowodowanego niewydolnością nerek farmakoterapia nadciśnienia tętniczego pełni rolę pomocniczą, istotą leczenia jest usunięcie nadmiaru płynów dzięki zastosowaniu jednej z metod leczenia nerkozastępczego. Piśmiennictwo 1. Acosta A.A., McNiece K.L.: Ambulatory blood pressure monitoring: a versatile tool for evaluating and managing hypertension in children. Pediatr Nephrol 2008; 23(9): s. 1399–1408. 2. Antoniewicz J., Litwin M.: Renovascular hypertension – from symptoms to diagnosis. Pediatr Nephrol 2002; 17, C56. 3. Antoniewicz J., Litwin M., Daszkowska J. et al.: Target organ damage in children with newly diagnosed and untreated essential hypertension. Przegl Lek 2006; 63 Suppl 3: s. 101–106. 4. Boney C.M., Verma A., Tucker R. et al.: Metabolic syndrome in childhood: association with birth weight, maternal obesity, and gestational diabetes mellitus. Pediatrics 2005; 115(3): s. 290–296. 5. Borowski A., Wieteska-Klimczak A., Dorywalski T. i wsp.: Dobowy pomiar ciśnienia tętniczego u zdrowych dzieci i młodzieży polskiej. Ped Pol 1998; 73: 1247–1251. 6. Campbell M.: Natural history of coarctation of the aorta. Br. Heart. J. 1970; 32: s. 633–640. 7. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al.: The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: The JNC 7 report. JAMA 2003; 289: s. 2560–2572. 8. Cyran S.E., Grzeszczak M., Kaufman K. et al.: Aortic „recoarctation” at rest versus at exercise in children as evaluated by stress Doppler echocardiography after a „good” operative results. Am J Cardiol 1993; 71: s. 963–970. 9. Diaz L.N., Garin E.H.: Comparison of ambulatory blood pressure and Task Force criteria to identify pediatric hypertension. Pediatr Nephrol 2007: 22(4): s. 554–558. 10. Erdine S., Ari O., Zanchetti A. et al.: ESH-ESC guidelines for the management of hypertension. Herz 2006; 31(4): s. 331–338. 11. Feig D.I., Johnson R.J.: Hyperuricemia in childhood primary hypertension. Hypertension 2003; 42: s. 247–252. 12. Floriańczyk T., Werner B.: Usefulness of ambulatory blood pressure monitoring in diagnosis of arterial hypertension in children and adolescents. Kardiol Pol 2008; 66(1): s. 12–17. 13. Flynn J.T., Mtsnefes M., Pierce C. et al.: Blood pressure in children with chronic kidney disease: a report from the Chronic Kidney Disease in Children study. Hypertension 2008; 52(4): s. 631–637. 14. Flynn J.T., Newburger J.W., Daniels S.R. et al.: A randomized, placebo-controlled trial of amlodipine in children with hypertension. J Pediatr 2004; 145: s. 288–290. 15. Flynn J.T.: Pediatric hypertension: recent trends and accomplishments, future challenges. Am J Hypertens 2008; 21(6): s.605–612. 16. Giardini A., Piva T., Picchio F.M. et al.: Impact of transverse aortic arch hypoplasia after surgical repair of aortic coarctation: an exercise echo and magnetic resonance imaging study. Int J Cardiol. 2007; 119: s. 21–27. 17. Gidding S.S.: Measuring children’s blood pressure matters. Circulation 2008; 117(25): s. 3163–3164. 18. Graves J.W., Althaf M.M.: Utility of ambulatory blood pressure monitoring in children and adolescents. Pediatr Nephrol 2006; 21(11): s. 1640–1652. 19. Grenda R. (red.): Wybrane zagadnienia nefrologii dziecięcej. Biblioteka pediatry PZWL, Warszawa 2003.

388

20. Hager A., Kanz S., Kaemmerer H. et al.: Exercise capacity and exercise hypertension after surgical repair of isolated aortic coarctation. Am J Cardiol 2008; 101(12): s. 1777–1780. 21. Jago R., Harrell J.S., McMurray R.G. et al: Prevalence of abnormal lipid and blood pressure values among an ethnically diverse population of eighth grade adolescents and screening implications. Pediatrics 2006; 117: s. 2065–2073. 22. Januszewicz A., Januszewicz W., Szczepańska-Sadowska E. i wsp.: Nadciśnienie tętnicze. Medycyna Praktyczna 2000. 23. Kimbaal T.R., Reynolds J.M., Mays W.A. et al.: Persistent hyperdynamic cardiovascular state at rest and during exercise in children after successful repair of coarctation of the aorta. JACC 1994: 24: s. 194–200. 24. Kniażewska M., Obuchowicz A., Żmudzińska-Kitczak J. i wsp.: Masa urodzeniowa ciała a występowanie nadciśnienia tętniczego w grupie dzieci i młodzieży normostenicznej, z otyłością prostą lub z cechami zespołu metabolicznego. Przeg Lek 2006; 63: s. 118–120. 25. Krzyżaniak A.: Ciśnienie tętnicze u dzieci i młodzieży-normy-monitorowanie-profilaktyka. AM Poznań, Poznań 2004. 26. Litwin M., Grenda R., Śladowska J.: Add-on therapy with angiotensin II receptor 1 blocker in children with chronic kidney disease already treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors. Pediatr Nephrol 2006; 21(11): s. 1716–1722. 27. Litwin M., Niemirska A.: Intima-media thickness measurements in children with cardiovascular risk factors. Pediatr Nephrol 2008; 11. 28. Litwin M., Śladowska J., Antoniewicz J. et al.: Metabolic abnormalities, insulin resistance, and metabolic syndrome in children with primary hypertension. Am J Hypertens 2007; 20(8): s. 875–82. 29. Litwin M., Śladowska J., Syczewska M. et al.: Different BMI cardiovascular risk thresholds as markers of organ damage and metabolic syndrome in primary hypertension. Pediatr Nephrol 2008; 23(5): s. 787–796. 30. Monzavi R., Dreimane D., Geffner M.E. et al.: Improvement in risk factors for metabolic syndrome and insulin resistance in overweight youth who are treated with lifestyle intervention. Pediatrics 2006; 117(6): s. 1111–1118. 31. National Heart, Lung and Blood Institute: Report on the Second Task Force on Blood Pressure Control in Children. Pediatrics 1987; 79: s. 1–25. 32. National Heart, Lung and Blood Institute: Report on the Task Force on Blood Pressure Control in Children. Pediatrics 1977; 59: s. 797–820. 33. National Heart, Lung and Blood Institute: The Fourth Report on the Diagnosis, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Children and Adolescents. Pediatrics 2004; 111: s. 555–576. 34. National Heart, Lung and Blood Institute: Update on the 1987 Task Force Report on the Second Task Force on Blood Pressure Control in Children and Adolescents. Pediatrics 1996; 98: s. 649–658. 35. Oblacińska A., Jodkowska M., Palczewska I. et al.: Value and usefulness of modified screening test for detection of overweight and obesity in school-aged children and adolescents. Med Wieku Rozwoj 2007; 11(3 Pt 1): s. 275–280. 36. Ostrowska-Nawarycz L., Nawarycz T.: Normy ciśnienia tętniczego u dzieci i młodzieży – doświadczenia łódzkie. Nadc Tętn 2007; 11(2): s. 138–150. 37. Ou P., Bonnet D., Auriacobe L. et al.: Late systemic hypertension and aortic arch geometry after successful repair of coarctation of the aorta. Eur Heart J 2004; 25: s. 1853–1859. 38. Ou P., Celemajer D.S., Mousseaux E. et al.: Vascular remodeling after “successful” repair of coarctation: impact of aortic arch geometry. J Am Coll Cardiol 2007; 49: s. 883–890. 39. Park M.K.: Blood pressure tables. Pediatrics 2005; 115: s. 826–827. 40. Park M.K.: Pediatric Cardiology for Practitioners. Mosby 2008. 41. Radermacher J.: Echo-Doppler to predict the outcome for renal artery stenosis. J Nephrol 2002; 15, (Suppl.)6: s. 69–78. 42. Rascher W.: Blood pressure measurements and standards in children. Nephrol Dial Transplant 1997; 12: s. 868–700. 43. Richey P.A., Disessa T.G., Hastings M.C. et al.: Ambulatory blood pressure and increased left ventricular mass in children at risk for hypertension. J Pediatr 2008; 152(3): s. 343–348. 44. Robinson R.F., Batisky D.L., Hayes J.R.: Body mass index in primary and secondary pediatric hypertension. Pediatr Nephrol 2004; 19(12): s. 1379–1384. 45. Sever P.: New hypertension guidelines from the National Institute for Health and Clinical Excellence and the British Hypertension Society. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2006; 7: s. 61–63. 46. Sieniawska M., Wyszyńska T. (red.): Nefrologia dziecięca. OINPHARMA, Warszawa 2004; t. III: s. 181–236. 47. Sinaiko A.R.: Antihypertensive therapy in children: implications for future studies. Hypertension 2008; 52(2): s. 201–202. 48. Soergel M., Kirschstein M., Busch H. et al.: Oscylometric twenty-four-hours ambulatory blood pressure values in healthy children and adolescents: A multicenter trial including 1141 subjects. J Pediatrics 1997; 130: s. 178–184. 49. Trojnarska O., Szyszka A., Ochotny R. i wsp.: Zwężenie cieśni aorty. Ciśnienie tętnicze, masa ciała i funkcja lewej komory po skutecznej operacji. Kardiol Pol 2003; 59: s. 317–319. 50. Tullus K., Brennan E., Hamilton G. et al.: Renovascular hypertension in children. Lancet 2008; 371(9622): s. 1453–1463. 51. Wieteska-Klimczak A., Januszewicz P.: Nadciśnienie tętnicze naczyniowo-nerkowe u dzieci. Medipress Pediatria 1998; 4: s. 8–12. 52. Wójcicka-Urbańska B., Werner B., Florjańczyk T. i wsp.: Czy próba wysiłkowa jest przydatna u dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym. Folia Cardiol 2006; 13: s. 201–207.

389

53. Wuhl E., Witte K., Soergel M. et al.: Distribution of 24-h ambulatory blood pressure in children normalized reference values and role of body dimension. J Hypertens 2002; 20(10): s. 1995–2007. 54. Wyszyńska T., Litwin M.: Nadciśnienie tętnicze u dzieci i młodzieży. PZWL 2002.

390

VI. WYBRANE ZAGADNIENIA Z NEUROLOGII DZIECIĘCEJ Katarzyna Wojaczyńska-Stanek

1. OCENA NEUROROZWOJOWA NIEMOWLĄT Okres niemowlęcy charakteryzuje się największą dynamiką rozwoju, jaka zachodzi podczas całego życia człowieka. Badanie neurologiczne niemowlęcia jest ściśle powiązane z oceną stanu somatycznego, antropometrycznego oraz znajomością norm rozwoju psychoruchowego, stąd najwłaściwsze wydaje się określenie ocena neurorozwojowa. Obejmuje ona zarówno motorykę i kontrolę postawy, jak też koordynację wzrokowo-ruchową, mowę i kontakty społeczne oraz charakterystyczne reakcje ułożenia. Oceniając dziecko w pierwszym roku życia musimy pamiętać, aby nigdy nie opierać się na jednym badaniu, ale śledzić dynamikę wzorca rozwoju. Na ocenę naszą ma bowiem wpływ: • niepokój dziecka (głód, senność, infekcja), • strach (obawa przed obcym miejscem i osobą badającą), • pośpiech (zarówno rodziców, jak i badającego), • hałas (telefony, płacz dzieci w poczekalni). Aby zminimalizować błąd oceny, musimy zapewnić dziecku komfort podczas badania. Składa się na to odpowiednia atmosfera emocjonalna, a więc życzliwość, zainteresowanie, zrozumienie, ale również optymalna temperatura otoczenia, rąk badającego, miły wystrój pokoju. Najlepszym miejscem do badania jest stół z materacem, na którym będziemy mogli obserwować ruchliwość spontaniczną dziecka. Staramy się badać dziecko na własnym kocyku, pieluszce lub przewijaku, zarówno ze względów higienicznych, jak i emocjonalnych. Dziecko czuje się bezpiecznie na czymś, co lubi i do czego jest przyzwyczajone w domu. Ważną zasadą oceny neurorozwojowej jest jak najwięcej obserwować, jak najmniej dotykać. Każdą wizytę lekarską musimy rozpocząć wywiadem. Właściwie przeprowadzony, powinien zawierać następujące elementy: • analiza danych z książeczki zdrowia (poród, ciąża, szczepienia, przebyte choroby, pomiary obwodu głowy), • wywiad rodzinny, • powód zgłoszenia się do lekarza, • zapoznanie się z dotychczasową dokumentacją medyczną, • ocena amatorskich fotografii lub nagrań video dziecka, • informacja dotycząca wykształcenia rodziców, warunków bytowych, opiekunów dziecka (niania, babcia, rodzina zastępcza), • żywienie. Nawet najlepiej zebrany wywiad może zawierać „pułapki”. Najczęściej polegają one na tym, że: • wierzymy w ocenę ciąży i porodu, jaką podaje matka, gdy brak książeczki zdrowia (niska waga

urodzeniowa to w ocenie matek wcześniactwo, a dystrofia, gestoza lub ciąża zagrożona nigdy nie są w pojęciu matek chorobą), • czasami pytamy zdawkowo, czy dziecko „rozwijało się dobrze” do jakiegoś czasu, nie uściślając, co powinno w tym czasie osiągnąć; błędnie liczymy na wiedzę matki na temat prawidłowego wzorca rozwojowego (tu nieoceniona jest analiza zdjęć i nagrań video dziecka), • rodzice nie poinformowali o urazie lub/i zataili istotny wywiad rodzinny, • rodzice nie rozumieją zadawanych pytań lub odpowiadają życzeniowo. Właściwie przeprowadzony wywiad, analiza danych z dokumentacji pozwoli nam na postawienie wstępnej hipotezy; • czy choroba trwa od urodzenia? 392

• czy przed jej rozpoczęciem rozwój był prawidłowy? • czy objawy wystąpiły w sposób ostry, czy pojawiały się stopniowo? • czy dziecko robi postępy, czy cofa się w rozwoju?

Zanim przystąpimy do badania (czyli dotykania), obserwujemy zachowanie dziecka: • zainteresowanie otoczeniem (wodzi wzrokiem, nawiązuje kontakt wzrokowy, patrzy na światło), • ułożenie (dowolne, przymusowe, asymetryczne, odgięciowe), • wykonywane ruchy (płynne, asymetryczne, stereotypowe, niepokój ruchowy, mimowolne, brak ruchli-

wości spontanicznej), • napady (drgawki, drżenia, napady afektywnego bezdechu, utrata świadomości bez drgawek), • karmienie (odruch ssania, połyka prawidłowo, krztusi się, wylewa nosem, ulewa, wymiotuje), • słuchamy, jakie wydaje dźwięki (gruchanie, gaworzenie, sylaby, wyrażenia dźwiękonaśladowcze, płacz na wysokich tonach lub przypominający miauczenie kota).

Staramy się również obserwować zachowanie rodziców lub opiekunów. Zwracamy uwagę na pielęgnację dziecka, stosunek do niego, relacje między rodzicami. Wreszcie oceniamy, czy dziecko jest czyste, czy występują zaniedbania higieniczne. Podczas obserwacji dziecka nie do przecenienia jest rola matki lub opiekuna. Ponieważ oceniamy dziecko w pozycji pronacyjnej, supinacyjnej w zawieszeniu pionowym i poziomym, prosimy matkę, aby rozebrała dziecko i ułożyła go wygodnie na plecach. Pozostałe ułożenia zmieniamy już sami. Badamy obwód głowy oraz klatki piersiowej, a z proporcji wnioskujemy, czy dziecko ma głowę za dużą, czy za małą w stosunku do swojej budowy. Obwód głowy porównujemy z tabelami. Obecnie w książeczkach zdrowia dziecka są siatki centylowe parametrów rozwojowych. Naniesienie wartości obwodu głowy pozwoli nam śledzić dynamikę jej przyrostu. Oceniamy obecność ciemiączek i ich wielkość oraz to, czy są w poziomie czaszki czy uwypuklone, co może być pośrednim objawem wzrostu ciśnienia śródczaszkowego. Oglądamy kształt czaszki, pamiętając, że obecność ciemiączka nie wyklucza przedwczesnego zarastania szwów czaszkowych. Zwracamy uwagę na cechy fenotypowe dziecka, ponieważ nieprawidłowy fenotyp jest najczęściej objawem schorzenia genetycznego lub metabolicznego. W razie jakichkolwiek wątpliwościach prosimy rodziców o pokazanie zdjęć z ich dzieciństwa lub fotografii rodzinnych. Nieprawidłowy wygląd skóry dziecka, rozciągliwość, stopień uwodnienia, obecność zmian barwnikowych, plam odbarwieniowych, znamion, naczyniaków, łojotoku może być pierwszym sygnałem choroby nerwowo-skórnej. Ocena ułożenia dziecka – na plecach • • • • •

I kwartał – leżenie ze zgiętymi kończynami dolnymi i zgiętymi, przywiedzionymi kończynami górnymi, II półrocze – kończyny początkowo zgięte, następnie wyprostowane, symetria, ułożenie odgięciowe, przewracanie się na brzuch (czy tylko w jedna stronę, czy w obie).

Z tej wstępnej oceny można wysnuć pierwsze wnioski. Jeżeli dziecko leży w ułożeniu odgięciowym, to oznacza, że ma wzmożone napięcie mięśni grzbietu lub nadciśnienie śródczaszkowe. Jeżeli leży asymetrycznie, to skraca gorszą stronę, jeżeli przewraca się na brzuch tylko w jedna stronę, to ta strona jest gorsza. Jeżeli kończyny są wyprostowane w I kwartale, to znaczy, że występuje wzmożone napięcie mięśniowe w kończynach dolnych. Spłaszczona potylica może świadczyć o krzywicy, obniżonym napięciu w osi, natomiast spłaszczona po jednej stronie jest dowodem asymetrii napięcia mięśniowego i ułożenia. Ocena ułożenia dziecka – na brzuchu • unoszenie głowy (jak wysoko, jak długo), • kończyny górne i obręcz barkowa (podpieranie się na przedramionach, na rękach, wyciąganie ręki

w stronę przedmiotu, „opadanie” w jedna stronę, ręce wyciągnięte w bok – tzw. „samolot”), 393

• • • •

kończyny dolne i miednica (ułożenie zgięciowe, wyprostne, pozycja „żaby”, miednica uniesiona, pełzanie (do przodu, do tylu, wokół osi), czołganie się (symetryczne – jak jaszczurka, asymetryczne – jak żołnierz z karabinem), raczkowanie (naprzemienne lub asymetryczne).

Z wszystkich tych przytoczonych obserwacji wyciągamy oczywiście wnioski. Wysokość unoszenia głowy pozwala ocenić wiek rozwojowy dziecka, opadanie na jedną stronę, świadczy o asymetrii – dziecko opada na stronę gorszą. Czasami rodzice mówią nam, że dziecko jest takie silne, bo ponosi głowę bardzo wysoko i przewraca się na plecy, a ma dopiero 3 miesiące. Wiemy, że wynika to ze wzmożonego napięcia mięśni grzbietu i asymetrii, a nie osiągnięć rozwojowych. Podobnie, jeśli obserwujemy, że dziecko robi „samolot” w ułożeniu na brzuchu – to również wynik nieprawidłowej dystrybucji napięcia mięśniowego. Pozycja „żaby” świadczy z kolei o obniżonym napięciu mięśniowym. Pełzanie tylko wokół osi, czołganie się „jak żołnierz”, czy brak naprzemiennego raczkowania jest objawem asymetrii. Określenia, których użyto (samolot, jaszczurka, czy żołnierz z karabinem) nie pretendują do terminów naukowych. Twórcami ich są rodzice dzieci, z którymi autorka niniejszego rodziału miała okazję rozmawiać podczas pracy zawodowej. Zostały przytoczone, ponieważ są niezwykle trafne i mogą pomóc w zrozumieniu tego, co rodzice chcą nam przekazać. Obserwacja ręki • • • •

odruch chwytny, chwyt nakrywkowy do 6/12, chwyt nożycowy – do 9/12, chwyt pęsetowy – po 9/12. Zawsze nieprawidłowe jest zaciskanie pięści ze schowanym kciukiem, tzw. „figa” (Ryc. 1). Dla porównania – pięść prawidłowo zaciśnięta (Ryc. 2).

Ryc. 1. Nieprawidłowo zaciśnięta ręka („figa”) 3-letniego dziecka z mózgowym porażeniem dziecięcym.

Ryc. 2. Prawidłowo zaciśnięta ręka zdrowego noworodka.

Następny etap oceny neurorozwojowej dziecka wiąże się z już z dotykaniem, czyli w ocenie większości rodziców właściwym badaniem. Oceniamy napięcie mięśniowe, spoistość mięśni, ruchomość stawów i zakres tych ruchów. Napięcie mięśniowego może być • prawidłowe • obniżone • wzmożone

394

Dziecko w pierwszym roku życia początkowo (do 2–3 miesiąca) ma wzmożone napięcie mięśniowe, następnie może ono być prawidłowe lub nieco obniżone. Napięcie mięśniowe badamy, zginając i prostując na przemian kończyny w stawach. Musimy pamiętać, aby badać napięcie u dziecka leżącego symetrycznie z głową w osi ciała, bowiem obrót głowy w bok, powoduje asymetrię tego napięcia. Niepokój i płacz prowadzą również do wzrostu napięcia mięśniowego. Możemy zatem wysnuć nieprawidłowe wnioski z badania. Sen tylko nieznacznie obniża napięcie mięśniowe, stąd badanie w tym stanie ma dużą wartość diagnostyczną. Znacznie wzmożone napięcie mięśniowe zawsze świadczy o nieprawidłowej funkcji układu piramidowego (odruchy są wówczas wygórowane, często polikloniczne), natomiast obniżone może być pochodzenia obwodowego (wówczas odruchy ścięgniste są osłabione lub ich brak), bądź ośrodkowego (odruchy są często wygórowane, a w uszkodzeniu móżdżku wahadłowe). Niemowlę w ciągu pierwszego roku życia zmienia się z istoty leżącej (apedalnej) w stojącą (bipedalną), Aby ten proces przebiegł prawidłowo, konieczna jest ewolucja mechanizmów odruchowych. Niektóre z nich, tzw. odruchy postawy zanikają, a pojawiają się odruchy prostowania, równoważne i obronne. Są one wspólne dla zwierząt i ludzi, a zrozumienie istoty ich występowania pozwala lepiej rozumieć, czemu służą oraz dlaczego przetrwanie odruchów wczesnoniemowlęcych poza właściwy okres życia hamuje dalszy postęp rozwoju.

Odruchy postawy 1. Odruchy integrowane na poziomie rdzenia kręgowego Odruch podparcia: Występuje od 0 do 3-4 miesiąca życia. Trzymając dziecko pod pachami opieramy stopy o podłoże. Następuje toniczny wyprost kończyn i oparcie na podłożu. Dziecko stoi. Jeżeli wykonamy ruchy naprzemienne balansujące ciałem, dziecko wykonuje ruchy chodzenia. Nazywamy to odruchem stąpania. Należy on do odruchów noworodkowych i powinien zaniknąć do 6 tygodnia życia. Reakcja magnesowa: drażnimy podeszwę stopy i wówczas kończyna dolna podąża w stronę drażnienia. Występuje od 0 do 2-3 miesiąca życia. Odruch skrzyżowanego wyprostu: Badamy go u dziecka leżącego na plecach. Drażnimy palcami podudzie (podobnie jak przy badaniu odruchu Oppenheima). Kończyna drażniona prostuje się, natomiast druga zgina i podąża w stronę drażnienia. Istota tego odruchu u człowieka nie jest jasna, natomiast u zwierząt służy zachowaniu pozycji stojącej, gdy pod wpływem odczuwanego bólu cofa ono kończynę. Odruchy toniczne chwytne rąk: Drażnienie dłoniowej strony ręki powoduje toniczne jej zaciśnięcie. Odruch występuje od urodzenia i zanika po 6 tygodniu życia, najpóźniej do 2–3 miesiąca. Przetrwały toniczny odruch wywołuje samo dziecko własnym przywiedzionym kciukiem („figa”). Odruchy toniczne chwytne stóp: Występują od urodzenia i zanikają około pierwszego roku życia. Drażnienie podeszwowej powierzchni stóp powoduje toniczne zgięcie palców. Przetrwały odruch powoduje, że dziecko nieprawidłowo ustawia stopę i stale podkurcza palce. Odruch skrócenia tułowia (Galanta): Drażnienie bocznej części tułowia powoduje jego zgięcie wklęsłością w stronę drażnienia. Występuje od 0 do 6 miesiąca życia. 2. Odruchy opuszkowe integrowane na poziomie pnia mózgu Toniczny odruch błędnikowy: Wyzwala go pobudzenie kanałów półkolistych w wyniku zmiany ułożenia głowy dziecka. Prowokujemy go przez zmianę pozycji dziecka trzymanego oburącz nad podłożem. Zmiana z pozycji pronacyjnej do supinacyjnej powoduje wzrost napięcia prostowników tułowia i kończyn. Pronacja z kolei wywołuje wzrost napięcia zginaczy tułowia i kończyn. Zanika około 4 miesiąca.

395

Symetryczny toniczny odruch szyjny (STOS): Bierne lub spontaniczne przygięcie głowy do tułowia powoduje przywiedzenie i zgięcie kończyn górnych oraz wyprost kończyn dolnych. Odgięcie głowy natomiast odwrotnie – wyprost kończyn górnych i przygięcie dolnych. Obserwuje się go od 3–6 miesiąca życia. Asymetryczny toniczny odruch szyjny (ATOS): Zwrot głowy spontaniczny lub bierny prowadzi do wyprostu kończyn po stronie, w którą zwrócona jest twarz dziecka, natomiast zgięcie kończyn drugiej strony (pozycja szermierza). Odruch występuje od 6 tygodnia do 6 miesiąca. Jest konieczny dla rozwoju koordynacji wzrokowo-ruchowej (patrzę – sięgam) natomiast przetrwały odruch uniemożliwia obrót na brzuch. Odruch Moro: Występuje od 0 do 6 miesiąca. Wywołujemy go poprzez gwałtowny bodziec (opuszczamy dziecko lekko uniesione za ręce na podłoże, pociągamy za pieluchę, na której leży, stosujemy bodziec słuchowy). Odruch jest dwufazowy – faza pierwsza to gwałtowne odrzucenie wyprostowanych kończyn, faza druga – ponowne ich przywiedzenie. Uważa się, że u zwierząt ma zapobiegać oderwaniu się od matki. Odruch ten jest automatyzmem ruchowym i właściwie nie zalicza się go do odruchów postawy. Wspomniano o nim jednak w tym miejscu, bowiem ma duże znaczenia kliniczne, a wiek, w którym można go zaobserwować, to pierwsze półrocze. Asymetryczny odruch Moro ma duże znaczenie kliniczne. Wygórowany po jednej stronie jest pochodzenia ośrodkowego, natomiast zniesiony występuje w porażeniu splotu barkowego. Przetrwały, wygórowany odruch Moro może świadczyć o uszkodzeniu układu pozapiramidowego.

Odruchy prostowania Odruchy prostowania pochodzą z wyższych pięter ośrodkowego układu nerwowego. Są integrowane na poziomie mostu i śródmózgowia. W ich powstawaniu biorą udział również bodźce dotykowe, odruchy toniczne szyjne oraz błędnik i wzrok. Dominują w drugim półroczu życia dziecka, chociaż pojawiają się wcześniej. Służą utrzymaniu właściwej postawy ciała. Odruch błędnikowy prostujący głowę: Przy zmianie ułożenia ciała w przestrzeni głowa zawsze przyjmuje ustawienie takie, iż jej czubek jest najwyższym punktem. Pojawia się powyżej 6 miesiąca i trwa do końca życia. Odruch prostujący typu śrubowego: Pojawia się w 5–7 miesiącu życia. Jego obecność zapewnia dziecku możliwość rotacji tułowia, ułatwia przetaczanie oraz przyjmowanie pozycji czworacznej. Zapoczątkowany jest przez skręt głowy, następnie barków. W tym czasie miednica dziecka pozostaje niezrotowana, aby następnie wykonać ruch w tym samym kierunku (jak skok śruby). Reakcje te można również wywołać poprzez rozpoczęcie ruchu rotacyjnego miednicy. Odruch Landaua: Pojawia się powyżej 7 miesiąca. Trzymamy dziecko w pozycji poziomej twarzą w dół. Wyprostowanie głowy powoduje wygięcie tułowia wypukłością w dół (odwrócony rogalik). Gotowość do skoku: Zaczyna się powyżej 7 miesiąca. Dziecko trzymamy twarzą w dół i zbliżamy do podłoża, nadając większą prędkość części górnej tułowia. Dziecko ma uniesioną głowę, a kończyny górne wyprostowane, gotowe do podporu. Reakcja spadochronowa: Występuje powyżej 8 miesiąca życia. Trzymamy dziecko jak w poprzedniej próbie, ale zbliżamy do podłoża, tak, aby przyspieszenie działało jednakowo na dolną i górną część tułowia. Kończyny górne i dolne są gotowe do podporu.

Reakcje równowagi Okres ich fizjologicznego występowania rozpoczyna się około 6 miesiąca życia i trwa do wieku przedszkolnego. Integracja ich odbywa się na poziomie kory, jader podkorowych i móżdżku. Zadaniem tych reakcji jest przeciwstawianie się sile ciężkości i zapewnienie pionowej pozycji ciała. Powodują kompensacyjne zmiany napięcia mięśniowego i ruchy służące utrzymaniu równowagi. Pojawiają się 396

w kolejności opanowywania przez dziecko odpowiedniego ułożenia w przestrzeni. Najpierw są to reakcje równowagi w supinacji, następnie w pronacji, pozycji czworonożnej, siedzącej, klęczącej i stojącej. Ocena nerwów czaszkowych, badanie odruchów ścięgnistych, czucia powierzchniowego i głębokiego zostanie podana w rozdziale dotyczącym badania dziecka starszego. Posiadając umiejętności i wiedzę, jak należy badać dziecko w pierwszym roku życia, musimy utworzyć sobie własny plan badania, pamiętając, aby dziecko nie musiało być długo rozebrane, aby nie zmieniać mu wielokrotnie pozycji, tylko obserwować i badać po kolei w supinacji, pronacji, zawieszeniu poziomym i pionowym. Część prób czy odruchów, które musimy zbadać jest dla dziecka nieprzyjemna i może wywołać strach i płacz (np. odruch Moro wywołuje często reakcje przestrachu). Dzieci boją się również badania odruchu gotowości do skoku, czy reakcji spadochronowej, reagują płaczem na wywoływanie odruchów ścięgnistych. Starajmy się zbadać je na końcu, aby niewłaściwa kolejność nie spowodowała nieprzyjemnych dla dziecka reakcji, a nam uniemożliwiła badanie i adekwatną ocenę dziecka. Neurolodzy dziecięcy wykorzystują do badania jeszcze wiele prób i automatyzmów ruchowych. Najbardziej rozpowszechnione w kraju wydaje się badanie wg Vojty. Przytaczanie tego badania przekracza ramy tego podręcznika, odsyłam Czytelnika do stosownych tabel. Pragnę jednocześnie podkreślić, iż z 7 prób, które wykonuje się w badaniu wg Vojty nadużywana przez lekarzy pierwszego kontaktu i – niestety – również przez pediatrów jest próba trakcyjna – czyli pociąganie dziecka za rączki do pozycji siedzącej. Brak kontroli głowy u noworodka, czy nawet dziecka 2–3-miesięcznego tylko w tej próbie ma znikomą wartość diagnostyczną! Tabela 1. Ocena neurorozwojowa niemowlęcia (wg Hellbrűge w modyfikacji własnej) Wiek w miesiącach 1

Lokomocja i postawa

2 nie unosi głowy, układa ją na boki, kolana zgięte pod brzuchem, ruchy pełzające kończyn dolnych Noworodek unoszą miednicę, reakcja podparcia, chód automatyczny, podciągane do pozycji siedzącej nie kontroluje głowy, na moment unosi głowę, podtrzymywane za ramiona trzyma głowę 1 niepewnie, szybko opada do przodu, nie prostuje tułowia, głowa uniesiona w osi ciała na ok. 5 cm, zanikają prymitywne odru2 chy noworodkowe,

3

4

opiera się na przedramionach, głowa uniesiona, twarz pionowo do podłoża, miednica prawie płasko na podłożu, przy podciąganiu kontroluje głowę, plecy zgięte, dotyka podłoża zgiętymi nogami niestabilne na brzuchu, unosi głowę i klatkę piersiowa, „pływa”, podciągane trzyma głowę w osi ciała, aktywnie zgięte kończyny, lekko opiera się na palcach

Koordynacja wrokowo-ruchowa

Mowa

Kontakty społeczne

3 odruch chwytny

4 reaguje krzykiem na ostre bodźce

5 uspokaja się, gdy jest brane na ręce

widzi przedmioty i obraca głowę do 45 stopni z każdej strony, fiksuje wzrok i wodzi do 90 stopni, reaguje na dźwięk dzwonka

samogłoski a, e często połączone z h

nieruchomieje na widok twarzy

dotyka zabawek zawieszonych nad łóżeczkiem

grucha, wydaje śmieje się głośno, cieszy okrzyki radości, głoski się, gdy ktoś się z nim wargowe m, b bawi

głoski gardłowe e-h, ek-he, e-rhe pierwsze dźwięki niebędące krzykiem szuka wzrokiem źró- 3 różne dźwięki i różnicowanie brzmienia dła dźwięku, wodzi wzrokiem za porusza- krzyku (ból, głód), jącym się przedmio- pierwsze sylaby, tem połączenia rrrr

397

zatrzymuje wzrok na poruszającej się twarzy uśmiecha się na głos lub widok twarzy śledzi wzrokiem osoby poruszające się, „uśmiech społeczny”

1

5

6

7

8

9

10

11

12

2 podpiera się na otwartych dłoniach, obraca się na boki i z brzucha na plecy, przyciąga wyprostowane kończyny dolne, na uginających się nogach czasami przejmuje ciężar ciała podpiera się na jednej ręce, przewraca się z pleców na brzuch, bawi się stopami, przy podciąganiu trzyma się mocno i aktywnie podciąga się, siedzi z pomocą, początek podparcia z przodu, sprężynuje sprawnie obraca się na brzuch i plecy, zaczyna pełzać do tyłu, samo podciąga się do pozycji siedzącej, siedzi niepewnie podpierając się z przodu, podciągane do pozycji stojącej stoi przez moment trzymane za ręce pełza do tyłu i próbuje do przodu, z położenia na brzuchu siada, zginając biodra i obracając tułów, siedzi samo bez podtrzymywania, podparcie z przodu i boków, próbuje podnieść się do pozycji stojącej, stoi trzymane za ręce kołysze się na czworakach, zaczyna raczkować, siedzi pewnie, obraca się wokół osi, podpiera się z tyłu, przechodzi z siedzenia na brzuch, wstaje trzymane za ręce, przejmuje cały ciężar ciała, stoi na płaskich podeszwach,

3 4 przekłada zabawkę gaworzy, grucha i wyz ręki do ręki i wkłada daje okrzyki radości, do buzi rytmiczne ciągi sylabowe

cd. tab. 1 5 przestaje płakać, gdy się do niego mówi, rozróżnia miły i surowy ton głosu oraz mimikę

pewnie lokalizuje źródło dźwięku poza zasięgiem wzroku

gaworzenie, różne sylaby, ze zmianą siły dźwięku i wysokości tonu

wyciąga raczki, aby go wziąć na ręce, poznaje swoich i obcych, aktywnie poszukuje kontaktu przez gruchanie

uderza zabawką, obserwuje jak spada

jak wyżej

zwraca na siebie uwagę przez określone dźwięki i nawoływania

podwojenie sylab, szeptanie

przysłuchuje się rozmowie, upuszcza i podnosi zabawki, szuka wzrokiem znane przedmioty lub osoby, boi się obcych, spogląda na odbicie w lustrze 8 różnych sylab, uderza 2 przedmioty o siebie, wkłada i wymuje z pudełka, bawi się w „ a ku-ku”, nasłuchuje tykania zegarka przy uchu, rozumie zabawę w chowanego, złości się, gdy zabiera mu się zabawkę siad prosty, dobrze siedzi w krześ- podnosi pokrywkę, prawidłowe naślado- „pa-pa”, „kosi-kosi”, rele, podciąga się na meblach lub kołysze kółko na wanie znanych sylab, aguje na swoje imię i w kojcu, stoi z przytrzymaniem, sznurku mówi „mama”, „tata”, polecenie „daj mi”, zaprowadzi monologi, czyna rozumieć pochwanaśladuje dźwięki, ły, powtarza czynności, za które jest chwalone utrzymuje równowagę przy siadzie ciągnie zabawki na mówi „po swojemu” przerywa czynności, za prostym, przy jednoczesnym unie- sznurku, szuka scho- z intonacją, pierwsze które jest ganione, pije sieniu jednej kończyny dolnej wanych przedmiotów, sensowne słowo, z kubeczka, je samo chodzi bokiem wokół łóżeczka, zrzuca zabawki i rozumie„nie-nie” małe kawałki jedzenia idzie do przodu za obie ręce obserwuje, burzy wieże budowane przez dorosłych idzie do przodu trzymane za 1 wkłada małe przedwypowiada 5–10 interesuje się samochorękę, pierwsze samodzielne kroki mioty przez otwory, sensownych słów dami, reaguje głosem na buduje wieżę z 2 muzykę, na polecenie pokazuje lub przynosi klocków przedmioty, pije samo z kubeczka, próbuje jeść łyżką, zafascynowane odbiciem w lustrze, rozumie zabawę w łapanego

398

Tabela 2. Ocena rozwoju dziecka do trzeciego roku życia (wg Hellbrűge w modyfikacji własnej) Wiek w miesiącach 13–17/12

14–19/12 17–22/12 20–26/12 24–32/12 28–36/12 35–45/12

Osiągnięcia Idzie i niesie coś w obu rękach, schyla się i podnosi coś z podłogi, wspina się na kanapę i schodzi z niej. Przewraca kartki w książce. Wkłada przedmioty do otworów, nakłada krążki na oś piramidy, znajduje ukryty przedmiot, wypowiada kilka sensownych słów, pokazuje części ciała, pomaga sprzątać zabawki, pije samo z kubeczka. 3 kroki do tyłu, wspina się na krzesło i schodzi z niego, wchodzi i schodzi po schodach krokiem odstawno-dostawnym, trzymając się poręczy, idzie i niesie piłkę, schyla się i podnosi z podłogi, wkłada sznurek w otwór koralika, zapytane nazywa przedmiot, chętnie bawi się w chowanego. Kopie piłkę, schodzi ze schodów, trzymając się jedną ręką, idzie kilka kroków na palcach, wypowiada życzenia, potrafi werbalnie odmówić wykonania polecenia, je łyżką z talerza. Stoi na jednej nodze, podskakuje w miejscu nie upadając, rysuje płaską spiralę, nazywa czynności na obrazkach, pociesza, gdy ktoś jest smutny, zdejmuje rozpięte ubrania. Wchodzi po schodach naprzemiennie, trzymając się jedną ręką, używa zaimka moje, twoje, werbalnie wyraża uczucia, samo rozpina guziki. Jeździ na trzykołowym rowerku, schodzi w dół po schodach naprzemiennie, trzymając się jedną ręką, wypowiada zdania 4-wyrazowe, mówi o sobie „ja”, nie moczy się w dzień. Schodzi w dół bez trzymania, pierwsze zdania 6-wyrazowe, wie czy jest chłopcem, czy dziewczynką, ubiera się samodzielnie.

Podsumowanie • Nie opieraj się na jednorazowym badaniu dziecka. • Oceniając rozwój psychoruchowy, uwzględnij tryb życia, dojrzałość biologiczną, stan zdrowia. • Oceń, czy nieprawidłowości mają charakter pojedynczych objawów, nierzutujących na wzorzec • •

• •

ruchowy. Oceniaj dzieci, które nie płakały i z którymi udało ci się nawiązać kontakt. Wiek skorygowany – (czy uwzględnić?) – wiek skorygowany dotyczy dzieci urodzonych przedwcześnie, które oceniamy według ich wieku biologicznego, a nie kalendarzowego. Pamiętać jednak należy, iż prawidłowo rozwijające się wcześniaki powinny „wyrównać” wzorzec neurorozwojowy w pierwszym, najpóźniej w drugim roku życia. Usprawiedliwianie wiekiem skorygowanym nieprawidłowych wzorców neurorozwojowych wcześniaków, może prowadzić do późniejszego ich usprawniania lub bagatelizowania nieprawidłowości. Wątpliwości konsultuj z bardziej doświadczonymi od ciebie. Badaj wielokrotnie.

„Kamienie milowe” rozwoju • • • •

3 miesiąc – w pozycji na brzuchu opiera się na przedramionach, 6 miesiąc – posadzone, siedzi niepewnie (nie siada samodzielnie!), 9 miesiąc – raczkuje, 12 miesiąc – chodzi samodzielnie.

Pułapki badania • • • • • •

dziecko było chore, głodne, śpiące, płakało, badałeś dziecko ubrane, nadrozpoznałeś zaburzenia i powiedziałeś rodzicom, że stan dziecka jest ciężki, niedorozpoznałeś i zbagatelizowałeś wątpliwości rodziców, źle zbadałeś, źle zinterpretowałeś badanie.

399

2. BADANIE NEUROLOGICZNE DZIECKA STARSZEGO Badanie neurologiczne dziecka, które osiągnęło zdolność chodzenia, które potrafi się z nami komunikować, rozumie polecenia przeprowadzamy tak, jak osoby dorosłej. Wybór badania, czyli ocena neurorozwojowa lub typowe badanie neurologiczne, zależy bowiem od rozwoju dziecka, a nie wieku metrykalnego. Kilkuletnie dziecko z mózgowym porażeniem dziecięcym badamy jak niemowlę, natomiast prawidłowo rozwinięte badamy według schematu dorosłego. Uwagi na temat obserwacji, życzliwej atmosfery, wyposażenia pokoju, o których wspomniano w rodziale poświęconym badaniu dziecka małego dotyczą również dziecka starszego. Należy mu zapewnić odpowiednią przestrzeń na zaprezentowanie sposobu chodzenia, wstawania, biegania. Na podłodze powinna być czysta wykładzina dywanowa, lub twardy materac do oceny tych umiejętności. Gabinet musi być wyposażony w zabawki ułatwiające ocenę czynności manualnych oraz sposobu zabawy dziecka (klocki, drobne przedmioty, zabawki-przytulanki). Podobnie jak w przypadku dziecka małego, rozpoczynamy od badania głowy. Oceniamy: • kształt i symetrię czaszki, • blizny, ubytki kostne, sieć naczyń żylnych, • wielkość czaszki (porównujemy z siatkami centylowymi), • bolesność przy opukiwaniu, • cechy dysmorfii. Objawy oponowe • Sztywność karku (opór przy biernym zginaniu głowy do klatki piersiowej – objaw jest dodatni, jeżeli • • • •

nie możemy głowy przygiąć. Podajemy sztywność karku w centymetrach odległości miedzy brodą a klatką piersiową). Objaw Brudzińskiego karkowy – badamy podobnie jak sztywność karku, a przy zginaniu głowy następuje zgięcie kolan. Objaw Brudzińskiego łonowy – przy naciśnięciu na spojenie łonowe następuje również przygięcie kolan. Objaw Kerniga – zginamy kolano i biodro, a następnie prostujemy kolano – objaw jest dodatni, jeżeli nie da się wyprostować kolana. Objaw Amosa – dziecku siedzącemu z wyprostowanymi kończynami dolnymi polecamy wyprostować ku przodowi kończyny górne. Objaw jest dodatni, jeżeli dziecko nie potrafi tego dokonać, natomiast podpiera się z tyłu jedna ręką (objaw trójnogu).

Dziecko z objawami oponowymi nie potrafi również podskoczyć na jednej nodze. Płacze wówczas z bólu lub musi się opierać o przedmioty lub osobę.

Badanie nerwów czaszkowych Nerw I węchowy – ocena węchu jest możliwa u dzieci, które umieją nazywać zapachy, u mniejszych kierujemy się oceną orientacyjną, czyli reakcją na drażniący zapach (np. spirytus). Dziecko odwraca wówczas głowę, krzywi się. Nerw II wzrokowy – oceny dokonujemy orientacyjnie – czy dziecko wodzi wzrokiem, czy reaguje na obrazki, zabawki. Dokładniej bada okulista, który ocenia: ostrość wzroku, pole widzenia, dno

400

oka. W ocenie neurologicznej duże znaczenie ma wygląd tarczy n. II (zanikowa, uniesiona, zatarte granice, złogi barwnika, naczynia krwionośne). Nerw III okoruchowy, IV bloczkowy, VI odwodzący – te nerwy czaszkowe oceniamy łącznie. Obserwujemy ustawienie oczu (zez), osadzenie gałek ocznych (wytrzeszcz lub zapadnięcie gałki ocznej) ruchomość, opadnie powieki. Badamy, czy źrenice są równe oraz jak reagują na światło, sprawdzamy reakcję nastawczą (źrenice zwężają się przy patrzeniu na bliski przedmiot). Porażenie włókien przywspółczulnych powoduje rozszerzenie źrenicy i zniesienie jej reakcji oraz upośledzenie akomodacji. Uszkodzenie włókien współczulnych powoduje tzw. zespół Hornera, czyli opadniecie powieki, zapadniecie gałki ocznej i zwężenie źrenicy: • nerw odwodzący unerwia mięsień prosty boczny, • nerw bloczkowy unerwia mięsień skośny boczny, • nerw okoruchowy unerwia pozostałe mięśnie gałki ocznej. Nerw V trójdzielny – jest nerwem czuciowo-ruchowym. Sprawdzamy czucie na twarzy np. pędzelkiem, oceniamy bolesność ujść nerwu (uciskamy palcem wcięcie nadoczodołowe, otwór podoczodołowy, otwór bródkowy). Część ruchową badamy, polecając pacjentowi zacisnąć zęby (mięśnie żwacze), a siłę skurczu tych mięśni oceniamy palcami spoczywającymi w okolicy obu jego stawów skroniowo-żuchwowych. Mięśnie żwacze oceniamy również, wywołując odruch bródowy – przy lekko rozchylonych ustach uderzamy młotkiem we własny palec położony na brodzie pacjenta. Dochodzi wówczas do zamknięcia ust na skutek zaciśnięcia tych mięśni. Odruch rogówkowy – dotykamy wacikiem lub kierujemy strumień powietrza na rogówkę; dotkniecie rogówki powoduje zamkniecie powiek (odruch ważny u osób nieprzytomnych). Nerw VII twarzowy – oglądając twarz, możemy zauważyć opadanie kącika ust, wygładzenie bruzdy nosowo-wargowej, rozszerzenie szpary powiekowej po stronie porażenia. Aby lepiej ocenić porażenie, polecamy choremu unieść brwi, zacisnąć powieki, wyszczerzyć zęby (ewentualnie uśmiechnąć się lub gwizdnąć). W porażeniu obwodowym dziecko nie potrafi wykonać tych czynności po chorej stronie, natomiast w porażeniu ośrodkowym zaburzenie dotyczy tylko dolnej gałązki, a więc opada kącik ust (porażenie, bowiem dotyczy jądra n. VII po stronie przeciwnej. Dzieje się tak dlatego, iż dolna część twarzy otrzymuje wyłącznie włókna skrzyżowane z drugiej półkuli, a część środkowa i górna włókna z obu półkul mózgu, a więc chory zaciska powieki i unosi brwi). Część czuciowa nerwu, zaopatruje kubki smakowe przedniej części języka. Nerw VIII przedsionkowo-ślimakowy – Jest to nerw czuciowy. Wyróżnia się w nim część słuchową oraz przedsionkową związaną ze zmysłem równowagi. Uszkodzenie części słuchowej nerwu powoduje niedosłuch lub głuchotę, natomiast części przedsionkowej zawroty głowy, nudności i wymioty, padanie w chorą stronę, oczopląs. Orientacyjne badanie słuchu przeprowadzamy, przybliżając zegarek do ucha lub szepcząc z odległości ok. 6 m. Dokładną ocenę wykonuje laryngolog. Nerw IX językowo-gardłowy i X błędny – badanie obejmuje ocenę czynności mowy, połykania, sprawdzenie napinania się luków podniebiennych. W celu wykrycia dysartrii polecamy choremu wypowiedzieć wyrazy zawierające dużo spółgłosek. Łuki podniebienne powinny napinać się przy fonacji (przy otwartych ustach polecamy powiedzieć „a”). Odruch podniebienny polega na uniesieniu łuku podniebiennego po dotknięciu szpatułką. Odruch gardłowy wyraża się wystąpieniem reakcji wymiotnej po drażnieniu tylnej ściany gardła. Nerw XI dodatkowy – unerwia miesień sutkowo-mostkowo-obojczykowy i górną część mięśnia czworobocznego. Polecamy dziecku skręcać głowę wbrew oporowi naszej ręki oraz unieść barki. Przy porażeniu ruch ten nie jest możliwy, a wymienione mięśnie są zanikłe. Nerw XII podjęzykowy – unerwia mięśnie języka. Porażenie powoduje zbaczanie języka w stronę uszkodzona i zanik mięśni języka. Badamy go, polecając choremu wysunąć język i poruszać na boki.

401

Badanie układu ruchowego Oglądamy rozebrane dziecko, aby zobaczyć • zaniki mięśniowe, • nieprawidłowe ułożenie kończyn, • ruchy mimowolne (drżenia, atetoza, pląsawica). 1. Badanie zakresu ruchomości i napięcia mięśniowego Czynności te wykonujemy zginając i prostując kończyny w stawach. Wykrywamy dzięki temu: • ograniczenie ruchomości pochodzenia stawowego, • oceniamy napięcie mięśniowe:

– prawidłowe – wzmożone: – spastyczność w uszkodzeniu układu piramidowego, – sztywność w uszkodzeniu układu pozapiramidowego, – obniżone (uszkodzenia móżdżku, neuronu obwodowego). 2. Badanie ruchów czynnych i siły mięśniowej Ruchy czynne dziecko wykonuje na nasze polecenie. W celu wykrycia dyskretnych niedowładów polecamy dziecku, aby wykonywało jednocześnie ruchy obydwoma kończynami (np. unoszenie i opuszczanie). Jeżeli występuje niedowład, to strona chora opóźnia w stosunku do zdrowej. Siłę mięśniową badamy, polecając wykonywać ruch wbrew oporowi naszej ręki. Zaburzenia ruchów czynnych i siły mięśniowej określamy: • niedowładem – zmniejszenie zakresu ruchu i osłabienie siły mięśniowej, • porażeniem – całkowity brak ruchu. 3. Ocena zborności ruchów Zaburzenie widać, gdy dziecko chodzi (chód na szerokiej podstawie, padanie do tyłu lub na boki) oraz gdy wykonuje czynności precyzyjne (drżenia zamiarowe, dysmetria). W celu dokładnej oceny konieczne jest wykonanie kilku prób: Próba palec-nos – polecamy dziecku dotknąć czubkiem palca do czubka nosa lub w modyfikacji polecamy włożyć palec do pierścionka. Próba jest prawidłowa, jeżeli dziecko precyzyjnie trafia w czubek nosa lub wkłada palec do pierścionka nie dotykając go. Próba pięta-kolano – wykonujemy ją u dziecka leżącego; polecamy podnieść jedną kończynę dolną do góry, a następnie piętą dotknąć kolana i przesunąć ją w dół po kości piszczelowej. Oceniamy w tych próbach precyzję, istnienie drżeń zamiarowych, niezborność. Nieprawidłowe próby są objawami ataksji. W celu zróżnicowania ataksji móżdżkowej od tylnosznurowej polecamy wykonać próby z otwartymi oczami (nieprawidłowe w ataksji móżdżkowej) i zamkniętymi (nieprawidłowe w tylnosznurowej i móżdżkowej). Próba Romberga – polecamy stanąć na baczność i wyciągnąć przed siebie kończyny górne, lub tzw. Romberg uczulony – stajemy stopa za stopą, a reszta tak samo. Chory pada do tyłu w uszkodzeniu robaka móżdżku, w bok w uszkodzeniu półkuli móżdżku lub błędnika. 4. Ocena odruchów ścięgnistych Odruchy badamy młotkiem neurologicznym. Oceniamy, czy występuje ich: • zniesienie (przerwanie luku odruchowego), • osłabienie (niedowład), • wygórowanie (zespół piramidowy), 402

• asymetria. Tabela 3. Umiejscowienie rdzeniowe niektórych odruchów Odruch Z m. dwugłowego Z kości promieniowej Z m. trójgłowego Brzuszny • górny • środkowy • dolny Nosidłowy Kolanowy Achillesa Podeszwowy

Umiejscowienie C5-6 C5-6 C6-7 Th8-9 Th10-11 Th11-12 L1-2 L2-4 L5-S1 S1-2

Badamy, czy istnieją klonusy (rzepko- lub stopotrząs w zespole piramidowym). Szybki ruch rzepką lub szybkie zgięcie grzbietowe stopy powoduje rytmiczne, kilkukrotne ruchy. Odruchy patologiczne Objaw Babińskiego – drażnimy zewnętrzną krawędź stopy – jeżeli odruch jest patologiczny, to uzyskamy grzbietowe zgięcie palucha. Objaw Babińskiego jest dodatni u zdrowych dzieci do drugiego roku życia, natomiast dodatni odruch z wachlarzowatym rozłożeniem pozostałych palców jest zawsze, niezależnie od wieku, patologiczny. Dodatni objaw Babińskiego świadczy o uszkodzeniu układu piramidowego. Odruchy powierzchniowe Badamy je np. rękojeścią młotka. Są to: • odruchy skórne brzuszne i nosidłowe – ruch w stronę drażnienia lub uniesienie jadra, • odruchy podeszwowe – badamy jak objaw Babińskiego – odpowiedzią jest zgięcie podeszwowe palców. Badanie czucia Badanie wymaga współpracy ze strony pacjenta oraz cierpliwości zarówno od lekarza, jak i badanego. Czucie powierzchniowe – badamy zgodnie z unerwieniem segmentarnym (dermatomami): • igiełką (ból), • patyczkiem (dotyk), • ciepłą i zimną wodą w probówce (temperaturę). Czucie głębokie – oceniamy, czy dziecko rozróżnia ułożenie swoich palców, gdy ma zamknięte oczy (zwykle badamy ułożenie palców stóp). Czucie wibracji – przykładamy drgające widełki stroikowe do kości. Objawy rozciągowe – u leżącego pacjenta unosimy chorą kończynę dolną w górę i oceniamy, kiedy pojawi się ból w kręgosłupie oraz wzdłuż nerwu kulszowego; a) objaw Laseque’a – unosimy zdrową kończynę, a ból występuje w kończynie chorej; b) objaw Fajersztajna-Krzemickiego – przygięcie głowy do klatki piersiowej powoduje ból w kręgosłupie; c) objaw Neri – przyczyną ból w tych próbach jest pociąganie korzeni nerwowych. Po przeprowadzeniu badania należy go podsumować i odpowiedzieć sobie na następujące pytania: Czy dziecko ma odchylenia w badaniu? Jeżeli tak, to jaki zespół neurologiczny występuje?

403

Zespół piramidowy • • • • • • •

porażenie lub niedowład spastyczny, wygórowane odruchy ścięgniste, klonusy, zniesienie odruchów powierzchniowych, odruchy patologiczne, wzmożenie napięcia mięśniowego, współruchy patologiczne.

Zespół pozapiramidowy • hipertoniczno-hipokinetyczny (ubóstwo ruchów, wzmożone napięcie typu sztywności), • hipotoniczno-hiperkinetyczny (obniżone napięcie mięśniowe, ruchy mimowolne), • hiperkinetyczny (plasąwiczy, atetotyczny, hemibaliczny, torsyjny, dystoniczny).

Zespół móżdżkowy • • • • • •

ataksja, drżenia zamiarowe, mowa skandowana, oczopląs, obniżone napięcie mięśniowe i siła mięśniowa, odruchy wahadłowe (u chorych siedzących wywołanie odruchu kolanowego powoduje ruchy wahadłowe podudzia).

Uszkodzenie neuronu obwodowego • • • • •

porażenie lub niedowład wiotki, zniesienie odruchów, obniżone napięcie mięśniowe, zanik mięśni, drżenie pęczkowe mięśni.

404

3. MÓZGOWE PORAŻENIE DZIECIĘCE Mózgowe porażenie dziecięce (MPDz) jest to przetrwałe zaburzenie czynności ruchowych i postawy spowodowane niepostępującym procesem patologicznym dotyczącym niedojrzałego mózgu. MPDz nie jest jednostką nozologiczną, ale heterogennym zespołem o różnej etiologii i obrazie klinicznym, wynikającym z często odrębnych mechanizmów uszkodzenia mózgu. Z definicji wynikają dwa istotne, godne wyjaśnienia fakty: przetrwałe – tzn., że objawy kliniczne są obecne przez całe życie i niepostępujące – w rozumieniu działania czynnika sprawczego, a nie obrazu klinicznego. Ten bowiem zmienia się z wiekiem, ponieważ mózg dojrzewa, a dzięki plastyczności toczą się w nim procesy naprawcze. Podobnie jak u zdrowego dziecka zmienia się w czasie jego wzorzec ruchu i postawy, tak i u dziecka z MPDz obraz kliniczny wzbogaca się o nowe elementy. Uszkodzenie mózgu jest jednorazowym niekorzystnym zdarzeniem, więc nie będzie gorzej! Dorośli z porażeniem mózgowym żyją porównywalnie długo do osób zdrowych. Ważne jest, aby pamiętać, że porażenie to nie jest zaraźliwe, nie jest dziedziczne i nie zagraża życiu. Zmieniający się obraz kliniczny implikuje odpowiedź na pytanie: kiedy rozpoznajemy mózgowe porażenie dziecięce? Obecnie istnieje tendencja do przesuwania granicy postawienia rozpoznania na drugi rok życia i później. Proponowany jest 18 miesiąc życia dla najcięższych postaci spastycznych MPDz. Sugeruje się, aby postaci móżdżkowe i pozapiramidowe rozpoznawać ok. 3–4 roku życia. Większość autorów jest zgodna, że rozpoznanie należy postawić przed 5 rokiem życia. Częstość występowania tego zaburzenia szacuje się na 1,5–2,5/1000 żywo urodzonych dzieci. Współczynnik jest podobny od wielu lat, mimo postępów neonatologii. Dzięki nim przeżywają dzieci ze skrajnie małą masą urodzeniową i/lub urodzone poniżej 32 tygodnia ciąży i/lub z wagą poniżej 1500 g, u których częstość występowania MPDz znacznie wzrasta. Historia W 1861 roku angielski chirurg William John Little po raz pierwszy opisał dzieci z obustronnym niedowładem kurczowym (według obecnej nomenklatury). Sugerował, że przyczyną choroby jest niedotlenienie podczas porodu, prowadzące do zniszczenia mózgu. Czasami używamy eponimu choroba Little’a na tę postać mózgowego porażenia dziecięcego.

Patogeneza Wszelkie uszkodzenia rozwijającego się mózgu spowodowane przez genetycznie uwarunkowaną podatność, wady rozwojowe lub choroby ciężarnej oraz płodu mogą powodować wykształcenie się fenotypu porażenia mózgowego. Rodzinne występowanie tego porażenia stwierdza się wśród osób o wysokim stopniu pokrewieństwa. Genetycznie uwarunkowana skłonność do syntezy prozapalnych cytokin lub podatność na infekcję CMV predysponują do częstszego występowania MPDz. Podłoże genetyczne mają również czynniki ryzyka: przedwczesne odklejanie łożyska, gestoza czy zapalenie błon płodowych. Najważniejszą jednak rolę w powstawaniu omawianej dysfunkcji przypisuje się okołoporodowemu niedokrwieniu i niedotlenieniu, zapominając niejako, że stan ten może trwać przewlekle, podczas całej ciąży. Może on wynikać z zaburzeń łożyska, wad naczyń mózgowych płodu lub być spowodowany udarem mózgowym płodu. Klinicznym objawem niedotlenienia i niedokrwienia są zaburzenia kardiotokograficzne i smółka w wodach płodowych. Są one złym czynnikiem rokowniczym dla rodzącego się 405

dziecka. Używając MRS (spektroskopii rezonansu magnetycznego) stwierdzono zarówno u ludzi, jak i u ssaków dwufazowy przebieg zaburzeń metabolizmu mózgu podczas niedotlenienia i niedokrwienia. Początkowo wewnątrzmózgowy [PCr]/[Pi] (fosfokreatyna/fosfor nieorganiczny) i pH obniżają się, rośnie stężenie mleczanów, następnie spada stężenie ATP do poziomu nieoznaczalnego, aby po resuscytacji gwałtownie powrócić do normy. Kilka godzin później zaczyna się druga faza zaburzeń metabolicznych. [PCr]/[Pi] ponownie spada, ponownie rośnie stężenie mleczanów, jednak pH staje się zasadowe (rośnie). Stosunek [PCr]/[Pi] jest czułym wskaźnikiem metabolizmu energetycznego i koresponduje ze stężeniem ATP. Dzieci z takimi zmianami biochemicznymi, z pozornie wyrównanymi parametrami biochemicznymi po resuscytacji oraz narastającymi wtórnymi zaburzeniami energetycznymi komórki mózgowej, po upływie 1–4 lat rozwijają obraz MPDz. Zaburzenia energetyczne prowadzą do śmierci komórek, zmian malacyjnych, co skutkuje nieprawidłowym rozwojem i/lub zanikiem mózgu, dając obraz kliniczny małogłowia. Neurony umierają w procesie apoptozy i nekrozy. Wzrost stężenia pobudzających aminokwasów, wolnych rodników, zmiana stężenia Ca wewnątrzkomórkowego, dysfunkcja mitochondriów, specyficzna aktywacja genów, zmieniają możliwości naprawcze czynników troficznych oraz wywołują specyficzną odpowiedź immunologiczną. Dysfunkcja mitochondriów ma działanie długotrwałe, podczas gdy hipoksja trwa krótko. Deficyt energetyczny, aktywacja wolnych rodników oraz kaspazy-9 pobudza apoptozę i prowadzi do śmierci komórki. Proces ten trwa przez wiele miesięcy po niedotlenieniu. Znane są badania, w których udowodniono, że poziom mleczanów i pH wewnątrzkomórkowego jest również podwyższony przez wiele miesięcy. Wzrost [mI/NAA], (mioinozytol/ n-acetyloasparginianu) w zwojach podstawy świadczy o istnieniu procesów naprawczych mózgu. W patogenezie MPDz podkreśla się również rolę stanu zapalnego mózgu, towarzyszącemu urazowi. Czynniki, które mogą spowodować porażenie mózgowe obejmują: 1. Czynniki prenatalne: • zahamowanie rozwoju wewnątrzmacicznego (IUGR), • wcześniactwo, • infekcje wewnątrzmaciczne (TORCH), • choroby zakaźne przenoszone drogą płciową, np. AIDS, opryszczka, kiła, rzeżączka, • narażenie na substancje toksyczne, w tym nikotynę, alkohol i narkotyki, • skutki leków anestetycznych i przeciwbólowych, • niezgodności Rh lub ABO krwi matki oraz niemowlęcia, czynniki genetyczne (głównie w postaci móżdżkowej MPDz), • zaburzenia chromosomalne, • zaburzenia biochemiczne. 2. Czynniki perinatalne: • uraz okołoporodowy, • encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna (ENN), • hiperbilirubinemia, • hipoglikemia. 3. Czynniki działające po urodzeniu: • po napadach drgawkowych, • choroby naczyniowe, • zakażenia, takie jak zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych czy mózgu, • urazy i zatrucia, • ekspozycja na ołów, • zespół dziecka potrząsanego. 4. Czynniki ze strony matki: • cukrzyca, • choroby tarczycy, • długotrwałe podawanie estrogenów, • ekspozycja matki na substancje toksyczne (alkohol, narkotyki, CO), • ciąża mnoga, 406

nieprawidłowa budowa miednicy małej, cięcie cesarskie lub poród miednicowy, uszkodzone łożysko, niedożywienie, krwawienie z dróg rodnych, nieprawidłowe poprzednie ciąże, przedwczesne pękniecie pęcherza płodowego, wiek matki > 35 lat, 5. Czynniki płodowe i noworodkowe: • rzucawka porodowa, • krwawienie wewnątrzczaszkowe, • przewlekła choroba płuc, • policytemia, • Apgar < 5 w 1 i/lub 5 minucie, • przedłużona wentylacja mechaniczna. • • • • • • • •

Obraz kliniczny Ze względu na zaburzenie wzorca ruchowego dzielimy mózgowe porażenie dziecięce na 4 grupy: 1. Postać spastyczna – uszkodzenie kory ruchowej prowadzi do tej – najczęstszej – postaci MPDz. Trudności ruchowe spowodowane są zwiększonym napięciem mięśniowym, przykurczami i ograniczeniem ruchomości w stawach. Zakres zaburzeń ruchowych implikuje podział na: • Porażenie połowicze (hemiplegia) – zajęte są kończyny po jednej stronie ciała, najczęściej górna

• • • •

bardziej. Rozwój umysłowy większości dzieci jest prawidłowy. Postaci tej często towarzyszy padaczka. Może również występować obustronny niedowład połowiczy. Jest to postać znacznie cięższa. Dzieci są upośledzone umysłowo, z padaczką, wadami słuchu i wzroku. Obustronny niedowład kurczowy (diplegia spastica) – zajęte są wszystkie kończyny, ale dolne bardziej, a górne znacznie mniej. Rozwój umysłowy jest najczęściej prawidłowy. Postaci tej bardzo często towarzyszą wady wzroku. Porażenie czterokończynowe (qadriplegia) – porażenie wszystkich czterech kończyn – najcięższa postać MPDz. Dzieci są głęboko upośledzone, nigdy nie osiągają możliwości chodzenia, zawsze wymagają opieki osób trzecich. Niedowład trzykończynowy (triplegia) – zgodnie z nazwa obejmuje trzy kończyny, najczęściej obie górne i dolną. Spektrum kliniczne w tej postaci jest bardzo szerokie – od normy intelektualnej do upośledzenia i ciężkiego kalectwa. Niedowład jednokończynowy – (monoplegia) – zajęta jest jedna kończyna, częściej górna. Postać łagodna, najczęściej występuje u dzieci norma intelektualna.

2. Postać atetotyczna – uszkodzenie jąder podkorowych prowadzi do trudności w kontroli i koordynacji ruchu. Dzieci z tą postacią mają trudności w wykonywaniu celowych ruchów, są stale w ruchu nieskoordynowanym, mają liczne współruchy, ruchy skręcające. Postaci tej często towarzyszą znaczne zaburzenia artykulacji mowy. Dzieci są zwykle inteligentne, częste są ubytki słuchu i zaburzenia wzroku. Niepokój ruchowy i zaburzenia artykulacji powodują, że są odbierane jako dzieci upośledzone. Osiągają zdolność chodzenia w specjalnych pionizatorach lub poruszają się na wózku inwalidzkim. 3. Postać ataktyczna – szkodzenie móżdżku powoduje zaburzenia równowagi i czucia głębokiego. Zwykle obserwuje się obniżone napięcie mięśniowe i niezborność ruchową. Dzieci sprawiają wrażenie wiotkich i niestabilnych. Często są upośledzone umysłowo. 4. Postacie mieszane – objawy uszkodzenia są różne w zależności od rozległości i stopnia uszkodzenia mózgu. 407

Niezależnie od postaci MPDz objawy mogą być łagodne i wpływać tylko na kilka ruchów lub ciężkie, obejmujące całe ciało. Bardzo istotne jest, aby rozróżnić nieprawidłowości w badaniu (czyli objawy) oraz niepełnosprawność. Nie wszystkie osoby, które mają objawy mózgowego porażenia dziecięcego są niepełnosprawne. Stopień kalectwa nie zależy tylko od postaci klinicznej, ale także od rozległości uszkodzeń i może być również lekki, średni i ciężki, wymagający stałej opieki osób trzecich. Należy jednak pamiętać, że fizyczna niepełnosprawność nie jest wyznacznikiem poziomu inteligencji człowieka nią dotkniętego! Zanim rozpoznamy mózgowe porażenie dziecięce, podejrzenie nasuwają nam: • nieprawidłowe wzorce ruchowe, • przetrwale odruchy postawy, • opóźnienie „kamieni milowych rozwoju”, • brak koordynacji ruchów dowolnych, • zaburzenia dystrybucji napięcia mięśniowego (wzmożone lub obniżone), • wygórowane odruchy ścięgniste, • asymetria ułożenia, chodu, • trudności w ssaniu, połykaniu i mówieniu, • drżenia, • zaburzenia ruchów precyzyjnych, np. zapinanie guzików, czy trzymanie ołówka.

Badania diagnostyczne Nie ma specyficznych badań, które pozwalają rozpoznać mózgowe porażenie dziecięce. Diagnozę stawia się na podstawie wnikliwej analizy wywiadu rodzinnego, zdrowotnego matki, danych z okresu ciąży, porodu, okresu okołoporodowego, badania neurologicznego, oceny neurorozwojowej i stanu intelektualnego dziecka. Badania dodatkowe tylko pomagają zidentyfikować ewentualną przyczynę wystąpienia MPDz. Badanie ultrasonograficzne głowy (usg): wykrywa duże wady anatomiczne, krwawienie, niedotlenienie, zwapnienia. Pozwala na monitorowanie procesów naprawczych po krwawieniu oraz ocenę przestrzeni płynowych OUN. Doppler-usg ocenia przepływ krwi w naczyniach mózgowych. Tomografia komputerowa głowy (TK): ułatwia stwierdzenie nieprawidłości podobnie jak usg, ale daje lepszy wgląd w tylny dół czaszki, lepiej precyzuje wady rozwojowe. Angio-TK pozwala na wykrycie malformacji naczyniowych. Rezonans magnetyczny (MR) – precyzyjnie określa zaburzenia istoty białej mózgu, daje pełny wgląd w tylny dół czaszki, pozwala na ocenę ciała modzelowatego. MR rdzenia kręgowego umożliwia wykrycie wad, które mogą imitować obustronny niedowład kurczowy. Spektroskopia rezonansu magnetycznego (MRS) – pozwala na wykrycie wielu nieprawidłowych metabolitów, świadczących o trwającym zaburzeniu energetycznym mózgu lub procesach naprawczych (patrz: „Patogeneza”). Tomografia komputerowa pojedynczego fotonu (SPECT) – uwidacznia regionalny przepływ mózgowy. W MPDz są to głównie ogniska hipoperfuzji mózgowej. Pozytronowa tomografia emisyjna (PET) – pozwala na zobrazowanie zaburzonego metabolizmu glukozy, tryptofanu i innych metabolitów mózgu. DTI (diffusion tracking imaging) – uwidacznia trwałe zniszczenia aksonów oraz dróg asocjacyjnych wewnątrzmózgowych. Elektroencefalografia (EEG) – jest pomocna przy diagnozowaniu i leczeniu padaczki, często współwystępującej w MPDz.

408

Elektromiografia (EMG) i ektroneurografia (ENG) – badanie mięśni i przewodnictwo w nerwach obwodowych pozwalają w niektórych przypadkach postaci wiotkich na odróżnienie choroby nerwowo-mięśniowej od MPDz. Badania laboratoryjne: podstawowy panel biochemiczny, metaboliczny, białka ostrej fazy, badania serologiczne w kierunku wrodzonych infekcji, badania hormonów tarczycy, osi podwzgórze – przysadka, obecności metali ciężkich, badania genetyczne dziecka i rodziców. Badania dobieramy indywidualnie do dziecka, obrazu klinicznego i wywiadu. Bardzo istotne jest, aby nie przeoczyć choroby, którą można leczyć lub zahamować jej przebieg poprzez dietę eliminacyjną (np. TORCH, fenyloketonurii, galaktozemi czy niedoczynności tarczycy). Problemy zdrowotne towarzyszące MPDz Dzieci dotknięte mózgowym porażeniem dziecięcym mogą mieć różnego stopnia deficyty i problemy zdrowotne – od łagodnych do bardzo poważnych. Najczęściej są to: • opóźnienie rozwoju umysłowego (60%), • padaczka (20–30%), • zaburzenia wzroku (50%), • zaburzenia słuchu (25%), • odpływ wsteczny żołądkowo- przełykowy z lub bez aspiracji do płuc, • zaburzenia wchłaniania, • zaparcia, • zaburzenia mowy, • przedwcześnie uszkodzone zęby, • upośledzenie wzrastania, • zaburzenia snu, • zaburzenia zachowania i emocji, • osteoporoza, • zniekształcenia kostno-stawowe.

Leczenie Liczne problemy implikują leczenie, bowiem lista nieprawidłowości jest długa. Należy uświadomić sobie oraz rodzicom dotkniętego dziecka, iż leczenia przyczynowego nie ma. Nie można wyleczyć MPDz, a tylko zmniejszyć niepełnosprawność, poprawić jakość życia i zapobiegać powikłaniom. Mózgowe porażenie dziecięce nie jest bowiem „odstępstwem od normy”, lecz zjawiskiem chorobowym, które podlega poprawie tylko do pewnego stopnia, a nieprawidłowości ruchowe i neurologiczne pozostaną na całe życie. Bezzwłocznie po rozpoznaniu zaburzenia wzorca ruchowego, bez postawienia jeszcze diagnozy, rozpoczynamy usprawnianie dziecka. Nie każde zaburzenie neurorozwojowe jest zjawiskiem chorobowym. Opóźnienie i zakłócenie rozwoju – jeśli stworzy się prawidłowe warunki jego stymulacji – jest procesem odwracalnym, a zatem umożliwia pełny powrót do zdrowia. W tej grupie znajdują się dzieci, u których zbyt wcześnie i zbyt pochopnie postawiono diagnozę MPDz. Należy zatem unikać nadrozpoznawania porażenia i dać dziecku czas na osiągnięcie prawidłowego rozwoju, mądrze je stymulując i obserwując. Poglądy dotyczące wczesnej rehabilitacji dzieci z MPDz uległy w ostatnim czasie przewartościowaniu. Krytyce poddaje się jak najwcześniejsze usprawnianie i ścisłe korygowanie nieprawidłowych wzorców ruchowych. Lepsze nieprawidłowe wzorce ruchowe czynne (własne) niż ściśle korygowane, ale tylko bierne. Nie ma bowiem terapii, która ukształtowałaby mózg na nowo! Zwiększenie częstotliwości i intensywności rehabilitacji pasywnej prowadzi do zjawiska habituacji, czyli redukcji reagowania na powtarzające się sygnały. Oznacza to, że intensyfikowanie stymulacji wiedzie do obniżo-

409

nej aktywności własnej dziecka. Podstawową zasadą jest więc wspieranie spontanicznej aktywności dziecka poprzez: • kontakt dziecko – matka na oddziale noworodkowym (stymulacja odruchu ssania), • stymulacja dotykowo-kinestetyczna dla kompensacji deficytów percepcji ciała i budowania przez dziecko własnej autonomii (np. głaskanie, huśtanie, dotykanie ręką dziecka jego ciała), • zaopatrzenie ortopedyczne i stosowanie botuliny w celu obniżenia spastyczności. Rehabilitacja ruchowa obejmuje wiele metod, których omówienie przekracza ramy tego podręcznika. Uznanie znalazły takie, jak: metoda odruchowej lokomocji wg Vaclava Vojty, metoda usprawniania neurorozwojowego NDT-Bobath czy pedagogika ruchu – metoda kierowanego nauczania wg Andreasa Peto. Nie ma lepszej i gorszej metody rehabilitacji, dobry fizjoterapeuta bowiem dostosowuje metodę do konkretnego dziecka. W usprawnianiu stosuje się również alternatywne metody terapii (ok. 40% rodziców preferuje takie metody!). Zaliczamy do nich: metodę Domana, Kozjawkina, leczenie w komorze hiperbarycznej. W terapii wykorzystuje się różne urządzenia: kombinezon kosmiczny Adeli, urządzenie rehabilitacyjne pająk, ortezę funkcjonalną DUNAG 01.W zespołach spastycznych pomocne są podkolanowe gipsy hamujące czy toksyna botulinowa podawana domięśniowo. Zastosowanie obu metod ma sens przy intensywnej rehabilitacji i daje możliwość dalszej korekty funkcji ruchowych. Nie jest sposobem „zamiast” i rodzice muszą mieć tego świadomość. W ciężkich zespołach spastycznych czasami konieczne jest zastosowanie pompy baklofenowej intratekalnie (do kanału kręgowego). Tam, gdzie to jest konieczne dokonujemy korekty ortopedycznej (przykurcze, zwichnięcia stawów biodrowych) lub chirurgicznej (PEG, operacje antyrefluksowe). Korygujemy wady wzroku, leczymy retinopatię wcześniaczą, zaburzenia mowy, a tam gdzie to jest niemożliwe uczymy dziecko komunikacji pozawerbalnej. Leczymy zaburzenia słuchu (aparaty słuchowe, implanty ślimakowe, a w zaburzeniach rozumienia mowy stosujemy metodę Tomatisa). Dziecko jest wdrażane do samoobsługi, radzenia sobie z problemami emocjonalnymi i społecznymi. W opiekę nad dzieckiem z MPDz powinien być zaangażowany odpowiednio wykwalifikowany zespół specjalistów: neurolog dziecięcy, pediatra, lekarz rodzinny, logopeda, ortopeda, chirurg, okulista, laryngolog, psychiatra dziecięcy, fizjoterapeuta, psycholog, nauczyciel specjalny, pracownik społeczny. Nie osiągniemy sukcesu w terapii, a dziecko poprawy jakości życia bez współpracy z mądrymi rodzicami, bez akceptacji społecznej (szkoła, miejsce zamieszkania), bez pokonania barier architektonicznych, czy komunikacji miejskiej. Świadomość społeczna jest niska, a przecież problem jest olbrzymi, skoro, co 400 noworodek rozwinie mózgowe porażenie dziecięce. Inne metody terapii Farmakoterapia • • • • •

leczenie padaczki – leki przeciwpadaczkowe, leczenie spastyczności – baclofen, dantrolen, diazepam, w zespołach pozapiramidowych – leki dopaminergiczne (L-dopa), leki nootropowe – piracetam, leki roślinne, homeopatyczne i kwasy tłuszczowe – miłorząb, omega 3 i 6, kwas, linolenowy, Ceretitin.

Medycyna fizykalna i neuroterapia • • • • • • •

laseroterapia, akupunktura, leczenie polem magnetycznym, komora hiperbaryczna, hippoterapia, krioterapia, światłolecznictwo, 410

• EEG-biofeedback.

Metody rehabilitacji są uznane naukowo, ich skuteczność potwierdzono w wielu badaniach dotyczy to także niektórych metod alternatywnych. Skuteczność akupunktury badano za pomocą SPECT i udowodniono, że ogniska hipoperfuzji zmniejszają się po serii zabiegów. Podobnie z leczeniem za pomocą komory hiperbarycznej – poprawę metabolizmu mózgowego udowodniono za pomocą PET. EEG-biofeedback polepsza koncentrację uwagi, pamięć świeżą, zdolność uczenia się. Wszystkie wspomniane metody na pewno nie szkodzą dziecku dotkniętemu porażeniem. Zainteresowanie nimi – sięgające prawie połowy dzieci i ich rodziców – wynika z faktu, że nie istnieje żadna metoda, która pozwoli wyleczyć mózgowe porażenie dziecięce. Profilaktyka MPDz Ponieważ w wielu przypadkach przyczyna tego zaburzenia neurorozwojowego jest nieznana, trudno wiec mu zapobiegać, ale istnieją sztandarowe zalecenia dla matek ciężarnych: zdrowy tryb życia w ciąży, zdrowa dieta, unikanie używek, dymu tytoniowego, toksyn, prawidłowe prowadzenie ciąży przez położnika, leczenie cukrzycy, tarczycy, nadciśnienia, anemii, infekcji. Ważna jest wczesna wakcynacja dziewcząt przeciwko różyczce oraz zapobieganie konfliktowi Rh grup głównych. Bardzo istotny jest prawidłowy przebieg porodu, aby zapobiec encefalopatii niedotlenieniowo-niedokrwiennej. Po urodzeniu należy szczepić dzieci, aby nie doszło do poważnej infekcji, nie potrząsać (uwaga na zespół potrząsanego dziecka), unikać urazów, szczególnie samochodowych (fotelik). Nie do przecenienia jest oświata zdrowotna i świadomość społeczna. Na pewno nie da się wyeliminować MPDz, bo jest ono przecież często ceną postępu neonatologii i intensywnej terapii, ale dzięki mądrej profilaktyce część dzieci po prostu urodzi się zdrowa.

411

4. BÓLE GŁOWY Bóle głowy są najczęstszym objawem neurologicznym u dzieci oraz objawem bólowym w pediatrii w ogóle. W czasie ostatniego dziesięciolecia zapadalność wzrosła o około 5%. Obecnie szacuje się ją na 15% dla migreny i 17% dla niemigrenowych bólów głowy, przy czym wiek występowania wyraźnie się obniżył, a 60% cierpiących dzieci ma przetrwale bóle w dorosłym życiu. Bóle głowy są częstą przyczyną wizyt u pediatrów, lekarzy pierwszego kontaktu i lekarzy rodzinnych, stąd znajomość ich symptomatologii oraz podziału wydaje się nie do przecenienia. Uwrażliwienie na tzw. bóle ostre, które wymagają natychmiastowej diagnostyki i terapii pozwoli uniknąć pomyłek diagnostycznych. Ogólny podział obejmuje: • bóle głowy pierwotne (samoistne), • wtórne (objawowe), • neuralgie nerwów czaszkowych, ośrodkowe i samoistne bóle twarzy. Mózg i opony mózgowe nie mają receptorów bólowych, stad nie są czułe na ból. Ból zlokalizowany w głowie pochodzi z naczyń wewnątrz- i zewnątrzmózgowych, dużych żył i zatok żylnych, mięśni głowy i szyi oraz struktur zewnątrzmózgowych (zatok, zębów, oczu, kości czaszki i twarzy, stawów skroniowo-żuchwowych). Pociąganie naczyń, przemieszczenie struktur mózgowych z objawami ciasnoty śródczaszkowej spowodowanej przez guz prowadzi do wzrostu ciśnienia śródczaszkowego, dając ból głowy. Wywiad Dobrze przeprowadzony wywiad z dzieckiem i jego rodzicami jest warunkiem postawienia właściwego rozpoznania. Musi zawierać następujące elementy: • wywiad rodzinny, choroby przebyte, przyjmowane leki, • charakter bólu, • czas trwania oraz częstotliwość, • lokalizację, • porę dnia, • objawy przepowiadające, • czynniki prowokujące, • objawy towarzyszące, • stopień nasilenia bólu, • towarzyszące objawy neurologiczne. Dzieci często nie umieją odpowiedzieć na pytanie o charakter bólu, stąd pomocą w diagnostyce mogą służyć rysunki wykonane na polecenie „narysuj swój ból” (Ryc. 3 i 4). Aby określić nasilenie bólu można posłużyć się skala bólu VAS (visual analoque scale) (Ryc. 5)

412

Ryc. 3. Migrena.

Ryc. 4. Napięciowe bóle głowy.

Ryc. 5. Skala bólu głowy VAS.

Badanie chorego z bólem głowy Badanie musi obejmować pomiar RR, pełne badanie przedmiotowe, neurologiczne, objawy oponowe. Często niezbędna jest również konsultacja okulistyczna, laryngologiczna, ortopedyczna, psychologiczna, psychiatryczna i stomatologiczna. Badania dodatkowe, w tym neuroobrazowanie są konieczne tylko w niektórych typach bólu głowy i będą omawiane w dalszej części podręcznika wraz z charakterystyką poszczególnych typów bólu. Komitet Międzynarodowego Towarzystwa Bólów Głowy w 2004 roku dokonał zmian w klasyfikacji i kryteriach bólów głowy (poprzedni podział ICHD-I pochodzi z 1988 roku). Nie istnieje osobny podział dla dzieci, chociaż niektóre kryteria diagnostyczne się różnią. Bóle głowy samoistne to takie, które są podstawowym objawem chorobowym, a ich przyczyna nie jest znana. Stanowią one około 80% wszystkich bólów głowy. Dzielimy je na 4 grupy: • migrena, • ból głowy typu napięciowego (TTH, Tension Type Headache), • klasterowy ból głowy i inne trójdzielno-autonomiczne bóle głowy, • inne samoistne bóle głowy.

413

4.1. MIGRENA Patogeneza Przyczyna powstawania migreny jest złożona i mimo wielu badań, nadal nie do końca wyjaśniona. Istnieje wiele teorii jej powstawania. Wydaje się, iż jest uwarunkowana wieloczynnikowo. Gen CACNA1A zlokalizowany na krótkim ramieniu chromosomu 19p13 jest odpowiedzialny za migrenę rodzinną połowiczoporaźną. Kolejny gen ATP1A2 zlokalizowany na chromosomie 1q31 jest odpowiedzialny za wymianę jonów Na i K. Mutacje z nim związane pozwalają zaliczyć migrenę do kanałopatii. Najstarsza teoria postawania bólu migrenowego podkreśla tło naczyniowe – zmniejszenie przepływu krwi przez naczynia tętnicze okolicy potylicznej mózgu, rozprzestrzeniające się następnie na całą półkulę. Zjawisku temu towarzyszy depresja aktywności neuronalnej zwana rozprzestrzeniającym się hamowaniem korowym (cortical spreading depression). Podrażnienie włókien nerwowych unerwiających naczynia mózgowe prowadzi impulsy nocyceptywne do zwoju nerwu trójdzielnego. Powoduje to uwalnianie naczynioaktywnych neurotransmiterów, takich jak substancja P (SP), peptyd zależny od geny kalcytoniny (CGRP) i neurokina A (NK-A). Powstaje tzw. zapalenie neurogenne. W trakcie napadu migreny dochodzi do uwolnienia serotoniny z płytek krwi, co powoduje również zaburzenia kurczliwości i przepuszczalności naczyń mózgowych. Rozważa się także nieprawidłowości syntezy serotoniny, zmienioną funkcję receptora serotoninowego oraz zaburzenia układu dopaminergicznego. U chorych na migrenę wykryto również zwiększone stężenie tlenku azotu oraz dysfunkcje kanałów wapniowych. Migrena została podzielona na sześć głównych kategorii • • • • • •

migrena bez aury, migrena z aurą, migrena siatkówkowa, okresowe zespoły dziecięce nazwane prekursorami migreny, powikłania migreny, migrena prawdopodobna.

Migrena bez aury Kryteria migreny bez aury to co najmniej pięć napadów bólu o charakterze pulsującym, umiejscowionym po jednej stronie głowy, nasilającym się przy zwykłej aktywności fizycznej, z towarzyszącymi nudnościami i/lub wymiotami, z foto- i fonofobią. Ból trwa od 4 godzin do 7 dni. Jeśli napady występują co najmniej 15 dni w miesiącu, to należy rozpoznać migrenę przewlekłą. U dzieci migrena może trwać od 2 godzin, a ból nie musi być jednostronny. Migrena z aurą Migrena z aurą to napady bólu głowy (co najmniej dwa), o charakterze migrenowym z towarzyszącymi ogniskowymi objawami neurologicznymi trwającymi 5–60 minut. Objawy neurologiczne mogą wyprzedzać napad bólu, mogą mu towarzyszyć, bądź mogą pojawić się bez bólu. Rozpoznanie migreny z aurą można postawić po wykluczeniu organicznych przyczyn uszkodzenia mózgu. Wymagane jest neuroobrazowanie, aby nie przeoczyć udaru mózgu. Aura może mieć charakter • objawów wzrokowych – mroczki, błyski, świecące punkty, zniekształcenia obrazu, • objawów czuciowych – mrowienia i parestezje głównie w okolicy ust i rąk, • niedowładów – tzw. migrena z porażeniem połowiczym, • objawów z zakresu unaczynienia tylnej jamy czaszki – dyzartrii, zawrotów głowy, szumu usznego, podwójnego widzenia, ataksji czy zaburzeń świadomości – wówczas rozpoznajemy migrenę typu podstawnego.

414

Leczenie migreny Migrena znacznie obniża jakość życia chorych, sprzyja absencji szkolnej. Gdy napady zdarzają się rzadko prowadzi się terapię doraźną, natomiast w migrenie przewlekłej (powyżej 15 dni z objawami w miesiącu) terapię stałą lub profilaktyczną. Najczęściej doraźnie stosowanymi lekami są niesteroidowe leki przeciwzapalne, takie jak diklofenak, ibuprofen, naproksen, meloksykam, ketoprofen, nabumeton lub metamizol. Należy zwrócić uwagę na częstość przyjmowania tych leków ze względu na możliwość wystąpienia bólów głowy związanych z ich nadużyciem (nie częściej niż 8 razy w miesiącu!). Nowymi lekami tej grupy, które stosunkowo niedawno pojawiły się na rynku, są: lizinian acetylosalicylowy, który w preparacie Migpriv stanowi połączenie z metoklopramidem oraz kwas tolfenamowy (Migea). U pacjentów, u których w ciągu dwóch godzin nie osiągnie się znamiennej poprawy, warto rozważyć zastosowanie swoistej terapii przeciwmigrenowej, a mianowicie tryptanów – selektywnych agonistów receptora 5-HT1B/D lub ergotaminy – nieselektywnego agonisty receptora 5-HT1. W ciężkich napadach migreny lekami z wyboru są tryptany: sumatriptan (Imigran), zolmitriptan (Zomig), rizatriptan (Maxalt) oraz eletriptan (Relpax). Leki te można stosować u adolescentów, u dzieci są przeciwwskazane. Leczenie zapobiegawcze ma na celu zmniejszenie częstości napadów i ich intensywności. Profilaktyka powinna być rozważana u pacjentów z częstymi i uporczywymi epizodami migreny. Zalecanymi preparatami są wówczas β-blokery (propranolol), nieswoisty agonista receptora serotoninowego (pizotifen), agoniści kanału wapniowego (flunarizina), leki przeciwdepresyjne (amitryptylina) oraz leki przeciwpadaczkowe (kwas walproinowy). Terapię należy prowadzić przy ścisłej kontroli przez 4–6 tygodni, a średnia kuracja przy dobrej tolerancji powinna trwać około 6 miesięcy. Ostatnie doniesienia na temat skuteczności topiramatu i gabapentyny podkreślają również możliwość ich stosowania w leczeniu zapobiegawczym. Bardzo ważne w leczeniu migreny jest stosowanie dzienniczków samokontroli pacjenta, poznanie czynników sprawczych napadu (np. niektórych pokarmów, porannej hipoglikemii, zbyt długiego snu, lub jego deprywacji). Dzieci i ich rodzice boja się bólu, towarzyszących mu wymiotów, stąd dobry kontakt z lekarzem, wytłumaczenie mechanizmu bólu, uspokojenie chorego jest czasem ważniejsze niż farmakoterapia. W leczeniu stosuje się również metody niekonwencjonalne: aromaterapię, relaksację, psychoterapię, akupresurę, akupunkturę, czy EEG-biofeedback. Leczenie migreny jest złożone, gdyż taka jest również jej etiologia. Okresowe zespoły dziecięce Do okresowych zespołów dziecięcych, często poprzedzających rozwój klasycznej migreny, należą nawracające wymioty, migrena brzuszna oraz napadowe łagodne zawroty głowy. • Nawracające wymioty to epizody nasilonych nudności i wymiotów trwających od 1 do 5 dni bez wyraźnej przyczyny chorobowej związanej z przewodem pokarmowym. • Migrena brzuszna jest obecna u co najmniej 12% dzieci w wieku szkolnym. Terminem tym określa się ból brzucha umiejscowiony w okolicy pępka, tępy, o dużym lub umiarkowanym nasileniu, z towarzyszącymi nudnościami i wymiotami oraz brakiem apetytu. Należy oczywiście wykluczyć przyczyny gastrologiczne oraz padaczkę z napadami częściowymi. • Łagodne zawroty głowy trwają od kilku minut do kilku dni. Dziecko jest przestraszone, szuka oparcia w osobie dorosłej, często jest blade, może, ale nie musi mieć zaburzenia równowagi. Możemy rozpoznać tą dolegliwość po wykluczeniu zaburzeń krążenia mózgowego, nowotworów tylnego dołu czaszki, chorób uszu i błędnika oraz padaczki. Migrena siatkówkowa Migrena siatkówkowa to napady ograniczone do jednego oka pod postacią mroczków, migotań, zaniewidzenia z towarzyszącym migrenowym bólem głowy lub poprzedzającym go co najmniej o godzinę. Rozpoznanie należy postawić po wykluczeniu epizodu przemijających zaburzeń krążenia mózgowego, odklejenia siatkówki czy neuropatii nerwu wzrokowego. Nie należy mylić tego typu migreny z aurą migrenową, w której nie zawsze pojawia się ból głowy. 415

Powikłania migreny • • • • •

Do powikłań omawianej choroby należą: migrena przewlekła – ból głowy o charakterze migreny, trwający co najmniej 15 dni w miesiącu, przez co najmniej 3 miesiące i niezwiązany z nadużywaniem leków, stan migrenowy – napad migreny z fazą bólu trwający ponad 72 godziny, uporczywa aura – objawy neurologiczne utrzymują się ponad tydzień, a badania neuroobrazowe są prawidłowe, migrenowy zawał mózgu – objawy neurologiczne utrzymują się ponad tydzień, a badanie obrazowe wskazuje na udar niedokrwienny mózgu, padaczka migrenowa – padaczka i migrena mogą współistnieć ze sobą. Ból głowy występuje w okresie ponapadowym lub napad padaczkowy może być wywołany bólem migrenowym.

4.2. BÓLE GŁOWY TYPU NAPIĘCIOWEGO Patogeneza Bóle głowy typu napięciowego należą również do samoistnych bólów głowy. Podobnie jak w migrenie etiologia i patofizjologia bólu jest nieznana. Istnieją doniesienia o roli neuroprzekaźników (CGRP, SP) oraz interleukin, jak również tlenku azotu. U chorych z napięciowymi bólami głowy często współistnieje depresja, lęk, somatyzacja. Według klasyfikacji z 2004 roku wyróżnia się trzy podtypy napięciowego bólu głowy: • rzadki ból epizodyczny – epizody zdarzają się rzadziej niż raz w miesiącu, • częsty ból epizodyczny – od 1 do 14 epizodów w miesiącu, • ból przewlekły – co najmniej 15 dni w miesiącu. Objawy kliniczne Ból głowy typu napięciowego ma najczęściej charakter uciskowy, ściskający, trwający od 30 minut do 7 dni, obustronny, o niewielkim bądź umiarkowanym nasileniu, nienasilający się pod wpływem zwykłej aktywności fizycznej. Rzadko towarzyszą mu nudności, wymioty, foto- i fonofobia. Często występuje bolesność szyi i wzmożone napięcie mięśni czepca. Leczenie Leczenie bólu głowy typu napięciowego jest trudne. W pierwszym okresie wykorzystuje się niesteroidowe leki przeciwzapalne. Do leczenia profilaktycznego u dorosłych stosowane są leki przeciwdepresyjne. Staramy się unikać ich u dzieci. Ostatnio wykazano również dużą skuteczność iniekcji toksyny botulinowej (BTX) do mięśni czepca. Nie do przecenienia jest rola fizykoterapii, terapii manualnej kręgosłupa szyjnego, laseroterapii, technik relaksacyjnych i EEG-biofeedbacku.

4.3. KLASTEROWY BÓL GŁOWY I INNE TRÓJDZIELNO-AUTONOMICZNE BÓLE GŁOWY Wprowadzenie pojęcia trójdzielno-autonomiczne bóle głowy wynika z podobnej patofizjologii, pobudzenia układu przywspółczulnego i nerwu trójdzielnego. Obecna klasyfikacja bólów głowy tego typu zawiera następujące jednostki chorobowe: • klasterowy ból głowy, • napadowa hemikrania, 416

• krótkotrwały jednostronny ból głowy o typie neuralgii z przekrwieniem spojówek i łzawieniem

(SUNCT),

• prawdopodobne trójdzielno-autonomiczne bóle głowy. Tabela 4. Klasyfikacja samoistnych bólów głowy Kod ICHD-II 1. 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 2. 2.1 2.2 2.3 2.4 3. 3.1 3.2 3.3

KOD ICD-10NA [G43] [G43.0] [G43.1] [G43.82] [G43.81] [G43.3] [G43.83] [G44.2] [G44.2] [G44.2] [G44.2] [G44.28] [G44.0] [G44.0] [G44.03] [G44.08]

3.4 4. 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8

[G44.08] [G44.80] [G44.800] [G44.803] [G44.804] [G44.805] [G44.80] [G44.80] [G44.80] [G44.2]

Rozpoznanie Migrena Migrena bez aury Migrena z aurą Okresowe zespoły dziecięce nazwane prekursorami migreny Migrena siatkówkowa Powikłania migreny Migrena prawdopodobna Ból głowy typu napięciowego TTH Rzadki, epizodyczny TTH Częsty epizodyczny TTH Przewlekły TTH Prawdopodobny TTH Klasterowe bóle głowy i inne bóle głowy trójdzielno-autonomiczne Klasterowy ból głowy Napadowa hemikrania Krótkotrwały jednostronny ból głowy o typie neuralgii z przekrwieniem spojówki i łzawieniem (SUNCT) Prawdopodobne trójdzielno-autonomiczne bóle głowy Inne pierwotne bóle głowy Pierwotny kłujący ból głowy Pierwotny kaszlowy ból głowy Pierwotny wysiłkowy ból głowy Pierwotny ból głowy związany z aktywnością seksualną Śródsenny ból głowy Pierwotny piorunujący ból głowy Hemikrania ciągła Nowy codzienny ból głowy (NDPH}

Klasterowy ból głowy Zwany dawniej histaminowym bólem głowy lub bólem Hortona. Do rozpoznania konieczne jest wystąpienie co najmniej 5 napadów bólu okolicy oczodołowej, nadoczodołowej lub skroniowej, trwających bez leczenia 5–180 minut, z towarzyszącym łzawieniem, uczuciem zatkania lub wycieku z nosa, wzmożeniem potliwości twarzy oraz zwężeniem źrenicy, szpary powiekowej i obrzękiem powieki po stronie bólu. Zauważono, że częstość napadów nasila się w okresie zimowo-letnim, głównie są to napady nocne i częściej dotyczą mężczyzn. Leczenie klasterowego bólu głowy obejmuje doraźne zwalczanie napadu oraz przerwanie klasteru. Postępowaniem z wyboru w doraźnym zwalczaniu napadu jest 15-minutowa inhalacja czystym tlenem 7 l/min. Skuteczna w postępowaniu doraźnym jest również ergotamina, a obecnie stosuje się iniekcje podskórne sumatriptanu (u dzieci powyżej 12 roku życia). Należy stosować leczenie profilaktyczne. Obejmuje ono stosowanie steroidów, topiramatu i melatoniny. Napadowy połowiczy ból głowy (CPH – Chronic Paroxysmal Hemicrania) Jest to ból głowy podobny w swym charakterze do klasterowego, ale dotyczy częściej kobiet. Istotną cechą różnicującą jest większa częstość napadów (5–20/dobę), krótszy czas ich trwania (2–30

417

minut) oraz brak zwężenia źrenicy. Leczeniem z wyboru jest indometacyna w dawce 150 mg p.o. i 50 mg i.v. Krótkotrwałe jednostronne napady o typie neuralgii z przekrwieniem spojówek i łzawieniem (SUNCT, Short lasting Unilateral Neuralgic form headache attaks with Conjunctival injection and Tearing) Krótkotrwałe jednostronne napady, przypominające neuralgię z przekrwieniem spojówek i łzawieniem), to bardzo rzadko spotykane bóle głowy. Opisane zostały po raz pierwszy w 1989 roku. Są to bóle głowy okolicy oczodołowej, nadoczodołowej i skroniowej trwające 5–240 sekund, występujące 3– 200 razy na dobę z towarzyszącym łzawieniem, przekrwieniem spojówki, obrzękiem i opadaniem powieki. Częściej zdarzają się u mężczyzn, głównie rano i wieczorem. Dotychczas stosowane leczenie (NLPZ, kwas walproinowy) nie wykazało znamiennej skuteczności, są natomiast pojedyncze doniesienia na temat dobrego efektu lamotriginy i gabapentyny.

4.4. INNE SAMOISTNE BÓLE GŁOWY Stanowią one kolejną grupę w klasyfikacji ICHD. W tej grupie umieszczono samoistne bóle głowy wymagające weryfikacji badaniem neuroobrazowym ze względu na obraz kliniczny, który może imitować ból głowy objawowy. Należą tu: • samoistny ból głowy przypominający pchnięcie nożem, • samoistny kaszlowy ból głowy, • samoistny wysiłkowy ból głowy, • samoistny ból głowy związany z aktywnością seksualną, • śródsenny ból głowy, • samoistny piorunujący ból głowy, • ciągły połowiczy ból głowy, • nowowystępujące codzienne przewlekłe bóle głowy. Nowowystępujące codzienne przewlekłe bóle głowy zostały opisane po raz pierwszy w 1986 roku. Cechuje je to, że trwają nieprzerwanie od momentu swego powstawania. Ból jest obustronny o charakterze ściskającym lub uciskającym, o słabym lub średnim nasileniu. Pojawia się u chorych bez wcześniejszych dolegliwości bólowych głowy. U dorosłych częstość występowania tego bólu wśród chorych z przewlekłymi bólami głowy wynosi 1,7–10,8%, a u dzieci 13–35%. Patofizjologia tego schorzenia jest nieznana. Wśród dzieci takimi dolegliwościami prawie połowa podaje poprzedzającą chorobę infekcyjną gorączkową, spowodowaną głównie wirusem Ebstein Barr. Pozostałe przyczyny to: niewielki uraz głowy, operacje, wspinaczka wysokogórska, idiopatyczne łagodne nadciśnienie śródczaszkowe. U dorosłych transformacja z epizodycznych do przewlekłych bólów głowy lub początek nowowystępujących codziennych przewlekłych bólów głowy jest związana z niedoczynnością tarczycy, nadciśnieniem tętniczym, spożywaniem alkoholu częściej niż trzy razy w tygodniu, nadużywaniem leków przeciwbólowych, codziennym spożywaniem kofeiny, infekcjami i stresem. Nerwobóle czaszkowe i bóle twarzy pochodzenia ośrodkowego • • • •

W tej grupie wyodrębniono między innymi następujące typy: neuralgia trójdzielna, neuralgia potyliczna, neuralgia popółpaścowa, migrena okoporaźna. 418

4.5. WTÓRNE BÓLE GŁOWY Wtórne bóle głowy (objawowe) stanowią kolejną szeroką grupę schorzeń. Terminologia używana w ich klasyfikacji jest związana z przyczyną powstania. Klasyfikacja wtórnych bólów głowy 1. Ból głowy spowodowany urazem głowy i/lub szyi: • ostry pourazowy, • przewlekły pourazowy, • ostry pourazowy, spowodowany urazem typu biczowego, • przewlekły pourazowy, spowodowany urazem typu biczowego. 2. Ból głowy spowodowany chorobami naczyniowymi w obrębie czaszki i szyi: • spowodowany krwotokiem podpajęczynówkowym, • spowodowany olbrzymiokomórkowym zapaleniem tętnic. 3. Ból głowy spowodowany nienaczyniowymi chorobami wewnątrzczaszkowymi: • spowodowany idiopatycznym nadciśnieniem wewnątrzczaszkowym, • popunkcyjny ból głowy, • ból spowodowany wysokim ciśnieniem wewnątrzczaszkowym lub wodogłowiem związanym z nowotworem, • ponapadowy (po napadzie drgawek). 4. Ból głowy spowodowany działaniem substancji chemicznych lub ich odstawieniem: • spowodowany tlenkiem węgla, • spowodowany nadużywaniem leków, • spowodowany odstawieniem estrogenów. 5. Ból głowy spowodowany infekcją: • ból głowy związany z infekcją wewnątrzczaszkową, • przewlekły, związany z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. 6. Ból głowy spowodowany zaburzeniami homeostazy. 7. Ból głowy lub twarzy spowodowany zaburzeniami wewnątrzczaszkowymi, chorobami w obrębie szyi, nosa, oczu, uszu, zatok przynosowych, zębów, jamy ustnej lub innych struktur twarzy i czaszki. 8. Ból głowy spowodowany chorobami psychiatrycznymi: • spowodowany chorobami somatyzacyjnymi, • spowodowany chorobami psychotycznymi. Diagnostyka jawowy.

Podstawowym celem badań diagnostycznych jest stwierdzenie, czy ból jest samoistny, czy ob-

Badania neuroobrazowe (TK, MR) pozwolą rozpoznać zmiany niedokrwienne, krwotoczne, zapalenie mózgu, nadciśnienie śródczaszkowe towarzyszące procesom rozrostowym, lub guzom mózgu nienowotworowym. Angio-TK lub MR jest wskazany, gdy podejrzewamy anomalie naczyniowe zarówno żylne, jak i tętnicze. Badanie dopplerowskie naczyń mózgowych (TDS), zwłaszcza z próbą hiperwentylacyjną, ma znaczenie w migrenie (zwiększona reaktywność naczyń mózgowych), jak również w razie podejrzewania zmian naczyniowych. EEG jest istotne przy bardzo krótkich, silnych bólach głowy, które mogą być ekwiwalentem stanów napadowych lub w bólach głowy po napadach padaczkowych. W chorobach zapalnych i rozrostowych może wystąpić ogniskowe zwolnienie czynności podstawowej. Badanie okulistyczne obejmujące ostrość wzroku, pole widzenia, ciśnienie śródgałkowe, ocenę dna oka – pozwoli stwierdzić wadę wzroku, jaskrę, pośrednie objawy nadciśnienia śródczaszkowego, 419

czy zaburzenia pola widzenia, które mogą towarzyszyć guzom skrzyżowania wzrokowego, stanom zapalnym OUN, procesom demielinizacyjnym lub boreliozie. Badania laboratoryjne maja też bardzo różny wachlarz – od podstawowych (morfologia, mocz, poziom glikemii, kał na pasożyty) poprzez biochemiczne (elektrolity, próby nerkowe, wątrobowe, profil cholesterolu i tróglicerydów) po specyficzne badania serologiczne w kierunku kolagenoz, boreliozy czy innych schorzeń przewlekłych. W migrenie przewlekłej niezbędne jest wykonanie ukg, aby wykluczyć niewielki przeciek międzykomorowy. Zaleca się badanie rtg kręgosłupa szyjnego, zwłaszcza dynamiczne, przy nieprawidłowościach budowy szyi lub zaburzeniach jej ruchomości. Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego jest konieczne, jeśli podejrzewa się krwawienia lub neuroinfekcje, a pomiar ciśnienia pmr, gdy przypuszczamy, że powodem dolegliwości może być nadciśnienie. Wspomniane badania nie wyczerpują wszystkich możliwości diagnostycznych, są jedynie próbą zasygnalizowania, jak trudna, czasochłonna i kosztowna może być diagnostyka bólów głowy. Pamiętać jednak należy, że tylko niektóre dzieci wymagają skomplikowanych procedur diagnostycznych, a u większości można postawić rozpoznanie po dokładnie zebranym wywiadzie oraz badaniu pediatrycznym i neurologicznym, którego uzupełnieniem mogą być konsultacje wielu specjalistów, o czym napisano we wstępie. Niektóre bóle głowy są wskazaniem do szybkiej interwencji diagnostycznej i terapeutycznej. Wymagają hospitalizacji, wykonania badań neuroobrazowych, wielu badań biochemicznych, w tym również badania płynu mózgowo-rdzeniowego. Poniżej opisano bóle głowy, które wymagają takiej interwencji. Są to głównie bóle objawowe. • bardzo silny ból występujący po raz pierwszy, • zmiana charakteru bólu głowy lub jego narastanie, • bóle głowy nocne i poranne z wymiotami, • po urazie głowy, • z gorączką, • z padaczką, • z zaburzeniami świadomości, • nieustępujące po środkach przeciwbólowych, • z towarzyszącą zmianą osobowości, • w chorobie nowotworowej, • z objawami neurologicznymi, • z obrzękiem tarczy n. II, • o nietypowym przebiegu klinicznym.

420

5. WODOGŁOWIE Wodogłowie jest stanem, w którym nadmiernie wzrasta objętość i zwykle ciśnienie płynu mózgowo-rdzeniowego, spowodowane zburzeniem proporcji jego produkcji do wchłaniania. Wodogłowie wrodzone pojawia się z częstością 2–5 na 1000 urodzeń. Przyczyna tej wady jest nieznana. Około 2% dziedziczy się z chromosomem X. Większość przypadków wynika z przyczyn nabytych, takich jak uraz, infekcja, krwawienie wewnątrzczaszkowe lub guz mózgu. Częstość wodogłowia nabytego jest nieznana. Patogeneza Wodogłowie dzieli się na 3 typy w zależności od miejsca występowania nieprawidłowości: 1. Zaburzenia produkcji płynu mózgowo-rdzeniowego – jest to najrzadsza przyczyna; splot naczyniówkowy lub nowotwór splotu (brodawczak) produkują nadmierną ilość płynu w stosunku do możliwości jego absorpcji. 2. Absorpcja krążenia płynu mózgowo-rdzeniowego – wodogłowie jest efektem zamknięcia fizjologicznych dróg jego krążenia. Dysfunkcja może dotyczyć każdego z miejsc krążenia (kosmki pajęczynówki, komory, zbiorniki podstawy). Guzy, krwawienie, wady wrodzone wodociągu mózgu lub infekcje również mogą powodować zamkniecie dróg krążenia. 3. Zaburzenia absorpcji płynu mózgowo-rdzeniowego – zespół żyły głównej górnej lub zakrzepica zatok żylnych mózgu utrudnia lub uniemożliwia wchłanianie płynu. Niektórych przypadków wodogłowia nie można jednoznacznie zakwalifikować do konkretnej grupy patofizjologicznej, ponieważ pojawiają się mechanizmy złożone (np. zaburzenia krążenia i absorpcji). Trudne w klasyfikacji są również wodogłowie normociśnieniowe czy rzekomy guz mózgu. Objawy kliniczne Zależą one od wieku dziecka i dynamiki procesu narastania wady. Ostre wodogłowie u niemowląt charakteryzuje się: • wzrostem obwodu głowy, • rozstępem szwów czaszkowych, • tętniącym ciemiączkiem, • poszerzeniem żył na głowie, • objawem zachodzącego słońca, • mogą wystąpić drgawki. Niemowlęta mają problemy z kontrolą głowy, rozwój psychoruchowy może ulec zahamowaniu; są cierpiące, płaczą nieukojonym płaczem, wymiotują. Początkowa drażliwość ustępuje miejsca patologicznej senności. U dzieci starszych objawy są nieco inne: • ból głowy • wymioty • zaburzenia chodu • zaburzenia wzroku • drgawki

421

Jeżeli poszerzeniu ulegnie komora III występuje objaw Perinaud (brak możliwości spojrzenia w górę przy prawidłowych ruchach na boki), porażenie n. VI. Pojawia się tarcza zastoinowa na dnie oka. Następnie narastają objawy z pnia mózgu – śpiączka i zaburzenia hemodynamiczne. Wodogłowia normotensyjnego praktycznie nie spotyka się u dzieci. Sporadycznie może dotyczyć adolescentów. Charakteryzuje się postępującym zaburzeniem chodu, spowolnieniem i demencją. Większość przypadków wodogłowia musi być leczona, zanim pojawią się deficyty neurologiczne. Istnieją jednak sytuacje, kiedy leczenie jest nieskuteczne i się z niego rezygnuje. Należą do nich: • Hydranencefalia, czyli wodomózgowie. • Izolowane powiększenie komór bocznych bez cech nadciśnienia i objawów progresji. Rozwój dzieci jest prawidłowy i brak jest objawów neurologicznych. • Wodogłowie z zaniku (ex vacuo) – powiększenie przestrzeni płynowych spowodowane zanikiem tkanki mózgowej. W tych przypadkach nie ma zaburzeń produkcji/absorpcji, czyli w znaczeniu hydrodynamicznym nie jest to wodogłowie. • Łagodne wodogłowie niemowląt i noworodków – rozwój dzieci jest prawidłowy, są asymptomatyczne, obwód głowy jest prawidłowy, a TK ukazuje łagodne poszerzenie komór i przestrzeni podpajeczynówkowych. Diagnostyka Najważniejszym badaniem diagnostycznym jest neuroobrazowanie. U niemowląt usg pokaże poszerzony układ komorowy bądź krwawienie. TK jest konieczna u dzieci z zarośniętym ciemieniem, ale również u tych, u których wykonano usg i niezbędne jest ustalenie przyczyny wodogłowia przed planowaną operacją. Komory są zwykle poszerzone proksymalnie do zwężenia. Podanie kontrastu może ujawnić guza mózgu lub stan zapalny. Rezonans magnetyczny jest konieczny we wszystkich przypadkach wrodzonego wodogłowia. Pozwoli to wykryć wady wrodzone mózgu (agenezję ciała modzelowatego, zaburzenia migracji neuronalnej, zespól Arnold-Chiari) czy malformacje naczyniowe. Niektóre guzy mózgu można uwidocznić tylko w MR. Punkcję lędźwiową ze zmierzeniem ciśnienia śródczaszkowego należy przeprowadzić po neuroobrazowaniu, jeżeli brak jest cech ostrego nadciśnienia śródczaszkowego (w TK brak cech przesięku płynu). Jeśli w TK są cechy wodogłowia z nadciśnieniem, to wykonanie nakłucia lędźwiowego może powodować wgłobienie migdałków móżdżku do otworu potylicznego wielkiego. Badanie jakościowe płynu pozwoli nam wykryć przyczynę – stan zapalny czy krwawienie podpajęczynówkowe. Prawidłowe ciśnienie płynu wynosi u niemowląt 0,9–7,8kPa (10–80 mmH2O) a u dzieci starszych 4,9–14,7 kPa (50–150 mmH2O). Leczenie Leczenie farmakologiczne ma znaczenie wspomagające tylko w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych (antybiotyki), zakrzepicy zatok żylnych (sterydy i trombolityki) lub krwawieniu śródczaszkowym (upusty płynu, a czasami wymiana płynu za pomocą specjalnego systemu). Stosujemy również leczenie przeciwobrzękowe (20% mannitol, furosemid, acetazolamid). Najbardziej istotne jest jednak leczenie neurochirurgiczne: 1. Wentriculostomia endoskopowa. 2. Zastawka komorowo-otrzewnowa lub obecnie rzadziej – dosercowa. 3. Zbiornik Richama (u tych dzieci, u których występuje stan zapalny lub krwawienie, a wysokobiałkowy (> 150 mg/dl) i/lub zakażony płyn nie może być odprowadzony do otrzewnej. Rokowanie w wodogłowiu jest dobre, jeśli operacja nie odbyła się za późno, a nadciśnienie śródczaszkowe nie poczyniło zniszczenia w OUN. Jeżeli proces trwa długo, aksony istoty białej okołokomorowej ulegają degeneracji. Powikłania zapalne pooperacyjne oraz wodogłowie pozapalne pogar-

422

szają rokowanie. Wodogłowie towarzyszące wadom OUN również rokuje gorzej, zwłaszcza co do rozwoju intelektualnego.

423

6. RZEKOMY GUZ MÓZGU Rzekomy guz mózgu jest nazywany również idiopatycznym nadciśnieniem śródczaszkowym. Etiologia schorzenia nie jest znana, chociaż istnieją hipotezy, co do patofizjologii jego powstawania. Patogeneza Najstarszą teorią powstawania rzekomego guza mózgu jest obrzęk mózgu, co jednak nie znalazło potwierdzenia w badaniach neuroobrazowych. Obecnie uważa się, że u podłoża choroby leży nieprawidłowy odpływ żylny z żył mózgowych, zwężenie zatok żylnych mózgu oraz wtórnie zaburzone wchłanianie płynu mózgowo-rdzeniowego w ziarnistościach pajęczynówki. Wzrost ciśnienia śródczaszkowego per se również pogarsza wchłanianie i rozpoczyna się mechanizm błędnego koła. Niektórzy badacze uważają, iż zwiększony przepływ w tętnicach mózgowych także pogarsza wchłanianie, szczególnie w przypadkach, gdzie nie udowodniono zwężenia naczyń żylnych. Najczęstszymi przyczynami obecności guza rzekomego mózgu u małych dzieci są: • zaburzenia wchłaniania i niedożywienie, • nadmierna podaż witaminy A, • terapia tetracyklinami, • leczenie niedoczynności przytarczyc. • • • • • • • • • •

Inne przyczyny dotyczą głównie adolescentów i dorosłych, a są to: nieregularne menstruacje, otyłość, niewydolność nadnerczy, zespół Cuschinga, niedoczynność przytarczyc, tarczycy, zbyt duże dawki hormonów tarczycy, leki (cymetydyna, kortykosterydy, trimetoprim-sulfametoxazol, nitrofurantoina, lit, pankreatyna), rekombinowany ludzki hormon wzrostu, przewlekła niewydolność nerek, toczeń układowy.

Objawy kliniczne U dzieci, inaczej niż u dorosłych, nie stwierdzono częstszej obecności rzekomego guza mózgu u płci żeńskiej. Otyłość u dzieci także nie jest istotnym czynnikiem sprzyjającym wystąpieniu tego stanu. Niemowlęta i małe dzieci mają inne objawy niż pacjenci w wieku preadolescencyjnym i adolescencji. Są to takie symptomy, jak: • drażliwość, • apatia, • patologiczna senność, • ataksja, • zawroty głowy. W tej grupie wiekowej rzadko stwierdza się obrzęk tarcz n. II i bóle głowy. U dzieci starszych objawy są podobne, jak u dorosłych: • bóle głowy, 424

• • • • •

bóle karku i szyi, obrzęk tarcz n. II (zaniewidzenie, zawężenie pola widzenia obwodowego), porażenie n. VI (dwojenie obrazu), n. VII, zez zbieżny, pulsujący szum w uszach.

Diagnostyka W badaniach neuroobrazowych nie stwierdza się obrzęku mózgu, ale ich wykonywanie jest konieczne do różnicowania tego stanu z wtórnym nadciśnieniem śródczaszkowym. Funkcjonalny MR daje możliwość oceny krążenia płynu mózgowo-rdzeniowego. Badanie okulistyczne – dno oka, pole widzenia, badanie ostrości wzroku ma znaczenie bardzo istotne zarówno w rozpoznaniu guza rzekomego mózgu, jak też w śledzeniu dynamiki procesu. Jeżeli narasta obrzęk tarcz n. II lub zaczyna się zanik tego nerwu, konieczne jest wykonanie operacji neurochirurgicznej, aby chory nie stracił wzroku. Punkcja lędźwiowa z pomiarem ciśnienia śródczaszkowego pozwala stwierdzić nadciśnienie śródczaszkowe i postawić rozpoznanie. Jakościowe badanie płynu jest prawidłowe. Leczenie Stosuje się leki przeciwobrzękowe (mannitol, furosemid, acetazolamid). O konieczności leczenia neurochirurgicznego napisano wcześniej.

425

7. PADACZKA W 2005 r. została opracowana i zalecona do stosowania przez Międzynarodową Ligę Przeciwpadaczkową oraz Międzynarodowe Biuro ds. Padaczki nowa definicja tej choroby: Padaczka to zaburzenie funkcji mózgu charakteryzujące się trwałą predyspozycją do generowania napadów padaczkowych oraz neurobiologiczne, psychologiczne i społeczne skutki tego schorzenia. Aby rozpoznać tę chorobę wymagane jest wystąpienie co najmniej jednego napadu padaczkowego, jeżeli istnieją przesłanki, że istnieje prawdopodobieństwo kolejnych napadów. Poprzednia definicja padaczki zakładała, że muszą być co najmniej 3 napady nieprowokowane. Czynnik prowokowania napadów został z definicji usunięty (np. padaczka odruchowa). Napad padaczkowy jest przerywanym, nagłym, stereotypowym zaburzeniem świadomości, zachowania, emocji, czynności ruchowej, postrzegania lub czucia (które mogą być pojedyncze lub złożone). Obraz kliniczny jest następstwem wyładowań neuronów korowych. Napady padaczkowe mogą pojawić się u dzieci niechorujących na padaczkę w różnych stanach chorobowych. Są to: • gorączka, • hipoglikemia, • zaburzenia elektrolitowe, • urazy głowy, • stany zapalne (zarówno OUN, jak i układowe), • choroby metaboliczne, • uszkodzenia wątroby, • uszkodzenia nerek, • działanie substancji toksycznych, • krwawienie śródczaszkowe. Częstość występowania padaczki u dzieci szacuje się na 0,7–0,8%. Historia Historia padaczki jest tak stara jak ludzkość. Wzmianki o napadach padaczkowych pojawiły się już w Biblii, egipskich papirusach, Kodeksie Hammurabiego, Talmudzie, w pismach starożytnego Rzymu, Bizancjum czy Babilonu. Uważano napady za karę za grzechy, a chorzy byli stygmatyzowani. Człowiek z neolitu wykonywał trepanację czaszki, aby wypuścić złego ducha z chorego, w starożytności przeciwko chorobie stosowano amulety. W niektórych plemionach azjatyckich z kolei napady były traktowane jako dar od boga, a chorzy mogli być szamanami. Hipokrates uważał padaczkę za chorobę, której źródło tkwiło w mózgu. Historia poglądów na tę chorobę i jej leczenie jest odbiciem wiedzy, mentalności i tolerancji społecznej. Stwierdzenie to jest – niestety – aktualne również w XXI wieku.

Rozpoznanie padaczki Rozpoznanie napadów padaczkowych jest bardzo często stawiane tylko na podstawie wywiadu od rodziców, czasami z relacji samego dziecka i naocznych świadków incydentu. Bardo pomocne w procesie diagnostycznym są nagrania video. Pytamy rodziców o stan dziecka przed napadem, o jego aktywność (sen, czuwanie, komputer, hiperwentylacja, fotostymulacja, używki, infekcja, gorączka), pro426

simy o bardzo dokładny opis napadu z chronologią zdarzeń. Rodzice nie zdają sobie sprawy, co jest istotne dla postawienia właściwej diagnozy, stad pozwalamy im mówić, a następnie sami pytamy. • Czy dziecko było przed napadem „inne” (niespokojne, przestraszone, senne, płakało, tuliło się do mamy, wykonywało „dziwne” ruchy stereotypowe, bolał je brzuch) – pytania te stawiamy, aby przynajmniej w przybliżeniu dowiedzieć się, czy wystąpiła aura przed napadem? • Jak wyglądał sam napad? Czy doszło do utraty świadomości, jeżeli tak, to czy nastąpiła najpierw, a potem np. drgawki, czy odwrotnie? • Czy drgawki dotyczyły całego ciała, jego części, czy „wędrowały” i jak? • Czy pojawiły się zaburzenia zwieraczy? • W jakiej porze doby wystąpił napad – w czuwaniu, we śnie, jeżeli tak, to w której jego fazie. Jeżeli we śnie, to czy napad wybudził dziecko i czy go pamięta. • Jeżeli dziecko upadło, to jak – miękko do przodu (napad atoniczny) czy wyprostowane, sztywne do tyłu (toniczny napad). • U dziecka leżącego pytamy, czy było skręcone w którąś stronę, czy miało zrotowaną głowę, kończyny, jak ułożone były gałki oczne (czasami patrzą na ognisko), czy dziecko wydawało dźwięki i jakie (krzyk, śmiech, charczenie). Jak długo trwał napad i poszczególne jego fazy? Pytanie to stawiamy, nie licząc, że uzyskamy rzetelną odpowiedź, pierwszy bowiem w życiu napad padaczkowy u dziecka wywołuje u rodziców panikę oraz zaburzenie realnego postrzegania czasu. • Co działo się po napadzie? – sen ponapadowy, niepamięć, stereotypie, afazja, niedowład (jaki, jak długo?). • U dzieci z napadami nieświadomości pytamy, czy dziecko się na chwile wyłącza i czy można mu ten stan przerwać, np. głośnym klaśnięciem, czy nie. • Podejrzewając napady miokloniczne pytamy, czy dziecko jest „niezdarne” i często coś upuszcza oraz tłucze (zwłaszcza rano). Rodzice, nie zdając sobie sprawy z występowania mioklonii mówią, że dziecku „wszystko leci z rąk”. Jeżeli dane z wywiadu są niepewne, niespójne i budzą wątpliwości, lepiej wstrzymać się z rozpoznaniem padaczki do następnych epizodów, niż stawiać fałszywe rozpoznanie. Nadrozpoznanie wyrządzi bowiem więcej krzywdy dziecku i jego rodzinie, niż pozostawienie dziecka bez diagnozy i leczenia do następnego napadu. Kolejne napady mają najczęściej podobną morfologię, a rodzice przygotowani na nasze pytania potrafią zrelacjonować więcej. Nigdy nie zbieramy wywiadu w pośpiechu, zawsze, nawet po kolejnym napadzie, pytamy o jego przebieg, nie zadowalamy się stwierdzeniem, że był taki jak zawsze. Nowy opis napadu może nam dostarczyć istotnej informacji diagnostycznej, a tym samym – pomóc we właściwej terapii. Wywiad w padaczce, jak zresztą w wielu schorzeniach, musi zawierać dane ciążowo-porodowe, wywiad rodzinny, przebieg rozwoju psychoruchowego dziecka (czy jest postęp, czy regres w rozwoju), przebyte choroby i urazy głowy, wiek zaobserwowania pierwszych napadów, przebieg dotychczasowego leczenia, jeśli już zostało wdrożone (leki, dawki, objawy niepożądane), analizę dotychczas przeprowadzonych badań dodatkowych. Rozpoznanie różnicowe padaczki W dzieciństwie i wieku młodzieńczym występuje wiele stanów, których obraz kliniczny może sugerować padaczkę i mylnie być tak rozpoznanych. Epizody bez zaburzonej świadomości: • drżenia, • dreszcze, • łagodne mioklonie niemowląt, • łagodny napadowy kręcz szyi, • refluks żołądkowo-przełykowy (zespól Sandifera), • łagodne napadowe zawroty głowy (wariant migreny), • stereotypie, • tiki, • napadowa chreoatetoza, 427

• napady paniki, • dystonie. • • • • • • • • • • • • •

Epizody przebiegające z utratą świadomości: napady afektywnego bezdechu, omdlenia, zespół long q-t, migrena, narkolepsja, majaczenie, stany pomroczne, ostra psychoza, natręctwa i kompulsje, choroby metaboliczne, zatrucia lekami i substancjami psychoaktywnymi, napady konwersyjne, zespół Münchausen.

Diagnostyka często jest trudna, wymaga przeprowadzenia wielu badań dodatkowych, często w warunkach szpitalnych. Najistotniejsze wydaje się jednak video-EEG, które pozwala skorelować obraz kliniczny z zapisem EEG w czasie rzeczywistym. Patogeneza Patogeneza padaczki jest złożona, ponieważ istnieje wiele jej typów, różna też jest ich etiologia. Obecnie znanych jest 14 genów odpowiedzialnych za wystąpienie padaczek idiopatycznych. Większość koduje podjednostki kanałów jonowych. Mutacje w podjednostkach kanałów sodowych, wapniowych, potasowych i chlorowych są związane z różnymi formami padaczek uogólnionych. Mutacje te zaburzają funkcjonowanie receptorów GABA, nikotynowych, czy acetylocholinowych. Genetycznie uwarunkowane padaczki to między innymi: padaczka uogólniona z napadami gorączkowymi, nocna padaczka płata czołowego dziedzicząca się autosomalnie dominująco, łagodne rodzinne drgawki noworodkowe i epizodyczna ataksja typu 1 z napadami częściowymi, zespół Lennoxa-Gastauta, zespół Draveta). Choroby wrodzone z padaczką w obrazie klinicznym (padaczki objawowe) dziedziczą się nie tylko wg praw Mendla, mogą być sprzężone z chromosomem X (niedobór OTC, zespół Menkesa, Retta) lub związane z dziedziczeniem mitochondrialnym (MELAS, MERRF). Część padaczek idiopatycznych związana jest z nieprawidłowościami cytogenetycznymi. Predyspozycje genetyczne związane z koncepcją genów podatności mogą odgrywać rolę we wszystkich postaciach padaczki, dziedzicznych i nabytych. Stopień epileptogenności może być powiązany z zaburzeniami ekspresji zespołu powiązanych genów. Koncepcje genetyczne dotyczą nie tylko dziedziczenia, lecz także lekooporności i farmakodynamiki leków. Chociaż zespoły padaczkowe różnią sie patofizjologicznie, to proces epileptogenezy jest podobny. Zaburzenia równowagi neurochemicznej miedzy GABA a glutaminianem prowadzą do nadwrażliwości neuronów, które reagują zwiększona pobudliwością i synchronią wyładowań. W procesie tym biorą również udział neurotransmitery katecholaminergiczne i peptydy opioidowe. Jeżeli propagacja neuronów jest odpowiednio duża, występuje napad kliniczny. Powtarzające się wyładowania „uczą” mózg reagowania napadami. Zjawisko to, znane pod nazwa kindlingu zostało wprowadzone w latach 60. poprzedniego stulecia na podstawie badań u zwierząt i jest najstarsza teorią epileptogenezy.

428

Napady padaczkowe Napady dzielimy na uogólnione i częściowe. Uogólnione to takie, w których świadomość jest zniesiona od początku napadu, a nieprawidłowe wyładowanie w neuronach jest synchroniczne i obejmuje całą korę mózgową. Częściowe dzielą się na proste – z zachowaną świadomością i złożone, w których świadomość jest zaburzona lub zniesiona. Napad częściowy może się uogólnić, mówimy wówczas o napadzie częściowym wtórnie uogólnionym. Wyładowanie dotyczy tylko części kory, a następnie może się rozprzestrzeniać na głębokie struktury podkorowe (wtórne uogólnienie). W EEG napad widoczny jest jako nieprawidłowa aktywność elektryczna o zmienionym woltażu (amplitudzie), o określonym początku i końcu. Napad częściowy dotyczy określonego obszaru mózgu, a uogólniony – jak sama nazwa wskazuje – obejmuje cały mózg. Podział napadów padaczkowych I. Napady częściowe A. Napady częściowe proste. 1. Z objawami ruchowymi: • ruchowe ogniskowe bez marszu, • ruchowe ogniskowe z marszem Jacksonowskim, • adwersyjne, • posturalne, • wokalne. 2. Somatosensoryczne lub tylko sensoryczne: • somatosensoryczne, • wzrokowe , • słuchowe, • węchowe, • smakowe, • zawroty głowy. 3. Z objawami autonomicznymi. 4. Z objawami psychicznymi: • dysfazja, • dysmnezja, • zaburzenia poznawcze, • zaburzenia afektywne, • iluzje, • halucynacje ustrukturalizowane. B. Napady częściowe złożone. 1. Napady proste częściowe poprzedzone zaburzeniem świadomości: • z prostymi objawami, • z automatyzmami. 2. Zaburzeniem świadomości na początku • tylko z zaburzeniami świadomości, • z automatyzmami. C. Zaczynające się, jako częściowe, przechodzące we wtórnie uogólnione. 1. Proste napady częściowe przechodzące do uogólnionych. 2. Napady częściowe złożone przechodzące do uogólnionych. 3. Napady proste ewoluujące do częściowych złożonych, a następnie do uogólnionych.

429

II. Napady uogólnione: 1. Typowe napady nieświadomości: • tylko zaburzenie świadomości, • z łagodną komponentą kloniczną, • z komponentą atoniczną, • z komponentą toniczną, • z automatyzmami, • z objawami autonomicznymi. 2. Atypowe napady nieświadomości. 3. Miokloniczne. 4. Kloniczne. 5. Toniczne. 6. Toniczno-kloniczne. 7. Atoniczne (astatyczne). Napady nieświadomości – wyglądają jak chwilowe zamyślenie (trwają do 20 s.) dziecko przerywa wykonywaną czynność, a następnie ją kontynuuje, zastyga na chwilę, zmienia się mimika twarzy, czasami nieznacznie opada głowa, czasami towarzyszą im stereotypie rąk, czy mruganie oczami (mioklonie oczu). Napady miokloniczne – to szybkie zrywania mięśniowe o małej amplitudzie i dużej częstotliwości. Mogą występować w seriach, obejmować całe ciało, lub jego część (mioklonie uogólnione, segmentarne, ogniskowe). Czasami przybierają formę pojedynczych szarpnięć. Napady kloniczne – w odróżnieniu od mioklonii mają dużą amplitudę, ale małą częstotliwość, obejmują najczęściej cale ciało. W świadomości społecznej tak wyglądają „typowe drgawki”. Napady toniczne – uogólniony wzrost napięcia mięśni prostowników ze skurczem tonicznym. U dziecka leżącego następuje odgięcie głowy do tyłu, wyprost kończyn, a u stojącego upadek sztywnego ciała do tyłu. Napady toniczno-kliniczne – najpierw faza toniczna, następnie kloniczna. Uważane przez rodziców, często również przez lekarzy niezajmujących się problematyką padaczki, za „typowe napady padaczkowe”. Świadomość tę zawdzięczamy literaturze, filmom historycznym (chorych z napadami toniczno-klinicznymi uważano za opętanych przez złe moce). Napady atoniczne – utrata napięcia mięśniowego z przewagą zginaczy. Dziecko stojące upada miękko do przodu, jakby mu „podcięło nogi”, czasami się tylko potyka, siedzącemu opada gwałtownie głowa. Napady te są związane z częstymi urazami głowy, nierzadko istnieje konieczność noszenia przez dzieci kasków ochronnych. Powtarzające się napady padaczkowe wywołane przez gorączkę, zaburzenia elektrolitowe, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub mózgu, krwawienie itp. nie są klasyfikowane jako padaczka, dopóki nie zaczną się powtarzać po ustaniu wywołującego je czynnika. Napady jednak mogą być izolowane i nigdy się nie powtórzyć lub mogą być przewlekłą manifestacją uszkodzonej funkcji neuronów. Trwałe uszkodzenie tej funkcji może być spowodowane encefalopatią niedotlenieniowo-niedokrwienną, udarem w życiu płodowym, może być objawem zespołu genetycznego, postępującej choroby zwyrodnieniowej, neurometabolicznej lub guza mózgu. Etiologia padaczek Ze względu na przyczynę, padaczki dzielimy na: • idiopatyczne – przyczyna ich nie jest znana lub udowodniono tło genetyczne, • padaczki skrytopochodne (kryptogenne) – istnieje prawdopodobna, ale niezidentyfikowana przyczyna, • padaczki objawowe (wtórne) – w których znana jest przyczyna padaczki. 430

Padaczki objawowe są wtórne do procesu toczącego się w ośrodkowym układzie nerwowym. U dzieci prawie połowa z nich jest związana przede wszystkim z przyczynami przedporodowymi (wewnątrzmaciczne urazy i infekcje, wady rozwojowe kory mózgowej, zespoły nerwowo-skórne, choroby metaboliczne, nieprawidłowości genetyczne lub chromosomowe). Kolejna grupa przyczyn padaczki to patologia okresu okołoporodowego (krwawienia, encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna, infekcje TORCH). Wiele chorób neurometabolicznych może wywoływać napady padaczkowe. Schorzenia te zwykle przebiegają dość dramatycznie w okresie noworodkowym i wczesnego niemowlęctwa, ale niektóre z nich rozwijają się podstępnie, prowadząc w wieku późniejszym do regresu rozwoju i padaczki lekoopornej. Postępujące choroby neurometaboliczne z padaczką • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •

kwasica argininobursztynianowa, deficyt biotynidazy, choroba syropu klonowego, cytrulinemia, deficyt transkarbamylazy ornitynowej, niedobór syntetazy wielokarboksylowej, ketotyczna i nieketotyczna hiperglicynemia, galaktozemia, niedobór kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej, deficyt oksydazy siarczynowej i kofaktora molibdenowego, zaburzenia cyklu mocznikowego, choroba Alpersa, choroba Menkesa, choroba Gauchera, choroba Niemann-Picka, zespół Zelwegera, kwasica glutarowa typ I, kwasica metylomalonowa, homocystynuria, neuroceroidolipofuscynozy (NCL), choroba Schindlera, kwasica propionowa, wrodzone choroby glikozylacji CDG, zespół Retta, choroba Lafora, gangliozydoza GM2, galaktosjalidoza, sjalidoza I, MELAS/MERRF, zespół Lesch-Nyhana, zespół Cockayne’a.

Jeżeli rozpoznamy padaczkę, zdefiniujemy rodzaj napadu/napadów padaczkowych, kolejnym krokiem jest określenie zespołu padaczkowego. Są one zdefiniowane przez Międzynarodową Ligę Przeciwpadaczkową oraz Międzynarodowe Biuro ds. Padaczki. Rozpoznajemy na podstawie: • rodzaju napadów, • wieku występowania pierwszego napadu, 431

• charakterystycznego zapisu EEG, • wywiadu rodzinnego, • zespołu neurologicznego.

Określenie zespołu padaczkowego jest możliwe w opinii różnych autorów u 30-80% dzieci. Jest ono istotne ze względu na rokowanie, wybór leczenia oraz określenie prawdopodobnej etiologii. Zespoły padaczkowe dzielą się zależnie od pochodzenia topograficznego (podobnie jak napady) na częściowe i uogólnione, a ze względu na etiologię na objawowe, skrytopochodne i idiopatyczne. Dokładniej zostaną omówione tylko niektóre z nich, te, z którymi pediatra może mieć do czynienia w swojej pracy. Łagodne rodzinne drgawki noworodkowe Jest to rzadkie schorzenie, dziedziczące się autosomalnie dominująco. Locus genowe znajduje się prawdopodobnie na długich ramionach chromosomu 20 lub 8. Nazywane są również napadami 5 dnia. Występują miedzy 1 a 7 dniem życia, mają charakter kloniczny, rzadziej toniczny, dotyczą dzieci urodzonych o czasie, bez odchyleń w badaniu neurologicznym. Rokowanie jest dobre, zwykle kończą się po 6 miesiącu życia, chociaż w niektórych przypadkach rozwijają się inne padaczki. W leczeniu zwykle stosuje się fenobarbital. Drgawki zależne od pirydoksyny Mogą zaistnieć już wewnątrzmacicznie, a po urodzeniu od 1 do 3 doby. Napady mają charakter miokloniczny, toniczny, kloniczny. W EEG obserwuje się wieloogniskowe wyładowania lub wyładowanie-cisza. Leczeniem z wyboru jest vit. B6 50–100 mg/dzień. Próba z dożylną pirydoksyną powoduje zwykle natychmiastowe ustąpienie napadów oraz normalizacje EEG. Rokowanie nie jest dobre, dzieci mimo wcześnie wdrożonego leczenia zwykle mają deficyty neurologiczne i opóźnienie rozwoju. Wczesne encefalopatie padaczkowe z zapisem cisza-wyładowanie Należą do tej grupy zespoły padaczkowe o złym rokowaniu, zwykle objawowe (spowodowane wadami OUN, chorobami neurometabolicznymi i genetycznymi). Napady pojawiają się w pierwszych dniach po urodzeniu, mają charakter miokloniczny, toniczny lub toniczno-kloniczny. EEG ma charakterystyczny obraz cisza-wyładowanie. Dzieci mają ciężkie deficyty neurologiczne, opóźnienie psychoruchowe. Leczenie jest mało skuteczne mimo stosowanych wielu leków przeciwpadaczkowych (lpp). Zespół Westa Jest padaczką zwykle objawową lub skrytopochodną. Początek napadów przypada na 4–5 miesiąc życia. U podłoża tego zespołu leżą encefalopatie postępujące lub stacjonarne (wady rozwojowe, zaburzenia neurometaboliczne, choroby nerwowo-skórne, encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna). Napady mają charakter skłonów lub skurczów zgięciowych, stad często używa się takiego określenia. Dziecko ma najczęściej serie napadów, które nasilają się przy wybudzaniu i zasypianiu. Rodzice często relacjonują, że dziecko jest „silne i próbuje siadać”, chociaż ani wiek kalendarzowy, ani rozwojowy, ani wzorzec siadania nie jest właściwy. Podczas napadu dziecko gwałtownie przygina głowę do tułowia, zgina kończyny górne, dolne mogą być przygięte do tułowia lub wyprostowane. Czasami występują napady z odgięciem głowy do tyłu – napady hiperekstensyjne. Zapis EEG to najczęściej hipsarytmia. Terapia jest trudna, często nieskuteczna. W leczeniu stosuje się ACTH, wigabatrynę, benzodwuazepiny, kwas walproinowy. Rokowanie jest złe. Dzieci zwykle są opóźnione w rozwoju i mają trwałe deficyty neurologiczne. Padaczka ta ewoluuje z wiekiem w zespół Lennoxa-Gastauta. Określenia z. Westa używamy dla padaczek objawowych i kryptogennych, natomiast napady o podobnej morfologii, ale idiopatyczne nazywamy napadami skłonów. Rokowanie w nich jest dobre, dzieci rozwijają się prawidłowo, a napady poddają się leczeniu, zwykle steroidami. Niektórzy autorzy nie podzielają tego poglądu i używają określenia zespół Westa idiopatyczny.

432

Zespół Lennoxa-Gastauta Zespół padaczkowy genetycznie uwarunkowany, u podłoża, którego leży defekt kanałów jonowych, zdarza się rzadko (1–5% wszystkich padaczek). Pierwsze napady pojawiają się od 1 do 8 rż. z nasileniem miedzy 3 a 5 rż. Często wcześniej rozpoznawano u dziecka zespół Westa. W zespole tym obserwuje się zarówno napady toniczne, jak i miokloniczne, atoniczne oraz nietypowe napady nieświadomości. Powszechnie uważa się, że nie ma zespołu Lennoxa-Gastauta bez napadów tonicznych. Napady atoniczne powodują upadki dziecka (drop attacks) i zwiększają liczbę urazów głowy. W EEG najbardziej charakterystycznym grafoelementem jest wolna iglica-fala (do 2 Hz). Bardzo często u dzieci pojawia się stan padaczkowy. Zespół ten jest skrytopochodny lub objawowy, stąd niezbędna jest podobnie jak w z. Westa – szeroka diagnostyka metaboliczna, genetyczna oraz neuroobrazowanie. Leczenie jest nieskuteczne, wymaga stosowania politerapii, a rokowanie złe – dzieci są upośledzone umysłowo i mają zaburzenia neurologiczne. W miarę upływu czasu i trwania napadów padaczkowych obserwuje się regres w rozwoju dziecka dotkniętego tym zespołem. Dziecięca padaczka z napadami nieświadomości Ten zespół padaczkowy jest stosunkowo częsty, szacuje się go na 5–8% wszystkich padaczek. Można go zaobserwować u dzieci w wieku 3–12 lat ze szczytem występowania w 6–7 rż. Padaczka ta dotyczy dotychczas zdrowych dzieci o prawidłowym intelekcie i bez objawów neurologicznych. Napady są bardzo charakterystyczne – jest to krótkotrwała utrata świadomości o ostrym początku i końcu napadu, który nie trwa dłużej niż 20 sekund. Dziecko przerywa wykonywaną czynność, „wyłącza się” na chwilę. Ponieważ do tych napadów może dochodzić kilkadziesiąt razy w ciągu doby, dzieci mogą mieć trudności szkolne (rozumienie oraz pisanie ze słuchu), uchodzą za dzieci, które nie uważają i się „zagapiają”. Napady prowokowane są hiperwentylacją, stad możliwość wywołania ich podczas badania w warunkach ambulatoryjnych. W EEG notuje się zespoły iglica-fala o częstotliwości 3 Hz. Wyładowania aktywuje się przez HV przez usta. Padaczka ta nie wymaga diagnostyki neuroobrazowej ani metabolicznej. Rokuje dobrze, leczy się również dobrze, najczęściej kwasem walproinowym. Łagodna dziecięca padaczka z iglicami w okolicy centralno-skroniowo-środkowej Jest częstą padaczką (10–15% wszystkich padaczek dziecięcych). Wiek występowania to 3–13 lat, ze szczytem między 7 a 9 rż. Dotyczy dzieci prawidłowo rozwiniętych, bez deficytów neurologicznych. Dziedziczy się wieloczynnikowo. Jest padaczką łagodną nie tylko z nazwy, bowiem napady, nawet nieleczone, ulegają wyciszeniu w okresie pokwitania. Napady w tym zespole są częściowe, ze względu na lokalizację ogniska w okolicach bruzdy Rolanda mają charakter czuciowo-ruchowy. Pojawiają się we śnie lub senności, dotyczą mięśni gardła, języka, policzków, czasem również kończyny górnej, rzadziej dolnej. Wywiad zebrany od rodziców jest bardzo charakterystyczny. Rodziców budzi charczenie dziecka, widzą wykrzywioną buzię, czasami klonie kończyny, po napadzie może pojawić się niedowład. Dziecko jest najczęściej przytomne, wie, co się dzieje, ale nie może mówić. Po napadzie relacjonuje jego przebieg. W EEG występują iglice w okolicy rolandycznej jedno- lub obustronnie, szczególnie we śnie spontanicznym. Poza EEG diagnostyka jest zbędna. Leczenie tej padaczki jest sprawą kontrowersyjną, bowiem napady ustępują samoistnie. Decyzja, co do terapii, musi być zawsze wyważona, konsultowana z rodzicami, samym dzieckiem. Za leczeniem przemawiają częste napady oraz strach, jak one budzą u rodziców i dziecka, prowadzący do niewłaściwych postaw rodzicielskich i zaburzeń emocjonalnych. Złośliwi neurolodzy twierdzą, że gdyby neurolog dziecięcy nie leczył padaczki rolandycznej, to w ogóle nie miałby sukcesów! Częściowe idiopatyczne padaczki z wyładowaniami w okolicy potylicznej Z nazwy wynika, iż padaczka jest łagodną, dotyczy dzieci o prawidłowym intelekcie, bez zaburzeń neurologicznych.

433

Wyróżnia się dwa zespoły – o wczesnym i późniejszym początku. Obraz kliniczny napadów różni się. W zespole o wczesnym początku napad przebiega ze zwrotem gałek ocznych, wymiotami i najczęściej jednostronnymi drgawkami. W zespole o późniejszym początku napad przebiega z zaburzeniami wzroku, omamami wzrokowymi lub zaniewidzeniem, po omamach występują drgawki, a u części chorych migrenowy ból głowy. W różnicowaniu należy brać pod uwagę zmiany organiczne z zakresu tylnego dołu czaszki, stąd konieczne są badania neuroobrazowe i naczyniowe. W EEG stwierdza się iglice w okolicy potylicznej, nasilające się w ciemności lub po zamknięciu oczu. W leczeniu stosuje się karbamazepinę. Zespół nabytej afazji z padaczką (zespół Landau-Kleffnera) Jest to rzadki zespół padaczkowy. Dotyczy dzieci w wieku 2–10 lat ze szczytem zachorowań w wieku 5–7 lat. Napady nie są częste, zwykle toniczno-kloniczne, częściowe ruchowe lub złożone. Po napadach występuje afazja sensoryczna i motoryczna. Mimo iż napady ustępują, afazja pozostaje i zaburza trwale funkcjonowanie dziecka. W EEG obserwuje się zlokalizowane lub uogólnione iglice, zespoły iglica-fala, a we śnie bioelektryczny stan padaczkowy. W leczeniu stosuje się sterydy i kwas walproinowy. Padaczka z ciągłymi wyładowaniami zespołów iglica-fala wolna w czasie snu wolnofalowego Zespół ten jest zbliżony do zespołu Landu-Kleffnera, jednak przebiega bez afazji. Dzieci rozwijające się prawidłowo, w momencie wystąpienia bioelektrycznego stanu padaczkowego tracą zdobyte funkcje, pojawiają się zaburzenia ruchowe, emocjonalne (nadpobudliwość, zespół autystyczny). Mogą występować wszystkie rodzaje napadów (poza tonicznymi) lub napady klinicznie się nie ujawniają. Mimo iż padaczka ustępuje zwykle ok. 11 rż., pozostaje upośledzenie umysłowe. Jest to zespół padaczkowy, który wymaga diagnostyki metabolicznej (szczególnie te dzieci, u których dominuje regres i objawy neurologiczne, a nie napady). Jest to jedyna padaczka, gdzie „leczymy zapis EEG”. Młodzieńcza padaczka z napadami nieświadomości Zespół ten jest podobny do dziecięcej padaczki z napadami nieświadomości, ale pojawia się później (10–17 rż.), a napady nieświadomości współistnieją z napadami toniczno-klonicznymi nasilonymi podczas budzenia. Powód zgłoszenia się rodziców do lekarza to napady toniczno-kloniczne, a nie „zagapianie”, jak w zespole obserwowanym u młodszych dzieci. Padaczka dotyczy dotychczas zdrowych, prawidłowo rozwiniętych dzieci. W EEG występują zespoły iglica-fala 3,5–4,5 Hz, wrażliwe na HV. Rokowanie co do opanowania napadów jest dobre. Zwykle uzyskuje się remisję po zastosowaniu kwasu walproinowego, ale ze względu na częste nawroty napadów, leczy się praktycznie przez całe życie. Młodzieńcza padaczka miokloniczna (Janza) Jest to najczęstszy zespół padaczkowy w okresie młodzieńczym (5–10% wszystkich padaczek).Objawy pojawiają się u dotychczas zdrowych, prawidłowo rozwiniętych dzieci w wieku 8–26 lat, ze szczytem występowania w 12–16 rż. Napady mają charakter pojedynczych lub gromadnych mioklonii, przeważnie kończyn górnych. U 90% chorych dołączają się napady toniczno-kloniczne związane z deprywacją snu lub po obudzeniu. Padaczkę charakteryzuje duża fotowrażliwość, stąd często pierwszy napad dotyka chorych na dyskotece. Mimo iż obraz kliniczny jest charakterystyczny, to jest to często niewłaściwie rozpoznawany zespół padaczkowy. Pojedyncze mioklonie, którym towarzyszy wypadanie przedmiotów z rąk, nie są uświadamiane ani przez rodziców, ani pacjentów jako napady. Dzieci są ganione, że ciągłe coś tłuką, że wszystko „wypada im z rąk”. Do lekarza zgłoszą się z powodu napadów toniczno-klonicznych, a nie mioklonii. Jeżeli nie spytamy o ową „niezgrabność”, to postawimy błędne rozpoznanie. W EEG obserwuje się uogólnione wyładowania iglic lub wieloiglic-fala i dużą fotowrażliwość. Etiologia jest złożona, ale podkreśla się rolę czynnika genetycznego (chromosom 6 i 15). Roko-

434

wanie co do opanowania napadów jest bardzo dobre. Zwykle ustępują one po VPA lub lamotryginie (LTG), ale leczenie prowadzi się przez całe życie. Padaczka z napadami uogólnionymi toniczno-klonicznymi okresu budzenia Częstość występowania szacuje się na 1–5% wszystkich padaczek, a wiek ujawnienia pierwszych napadów to 6–20 lat. Napady mają charakter toniczno-kloniczny i obserwuje się je po przebudzeniu rannym (do 2 godzin), w nocy po przebudzeniu, po drzemce lub rozluźnieniu psychicznym. Występują rzadko – kilka razy do roku. Podobnie jak inne padaczki idiopatyczne, dotyczą dotychczas zdrowych dzieci. Nie upośledzają intelektu, dobrze poddają się leczeniu kwasem walproinowym (VPA) lub lamotrygina (LTG), ale po odstawieniu leczenia napady często nawracają. W EEG międzynapadowym może nie być zmian, natomiast po deprywacji snu pojawiają się zespoły iglica-fala lub wieloiglice-fala. Padaczki odruchowe Napady w padaczkach odruchowych wyzwalane są przez swoiste bodźce lub sytuacje. Częsta jest fotowrażliwość. Opisano wiele takich zespołów: • padaczka wywołana grami komputerowymi, • padaczka czytania, • wywołana muzyką, • w czasie jedzenia, • wywołana zanurzeniem w ciepłej lub zimnej wodzie, • indukowana matematyką lub liczeniem, • padaczka z zaskoczenia. Przytoczone powyżej zespoły padaczkowe nie wyczerpują obowiązującej od 1989 r. (z poprawkami z 2001 r.) klasyfikacji padaczek. Epileptologia jest ogromną dziedziną medycyny, stąd konieczność zastosowania selekcji zespołów w tym opracowaniu. Poniżej przytoczono klasyfikację padaczek z 1989 r. z modyfikacjami z 2001 r. 1. Padaczki i zespoły związane z umiejscowieniem ogniska (częściowe). Samoistne • łagodna dziecięca padaczka z iglicami w okolicy centralno-skroniowo-środkowej, • padaczka dziecięca z wyładowaniami potylicznymi o wczesnym początku, • padaczka dziecięca z wyładowaniami potylicznymi o późniejszym początku, • łagodne częściowe padaczki niemowlęce. Objawowe • płata skroniowego, • płata czołowego, • płata ciemieniowego, • płata potylicznego, • przewlekła postępująca padaczka ciągła u dzieci, • padaczki skrytopochodne. 2. Padaczki i zespoły uogólnione. Samoistne • łagodne rodzinne drgawki noworodków, • łagodne drgawki noworodków, • łagodna miokloniczna padaczka niemowląt, • dziecięce padaczka nieświadomości, • młodzieńcza padaczka nieświadomości, • młodzieńcza padaczka miokloniczna, • padaczka z napadami uogólnionymi toniczno-klonicznymi okresu budzenia.

435

Skrytopochodne lub objawowe • zespół Westa, • zespół Lennoxa-Gastauta, • padaczka z napadami miokloniczno-astatycznymi, • padaczka z mioklonicznymi napadami nieświadomości. Objawowa Etiologia nieswoista • wczesna miokloniczna encefalopatia, • wczesna niemowlęca encefalopatia padaczkowa z zapisem typu SBA. Swoiste zespoły • wady rozwojowe mózgu, • wrodzone błędy metabolizmu, • drgawki pirydoksynozależne. 3. Padaczki i zespoły nieokreślone, ogniskowe lub uogólnione Z napadami zarówno uogólnionymi, jak i ogniskowymi: • napady noworodkowe, • ciężka padaczka miokloniczna niemowląt, • padaczka z ciągłymi wyładowaniami zespołów iglica-fala wolna w czasie snu wolnofalowego, • zespół nabytej afazji z padaczką (zespół Landau-Kleffnera), • inne nieokreślone padaczki, • bez wyraźnych cech uogólnionych albo ogniskowych. 4. Inne zespoły • padaczki odruchowe, • drgawki gorączkowe, • napady izolowane, • izolowany stan padaczkowy.

Diagnostyka Fundamentalną rolę w diagnostyce odgrywa dobrze zebrany wywiad i badanie neurologiczne. Ważne jest również nagranie video napadu dokonane przez rodziców. Kolejnym etapem diagnozy jest badanie EEG wykonywane w czuwaniu, we śnie, po deprywacji snu, z zastosowaniem technik aktywacyjnych, czyli hiperwentylacją przez nos lub usta oraz fotostymulacją. Lekarz opisujący badanie EEG ocenia podstawową czynność bioelektryczną (odpowiednia lub nieodpowiednia dla wieku), obecność nieprawidłowych patografoelementów (iglice, wieloiglice, zespoły iglica-fala, fale ostre, fale wolne), sposób ich występowania (zmiany uogólnione, zlateralizowane, ogniskowe) ich amplitudę (µV) oraz częstotliwość (Hz). W badaniu snu oceni czynność bioelektryczną snu. W podsumowaniu napisze, czy zapis jest prawidłowy, w granicach normy dla wieku, czy nieprawidłowy (nieodpowiedni do wieku, nienapadowy lub napadowy). W określeniu ogniskowego lub uogólnionego charakteru napadu oraz odróżnieniu prawdziwego napadu od psychogennego nieocenioną rolę odgrywa video-EEG, czyli jednoczasowa rejestracja napadu i zapisu EEG. Badanie MR mózgu należy przeprowadzić u dzieci z padaczkami częściowymi, z deficytami neurologicznymi, z oznakami chorób nerwowo-skórnych, z objawami choroby postępującej. Jeżeli nie ma możliwości wykonania MR, robimy TK. Neuroobrazowanie jest konieczne u dzieci, u których napady wróciły po początkowe dobrej kontroli, i/lub zmieniły morfologię. W celu lokalizacji ogniska padaczkowego przy kwalifikacji do leczenia operacyjnego przeprowadza się badanie SPECT i PET. Badanie SPECT wykonywane międzynapadowo ukaże nam ognisko hipoperfuzji, natomiast śródnapadowo – ognisko hiperperfuzji odpowiadające ognisku padaczkowemu.

436

W badaniu PET ognisko padaczkowe widoczne jest jako hipometaboliczne dla glukozy, natomiast hipermetaboliczne dla alfa-metyl-L-tryptofanu. U dzieci z podejrzeniem choroby zwyrodnieniowej, neurometabolicznej lub genetycznej diagnostyka obejmuje szeroki panel badań: • MR mózgu, • MRS, • EEG, • przewodnictwo w nerwach obwodowych (ENG), potencjały wywołane, • badanie dna oczu i ocena soczewki w lampie szczelinowej, • elektroretinogram (ERG), • krew: pH, glukoza, amoniak, mleczan, aminokwasy, kwasy organiczne, kwas moczowy, orotowy, biotynidaza, enzymy wątrobowe, przeciwciała TORCH, bardzo długołańcuchowe kwasy tłuszczowe (VLCFA), cholesterol, karnityna i jej pochodne, przeciwciała przeciwodrowe, • mocz: aminokwasy, kwasy organiczne, ciała ketonowe, muko- i oligosacharydy, • pmr: białko, glukoza, kwas mlekowy, GABA i kwasy organiczne, przeciwciała przeciwodrowe, • rtg: kośćca dłoni, bioder i kręgosłupa, • specyficzne enzymy lizosomalne w leukocytach krwi lub w hodowanych fibroblastach, • biopsja spojówki i/lub szpiku, • badanie DNA.

Leczenie padaczki Leczeniem padaczki powinien zajmować się neurolog dziecięcy z doświadczeniem epileptologicznym. Decyzja, kiedy rozpoczynamy terapię zależy od doświadczenia lekarza, umiejętności przekazania rzetelnej wiedzy o zespole padaczkowym, rokowaniu i prawdopodobnym przebiegu padaczki, opinii rodziców oraz czasami również dziecka. Zwykle nie włączamy leczenia po pierwszym napadzie, ale po drugim lub trzecim. Staramy się leczyć, prowadząc monoterapię. Nie jest to możliwe zwykle w zespole Westa, Lennoxa-Gastauta, czy postępujących padaczkach mioklonicznych. Istnieją ogólne zasady stosowania leków przeciwpadaczkowych, ale nie zawsze osiągamy kontrolę napadów, mimo zastosowania teoretycznie właściwego leku. Jeżeli nie opanowano napadów w monoterapii, wówczas przed decyzją o dołączeniu drugiego preparatu lub jego zmiany kontrolujemy stężenie leku w surowicy. Jeżeli jest prawidłowe, a leczenie jest nieskuteczne, wówczas dopiero dokonujemy zmiany. Leki przeciwpadaczkowe nie są wolne od działań ubocznych, stąd – zależnie od ich metabolizmu – musimy kontrolować obraz krwi obwodowej, czynność wątroby, nerek, serca, stężenie elektrolitów, monitorować wagę dzieci. Jeżeli leczenie było skuteczne, po 2–3 latach bez napadów decydujemy się na odstawienie leczenia, oczywiście z zastrzeżeniem, że u niektórych chorych będzie to niemożliwe, np. w młodzieńczej padaczce mioklonicznej. Preparaty odstawiamy stopniowo, przez kilka miesięcy, aby nie doszło do napadów z odstawienia. Leczenie chirurgiczne padaczki należy rozważać w padaczkach częściowych lekoopornych, zwłaszcza objawowych, tam gdzie nie ma nadziei na spontaniczną remisję choroby, gdzie jest szansa na poprawę jakości życia. Celem operacji jest usunięcie ogniska padaczkowego lub czynnościowe „odcięcie” ogniska od reszty tkanki mózgowej. W terapii stosuje się również stymulację nerwu błędnego oraz przezczaszkową stymulację bezpośrednią (tDCS – Transcranial Direct Current Stimulation). W padaczkach lekoopornych stosuje się również dietę ketogenną lub niskowęglowodanową. Niektórzy rodzice, zniechęceni brakiem kontroli napadów w padaczce lekoopornej, próbują metod alternatywnych: EEG biofeedbacku, aromaterapii, ziołolecznictwa czy bioenergoterapii. O ile pierwsza z wymienionych metod, realizowana przez doświadczonego trenera, może pomóc w leczeniu, o tyle bioenergoterapia z tzw. „dodawaniem energii” nasila liczbę napadów padaczkowych.

437

Leki przeciwpadaczkowe stosowane w różnych typach napadów podano w tabeli 5. Tabela 5. Leki stosowane w padaczce Napady uogólnione Toniczno-kloniczne

I rzut kwas walproinowy lamotrygina

II rzut karbamazepina gabapentyna

Miokloniczne

kwas walproinowy

lamotrygina

Toniczne

kwas walproinowy

Atoniczne

kwas walproinowy

karbamazepina lamotrygina topiramat lamotrygina topiramat

Nieświadomości

kwas walproinowy etosuksymid

lamotrygina

Napady częściowe

karbamazepina

Napady skłonów

ACTH wigabatryna

okskarbazepina wigabatryna gabapentyna tamotrygina topiramat kwas walproinowy nitrazepam prednizolon

438

III rzut fenytoina tiagabina fenobarbital etosuksymid klonazepam fenobarbital klobazam fenobarbital karbamazepina klobazam fenobarbital klobazam acetazolamid topiramat kwas walproinowy klobazam fenytoina zonisamid levetiracetam klobazam lamotrygina pirydoksyna

8. STAN PADACZKOWY Stan padaczkowy to jakikolwiek napad, trwający, co najmniej 30 minut lub powtarzające się napady trwające 30 minut i dłużej, miedzy którymi pacjent nie odzyskuje przytomności. Czas podany w definicji przyjęto arbitralnie i umownie, ponieważ należy reagować, jeżeli atak trwa dłużej niż 5 minut. Stan padaczkowy występuje z częstością 10–40/100 000/rok, z czego 10-40% stanowi stan padaczkowy lekooporny (niemożliwy do opanowania za pomocą co najmniej dwóch leków przeciwpadaczkowych). Patofizjologia Mechanizm stanu padaczkowego poznano dobrze w badaniach na zwierzętach. W pierwszym okresie dochodzi do zaburzeń pomiędzy substancjami hamującymi(GABA) a pobudzającymi (kwas glutaminowy), stąd racjonalne wydaje się podawanie – jako leku pierwszego rzutu – benzodwuazepin, które mają działanie GABA-ergiczne. Jeżeli nie opanuje się stanu padaczkowego benzodwuazepinami, wówczas dochodzi do aktywacji NMDA i niszczenia neuronów. W tym czasie pojawia się nadciśnienie tętnicze, hiperglikemia, hiperperfuzja mózgowa. Po 30-60 minutach postępująca dysregulacja prowadzi do kwasicy mleczanowej, hipoperfuzji mózgowej i niewydolności wielonarządowej. Objawy kliniczne Każdy rodzaj napadów może prowadzić do stanu padaczkowego, stąd może to być stan padaczkowy drgawkowy (toniczny, toniczno-kloniczny, miokloniczny) i niedrgawkowy. O ile stan padaczkowy drgawkowy klinicznie nie budzi wątpliwości, o tyle niedrgawkowy jest trudniejszy do rozpoznania. Wymaga wykonania EEG, a jeszcze lepiej video-EEG. Dziecko w takim stanie może być splątane, ma zaburzenia jakościowe świadomości, automatyzmy ruchowe, zaburzenia zachowania, objawy sugerujące ostrą psychozę. Najczęstszą przyczyną stanu padaczkowego u dzieci jest infekcja z gorączką, zmiana leków przeciwpadaczkowych lub nagłe ich odstawienie. Leczenie Stan padaczkowy jest stanem naglącym bezpośredniego zagrożenia życia. Przed przybyciem lekarza zarówno podczas napadu, jak i stanu padaczkowego należy ułożyć pacjenta na boku, (aby nie doszło do utrudnienia drożności dróg oddechowych przez język), podłożyć coś miękkiego pod głowę (działanie przeciwurazowe) i podać doodbytniczo diazepam. Rodzice dziecka z padaczką zwykle mają ten lek w domu. Podanie diazepamu w tzw. postępowaniu przedszpitalnym skraca czas trwania stanu padaczkowego. Pacjent powinien niezwłocznie znaleźć się w szpitalu, najlepiej na oddziale intensywnej terapii. W szpitalu należy zadbać o utrzymanie homeostazy, o prawidłowe utlenowanie krwi, monitorować glikemię, ciśnienie tętnicze, stosować leczenie przeciwobrzękowe. Należy dążyć do jak najszybszego zidentyfikowania przyczyny, która wywołała stan padaczkowy (uraz, krwawienie, neuroinfekcja, guz, zatrucie lekami i substancjami psychoaktywnymi) i go opanować. Leki I rzutu w leczeniu stanu padaczkowego • Lorazepam w bolusie 0.1 mg/kg (2 mg/min), osiąga mózg < 2–3 minut i działa ok. 12 godzin.

439

• Diazepam podaje się w dawce 0,2 mg/kg (5 mg/min); działa na mózg natychmiast, ale tylko ok. 20

minut. Można podać dożylnie i doodbytniczo.

• Klonazepam w bolusie 0,025 mg/kg, osiąga mózg < 1 minuty i działa długo; okres połowiczego

rozpadu to 38 godzin. • Midazolam 0,1–0,2 mg/kg, można podać 0,5 mg/kg; ma krótki okres połowiczego rozpadu (ok. 2 godzin), są doniesienia o podawaniu donosowym lub doustnym.

Stosowanie benzodwuazepin w bolusie może spowodować zatrzymanie oddechu i krążenia (u 10-26% chorych), stąd konieczność monitorowania pacjenta. U chorych upośledzonych, w stanie padaczkowym napadów tonicznych, benzodwuazepiny mogą nasilać napady, natomiast w stanie padaczkowym napadów częściowych wyzwalać napady toniczne. Leki II rzutu • Paraldehyd – doodbytniczo 0, 4 ml/kg • Phenytoina w dawce 20 mg/kg (maksymalna szybkość infuzji 50 mg/min); przenika do mózgu po 20 • • • •

minutach; okres połowiczego rozpadu wynosi 24 godz.; może powodować bradyarytmię, stąd konieczne jest monitorowanie czynności serca. Phosfenytoin (niedostępna w Polsce pochodna phenytoiny). Jest bezpieczniejsza i może być podawana szybciej (150 mg/min) Phenobarbital podawany jest w dawce 20 mg/kg (100 mg/min). Przenika do mózgu po 20–40 minutach; okres połowiczego rozpadu wynosi 100 godzin; może powodować obniżenie ciśnienia tętniczego. Kwas walproinowy – dawka 20 mg/kg nie więcej niż 200 mg/min; okres półtrwania to ok. 15 godzin, po 30 minutach osiąga zadowalające stężenie w OUN; nie ma niepożądanych działań sercowo-naczyniowych. Levetiracetam – dawka 20 mg/kg i.v., okres półtrwania to ok 7 godzin, przenika do mózgu po 15–30 minutach od podania dożylnego; nie ma niepożądanych działań sercowo-naczyniowych.

Leki III rzutu • Barbiturany (thiopental lub pentobarbital), bolusy 5–15 mg/kg i.v., dawka podtrzymująca 1–5 mg/kg/

/godz.; okres półtrwania 5–22 godzin po podaniu ciągłym; mają tendencję do kumulacji, stąd konieczność wentylacji mechanicznej. • Propofol – podaje się w dawce 2 mg/kg, lub wyższej 2–10 mg/kg/godz. Dłuższe stosowanie (powyżej 48 godzin) dawek > 5 mg/kg/godz. jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu infuzji propofolu – potencjalnie zagrażającej życiu zapaści sercowo-naczyniowej z kwasicą mleczanową, hipertrójglicerydemią i rabdomyolizą. Lorazepam podawany dożylnie jest 4-krotnie skuteczniejszy niż diazepam doodbytniczy, a phenytoina 9-krotnie skuteczniejsza od paraldehydu doodbytniczego. W stanie padaczkowym (zwłaszcza wywołanym infekcją) skuteczna również jest lignokaina w bolusie 2 mg/kg i.v., 4 mg/kg /godz. infuzji.

440

9. NAPADY GORĄCZKOWE Napady gorączkowe (nie zawsze drgawki) zdarzają się u dzieci bez deficytów neurologicznych, bez objawów zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu miedzy 6 miesiącem a 5 rokiem życia, z nasileniem występowania między 1 a 3 rż. Najczęściej pojawiają się na szczycie gorączki lub podczas jej narastania i często są pierwszym objawem rozpoczynającej się infekcji. W klasyfikacji padaczki znajdują się w grupie „inne zespoły”. Patofizjologia Doświadczenia na zwierzętach sugerują, iż endogenne pyrogeny (interleukiny) zwiększają wrażliwość neuronów, powodując drgawki. Badania u dzieci dowodzą, że podczas napadów gorączkowych dochodzi do aktywacji cytokin, jednak znaczenie tego faktu w patofizjologii jest niejasne. Podkreśla się predyspozycję genetyczną drgawek gorączkowych. Ryzyko wystąpienia u rodzeństwa to 10-20%, a jeżeli rodzic miał również drgawki gorączkowe, to wzrasta ono do 50%. Obecnie jest zidentyfikowanych 6 loci na chromosomie 8q13-q21 (FEB1), 19p (FEB2), 2q23-q24 (FEB3), 5q14-q15 (FEB4), 6q22-q24 (FEB5) i 18p11 (FEB6). Mutacje w podjednostkach alfa-1, alfa-2 i beta-1 kanałów sodowych w genach SCN1A, SCN2A i SCN1B oraz w receptorach GABA(A) w genie GABRG2 zostały zidentyfikowane w rodzinach z zespołem uogólnionej padaczki z napadami gorączkowymi. Objawy kliniczne Napady gorączkowe mogą być proste i złożone. Proste (80%) – trwają mniej niż 15 minut, są uogólnione i nie pozostawiają deficytów neurologicznych. Złożone natomiast (20%) są najczęściej ogniskowe, mogą trwać dużej niż 15 minut, z napadami gromadnymi i stanem padaczkowym włącznie. Po napadzie zwykle pozostają objawy neurologiczne (niedowład Todda). Według Amerykańskiej Akademii Pediatrii proste napady gorączkowe nie wpływają na intelekt dziecka, nie pogarszają jego funkcjonowania, nie są niebezpieczne dla życia. Nie ma również dowodu na to, że agresywne obniżanie temperatury przy każdej infekcji powstrzyma napady gorączkowe. Ryzyko, że dziecko z napadami gorączkowymi rozwinie napady bez gorączki wynosi ok. 2–5%. Zwiększają prawdopodobieństwo napady złożone, deficyty neurologiczne i opóźnienie rozwoju ruchowego, padaczka w rodzinie oraz napady trwające dużej niż 10 minut. Diagnostyka Napady gorączkowe u dzieci do 1 roku życia, zwłaszcza, jeżeli objawy infekcji nie są oczywiste, wymagają wykluczenia neuroinfekcji (konieczne jest badanie płynu mózgowo-rdzeniowego). W napadach prostych nie zachodzi konieczność wykonania EEG, natomiast napady złożone wymagają rozszerzenia diagnostyki o EEG, często również neuroobrazowanie. Leczenie Postępowanie w napadzie gorączkowym nie różni się zasadniczo od postępowania w napadzie padaczkowym. Dbamy o drożność dróg oddechowych, układamy dziecko w pozycji bezpiecznej i podajemy dożylnie lub doodbytniczo diazepam (0,4–0,5 mg/kg).

441

Stan padaczkowy napadów gorączkowych leczy się tak, jak każdy inny stan padaczkowy – w warunkach oddziału intensywnej opieki medycznej. W profilaktyce natomiast zaleca się diazepam doustnie podczas infekcji (nie dużej niż 4 dni) lub diazepam doodbytniczo w czasie wzrostu gorączki. Rodzice dzieci, które mają napady gorączkowe muszą być poinformowani o sposobie podawania diazepamu i muszą być w niego zaopatrzeni. Gorączkę obniżamy tak jak w innych chorobach gorączkowych. Zaleca się obniżanie jej metodami fizykalnymi (kąpiel lub okłady ochładzające). Zagadnienia, które zostały omówione nie wyczerpują tak szerokiego tematu, jakim jest padaczka. Odsyłam zainteresowanych do licznych publikacji z tej dziedziny, ale dzieci dotknięte tym schorzeniem radzę oddać w ręce neurologów dziecięcych, czasem neurochirurgów, psychologów i psychoterapeutów. Sama – będąc neurologiem dziecięcym – życzyłabym sobie mądrej współpracy z pediatrą, czy lekarzem pierwszego kontaktu w leczeniu infekcji, doborze antybiotyków, czy kwalifikacji do szczepień ochronnych.

442

10. ZESPOŁY NERWOWO-SKÓRNE Zespoły nerwowo-skórne – zwane inaczej fakomatozami (ang. phakomatosis, z gr. phakoma = znamię, plama) lub dysplazjami neuroektomezodermalnymi – są to wady rozwojowe pochodzące z trzech listków zarodkowych. Charakteryzują się zmianami w obrębie skóry, układu nerwowego i naczyniowego oraz współwystępującymi wadami narządów wewnętrznych. W schorzeniach tych istnieje tendencja do rozrostu nowotworowego. Są to zwykle choroby jednogenowe. Mutacje w genach wywołujące fakomatozy z reguły zaburzają powstawanie listków zarodkowych i zawiązków tkanek poprzez nieprawidłowe powstawanie, różnicowanie i migrację komórek pierwotnej cewy. Komórki te są zalążkami licznych struktur ekto- i mezodermalnego pochodzenia. Historia Pojęcie fakomatozy wymyślił i wprowadził do medycyny duński oftalmolog Jan van der Hoeve (1878-1952) w 1921 roku, zaliczając do tej grupy stwardnienie guzowate, zespół von Hippla-Lindaua, neurofibromatozę i zespół Sturge'a-Webera. Obecnie do chorób z grupy fakomatoz zalicza się: • nerwiakowłókniakowatość typu 1 (chorobę von Recklinghausena), • nerwiakowłókniakowatość typu 2, • stwardnienie guzowate (zespół Bourneville'a-Pringle'a), • zespół Sturge'a i Webera, • ataksję – teleangiektazję, • zespół von Hippla-Lindaua, • zespół Klippla i Trénaunaya, • hipomelanozę Ito, • melanozę nerwowo-skórną, • ogniskową dysplazję korową Taylora, • zespół Rendu, Oslera i Webera, • zespół Blocha-Sulzbergera, • zespół Gorlina-Goltza, • Zespół Schimmelpenninga, Feuersteina i Mimsa (znamię Jadassona).

10.1. NEUROFIBROMATOZA TYPU I (CHOROBA VON RECLINGHAUSENA) Zasadniczym objawem choroby jest powstawanie nerwiakowłókniaków w obwodowym układzie nerwowym. Mogą one wystąpić w każdym miejscu obwodowego układu nerwowego i w każdym wieku. Rozwijają się z komórek Schwanna, perineurium lub fibroblastów. Przybierają postać guzków podskórnych lub nerwiakowłókniaków zwojowych, które dzięki dodatkowemu unaczynieniu, np. kończyny, powodują przyspieszenie jej wzrostu.

443

Historia Pierwszy opis choroby przedstawił irlandzki chirurg Robert William Smith w 1849 roku. Klasyczna praca Friedricha Daniela von Recklinghausena z 1882 roku zawierała opis symptomatologii choroby i wprowadziła do medycyny termin neurofibromatosis; do dziś nerwiakowłókniakowatość typu 1 określa się niekiedy jako chorobę von Recklinghausena. Istnieją ilustracje z XIII wieku przedstawiające chorego z nerwiakowłókniakami. Słynny Quasimodo z powieści Wiktora Hugo był również dotknięty tą chorobą. Patogeneza Neurofibromatoza (NF1) spowodowana jest mutacją genu zlokalizowanego na długim ramieniu chromosomu 17 w prążku 11.2, który koduje białko neurofibrominę, biorącą udział w przekaźnictwie międzykomórkowym. Pełni ona także rolę supresora nowotworowego poprzez hamujący wpływ na przekazywanie sygnału mitogennego białka Ras do jądra komórki. Choroba dziedziczy się autosomalnie dominująco, ale około 50% przypadków NF1 jest spowodowanych mutacjami spontanicznymi. Częstość występowania szacuje się jako 1 na 3500 żywych urodzeń. Objawy kliniczne Mimo iż najważniejszą manifestacją skórną choroby są nerwiakowłókniaki, to jednak najwcześniejszym objawem nie są guzki skórne, tylko plamy barwnikowe, tzw. plamy kawy z mlekiem (cafe au lait; ryc. 6). Mogą powstawać już u noworodka, a ich liczbę rośnie z wiekiem. W okresie dojrzewania w okolicach pachowych i pachwinowych zaobserwować można piegi.

Ryc. 6. Plamy cafe au lait w neurofibromatozie typu I.

Pacjenci mają predyspozycję do rozwoju guzów wewnątrzczaszkowych – glejaków nerwów wzrokowych i gwiaździaków, co może skutkować zaburzeniem widzenia i objawami ciasnoty śródczaszkowej. W OUN dochodzi również do ścieńczenia opony twardej, co powoduje ogniskowe poszerzenia przestrzeni podtwardówkowej i uwypuklenie opony. U ok. 90% dzieci powyżej 6 rż. w lampie szczelinowej widoczne są tzw. guzki Lischa, czyli hamartoma tęczówek.

444

W kościach występują ubytki powodowane uciskiem nerwiakowłókniaków. Może dojść do poszerzenia otworów w kręgach. Powstaje dysplazja, mezodermalna, która manifestuje się: skrzywieniem kręgosłupa, (ok. 20% chorych), ścieńczeniem kości długich z tendencją do złamań i wytwarzania stawów rzekomych. Najbardziej charakterystyczne jest zajęcie kości piszczelowej, które może prowadzić do wrodzonych stawów rzekomych. Objęte procesem mogą być również kości oczodołu. Problemy z uczeniem się, percepcją i uwagą ma 80% tych dzieci. U 38% rozpoznaje się ADHD. Częste są również zaburzenia mowy, trudności z matematyką czy zaburzenia motoryczne. Zaburzenia poznawcze nie pogarszają się z wiekiem. Diagnostyka Do postawienia diagnozy nie jest konieczne badanie genetyczne; wystarczy obecność dwóch z siedmiu specyficznych objawów: • 6 lub więcej plam cafe au lait o średnicy większej niż 5 mm u osób w wieku przedpokwitaniowym i powyżej 15 mm w wieku popokwitaniowym, • 2 lub więcej nerwiakowłókniaków lub co najmniej jeden nerwiakowłókniak zwojowy, • piegi pod pachami lub w pachwinach, • glejak drogi wzrokowej, • 2 lub więcej guzków Lischa, • uszkodzenie kości (dysplazja kości klinowej lub ścieńczenie kości długich z lub bez stawów rzekomych), • krewny pierwszego stopnia z rozpoznaną NF1. W surowicy chorych stwierdzono znamiennie niższy poziom 25-hydroksywitaminy D i odwrotną korelację tego stężenia z liczbą skórnych nerwiakowłókniaków. Znaczenie tego faktu nie jest jasne. W rezonansie magnetycznym – poza stwierdzeniem hamartoma lub guza mózgu – można uwidocznić tzw. „niezidentyfikowane jasne obiekty” (Unidentified Bright Object, UBO), które dają zwiększony sygnał w sekwencji T2. Opisuje się je w móżdżku, konarach mózgu, moście, śródmózgowiu, gałce bladej, wzgórzu, promienistości wzrokowej. Z upływem czasu (przed 16 rż.) znikają z obrazów MR. Nie wy-magają usunięcia, nie są tkanką nowotworową, a prawdopodobnie uszkodzoną mieliną. Rokowanie Rokowanie jest różne w zależności od przebiegu klinicznego, który może być łagodny lub gwałtownie postępujący. Mogą pojawić się następujące powikłania: • przewlekłe bóle, niedowłady spowodowane guzami nerwów obwodowych, • ślepota będąca skutkiem glejaka nerwu II, • nadciśnienie tętnicze wynikające z anomalii tętnic nerkowych lub spowodowane pheochromocytoma, • guzy mózgu, • ubytki neurologiczne z powodu zmian w rdzeniu kręgowym i kręgosłupie, • amputacje kości długich, • zezłośliwienie nerwiakowłókniaków zwojowych, • stany depresyjne wynikające ze zmian wyglądu twarzy i ciał. Leczenie Terapii swoistej nie ma. Chorzy wymagają leczenia wielospecjalistycznego, aby likwidować powikłania choroby oraz monitorować jej przebieg. Bardzo ważne jest okresowe badanie okulistyczne, głównie pola widzenia, oraz neuroobrazowanie. U mniej niż 10% chorych rozwija się choroba nowotworowa wymagająca leczenia onkologicznego. Ważne jest poradnictwo genetyczne.

445

10.2. NEUROFIBROMATOZA TYPU II (NF2) Pierwsze doniesienia o nietypowych przypadkach choroby Recklinghausena pojawiły się w latach 20. i 30. XX wieku. W 1933 r. Gardner i Frazie opisali pięciopokoleniową rodzinę, w której 38 członków miało utratę słuchu z powodu obustronnych nerwiaków, a 15 z nich dodatkowo straciło wzrok. Inne rodziny opisali Worster-Drought i wsp. w 1937 r., Feiling i Ward w 1920 r. Forster-Drought przypomniał w 1937 roku doniesienie Wisharta z 1822 roku, będące prawdopodobnie pierwszym opisem NF2. Opisany pacjent, Michael Blair, zgłosił się do Wisharta, wówczas prezydenta Królewskiego Towarzystwa Chirurgicznego w Edynburgu, z obustronną głuchotą. Od urodzenia miał niezwykły kształt czaszki i wykrytą około 4 miesiąca życia utratę wzroku w prawym oku. W autopsji stwierdzono guzy opony twardej mózgu i „guz wielkości małego orzecha, bardzo twardy, przyczepiony do obu nerwów przedsionkowych w miejscu ich wejścia do przewodu słuchowego wewnętrznego”. W 1986 roku Seizinger ustalił locus genu na 22 chromosomie. Patogeneza Podobnie jak NF1 jest chorobą genetycznie uwarunkowaną, dziedziczącą się autosomalnie dominująco, chociaż połowa dotkniętych nią chorych posiada mutację de novo. Gen znajduje się na chromosomie 22q12.2. NF 2 Występuje 10-krotnie rzadziej niż NF1. Gen koduje białko merlinę, którego funkcja nie jest w pełni poznana. Wiadomo, że reguluje adhezję międzykomórkową oraz pośredniczy przy interakcjach między środowiskiem zewnątrzkomórkowym a cytoszkieletem. Działa jako supresor rozwoju guzów nowotworowych ośrodkowego i obwodowego układu. Objawy kliniczne Chociaż u chorych mogą występować plamy kawy z mlekiem i nerwiakowłókniaki, nie one są kryterium rozpoznawczym choroby. Najbardziej charakterystycznym objawem są nerwiaki osłonkowe n. VIII (w 85% obustronne). Wzrost ich powoduje początkowo upośledzenie słuchu, do głuchoty włącznie, szum w uszach, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego. Rozrastając się uszkadzają zarówno n. VIII, jak i VII (uszkodzenie obwodowe wynikające z rozrostu guza kąta mostowo-móżdżkowego), pojawiają się objawy móżdżkowe. Nerwiaki osłonkowe mogą również wychodzić z innych nerwów czaszkowych (nn. III, V). Częste są również guzy mózgu (oponiaki, gwiaździaki, wyściółczaki, glejaki), pnia mózgu czy kanału kręgowego. U części chorych występuje neuropatia z ucisku guza na nerw obwodowy. U ok. 30% chorych stwierdza się podtorebkowe zmętnienie soczewki. W narządzie wzroku mogą również pojawiać się zmiany barwnikowe siatkówki, hamartoma siatkówki lub oponiak n. II. Diagnostyka Rozpoznanie stawia się, jeżeli chory spełnia jedno z poniższych kryteriów: 1. Obustronny nerwiak osłonkowy n. VIII (widoczny w neuroobrazowaniu). 2. Krewny pierwszego stopnia z rozpoznaną NF2 oraz a) jednostronny nerwiak n. VIII lub b) dwie z następujących zmian (oponiak, glejak, nerwiak osłonkowy, młodzieńcze podtorebkowe zmętnienie soczewki. 3. Dwa z następujących objawów: a) jednostronny nerwiak n. VIII, b) liczne oponiaki, c) zmiany jak w p. 2b. Najważniejszym badaniem jest neuroobrazowanie celowane na kąty mostowo-móżdżkowe, badanie laryngologiczne, audiologiczne i pniowe potencjały wywołane. Wykonujemy również MR rdzenia kręgowego, ENG (przy neuropatii) oraz badanie okulistyczne.

446

Leczenie Leczenie jest wyłącznie neurochirurgiczne.

10.3. STWARDNIENIE GUZOWATE – CHOROBA BOURNEVILLE’A-PRINGLE'A (TUBEROUS SCLEROSIS COMPLEX TSC) Stwardnienie guzowate jest fakomatozą wielonarządową. Charakteryzuje się poza zmianami skórnymi – upośledzeniem umysłowym, padaczką i skłonnością do nowotworzenia. Historia Francuski neurolog Désiré-Magloire Bourneville leczył 15-letnią dziewczynkę z opóźnieniem psychoruchowym, padaczką oraz „zlewnymi naczyniowo-grudkowymi wypryskami na policzkach i czole”. 7 maja 1879 roku Marie zmarła w szpitalu. Sekcja zwłok wykazała obecność twardych, zwartych guzów w zakrętach mózgu, które Bourneville nazwał sclérose tubéreuse des circonvolutions cérébrales (stwardnieniem guzowatym zakrętów mózgu). Nazwa choroby wymyślona przez Bourneville'a pochodziła od greckich słów tuber, oznaczającego bulwę lub kartofla, i skleros, znaczącego „twardy”. Bourneville wywnioskował, że zmiany w mózgu są źródłem napadów padaczkowych. W dodatku, w obu nerkach znaleziono twarde białe masy „wielkości orzecha włoskiego”. Do 1889 roku Bourneville opisał jeszcze dziesięcioro pacjentów ze stwardnieniem guzowatym. W 1881 r. szkocki dermatolog pracujący w Londynie, John James Pringle, opisał przypadek 25-letniej kobiety z obniżoną inteligencją, szorstkimi zmianami na rękach i nogach oraz grudkowatą wysypką na skórze twarzy określoną później od jego nazwiska guzkami Pringle'a. Wspomniany autor w swojej pracy przywołał również pięć wcześniejszych doniesień, z których dwa były niepublikowane. Gruczolak łojowy (adenoma sebaceum) Pringle'a stał się powszechnie stosowanym eponimem na określenie tego typu zmian skórnych twarzy. Patogeneza Stwardnienie guzowate to wielonarządowe schorzenie dziedziczące się autosomalnie dominująco, spowodowane mutacjami w genie TSC1 na chromosomie 9q34 oraz w genie TSC2 na chromosomie 16p13. Produktami genów są odpowiednio hamartyna i tuberyna. U pewnej grupie chorych nie stwierdza się mutacji w obu tych genach. Być może, występują u nich mutacje w nieznanym jeszcze genie SG lub mutacje modyfikujące ekspresję TSC1 i TSC2. W jaki sposób mutacje w genach STC1 i TSC2 wpływają na zmienny fenotyp – nie wiadomo. Podkreśla się rolę mozaicyzmu oraz utratę heterozygotyczności w zajętych tkankach. Chorzy, u których nie znaleziono mutacji mają łagodniejszy fenotyp choroby. Obydwa geny – TSC1 i TSC2 są genami supresorowymi. Mechanizm patogenezy stwardnienia guzowatego polega na spontanicznej mutacji w drugim allelu i utracie funkcji genu. Być może wyjątkiem są guzy kory mózgowej, w których patogenezie postuluje się mechanizm haploinsuficjencji. Hamartyna i tuberyna funkcjonują w komórce, jako kompleks, Rheb-GTPazy zaangażowany w regulację podziałów komórkowych, hamujący szlak sygnalizacyjny mTOR. Mutacje w którymkolwiek z genów powodują, że kompleks jest nieaktywny, podziały komórek są zaburzone, a to z kolei sprzyja powstawaniu guzów nowotworowych. Somatyczne mutacje w genie TSC1 odpowiadają za sporadyczną limfangioleiomiomatozę i powstawanie angiomiolipoma nerek. Stwardnienie guzowate charakteryzuje się obecnością hamartoma w wielu narządach.

447

Objawy kliniczne Skóra Pierwszym objawem, widocznym często już przy urodzeniu są plamy odbarwieniowe. Występują u ponad 90% chorych, mają zatem dużą wartość diagnostyczną. Można je oglądać gołym okiem lub z większą dokładnością w lampie Wooda. Zmiany skórne w stwardnieniu guzowatym są bardzo różnorodne. Poza plamami odbarwieniowymi obserwuje się: • U pacjentów na twarzy występują tzw. guzki Pringle'a, których liczba wzrasta z wiekiem. Zmiany te są naczyniakowłókniakami (angiofibroma); są to małe, żółtoróżowe grudki różnej wielkości, na ogół niezlewające się ze sobą, zajmujące symetrycznie okolice łojotokowe: nos i przyśrodkowe części policzków. Niektórzy autorzy uważają je za patognomoniczne dla TSC. Zwykle pojawiają się w wieku około 5 lat, w późniejszym okresie wymagają różnicowania z trądzikiem młodzieńczym (Ryc. 7). • Włókniaki płaskie okolicy czołowej (ang. fibrous plaques) – spotykane u 15–20% chorych, głów• • •

• • •

nie u starszych dzieci, ale mogą pojawić się też u niemowląt. Histologicznie również są to angiofibromata; Plamy barwnikowe koloru kawy z mlekiem (café au lait) – pojedyncze, płaskie i dobrze odgraniczone plamy, zlokalizowane głównie na tułowiu i kończynach. Występują dopiero po okresie dojrzewania, więc ten objaw jest bardziej typowy dla choroby Recklinghausen'a. Plamy typu confetti (ang. confetti lesions) – są odmianą znamion bezbarwnych, zwykle spotykaną u osób dorosłych. Mają postać niewielkich (około 2–3 mm średnicy) plamek na skórze powierzchni wyprostnych kończyn, głównie przedramion i podudzi. Plamy szagrynowe (ang. shagreen patches) w okolicy krzyżowej i grzbietowej części tułowia – u około 20–30% pacjentów w okresie pokwitania. Większość z nich ma średnicę od kilku do kilkunastu milimetrów i uniesioną, nierówną powierzchnię; przypominają skórkę pomarańczową lub bliznę keloidową. Włókniaki okołopaznokciowe palców dłoni i stóp, tzw. guzki Koenena – są to różowe lub czerwonawe guzki, często mnogie, pojawiają się dopiero w okresie pokwitania albo u osób dorosłych. Uszypułowane włókniaki okolicy karkowej i szyjnej – nie są charakterystyczne dla stwardnienia guzowatego. Na dziąsłach spotykane są brodawkowate wyrośla, również będące włókniakami.

Ryc. 7. Znamię Pringle’a u 16-letniego chłopca ze stwardnieniem guzowatym.

448

Ośrodkowy układ nerwowy Badanie MR głowy wykazuje nieprawidłowości u 80–95% pacjentów z TSC. W klasycznym obrazie choroby w mózgowiu obecne są następujące rodzaje zmian: • Podwyściółkowe guzki okołokomorowe (ang. subependymal heterotopic nodules) – guzki pod wyściółką układu komorowego, nierzadko wapniejące. Zwapnienia są szczególnie dobrze widoczne w obrazach uzyskanych w tomografii komputerowej, ale widać je także w obrazach MR jako obszary obniżonego sygnału. Guzki podwyściółkowe typowo występują w ścianach komór bocznych, oraz w okolicy otworu międzykomorowego Monro. • Guzy korowo-podkorowe (ang. cortical/subcortical tubers) – hamartomatyczne, guzowate zmiany w korze lub pod nią. Obecnie określenie guzów (cortical tubers) rezerwuje się dla dysplastycznych zmian zakrętów mózgowia o twardej, guzowatej spoistości, zwykle znajdujących się na wierzchołku zakrętu. Guzy typowo występują w zakrętach kory mózgu, ale zdarzają się też guzy kory móżdżku. Uważa się, że zmiany te stanowią ogniskowa dysplazję korową, wyraz zaburzonej migracji komórek nerwowych w przebiegu rozwoju układu nerwowego. Nie ulegają transformacji nowotworowej. • Gwiaździak podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy (ang. Subependymal Giant Cell Astrocytoma, SEGA). Guz rozwija się z ulegających transformacji złośliwej guzków podwyściółkowych, zazwyczaj w głowie jądra ogoniastego, w sąsiedztwie otworu międzykomorowego Monro, co nierzadko skutkuje wodogłowiem. Nowotwór ten rozwija się u 6–14% chorych z TSC. Szczytowy okres pojawienia się gwiaździaka przypada na okres 8–18 roku życia. • Heterotopie istoty białej mózgu (ang. white matter linear migration lines) – zmiany z grupy zaburzeń migracji neuronalnej. • Rzadsze zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym stwierdzane u pacjentów z TSC to częściowa agenezja ciała modzelowatego, rozległa dysplazja kory mózgu powodująca hemimegalencefalię, agenezja albo hipoplazja półkul móżdżku bądź robaka móżdżku. Zmianom narządowym towarzyszą objawy neurologiczne. U 70–90% pacjentów stwierdza się napady padaczkowe, z których pierwsze pojawiają się zwykle w pierwszym roku życia i mają charakter napadów zgięciowych (zespół Westa). Wczesne opanowanie tych napadów poprawia rokowanie funkcji poznawczych i emocjonalnych. U 60% chorych obserwuje się opóźnienie rozwoju psychoruchowego lub umysłowego. Częste są zaburzenia emocji oraz neurobehawioralne ze spektrum autyzmu czy ADHD. Zespół autystyczny wiąże się z niedoborem tuberyny w płatach czołowych i skroniowych. Zaburzeniu ulega transmisja glutaminergiczna, dając obraz kliniczny autyzmu. Narząd wzroku W siatkówce występują guzki hamartomatyczne, (ang. retinal astrocytic hamartomas). Zazwyczaj są bezobjawowe. W badaniu oftalmoskopowym mają obraz szarobiałych guzków; stwierdzane są w każdym wieku, także u noworodków. Mnogie guzki siatkówki są uważane przez niektórych autorów za patognomoniczne dla stwardnienia guzowatego. Narządy wewnętrzne Nerki i wątroba Od 75 do 85% pacjentów z TSC posiada łagodne hamartomatyczne guzy wątroby i/lub nerek – naczyniakomięśniakotłuszczaki (angiomyolipomata). Wielkość guzów powyżej 3 cm wiąże się z dużym ryzykiem groźnego dla życia samoistnego krwotoku. Torbiele nerek ma 20 do 30% pacjentów z TSC, u 2–3% rozwija się wielotorbielowatość nerek. Obecność naczyniakomięśniakotłuszczaków nerek wiąże się ze zwiększonym ryzykiem raka jasnokomórkowego nerki (2–3%).

449

Serce W mięśniu sercowym u około 50–80% chorych dzieci z TSC stwierdza się mięśniaki prążkowanokomórkowe (rhabdomyomata). Guzy te często są bezobjawowe, ale mogą też dawać objawy w postaci zaburzeń rytmu serca. Niezwykłą cechą tych guzów jest ich samoistne ustępowanie z upływem lat. Płuca U pacjentów z TSC mogą pojawić się zmiany w miąższu płuca, polegające na rozplemie komórek zbliżonych do mięśniowych wokół oskrzeli, naczyń krwionośnych i chłonnych, prowadzące do obturacji dróg oddechowych i torbielowatej destrukcji płuc, co określa się, jako limfangioleiomiomatozę (lymphangioleiomyomatosis, LAM). Może ona być związana z TSC (TS-LAM) albo sporadyczna, spowodowana somatycznymi mutacjami genu TSC1 w tkankach układu oddechowego. Objaw ten występuje niemal wyłącznie u młodych dorosłych kobiet. Uważa się, że zmiany te są przerzutami z nerkowych naczyniakomięśniakotłuszczaków, które zawsze współistnieją u pacjentów ze zdiagnozowaną limfangioleiomiomatozą. Poza tą patologią, w miąższu płuc pacjentów z TSC stwierdza się niekiedy wieloogniskową mikroguzkową hiperplazję pneumocytów (ang. multifocal micronodular pneumocyte hyperplasia, MMPH). Jest to rodzaj łagodnego rozrostu pneumocytów typu 2, które tworzą małe guzki widoczne radiologicznie. Pozostałe objawy umieszczono poniżej – zgodnie z kryteriami rozpoznawania TSC według Gomeza (tab. 6 i 7).

Diagnostyka Diagnozę TSC uważa się za definitywną, gdy spełnione są dwa większe kryteria albo jedno większe i dwa mniejsze; możliwą, gdy spełnione jest jedno większe i jedno mniejsze kryterium; podejrzenie TSC ma miejsce, gdy spełnione jest tylko jedno większe kryterium albo dwa lub więcej kryteriów mniejszych. Stwardnienie guzowate jest schorzeniem wielonarządowym, stąd rozpoznanie musi uwzględniać wiele objawów. Bardzo istotne jest dokładne zebranie wywiadu rodzinnego i nierzadko przebadanie pozostałych członków rodziny, mogących posiadać poronną postać choroby. Konieczne jest badanie dermatologiczne, neurologiczne, okulistyczne (badanie dna oka), kardiologiczne (echokardiografia) i badania neuroobrazowe – usg, TK i/lub MR mózgu, tomografia albo usg narządów jamy brzusznej, tomografia klatki piersiowej; także badanie eeg. Testy genetyczne mogą być przydatne w potwierdzeniu rozpoznania u chorych niespełniających wystarczających kryteriów rozpoznania klinicznego, a zwłaszcza u małych dzieci, u których część objawów jeszcze się nie rozwinęła. Testy genetyczne są także podstawą diagnozy prenatalnej stwardnienia guzowatego. Ułatwić ją może biopsja kosmków łożyskowych w pierwszym trymestrze na równi z echokardiografią serca mogącą wykryć częste już w okresie prenatalnym mięśniaki prążkowano-komórkowe. Tabela 6. Diagnoza stwardnienia guzowatego (kryteria większe) Lokalizacja Objaw 2 3 Głowa angiofibromata twarzy lub płaskie włókniaki okolicy czoła Palce dłoni niepourazowe, okołopaznokciowe i stóp włókniaki (guzki Koenena) Skóra plamy odbarwieniowee Skóra plamy szagrynowe Mózg guzy korowe mózgu Mózg

guzki podwyściółkowe mózgu

Wiek wystąpienia 4 niemowlęctwo – dorosłość

Uwagi 5

pokwitanie – dorosłość niemowlęctwo – dzieciństwo dzieciństwo życie płodowe dzieciństwo – pokwitanie

450

więcej niż 3 5 i 15 liczone razem, jako jedno kryterium większe

cd. tab. 6 2 Mózg

3 podwyściółkowy gwiaździak olbrzymiokomórkowy Gałka oczna liczne guzkowate zmiany hamartomatyczne siatkówki Serce Rhabdomyoma serca Płuca limfangioleiomiomatoza Nerki naczyniomięśniakotłuszczak nerki (angiomyolipoma)

4 dzieciństwo – pokwitanie

5

niemowlęctwo życie płodowe pokwitanie – dorosłość dzieciństwo – dorosłość

pojedyncze lub mnogie 10 i 11 liczone razem, jako jedno kryterium większe

Tabela 7. Diagnoza stwardnienia guzowatego (kryteria mniejsze) Lokalizacja Zęby Odbytnica Kości Mózg Dziąsła Wątroba, śledziona plus inne narządy Gałki oczne Skóra Nerki

Objawy liczne przypadkowo rozmieszczone dołki w szkliwie hamartomatyczne polipy odbytnicy torbiele kości ogniska migracji istoty białej mózgu

Uwagi

sugerowane jest potwierdzenie histopatologiczne wystarczające jest rozpoznanie radiologiczne, 5 plus 15 łącznie liczone jak jedno kryterium większe

włókniaki dziąseł hamartoma (pozanerkowe)

sugerowane jest potwierdzenie histopatologiczne

obszar siatkówki odarty barwnika ogniskowe zmiany skórne typu confetti liczne torbiele nerki

sugerowane jest potwierdzenie histopatologiczne

Leczenie Leczenia przyczynowego TSC nie ma. Padaczkę leczy się farmakologicznie – lekiem z wyboru jest wigabatryna. Guzy złośliwe usuwa się chirurgicznie. Zmiany skórne na twarzy ze względów kosmetycznych leczy się laseroterapią Na etapie badań klinicznych są próby leczenia naczyniakomięśniakotłuszczaków, gwiaździaków i limfangioleiomiomatozy za pomocą rapamycyny. Tabela 8. Zalecane badania diagnostyczne u chorych z TSC wg National Tuberus Sclerosis Assotiation (2000 r.) w modyfikacji własnej: Rodzaj badania Ocena neurorozwojowa Badanie okulistyczne EEG EKG ECHO serca

Pierwsze badanie przy rozpoznaniu przy rozpoznaniu w razie wystąpienia drgawek przy rozpoznaniu przy rozpoznaniu

MR nerek

przy rozpoznaniu

TK klatki piersiowej MR głowy

u dorosłych kobiet przy rozpoznaniu

Kolejne badanie jeśli będą wskazania jeśli będą wskazania jeśli będą wskazania (przy leczeniu przeciwpadaczkowym) jeśli będą wskazania w przypadku stwierdzenia mięśniaków prążkowanokomórkowych serca co 6 mies. lub co rok i zawsze w razie wystąpienia objawów kardiologicznych w przypadku stwierdzenia guzów, co 6 mies. do roku; przy ich braku, co 1–3 lata gdy występują objawy ze strony układu oddechowego co 1–3 lata u dzieci i młodzieży

451

10.4. ZESPÓŁ STURGE’A-WEBERA Zespół Sturge’a-Webera charakteryzuje się naczyniakiem twarzy i naczyniakami opon mózgowych po tej samej stronie. Historia Chorobę opisali niezależnie od siebie William Allen Sturge w 1879 i Frederick Parkes Weber w 1922 roku. Patogeneza Choroba nie ma charakteru dziedzicznego, pojawia się raczej sporadycznie, chociaż opisano rodzinne występowanie z redukcją objawów w następnym pokoleniu. Uważa się, że choroba spowodowana jest mozaicyzmem somatycznym. Wykryto inwersję w chromosomie 4q, trisomię chromosomu 10 w komórkach pobranych ze zmiany naczyniowej, podczas gdy chromosomy z krwi i zdrowej skóry były prawidłowe. Wyraźnie podwyższona jest również ekspresja genu fibronektyny w fibroblastach pobranych ze zmian skórnych. W zajętej półkuli mózgu stwierdzono zmniejszenie ilości istoty białej, które prawdopodobnie wywołane jest niedotlenieniem i niedokrwieniem spowodowanym zaburzonym drenażem żylnym. W badaniach PET wykryto hipometabolizm glukozy w zajętej półkuli korelujący z niedowładem, padaczką i upośledzeniem umysłowym. Radiogramy głowy uwidaczniają zwapnienia i naczyniaki podpajęczynówkowe. Objawy kliniczne Naczyniaki na twarzy są zauważalne już po urodzeniu dziecka. Mogą obejmować również inne części ciała niż twarz (98% versus 52%).

Ryc 8. Jednostronny naczyniak twarzy u dziewczynki z zespołem Sturge’a-Webera (ze zbiorów dr. Jacka Pilcha).

Ryc. 9. Obustronny naczyniak twarzy u chłopca z zespołem Sturge’a-Webera (ze zbiorów dr. Jacka Pilcha).

Najczęściej są jednostronne (Ryc. 8), ale mogą również być obustronne (Ryc. 9). W zespole występuje również jaskra – czas ujawnienia się może być różny, od okresu niemowlęcego do dorosłego. Napady padaczkowe stwierdza się u 80% chorych, pogarszają się z wiekiem, mają charakter ogniskowy i są przeciwstronne do zmian morfologicznych. Deficyty neurologiczne, upośledzenie umysłowe, zaburzenia zachowania i emocji, trudności szkolne obserwuje się u połowy chorych dzieci. 452

Leczenie Leczenie dzieci z zespołem Sturge’a-Webera jest objawowe. Zabiegi kosmetyczne na twarzy wykonuje się za pomocą laseroterapii lub usuwa chirurgicznie. Jaskra wymaga leczenia operacyjnego. W padaczce, najczęściej lekoopornej, stosuje się leczenie farmakologiczne lub neurochirurgiczne. Dzieci wymagają często fizykoterapii, rehabilitacji i wspomagania procesów edukacyjnych.

10.5. ATAKSJA – TELEANGIEKTAZJA Charakteryzuje się ataksją móżdżkową, teleangiektazjami na skórze i spojówkach oka, defektem immunologicznym oraz predyspozycją do schorzeń nowotworowych. Patogeneza Ataksja-teleangiektazja jest schorzeniem o dziedziczeniu autosomalnym recesywnym z mutacjami w genie ATM na chromosomie 11q22.3. U chorych istnieje szczególna nadwrażliwość komórek na promieniowanie jonizujące, które hamuje syntezę DNA. Objawy kliniczne We wczesnym dzieciństwie obserwuje się trudności w karmieniu, żuciu oraz postępującą ataksję móżdżkową. Teleangiektazje na spojówkach pojawiają się ok. 3–5 rż. Nieco później pojawia się apraksja okoruchowa (trudność w rozpoczęciu dowolnego ruchu gałki ocznej). Oczopląs jest nieobecny. Choreoatetozę i/lub dystonię stwierdza się u 90%. Odruchy ścięgniste słabną i zanikają ok. 8 rż. (80% chorych). Występują zaniki mięśni międzykostnych rąk, stóp, rozwijają się przykurcze. Upośledzenie umysłowe nie jest częstym objawem. Dzieci zapadają na częste infekcje dróg oddechowych, których ciężkość nie koreluje ze stopniem immunodeficytu. Istnieje skłonność do chorób nowotworowych – szczególnie białaczki limfocytarnej B-komórkowej. Przebieg kliniczny może być różny – od bardzo ciężkiego z wczesnym zgonem do łagodnego z długim przeżyciem. Łagodny fenotyp stwierdza się u chorych z niewielkim choćby stopniem produkcji białka ATM. Diagnostyka U dzieci z ataksją teleangiektazją występują zaburzenia immunologiczne, hipoplazja grasicy. Stężenie IgG2 i/lub IgA jest bardzo niskie lub nieoznaczalne, IgE obniżone, IgM obniżone lub prawidłowe. Poziom alfa-fetoproteiny i antygenu karcinoembrionalnego (CEA) jest zazwyczaj podwyższony. We krwi obwodowej zaznacza się limfopenia. Leczenie W terapii stosuje się immunoglobuliny parenteralnie. Uwaga! Chorzy są bardzo wrażliwi na promienie X, stąd leczenie nowotworów konwencjonalnymi dawkami napromienienia może być dla nich zgubne. Należy również unikać wykonywania badań radiologicznych.

453

10.6. INNE FAKOMATOZY Tabela 8. Inne fakomatozy – objawy kliniczne i sposób dziedziczenia Fakomatoza Zespól Klippel-Trenaunay Melanoza nerwowoskórna

Objawy kliniczne znamię naczyniowe, żylaki kończyn, przerost kości i tkanek miękkich, padaczka, upośledzenie umysłowe, zaburzenia psychiczne olbrzymie znamię (o średnicy powyżej 20 cm u osoby dorosłej lub powyżej 6–9 cm u noworodków i niemowląt) lub licznych, mniejszych znamion barwnikowych z melanocytami lub czerniakiem w obrębie OUN, wodogłowie, padaczka aseptyczne zapalenie, opon mózgowo-rdzeniowych, niedowład połowiczy, afazja, uszkodzenie rdzenia kręgowego (parapareza, zaburzenie funkcji zwieraczy), porażenie nerwów VI i VII, objawy psychiczne Zespół von Hipplanaczyniaki krwionośne zarodkowe móżdżku, siatkówki, zarodkowe -Lindaua rdzenia kręgowego, pheochromocytoma, torbiele trzustki, nerek, najądrzy, macicy, rak jasnokomórkowy nerki, skłonność do nowotworzenia Hipomelanoza Ito odbarwienia skóry linijne, wirowe (jednostronne) padaczka, upośledzenie umysłowe, deficyty neurologiczne Ogniskowa korowa padaczka lekooporna o wczesnym początku, upośledzenie umydysplazja Taylora słowe, ogniskowe deficyty neurologiczne. Choroba Rendu-Oslera- wrodzona naczyniakowatość krwotoczna błon śluzowych, żołądka, -Webera przełyku, dróg moczowych Zespól Blochaprzebarwienia skóry, nieprawidłowości włosów, paznokci, zębów, -Sulzbergera uszu, OUN, oczu, kośćca, serca, zmiany barwnikowe u niemowlęcia z odczynem zapalnym, później zanikają Znamię Jadassona znamię/znamiona łojotokowe, wady OUN, anomalie oczu, coloboma, zmiany kostne, upośledzenie umysłowe, nowotworzenie

454

Sposób dziedziczenia postacie sporadyczne, defekty genu VG5Q nieznany, występowanie sporadyczne

AD

etiologia złożona, część dziedziczy się z ch. Xp11 TSC gen ch.9q34 AD Xq28 letalna dla chłopców AD letalny, przeżycie dzięki mozaicyzmowi somatycznemu

11. CHOROBY NERWOWO-MIĘŚNIOWE Choroby nerwowo-mięśniowe dotyczą uszkodzenia jednostki ruchowej. Składają się na nią komórki ruchowe rogów przednich rdzenia, wypustka osiowa, płytka nerwowo-mięśniowa i włókna mięśniowe. Wraz z postępem genetyki zmienia się nasza wiedza o tej grupie schorzeń, ale podział zgodny z lokalizacją uszkodzenia jest nadal aktualny. 1. Uszkodzenie na poziomie rogów przednich rdzenia kręgowego: • rdzeniowy zanik mięśni, • poliomyelitis. 2. Uszkodzenie nerwu obwodowego: • polineuropatie, • mononeuropatie. 3. Zaburzenia płytki nerwowo-mięśniowej: • miastenia, • zespoły miasteniczne. 4. Uszkodzenia włókien mięśniowych: • dystrofie, • miopatie. W diagnostyce wszystkich chorób nerwowo-mięśniowych podstawową rolę odgrywa badanie elektromiograficzne (EMG) badanie szybkości przewodzenia w nerwach obwodowych, EMG pojedynczego włókna (SF EMG-single fiber). Dzięki tym badaniom można określić, na jakim poziomie występuje uszkodzenie. Neurogenny zapis EMG wskaże na komórki rogów przednich, zwolnienie przewodnictwa na nerw obwodowy, nieprawidłowy SF EMG na płytkę nerwowo-mięśniową, a zapis miogenny na uszkodzenie mięśni. Następne badania diagnostyczne zostaną omówione przy poszczególnych jednostkach chorobowych.

11.1. RDZENIOWY ZANIK MIĘŚNI Rdzeniowy zanik mięśni (SMA – Spinal Muscular Atrophy) to kilka różnych schorzeń uwarunkowanych genetycznie, manifestujących się osłabieniem mięśni spowodowanym utratą motoneuronów rdzenia kręgowego i pnia mózgu. Choroba jest stosunkowo częsta – 1:6000 do 1:10 000 urodzeń. U dzieci wyróżniamy trzy postacie dosiebnego rdzeniowego zaniku mięśni: I. Postać wczesna – choroba Werdniga-Hoffmanna: a) bardzo wczesna ostra, b) bardzo wczesna przewlekła. II. Postać pośrednia. III. – a i b przewlekła łagodna – choroba Kugelberga-Welander.

455

Historia Rdzeniowy zanik mięśni po raz pierwszy został opisany przez Sevestre, ale eponim zawdzięczamy Werdnigowi i Hoffmanowi. Chorobą Werdniga-Hoffmana określamy postać ostrą choroby, chociaż neurolodzy ci opisali jej postać przewlekłą. Patogeneza Mimo różnic fenotypowych są to postaci alleliczne, tzn. spowodowane uszkodzeniem tego samego allela, który mapuje się na chromosomie 5q13. Delecję w exonie 7 genu ma 95% chorych. Region ten zawiera gen SMN (Survival Motor Neuron). Istnieją dwie kopie genu SMN1 i SMN2. SMN2 posiada dodatkową mutację, która czyni go mniej efektywnym w produkcji białka, którego jest niewiele. SMA jest spowodowane utratą kopii genu SMN1 z obu chromosomów. Postać SMA i stopień ciężkości stanu klinicznego zależy od tego, jak gen SMN2 może zastąpić utratę funkcji genu SMN1. Często występują dodatkowe kopie genu SMN2, a zwiększenie liczby kopii czyni chorobę łagodniejszą. Większość chorych z postacią I choroby ma dwie kopie genu SMN2, z postacią II – 3 kopie, a z postacią III – 3 lub 4 kopie. Korelacja liczby kopii genu i ciężkości choroby nie jest całkowita, stąd sugestia, że istnieje jeszcze inny, nieznany czynnik modulujący obraz kliniczny i postęp choroby. Aktywność genu SMN2 może być hamowana przez metylację DNA. Znalezienie inhibitora metylacji byłoby obiecującą strategią leczniczą. Choroba dziedziczy się autosomalnie recesywnie, obydwoje rodzice są nosicielami choroby, a ryzyko jej wystąpienia u potomstwa wynosi 25% (dla każdej ciąży niezależnie od liczby posiadanych dzieci). SMA jest najczęściej uwarunkowaną genetycznie przyczyną śmierci noworodka (czestość 1:80), a 1 na 40 kobiet jest nosicielką. Jeżeli jedno z rodziców jest nosicielem, to przekaże nieprawidłowy gen połowie potomstwa. Nosiciele nie mają objawów klinicznych. Ciężka postać niemowlęca może także pojawić się u chłopców z różnymi mutacjami w exonie 15 genu UBE1 na chromosomie X. Synowie kobiet z tą mutacją mają 50% prawdopodobieństwa ujawnienia się choroby, a córki 50% prawdopodobieństwa, że będą bezobjawowymi nosicielkami. Objawy kliniczne Najcięższą postacią SMA jest typ I bardzo wczesny. Matki w ciąży słabo czują ruchy płodu. Dzieci są wiotkie od urodzenia, leżą w tzw. pozycji żaby, cicho płaczą, czasami nie poruszają kończynami, a jedynie palcami. Występuje drżenie palców, języka, trudności w karmieniu i oddychaniu, chociaż mięśnie przepony są zaoszczędzone. Dzieci nie unoszą głowy, ich rozwój ruchowy nie postępuje. W badaniu, poza hipotonią, obserwuje się arefleksję. Dzieci zapadają na infekcje płucne, które najczęściej są przyczyną śmierci. Rokowanie jest złe, przeżycie rzadko przekracza 3 rok życia. Zasadniczo – im ostrzejsze i wcześniejsze objawy, tym cięższy przebieg. Zdarza się, że dzieci z postacią Ib osiągają wiek dorosły, ale nigdy nie siadają samodzielnie. Intelekt jest prawidłowy (Ryc. 10).

Ryc 10. 2-letni chłopiec z SMA postacią Ib – uogólniona wiotkość.

456

Postać II pośrednia – objawy kliniczne ujawniają się od 7 do 17 miesiąca życia. Dzieci osiągają zdolność siedzenia i stania, ale samodzielnie nie chodzą. Otoczone troskliwą opieką – mogą żyć długo. Zaniki mięśni nie są maskowane, tak jak w typie I, przez tkankę tłuszczową. Bardzo znaczne deformacje kostne, skrzywienie kręgosłupa ujawnia się w wieku 5–6 lat. Kończyny dolne są zajęte bardziej niż górne. Postać III – objawy kliniczne występują od najwcześniejszego dzieciństwa, ale w rodzinach niedotkniętych chorobą mniejsza ruchliwość dzieci, ich niezgrabność bywa kładziona na karb lenistwa lub uzasadniana, często również przez lekarza, jako wariant normy. Przerost rzekomy lub prawdziwy mięśni łydek i pośladków oraz postępujące osłabienie mięśni bywają widoczne dopiero w okresie pokwitania (Ryc. 11). Dzieci mają trudności ze wstawaniem oraz wchodzeniem po schodach. Wstają, opierając się o przedmioty, a nie jak w dystrofii mięśniowej – wspinając się po sobie (Ryc. 12) Długość życia nie różni się od populacyjnej.

Ryc. 11. 18-letni chłopiec z SMA z postacią III – widoczne zaniki mięśni i rzekomy przerost łydek.

Ryc. 132 Ten sam chłopiec z postacią III SMA – wstaje manewrem Goversa.

Obraz kliniczny w przypadku XL-SMA – rdzeniowego zaniku mięśni dziedziczącego się z chromosomem X jest podobny, jak w postaci I choroby, ale występują liczne przykurcze i deformacje mięśni (artrogrypoza). Przykurcze częściej dotyczą odcinków dystalnych kończyn. Obserwuje się cechy dysmorfii twarzy (twarz miopatyczna – wąska, długa). Chorzy chłopcy umierają najczęściej przed 1rż. Diagnostyka Najważniejsze jest badanie genetyczne, które ujawnia delecję w obu kopiach genu SMN1. U dzieci z objawami klinicznymi choroby i brakiem delecji pozostaje badanie EMG, które ma typowy neurogenny zapis (Ryc. 13). Badanie histopatologiczne mięśnia cechuje obecność małych włókien, układających się w pęczki. Poziom CPK jest najczęściej prawidłowy, chociaż w postaciach przewlekłych może być podwyższony (podobnie jak w chorobach pierwotnie mięśniowych).

457

Ryc 13. SMA – uszkodzenie neurogenne na poziomie komórek rogów przednich rdzenia. Potencjał pojedynczej jednostki ruchowej – duża amplituda i długi czas trwania (z pracowni EMG szpitala w Mikołowie).

Inne choroby zaliczane do rdzeniowego zaniku mięśni to: • zanik mięśni opuszkowo-rdzeniowy – choroba Kennedy'ego (dziedziczony z chromosomem X, defekt receptora androgenowego), • rdzeniowy zanik mięśni z zajęciem układu oddechowego (SMARD 1 – chromosom 11, gen IGHMBP2), • odsiebny rdzeniowy zanik mięśni, głównie kończyn górnych (chromosom 7, zaburzenie cytazy glycyl tRNA). Leczenie Przyczynowe leczenie choroby nie istnieje. Dzieci, szczególnie z ciężka postacią, wymagają wsparcia oddechowego i leczenia infekcji płucnych. U chorych z postaciami przewlekłymi często zachodzi konieczność leczenia ortopedycznego – zarówno zachowawczego, jak i operacyjnego. Nadzieją dla chorych są próby wykorzystania różnych związków chemicznych do zwiększenia produkcji prawidłowego białka przez kopię genu SMN2 lub zmianę składania mRNA w eksonie 7 (maślan sodu, kwas walproinowy, trichostatina A, aclarubicyna, antysensowne oligonukleotydy). Istnieją próby wykorzystania komórek macierzystych i klasycznej terapii genowej. Możliwe są także badania prenatalne z komórek płynu owodniowego lub kosmówki.

11.2. CHOROBA CHARCOT-MARIE-TOOTH Choroba Charcot-Marie-Tooth (CMT), znana również jako genetycznie uwarunkowane neuropatie ruchowo-czuciowe (Hereditary Motor and Sensory Neuropathy – HMSN), jest heterogenną grupą wrodzonych schorzeń nerwów obwodowych. Cechą charakterystyczną jest zanik tkanki mięśniowej 458

i czucia, głównie w kończynach dolnych, ale w zależności od stopnia zaawansowania klinicznego może pojawić się także w górnych. Częstość występowania szacuje się na 37:100 000, co czyni ją jednym z częstszych neurologicznych schorzeń dziedzicznych. Historia Charcot i Marie oraz niezależnie – Tooth – opisali w 1886 roku zespół, który charakteryzował się powoli postępującym odsiebnym zanikiem i niedowładem mięśni z towarzyszącym zaburzeniem czucia. Tooth wprowadził nazwę – postępujący strzałkowy zanik mięśni. Patogeneza Schorzenia spowodowane są nieobecnością białek niezbędnych do prawidłowego funkcjonowania nerwów. Deficyt białek wynika z zaburzeń kodujących je genów, co prowadzi to do dysfunkcji aksonu lub mieliny. Niektóre mutacje dotyczą także mitochondriów. Molekularna struktura nerwu zależy od interakcji miedzy neuronani, komórkami Schwanna i fibroblastami, co warunkuje przeżycie i różnicowanie neuronów podczas rozwoju. Nieprawidłowa osłonka mielinowa powoduje zaburzenie funkcji i struktury aksonu, ale nadal nie wiemy, jak te nieprawidłowości przekładają się na objawy kliniczne. Istnieje hipoteza, która zakłada, że osłabienie siły mięśniowej i utrata czucia jest efektem zwyrodnienia aksonów, inna natomiast, że zaburzenia aksonalne są wtórne, indukowane demielinizacją. Dotychczas opisano wszystkie znane typy dziedziczenia. Obecnie znanych jest 30 genów odpowiedzialnych za CMT. Klasyfikacja opisanej choroby jest nadal sprawa otwartą. Opierając się na kryteriach elektrofizjologicznych, przyjmując za podstawę podziału szybkość przewodzenia we włóknach ruchowych nerwu pośrodkowego równą 38 m/s, możliwy wydaje się podział CMT na dwie główne grupy, tj. CMT 1, 3, 4 (postaci demielinizacyjne) oraz 2 (postać aksonalna). Upowszechnienie badań neuropatologicznych, w tym mikroskopii elektronowej wzbogaciło klasyfikację CMT o nowe formy (neuropatia hipomielinizacyjna, neuropatia z pofałdowaną mieliną). Objawy kliniczne Objawy zwykle rozpoczynają się w późnym dzieciństwie lub wieku dorosłym. Często pierwszym z nich jest opadanie stóp oraz wydrążona stopa z młotowatym paluchem. Zanik mięśni kończyn dolnych powoduje, że są one bardzo szczupłe, dotyczy to zwłaszcza podudzi i mają wygląd „odwróconej butelki”. Chód staje się nieprawidłowy „koguci” lub „bociani” (wysoko uniesione kolana z wyrzucaniem podudzi). Osłabienie siły mięśniowej rąk i przedramion z zanikiem mięśni pojawia się znacznie później. Objawy kliniczne są różne w różnych typach CMT. Mogą wystąpić zaburzenia oddychania, słuchu, wzroku, zajęcie mięśni szyi i ramion. Skrzywienie kręgosłupa jest częste, rzadsze zwyrodnienie stawu biodrowego. Zaburzenia czucia powierzchniowego postępują od części dystalnych do proksymalnych (skarpetki, rękawiczki). Dołączają się problemy orofacjalne – zaburzenia żucia, połykania, dysfunkcje mowy. W uszkodzonych mięśniach pojawiają się drżenia. Objawy może zaostrzyć stres. W badaniu neurologicznym najczęściej odruchy są osłabione lub zniesione, zwłaszcza skokowe; anomalie czucia dotyczą wibracji, dotyku, bólu i ułożenia. Diagnostyka Rozpoznanie stawiamy na podstawie badania przedmiotowego (wygląd) neurologicznego i elektrofizjologicznego. Szybkość przewodzenia w postaciach demielinizacyjnych jest niska, rzędu kilku do kilkunastu m/s (wartość graniczna 38 m/s) w aksonalnych może być prawidłowa lub nieco niższa niż u osób zdrowych. W płynie mózgowo-rdzeniowym w postaci demielinizacyjnej stwierdza się podwyższony poziom białka, w aksonalnej płyn jest prawidłowy.

459

W badaniu histopatologicznym nerwu widoczny jest ubytek włókien, twory cebulopodobne powstające z de- i remielinizacji oraz inne zmiany charakterystyczne dla poszczególnych typów choroby. Badania genetyczne umożliwiają rozstrzygniecie, z jaką mutacją mamy do czynienia. Przyszłość genetyki leży w badaniach mikromacierzy. Leczenie Nie ma skutecznego leczenia. Ważna jest umiarkowana rehabilitacja, zapobieganie unieruchomieniom oraz leczenie ortopedyczne zarówno zachowawcze (ortezy), jak i operacyjne. Przeprowadzane były badania z wykorzystaniem neurotrofiny 3, kreatyny, gangliozydów, ale brak dowodów na ich skuteczność. Obecnie trwają prace nad wykorzystaniem w leczeniu witaminy C. Bardzo ważną rolę odgrywa poradnictwo genetyczne.

11.3. MIASTENIA GRAVIS I ZESPOŁY MIASTENICZNE Zaburzenia transmisji nerwowo-mięśniowej są heterogenną grupa schorzeń charakteryzujących się nużliwością mięśni i osłabieniem siły mięśniowej. Przyczyny jednak są różne. Miastenia gravis Miastenia gravis to nabyta choroba autoimmunologiczna spowodowana blokiem postsynaptycznym. Historia Pierwsza wzmianką o tej chorobie pochodzi od Tomasza Willisa z 1672 roku, ale opisy o dużej wartości klinicznej zawdzięczamy Wilhelmowi Erbowi i Samuelowi Goldflamowi – neurologowi z Warszawy (przełom XIX i XX wieku). Patogeneza Zaburzenia przewodnictwa płytki nerwowo-mięśniowej w miastenii gravis wynikają z blokowania receptorów postsynaptycznych przez przeciwciała. Ok. 60% dzieci ma przeciwciała przeciwko receptorom acetylocholiny, znacznie mniej przeciwko białku MuSK. Objawy kliniczne Choroba może ujawnić się w każdym wieku, a objawy na początku są bardzo zwiewne. Chore dzieci skarżą się na męczliwość mięśni po wysiłku, objawy są bardziej widoczne wieczorem niż rano. Może pojawić się okresowe dwojenie widzenia, jeszcze bez zeza i opadania powiek, będącego często wczesnym objawem choroby. Ponieważ jednak zajęte są wszystkie mięśnie, występują również objawy z mięśni mimicznych – tzw. poprzeczny uśmiech, opadanie żuchwy powodujące trudności w jedzeniu. Zdarza się, że opiekunowie lub rodzice relacjonują, że dziecko jest „niejadkiem”, długo gryzie, żuje, nie chce połykać, a na dodatek podpiera brodę ręką przy jedzeniu! Czasami choroba rozpoczyna się od zaburzeń mowy – staje się nosowa, coraz cichsza, aż do bezgłosu włącznie. Przy nużliwości kończyn górnych dzieci mają trudności z uniesieniem ich w górę (ubieranie i czesanie) lub męczą się podczas pisania, a charakter pisma zmienia się w trakcie pisania. Przy objawach z kończyn dolnych chory nie może biegać, ma trudności z wstawaniem czy chodzeniem po schodach. Zajęcie mięśni oddechowych i opuszkowych jest zagrożeniem życia i często wymaga hospitalizacji na oddziale intensywnej terapii.

460

Diagnostyka Wykonujemy próbę nużliwości mięśni, np. każemy choremu liczyć głośno – mowa staje się coraz cichsza i nosowa – lub polecamy wykonać jakieś ćwiczenia fizyczne – np. przysiady – narastają trudności ze wstawaniem. Farmakologiczna próba miasteniczna polega na tym, że stosujemy Tensilon dożylnie i obserwujemy poprawę kliniczną trwającą kilka minut. Można także przeprowadzić elektrostymulacyjną próbę miasteniczną – drażni się wtedy wybrany nerw i odbiera odpowiedź z unerwianego przez niego mięśnia. Następuje spadek amplitudy odpowiedzi wynikający z narastania bloku nerwowo-mięśniowego. Czulszym badaniem jest SF EMG – dwa kolejne potencjały badane z pary leżących obok siebie włókiem mięśniowych mają zmienny czas, który jest efektem bloku przewodnictwa. W warunkach fizjologicznych czas potencjału, (czyli przejścia przez synapsę) jest taki sam. Badanie serologiczne przeciwciał jest istotne w rozpoznaniu, chociaż część chorych może być seronegatywna, nie zaprzecza jednak autoimmunologicznemu podłożu choroby. W miastenii gravis może występować grasiczak, stad istnieje konieczność badania rtg klatki piersiowej i tomografii komputerowej śródpiersia. Leczenie • leki cholinergiczne (neostygmina, edrofonium, pirydostygmina, ambenonium); uwaga! przedawko• • • •

wanie leków może wywołać przełom cholinergiczny (zaburzenia widzenia, wąskie źrenice, ślinotok, tachykardia, poty, wymioty, biegunka, zwiększona sekrecja dróg oddechowych, kurcze mięśni), tymektomia – zawsze w przypadku stwierdzenia grasiczaka, ale również w razie braku efektów leczenia objawowego uzyskuje się poprawę u części pacjentów, sterydy – w ciężkiej postaci miastenii z objawami opuszkowymi, immunosupresja – jeśli brak poprawy po sterydach, plazmafereza – głównie w przełomach miastenicznych.

U chorych z miastenią bardzo ważne jest, aby nie stosować leków mogących zaburzać transmisję w płytce nerwowo-mięśniowej (kurara, leki psychotropowe, antyarytmiczne, magnez dożylnie czy antybiotyki z grupy aminoglikozydów). Zespoły miasteniczne dotyczą części presynaptycznej płytki nerwowo-mięśniowej. Zespoły miasteniczne wrodzone Często wiążą się z mutacjami genu kodującego podjednostkę epsilon receptora acetylocholinowego lub białka rapsyny związanego z receptorem. Defekt dotyczy syntezy lub uwalniania acetylocholiny, niedoboru acetylocholinesterazy płytkowej, receptorów acetylocholiny lub występuje tzw. zespół wolnego kanału receptora acetylocholiny. Obraz kliniczny tych schorzeń może być różny, od postaci bardzo ciężkich o wczesnym początku z uogólnioną artrogrypozą i zaburzeniami oddychania, do łagodnych, o późnym początku podobnych do miastenia gravis. Zespoły miasteniczne nabyte Są spowodowane, podobnie jak wrodzone, blokiem presynaptycznym wywołanym hormonami tarczycy, jadem kiełbasianym, toksycznym działaniem penicylaminy. Szczególnym zespołem w tej grupie schorzeń jest zespól Lamberta-Eatona, który jest chorobą paraneoplastczną, z przeciwciałami przeciwko kanałom wapniowym.

11.4. DYSTROFIA MIĘŚNIOWA DUCHENNE’A Schorzenie to jest najbardziej rozpowszechnioną dystrofią. Częstość występowania szacuje się na 1:4000 urodzonych chłopców. 461

Historia Dystrofia mięśniowa po raz pierwszy została opisana przez francuskiego neurologa Guillaume’a Benjamina Amanda Duchenne’a w 1860 roku i od jego nazwiska wzięła swoją nazwę. Patogeneza Choroba dziedziczy się z chromosomem X i jest spowodowana mutacją w genie Xp21.2 kodującym białko dystrofinę (DMD), będące strukturalną częścią tkanki mięśniowej. Zapewnia stabilność kompleksu dystroglikanu (DGC) zlokalizowanego na błonie komórkowej. Nieobecność dystrofiny umożliwia jonom Ca penetrację sarkolemmy. Wzrasta stres oksydatywny, prowadząc do śmierci komórki. Włókna mięśniowe ulegają nekrozie i są zastępowane tkanką tłuszczową oraz łączną. Zasadniczo chorują chłopcy, a kobiety są nosicielkami. Mężczyźni mają tylko jedną kopię chromosomu X, a kobiety dwie, stąd tylko jeden jest nieprawidłowy (nosicielki dystrofii). Nosicielki najczęściej są bezobjawowe, ale 20% z nich ma łagodne objawy – osłabienie siły mięśniowej i anomalie sercowe. Kobiety-nosicielki mają prawdopodobieństwo 50% przekazania genu w każdej ciąży. Chorych będzie 50% chłopców, a 50% dziewczynek będzie nosicielkami. Wśród chorych na dystrofię mięśniową Duchenne’a 1/3 ma mutacje de novo, a ok. 10% nowych mutacji jest spowodowanych mozaicyzmem gonadalnym. Gen dystrofii to jeden z największych genów człowieka. Delecje jednego lub kilku eksonów stanowią 2/3 mutacji w genie. Pozostałe mutacje to duplikacje, mutacje punktowe Nie znaleziono jednak korelacji między wielkością delecji, a ciężkością stanu klinicznego, chociaż stan intelektualny chorych chłopców wiąże się z mutacjami w exonie 30. Objawy kliniczne Osiowym objawem choroby jest postępujące proksymalne osłabienie mięśni z charakterystycznym rzekomym przerostem łydek. Objawy kliniczne pojawiają się zwykle przed ukończeniem 3 roku życia, aczkolwiek rozpoznanie, zwłaszcza pierwszego chorego w rodzinie, jest stawiane później. Chłopcy osiągają zdolność samodzielnego chodzenia nieco później niż zdrowi rówieśnicy, około 18 miesiąca życia. Chód chłopca z dystrofią staje się kaczkowaty, występuje hiperlordoza, częste upadki, pojawiają się problemy z chodzeniem po schodach i wstawaniem, bieganiem, podskakiwaniem. Charakterystyczny jest objaw Gowersa – „wspinania się po sobie” podczas wstawania (chłopiec wstaje opierając się na rękach i kolanach, a następnie przesuwając ręce coraz wyżej prostuje sylwetkę). Dochodzi do przykurczów ścięgien Achillesa, pojawia się chód na palcach. Zanikają odruchy ścięgniste, najwcześniej w kończynach dolnych – kolanowe dość wcześnie, natomiast skokowe utrzymują się dłużej. Proces ma charakter „wstępujący” zajmowane są kolejne mięśnie: klatki piersiowej, kończyn górnych, barków i szyi. Zaznacza się osłabienie mięśni górnej części ciała, choć tak ciężkie, jak w dolnej i nie ujawnia się tak wcześnie. Chłopcy tracą zdolność chodzenia ok. 12 roku życia. W miarę postępu choroby tkanka mięśniowa ulega niszczeniu, zastępowana jest tłuszczem lub tkanka łączną (stąd określenie rzekome przerosty mięśni). Kości rozwijają się nieprawidłowo, prowadząc do zniekształceń kręgosłupa i kończyn. Ruchliwość spontaniczna maleje, aż do porażeń. Przeciętna długość życia wynosi około 20 lat, chociaż opisywane są przeżycia do 30 a nawet 40 rż. Zajęte są nie tylko mięśnie poprzecznie prążkowane, lecz także miesień sercowy i mięśnie gładkie. W sercu ok. 6 rż. rozwija się kardiomiopatia. Zajęcie mięśni gładkich skutkuje zaburzoną motoryką przewodu pokarmowego z rozstrzeniem żołądka i objawami rzekomej niedrożności jelit włącznie. Intelekt chłopców jest zwykle obniżony. Godne zainteresowania jest to, że istnieje korelacja miedzy obecnością mRNA dystrofiny w mózgu i upośledzeniem umysłowym oraz stopniem upośledzenia a początkiem objawów i postępem choroby.

462

Sugeruje się podział choroby na 4 postaci kliniczne: • Postać A – wczesnodziecięca – (20%) początek przed 2 rż., ciężkie zaburzenia ruchowe, upośle-

dzenie umysłowe, niewydolność oddechowa i sercowa.

• Postać B – klasyczna – (28%) – początek późniejszy, przebieg łagodniejszy niż w postaci A, inte-

lekt obniżony. • Postać C – czysto ruchowa (22%) – późny początek, wolny przebieg, inteligencja prawidłowa. • Postać D – ciężka postać czysto ruchowa (30%) – wczesny początek, ciężki przebieg, inteligencja prawidłowa. Diagnostyka Najistotniejsze znaczenie we wstępnej diagnostyce mają bardzo wysokie poziomy kinazy kreatynowej (CPK) i transaminaz. Poziom CPK jest 50–100 razy wyższy niż norma, podobnie transaminaz. Najwyższe wartości notuje się u małych chłopców i maleją one z wiekiem. U matek nosicielek również stwierdza się podwyższony poziom CPK, ale nigdy do tak wysokiego, jak u chorych chłopców. Uwaga! Jeżeli u chłopca wykonuje się badanie transaminaz z innej przyczyny (np. podejrzenie uszkodzenia wątroby) i otrzymamy takie wysokie wyniki, pamiętajmy o oznaczeniu również CPK i dokładnym badaniu dziecka. Niestety, znane są przypadki, kiedy dziecko narażono na biopsję wątroby, zamiast rozważania różnicowe skierować na dystrofię mięśniową. Kolejnym istotnym badaniem jest elektromiografia (EMG) – w dystrofii obserwuje się typowy miogenny zapis (ryc. 14).

Ryc. 14. Dystrofia mięśniowa Duchenne’a – uszkodzenie pierwotnie mięśniowe. Skurcz maksymalny – niska amplituda skurczu, interferencja patologiczna. (Z pracowni EMG szpitala w Mikołowie)

Wycinek mięśnia (biopsja) ukazuje zwyrodnienie i ubytek włókien mięśniowych oraz rozrost tkanki łącznej i tłuszczowej, a badanie immunohistochemiczne pozwala wykryć dystrofinę. Znalezienie nawet szczątkowych ilości dystrofiny (ok. 1–5%) wiąże się z lepszym rokowaniem, co do długości samodzielnego chodzenia. Te przypadki, gdzie znajduje się średnią ilość dystrofiny rozpoznaje się, jako dystrofię Beckera. Badanie immunohistochemiczne to złoty standard rozpoznania. Badanie genetyczne pozwoli rozpoznać dystrofię, ale tylko badanie mięśnia da odpowiedź, jaka jest ilość dystrofiny. Badanie immu-

463

nohistochemiczne może również wykryć deficyt sarkoglikanów (dystrofia obręczowo-kończynowa) merozyny (dystrofia wrodzona) lub alfa-dystrogikanu (dystroglikanopatie). Badanie genetyczne umożliwia wykrycie delecji w genie Xp21. Znalezienie delecji potwierdza rozpoznanie, ale jej brak nie wyklucza choroby, ponieważ mogą pojawić się inne mutacje. Ok.10% chorych ma defekt niedojrzałego kodonu stop, co powoduje, że nie jest możliwe „odkodowanie” informacji genetycznej i produkcja dystrofiny lub jej produkcja jest nieprawidłowa. Niektórzy neurolodzy uważają, iż badanie genetyczne potwierdzające dystrofię czyni biopsję mięśnia zbędną. Autorka tego rozdziału nie podziela tego poglądu. Badania prenatalne Jeżeli jedno lub oboje rodzice są nosicielami nieprawidłowego genu, to prawdopodobieństwo choroby u dziecka jest duże. Można wykonać badanie kosmówki (10–12 tydzień ciąży), amniocentezę (14–16 tydzień), biopsję łożyska lub analizę krwi dziecka (18 tydzień). Leczenie Nie ma leczenia przyczynowego w dystrofii mięśniowej Duchenne’a. Celem stosowanej terapii jest możliwie długie utrzymanie dobrej jakości życia. • Kortykosterydy (prednizon lub deflazacort) wydłużają czas samodzielnej lokomocji. Nie ma konsensusu, co do stosowania prednizonu. Używa się go w różnych schematach – 10 dni leku i 10 dni przerwy, co 2 dzień, codziennie 0,75 mg/kg, lub w 2 dużych dawkach w tygodniu 10 mg/kg/tydzień. W czerwcu 2008 r. zakończono randomizowane badanie: prednizon w 2 dawkach tygodniowych, versus dawki codzienne. Wnioski z tych obserwacji być może pozwolą ustalić konsensus terapeutyczny. Prednizon przedłuża zdolność chodzenia o 2 do 5 lat. Działania uboczne tego leku obejmują przyrost masy ciała, nadciśnienie tętnicze, zmiany zachowania, opóźniony wzrost. Deflazacort, syntetyczny prednizolon, ma mniej działań ubocznych. • Oxandrolon ma podobne działanie do prednizonu oraz łagodniejsze objawy uboczne. • Sterydy anaboliczne – zwalniają degeneracje mięśni w dystrofii mięśniowej, dawki powinny być niższe niż u sportowców, u których służą do budowy masy mięśniowej. Mają wiele działań ubocznych (uszkodzenie nerek, wątroby, zahamowanie wzrostu, niepłodność, niektóre nowotwory) • Albuterol – lek immunosupresyjny stosowany w astmie oskrzelowej. Jego działanie korzystne, to podobnie jak pradnizonu lub diflozacortu, stymulacja wzrostu ilości tkanki mięśniowej. Osłabia natomiast odpowiedź immunologiczną chorych nawet w banalnych infekcjach. • Kreatyna – jest suplementem diety. Pomaga organizmowi odbudowywać energię mięśni niezbędną do poprawy kurczliwości. CPK łączy grupę fosforanową z filamentami mięśni. Ta idea jest wykorzystywana przez chorych oraz zdrowych sportowców. Stosuje się dawkę 5 g/dzień, aby zapobiec uszkodzeniu nerek przy większych dawkach. • Gentamycyna – powoduje, że niedojrzały stop kodon jest ignorowany i gen może być „odczytany”, co skutkuje produkcją dystrofiny. Dotyczy to tylko chorych, którzy maja taki patomechanizm choroby. • Łagodna fizykoterapia i ruch, pływanie są bardzo wskazane. Unieruchomienie w łóżku bardzo pogarsza stan mięśni. Zdarza się, że dziecko jest unieruchomione w łóżku z powodu ciężkiej infekcji lub złamania kości i po chorobie nie potrafi już wstać samodzielnie. • Blokery kanałów wapniowych – działanie ich ma polegać na hamowaniu szkodliwego wpływu jonów Ca przenikających przez błony komórkowe, uszkodzone w dystrofii. Stosowanie brokerów komplikuje to, iż sterydy wymagają suplementacji wapniem, aby zapobiec osteoporozie. • Leki z grupy blokerów beta adrenergicznych i inhibitory konwertazy angiotensyny są używane w kardiomiopatii. • Zaopatrzenie ortopedyczne (wózki, łuski zapobiegające przykurczom). • Operacje ortopedyczne ścięgien Achillesa i zniekształceń kręgosłupa – konieczne przy istotnie zmniejszonej pojemności płuc. (Uwaga! narkoza może wywołać rabdomyolizę!) • Ćwiczenia oddechowe i aparatura wspomagająca oddychanie oraz usuwanie wydzieliny z płuc. • Komórki macierzyste – nadzieja na leczenie (obecnie w trakcie badań).

464

U dzieci z dystrofią mięśniową zalecane jest szczepienie przeciwko pneumokokom i coroczne szczepienia przeciwko grypie.

11.5. DYSTROFIA MIĘŚNIOWA BECKERA Dystrofia mięśniowa Beckera została opisana w roku 1955 przez Beckera i Kienera. Jest łagodniejszą postacią kliniczną dystrofii mięśniowej. Dystrofie Duchenne’a i Beckera są schorzeniami allelicznymi. Dziedziczą się tak samo, a defekt dotyczy tego samego genu. Objawy kliniczne zaznaczają się ok. 11 roku życia i należą do nich przerost łydek oraz kurcze mięśniowe. Zaniki mięśni są łagodniejsze, a skrzywienie kręgosłupa i inne deformacje kostne występują sporadycznie. Choroba może ujawnić się jako izolowana kardiomiopatia. W postaci Beckera przeżycie jest populacyjne, chorzy zawierają związki małżeńskie i mają dzieci. Bardzo istotne jest właściwe postawienie diagnozy i udzielenie porady genetycznej.

11.6. DYSTROFIA MIOTONICZNA Dystrofia miotoniczna jest uważana za najczęstszą dystrofię mięśniową u ludzi dorosłych, chociaż może ujawnić się od okresu noworodkowego do dojrzałego. Charakteryzuje się osłabieniem siły mięśniowej mięśni kończyn i twarzy, co daje charakterystyczny wygląd „smutnej” lub „zagapionej” twarzy, objawami miotonicznymi (trudność rozprostowania mięśni po dowolnym skurczu). Choroba uszkadza wiele narządów, prowadzi do upośledzenia umysłowego, zaburzeń osobowości, zniekształceń kostnych. Patogeneza Dystrofia miotoniczna dziedziczy się autosomalnie dominująco, w kolejnych pokoleniach rośnie liczba niestabilnych tripletów CTG (antycypacja), co wiąże się z wcześniejszym ujawnieniem choroby i cięższym jej przebiegiem. Produkt genu – miotonina jest kinazą proteinową kodowaną przez chromosom 19 locus 13.3. Jest to dystrofia DM1. Dystrofia DM2 spowodowana jest deficytem zinc finger protein, kodowanym przez gen ZNF9 na chromosomie 3 locus q 21.3. W tej postaci dochodzi do zwielokrotnienia tetranukleotydu CCTG w genie ZNF9. Etiopatogeneza choroby nie jest jasna. W obu typach dystrofii dochodzi do mutacji tej części genu, która nie ulega translacji. Zwielokrotniony rejon ulega transkrypcji do RNA. Kwas ten zaburza czynność i metabolizm białek komórkowych oraz ich różnicowanie. Zwielokrotnienie trój- i tetranukleotydów w DM1 i DM2 skutkuje brakiem białka kanału chlorkowego na powierzchni błony komórkowej. W znaczeniu czynnościowym – dystrofia miotoniczna jest zatem kanałopatią chlorkową. Objawy kliniczne Postaci kliniczne zależą od wieku ujawnienia się choroby oraz ciężkości zaawansowania i mogą być: • łagodne – zaćma z lub bez zmian mięśniowych w starszym wieku, • klasyczne – początek w okresie dojrzewania, • młodzieńcze – w dzieciństwie < 10 rż. – trudności szkolne przy łagodnych objawach mięśniowych, • wrodzone – objawy obecne od urodzenia (hipotonia mięśniowa, zaburzenia oddychania i połykania, później upośledzenie umysłowe).

465

Pełnoobjawową dystrofię miotoniczną łatwo rozpoznać. Bardzo charakterystyczna jest twarz chorego – zanikłe są mięśnie skroniowe i żwacze, co powoduje, że twarz jest podłużna, usta otwarte, oczy nie domykają się całkiem. Osłabione i zanikłe są mięśnie kończyn, osłabione odruchy głębokie, opadają stopy. Najbardziej charakterystyczny jest objaw miotoniczny, który dotyczy różnych grup mięśni – może to być niemożność otwarcia oczu, „rozluźnienia” uśmiechu, zwolnienia uścisku dłoni. Jak napisano wcześniej, jest to choroba wielonarządowa i obejmuje: • oczy – zaćma, zwyrodnienie barwnikowe siatkówki, oftalmoplegia zewnętrzna, • zaburzenia endokrynologiczne – niedomoga hormonalna gonad, atrofia nadnerczy, hipelaldosteronizm, niedoczynność hormonu wzrostu, tarczycy, • serce – zaburzenia rytmu i przewodnictwa, wypadanie płatka zastawki dwudzielnej, kardiomiopatia, • przewód pokarmowy – zaburzenia połykania, przewlekle zaparcia, zapalenie pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa, • układ kostny – zniekształcenia kręgosłupa, klatki piersiowej, stóp, • układ oddechowy – nawracające infekcje płucne, bezdechy nocne, niewydolność oddechowa, • układ nerwowy – apatia, senność otępienie, upośledzenie umysłowe, zaburzenia lekowe, cechy ADHD. Diagnostyka Najważniejsze jest badanie EMG, w którym stwierdza się ciągi miotoniczne. Wartość CPK bywa podwyższona, ale może również być prawidłowa, zaburzenia hormonalne dotyczą hormonów tarczycy, płciowych i hormonu wzrostu. W EKG stwierdza się zaburzenia przewodnictwa, w UKG rozstrzeń serca. W MR mózgu – zmiany w istocie białej, zaniki porowo-podkorowe, wąskie ciało modzelowate, powiększenie komór bocznych mózgu. Wykonuje się diagnostykę molekularną, aby ustalić ekspansję CTG w DM1 i CCTG w DM2. Jest możliwa diagnostyka prenatalna. Leczenie Nie ma leczenia przyczynowego. Konieczna jest opieka wielospecjalistyczna – okulistyczna, endokrynologiczna, ortopedyczna. Objawy miotonii łagodzą meksyletyna, fenytoina, acetazolamid, karbamazepina. Uwaga! Znieczulenie ogólne może wywołać hipertermię złośliwą.

466

12. STANY ZAPALNE OŚRODKOWEGO UKŁADU NERWOWEGO Stany zapalne ośrodkowego układu nerwowego mogą obejmować opony mózgowe i przestrzeń podpajęczynówkową (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych), tkankę mózgową (zapalenie mózgu) opony i mózg (zapalenie opon i mózgu) rdzeń kręgowy (zapalenie rdzenia) oraz zatoki żylne (zapalenie zatok żylnych). Infekcja rozwija się z różnych przyczyn; zapalenia bakteryjne, wirusowe, pasożytnicze, grzybicze, neuroalergiczne, towarzyszące urazom, w przebiegu chorób nowotworowych lub specyficznych leków. Niektóre stany zapalnye mają przebieg łagodny, inne stanowią zagrożenie życia chorego. Ze względu na etiologię dzielimy zapalenia zgodnie z przyczyną, która je wywołała (bakteryjne, wirusowe itp.). Ze względu na przebieg kliniczny dokonujemy podziału na ostre (< 24 godzin) od początku objawów klinicznych (najczęściej bakteryjne), podostre (1–7 dni – głównie wirusowe i niektóre bakteryjne, zwłaszcza te leczone wcześniej antybiotykami) oraz przewlekłe (> 7 dób – wywołane przez grzyby, kiłę, gruźlicę i nowotwory). Postaci ostre wymagają natychmiastowej interwencji medycznej. Pacjent szybko się dekompensuje, stąd konieczna jest hospitalizacja w oddziale intensywnej terapii. Mimo postępu terapii, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych ropne obarczone jest śmiertelnością około 20% (głównie w etiologii pneumokokowej). W przypadkach o gwałtownym początku z ciężkimi deficytami neurologicznymi sięga nawet 50%. Patogeneza W patofizjologii zapalenia odgrywa rolę zjadliwość patogenu, odporność organizmu i interakcje miedzy tymi czynnikami. Proces bakteryjny w większości przenoszony jest drogą krwiopochodną lub przez ciągłość z miejsc kolonizacji bakteriami (zatoki przynosowe, sitowie, jama nosowo-gardłowa), z miejsca urazu otwartego lub operacji neurochirurgicznej. U noworodków patogeny kolonizują drogi rodne matki lub ręce personelu lub opiekunów i tą drogą przenoszone są na noworodka. Komponenty ściany komórkowej bakterii inicjują kaskadę mediatorów stanu zapalnego, cytokin, które powodują zwiększenie przepuszczalności bariery krew – płyn mózgowo-rdzeniowy, obrzęk mózgu oraz uwalnianie toksycznych produktów do płynu mózgowo-rdzeniowgo (pmr.). Replikujące bakterie, wzrost liczby komórek zapalnych, zaburzenie transportu błonowego i zwiększona przepuszczalność naczyń dają charakterystyczne zmiany w pmr. Bakterie mogą również uszkadzać nerwy czaszkowe (np. VIII, co wywołuje głuchotę), zaburzać krążenie pmr, powodując wodogłowie, czy inicjować stan zapalny naczyń tętniczych i żylnych z następowym niedokrwieniem mózgu. Wzrost ciśnienia śródczaszkowego i zaburzenia perfuzji naczyniowej prowadzą do zaburzeń świadomości. Stan taki, nieleczony, prowadzi do nieodwracalnego uogólnionego zwężenia małych i dużych naczyń mózgowych, zakrzepicy, systemowego obniżenia ciśnienia (wstrząsu septycznego) i śmierci. W zakażeniach wirusowych patomechanizm zależy od tego, czy wirus jest neurotropowy (wścieklizna, półpasiec, odra, polio) czy nie (cytomegalia, Epstein-Barr EBV, opryszczka, ospa, półpasiec, adenowirusy). Wirusy neurotropowe po wtargnięciu do komórki nerwowej powodują jej obumieranie lub pozostają w formie zakażenia latentnego i nie ulegają eliminacji mimo znacznej lokalnej produkcji przeciwciał oraz gromadzeni limfocytów i plazmocytów.

467

Wirusy nie neurotropowe hamują ekspresję molekuł na komórkach układu odpornościowego lub ekspresję białek wirusa. Utrudnia to rozpoznanie i eliminację obcego antygenu oraz sprzyja latentnym zakażeniom. Objawy kliniczne • • • • • • • • •

Objawy kliniczne zależą od wieku chorego i etiologii zapalenia. Są to najczęściej: wysoka gorączka, wymioty, bóle głowy, objawy oponowe, foto- i fonofobia, rozdrażnienie, zaburzenia świadomości, drgawki, u niemowląt uwypuklone, tętniące ciemiączko.

U niemowląt może nie być objawów oponowych, a w obrazie klinicznym na plan pierwszy wysuwają się: • zaburzenia snu i czuwania, • niechęć do jedzenia, • rozdrażnienie lub nadmierna apatia, • obniżone napięcie mięśniowe, • płacz „ na wysokich tonach”, W zapaleniu opon o etiologii meningokokowej na skórze mogą występować wybroczyny (drobne, jak pokłute ostrą szczotką lub większe, zlewające się, których liczba może szybko narastać). Obecność opryszczki wargowej lub na narządach rodnych może wskazywać na etiologię Herpes. Należy pamiętać o tym, aby obejrzeć lub zapytać domowników o opryszczkę! Poprzedzająca lub towarzysząca infekcja ucha środkowego, gardła lub zatok może wskazywać na paciorkowce, a infekcja jelitowa, zwłaszcza u małych dzieci, na enterowirusy lub bakterie jelitowe. Zajęcie nerwów czaszkowych może towarzyszyć neuroboreliozie (n VII) gruźlicy (n VI, VII, VIII) lub wskazywać na nadciśnienie śródczaszkowe (n. VI). Obrzęk tarczy n. II również świadczy o nadciśnieniu środczaszkowym. Zapalenie stawów występuje w neuroboreliozie oraz w zakażeniu meningokokowym. Wstrząs endotoksyczny z niewydolnością krążenia jest charakterystyczny dla ciężkiej infekcji meningokokowej. Uwaga! W badaniu chorego nie należy zapominać o dokładnym obejrzeniu skóry wzdłuż kręgosłupa (zwłaszcza powyżej szpary pośladkowej) oraz w skórze owłosionej głowy, w celu stwierdzenia ewentualnych wad komunikujących z przestrzenią podpajęczynówkową. Diagnostyka Najistotniejszym badaniem jest wykonanie punkcji lędźwiowej i ocena pmr. Rezygnacja z tego badania, gdy podejrzewamy neuroinfekcję jest błędem w sztuce. Nie wykonujemy punkcji tylko w ściśle określonych sytuacjach, a mianowicie: • jeżeli stwierdzamy skazę krwotoczną, • ropne zmiany w okolicy lędźwiowej (można wówczas pobrać płyn z nakłucia podpotylicznego), • wstrząs septyczny (wdrażamy leczenie empiryczne i nakłucie wykonujemy z odroczeniem), • nadciśnienie śródczaszkowe ze stazą na dnie oczu; jest to przeciwwskazanie względne, bowiem należy wówczas podać szybko mannitol we wlewie kroplowym, a następnie wykonać punkcję lub/i neuroobrazowanie (TK, MR), w celu różnicowania innej przyczyny ciasnoty śródczaszkowej (guz, krwawienie). 468

W pmr badamy pleocytozę, poziom białka, glukozę, wykonujemy preparat bezpośredni i barwienie metodą Grama (aby zidentyfikować bakterię Gram-dodatnie i Gram-ujemne), • posiew, • szybkie testy lateksowe, • badanie metodą PCR w celu wykrycia patogenu. • • • •

U chorych z defektem odporności wykonuje się badania w kierunku zakażenia toxoplazmozą, cytomegalią, wirusem EBV lub grzybami. W uzasadnionych przypadkach, jeśli podejrzewamy infekcję swoistą, konieczne jest badanie Bactec lub PCR w kierunku zakażenia prątkiem gruźliczym. Inne istotne badania dodatkowe • OB, morfologia, białko ostrej fazy (CRP), • elektrolity – aby wykluczyć różne typy odwodnienia i zespoły nieprawidłowego wydzielania hormonu • • • • • • • •

antydiuretycznego (SIADH), glukoza w surowicy – ważna, jako odniesienie do poziomu glukozy w pmr, parametry czynności wątroby, nerek – monitorowanie antybiotykoterapii, układ hemostatyczny – monitorowanie wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, elektrolity w moczu – jeżeli podejrzewamy SIADH, badania mikrobiologiczne i serologiczne z krwi, wymazy z gardła, badania serologiczne w kierunku kiły, jeżeli podejrzewamy taką etiologię, TK lub/i MR (po urazie, w zaburzeniach świadomości, jeżeli obsewuje się objawy ogniskowe). rtg płuc (20–50% dzieci ma towarzysząca infekcje płucną).

Nieprawidłowości w pmr mogą mieć charakter ropny, limfocytarny lub nowotworowy. Należy tu podkreślić, że zmiany ropne w pmr zawsze świadczą o etiologii bakteryjnej, natomiast limfocytarne nie zawsze są wirusowe. Jeżeli zbadamy płyn po upływie bardzo krótkiego czasu od wystąpienia objawów klinicznych, może on mieć charakter limfocytarny, nawet w ropnym zapaleniu. Podobnie, jeżeli wcześniej dziecko leczono antybiotykami. O postawieniu właściwego rozpoznania decydują wówczas inne badania (posiew, PCR, CRP) oraz stan kliniczny chorego (najczęściej ciężki). Zgodnie ze Skalą Bakteryjnego Zapalenia Opon dziecko (powyżej 2 miesiącaca życia) ma zapalenie ropne, jeżeli stwierdza się przynajmniej 1 z wymienionych parametrów: • pozytywne barwienie Grama, • neutrofile w pmr ≥ 1000 /µL, • białko w pmr ≥ 80 mg/dL, • we krwi obwodowej neutrofile ≥ 10,000/µL, • drgawki. W tabeli podano różnicowanie zmian w płynie mózgowo-rdzeniowym w zależności od etiologii schorzenia. W prawidłowym płynie mózgowo-rdzeniowym stosunek stężenia glukozy do stężenia we krwi wynosi 2:3. W zakażeniu bakteryjnym jest on niższy niż 1:4. Barwienie metodą Grama jest dodatnie w 60%, posiew jest dodatni w 80% pmr. Szybki test lateksowy jest dodatni w zapaleniu wywołanym przez Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Streptococci z grupy B. Badanie mikrobiologiczne pmr może być ujemne, jeżeli wcześniej podano antybiotyk. Zapalenie aseptyczne to określenie którego używamy w przypadkach etiologii wirusowej, grzybiczej, nowotworowej, w sarkoidozie, toczniu. 469

Tabela 9. Różnicowanie zmian w pmr zależnie od etiologii schorzenia Stan Prawidłowy płyn Ostre zapalenie bakteryjne Ostre zapalenie wirusowe Gruźlicze Grzybicze Nowotworowe Krwawienie podpajęczynówkowe

Pleocyty wcześniaki 0–25 noworodki 0–22 > 6 /12 0–5 komórek/mm3 > 300/mm3 < 300/mm3 monocyty

Glukoza 2/3 poziomu we krwi niska norma

< 300/mm3 komórki mieszane < 300 mm3 monocyty

Białko wcześniaki 65–150 noworodki 20–170 > 6 /12 15-45 mg/dL wysokie >150 mg/dl norma lub podwyższone wysokie wysokie >1000 mg/dl

niska

monocyty erytrocyty

wysokie norma lub wysokie

niska norma

niska

Ciśnienie 5–15 cm H2O podwyższone norma lub nieco podwyższone podwyższone norma lub nieco podwyższone podwyższone podwyższone

Patogeny ropnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych Bakterie, które najczęściej wywołują ropne zapalenie opon są różne w zależności od wieku dziecka. Tabela 10. Bakterie wywołujące ropne zapalenie opon mógowych Wiek Noworodki Niemowlęta Dzieci Adolescenci

Patogen Streptokoki grupy B, Escherichia coli, Listeria monocytogenes Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae N. meningitidis, S. pneumoniae S. pneumoniae, N. meningitidis, Mycobacteria, Cryptococci

Leczenie Zapalenia ropne Ropne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych jest stanem zagrożenia życia i wymaga natychmiastowej terapii. Antybiotyki empiryczne podajemy natychmiast, jeszcze przed uzyskaniem wyniku punkcji lędźwiowej. Przed pierwszą dawką antybiotyku należy podać kortykosterydy (dexametazon 0,4 mg/kg i.v. co 12 godz. przez 2 dni lub 0,15 mg/kg i.v., co 6 godz przez 4 dni). Uważa się, że zapobiegają utracie słuchu, powikłaniom neurologicznym, zmniejszają śmiertelność, działają także przeciwobrzękowo. Równie skuteczny, lecz bezpieczniejszy, jest podawany doustnie glicerol. Konieczne jest stosowanie tlenoterapii i płynów parenteralnie, jeżeli występują objawy wstrząsu. Antybiotykami pierwszego wyboru są cefalosporyny trzeciej generacji (ceftriaxon lub cefotaxim). U dzieci poniżej 3 roku życia i u chorych z zburzeniami odporności dodajemy ampicillinę, która jest skuteczna w leczeniu listeriozy. W krajach, gdzie jest duża oporność na penicillinę stosujemy wankomycynę lub karbapenem (20–40 mg/kg i.v., co 8 godz.). U chorych leczonych neurochirurgicznie cefalosporyny (ceftriaxon lub cefotaxim) są właściwym antybiotykiem, natomiast jeżeli występuje infekcja wywołana przez Pseudomonas aeruginosa skuteczny jest ceftazidim. U dzieci z założona zastawką może zachodzić konieczność podawania wankomycyny dokomorowo, ponieważ najczęściej mamy do czynienia z etiologią gronkowcową. Gronkowiec złocisty jest najczęściej oporny na cefalosporyny i karbapenemy, może zatem zachodzić konieczność podania chloramfenikolu. Kiedy znamy już patogen, leczenie empiryczne można zastąpić specyficznym: • Neisseria meningitidis – zwykle kuracja 7-dniowa: – Penicillino-wrażliwe – penicillina G (250 000 U/kg, co 6 godzin i.v., maksymalnie 25 mln U) lub ampicillina (50–100 mg/kg i.v., co 6 godz.). 470

•

• • • •

• • •

– Penicillino-oporne – ceftriaxon (dawka początkowa 75 mg/kg i.v., później 50 mg/kg, co 12 godz. maksymalnie 4 g/d) lub cefotaxim (50 mg/kg i.v., co 6 godz., maksymalnie 12 g/d). – Profilaktyka dla osób mających kontakt z chorymi – rifampicyna 600 mg /dobę przez 2 dni (dorośli) lub 10 mg/kg/dobę (dzieci). Rifampicyna nie jest polecana w ciąży – należy wówczas stosować ciprofloxacynę, azithromycynę lub ceftriaxon w jednej dawce. Streptococcus pneumoniae – zwykle leczy się 14 dni: – penicillino-wrażliwe – penicillina G, – penicillino-średniowrażliwe – ceftriaxon lub cefotaxim, – penicillino-oporne – ceftriaxon lub cefotaxim + vancomycyna (15 mg/kg i.v., co 8 godz.). Listeria monocytogenes – leczenie zwykle 3 tygodnie – ampicillina + gentamycyna (2,5 mg/kg i.v. lub i.m., co 8 godz) co. Bakterie Gram-ujemne – ceftriaxon lub cefotaxim. Pseudomonas aeruginosa – ceftazidim (50 mg/kg, co 6 godzin). Staphylococcus aureus – methicillino-wrażliwy – nafcillina, – methicillino-oporny – vancomycina. Streptococcus agalactiae – penicillina G lub ampicillina. Haemophilus influenzae – ceftriaxon lub cefotaxim. U uczulonych na peniciliny – chloramphenicol (25 mg/kg i.v. lub per os, co 12 godz.) plus vancomycin (15 mg/kg i.v. co 8 godz.).

Poza antybiotykami i sterydami stosujemy leki przeciwgorączkowe, zwalczamy obrzęk mózgu (20% mannitol i.v. 0, 25-0, 5 g/kg), drgawki (patrz: „Leczenie stanu padaczkowego”), nawadniamy chorego pozajelitowo, jeżeli są wymioty czy zaburzenia świadomości lub doustnie, jeżeli jego stan na to pozwala. Bardzo ważna jest pielęgnacja chorego – ułożenie pod kątem 30–40 stopni obniża ciśnienie śródczaszkowe. Monitorujemy parametry życiowe, kontrolujemy badania laboratoryjne i ewentualnie powtarzamy neuroobrazowanie, aby uwidocznić powikłania (wodniaki, ropnie, wodogłowie) Zapalenia opon ropne nawracające są spowodowane w 60% wadami anatomicznymi, w 30% deficytami odporności, a tylko w 5% infekcjami toczącymi się w obrębie głowy. Zapalenia wirusowe Przebieg kliniczny jest zwykle łagodniejszy niż w zapaleniu ropnym, objawy mniej dramatyczne oraz lepsze rokowanie. W leczeniu zwykle nie podaje się antybiotyków. Jeżeli podejrzewamy infekcję wywołaną przez Herpes stosujemy acyclovir. W cięższym przebiegu choroby są próby stosowania interferonu (IF-I) Zapalenie grzybicze Zapalenia wywołane przez grzyby są rzadkie u dotychczas zdrowych dzieci. Pierwszymi objawami jest niewielka gorączka i senność. Zapalenie opon o tej etiologii jest natomiast problemem u osób z deficytem odporności (zespoły wrodzone lub AIDS) oraz poddawanych immunosupresji. Najczęściej zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych jest wywołane przez Cryptococcus neoformans. Leczenie jest długie, dużymi dawkami leków przeciwgrzybicznych. Stosuje się amfoterycynę B w dawce 1 mg/kg codziennie lub 2 mg/kg co 2 dzień. Zapalenie gruźlicze Objawy narastają powoli i podstępnie, początkowo są mało charakterystyczne – gorączka, nocne poty, złe samopoczucie. Objawy oponowe mogą być nieobecne. W miarę trwania choroby (jest to najczęściej zapalenie przewlekłe) mogą wystąpić objawy sugerujące ostrą psychozę, pojawiają się bóle głowy, narastają zaburzenia świadomości do śpiączki włącznie. Dochodzi do porażenia nerwów czaszkowych (n. VI, VIII). Charakterystyczne jest ułożenie chorego – najczęściej na boku, z odgiętą głową 471

i podkurczonymi nogami. W tym okresie dziecko jest nadwrażliwe na dotyk. Leczenie jest długotrwałe (do 12 miesięcy), wymaga stosowania co najmniej dwóch leków przeciwgruźliczych i kortykosterydów, które w istotny sposób zapobiegają trwałym następstwom neurologicznym oraz zmniejszają śmiertelność. Niestety, około 1/3 chorych ma trwałe ubytki neurologiczne i zaburzenia psychiczne. Powikłania Powikłania zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wynikają z uszkodzenia układu nerwowego. Niektóre z nich są odwracalne, a inne nie. Jednym z najczęstszych powikłań jest utrata słuchu, która rozwija się w pierwszych kilku dniach trwania choroby (najczęściej o etiologii pneumokokowej), wynika z zajęcia ucha wewnętrznego i najczęściej jest odwracalna. Inne powikłania to: wstrząs septyczny, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, zakrzepica żył mózgowych, krwawienie śródczaszkowe (powikłania wczesne), padaczka, wodogłowie, wodniaki podtwardówkowe, ropnie mózgu, czy mózgowe porażenie dziecięce (powikłania późne).

12.1. OSTRE ROZSIANE ZAPALENIE MÓZGU I RDZENIA (ACUTE DISSEMINATED ENCEPHALOMYELITIS – ADEM) Jest to ostry proces zapalno-demielinizacyjny obejmujący mózg i rdzeń kręgowy. Choroba bywa poprzedzona ostrą infekcją wirusową, bakteryjną, pasożytniczą lub szczepieniem. Zanotowano zachorowanie na ADEM po przeszczepie narządów i po lekach (sulfonamidach, kwasie para-aminosalicylowym – PAS i streptomycynie) • wirusy: wirus grypy, enterowirusy, odra, świnka, różyczka, ospa, • bakterie: Mycoplasma pneumoniae, Borrelia burgdorferi, Leptospira, Streptokoki beta-hemolizujące, • szczepionki przeciwko: wściekliźnie, żółtaczce B, kokluszowi, dyfterytowi, odrze, śwince, różyczce, pneumokokom, ospie, grypie, polio Patogeneza Autoantygeny mieliny, takie jak: białko podstawowe mieliny, białka proteolipidów, oligodendrocytów wymieniają antygenowe determinanty z patogenami. Przeciwciała przeciw patogenom i reakcja komórkowa z udziałem limfocytów T prowadzi do odpowiedzi krzyżowej z mieliną, co skutkuje jej uszkodzeniem. W badaniu histopatologicznym widoczne są nacieki limfocytów i makrofagów oraz demielinizacja okołonaczyniowa. Zmiany najczęściej lokalizują się w podkorowej istocie białej półkul mózgowych, móżdżku, pnia mózgu oraz rdzenia kręgowego. Zajęte również bywają: istota biała okołokomorowa oraz istota szara: kora, jądra podkorowe lub wzgórze. Objawy kliniczne Pojawiają się nagle, zwykle 1–3 tygodnie po poprzedzającej infekcji lub szczepieniu i są analogiczne jak w innych zapaleniach mózgu: • gorączka • osłabienie • bóle głowy • wymioty • drgawki • zaburzenia świadomości (od senności do śpiączki). Objawy neurologiczne mogą być ogniskowe lub wieloogniskowe (niedowłady połowicze, ataksja móżdżkowa, porażenia nerwów czaszkowych i cechy zajęcia rdzenia kręgowego – niedowłady wiot472

kie, parapareza, zaburzenia czynności zwieraczy). Może dochodzić do utraty wzroku (zajęcie n. II), pojawiają się trudności w samodzielnym poruszaniu się. Choroba ma przebieg jednofazowy, co odróżnia ją od stwardnienia rozsianego, gdzie występują rzuty choroby. Najczęściej zapadają na nią dzieci w wieku 5–8 rż. a śmiertelność wynosi ok. 5%. Diagnostyka Rozpoznanie stawia sie na podstawie wywiadu (infekcja czy sczepienie poprzedzające) objawów klinicznych oraz badania MR mózgu. Obraz z rezonansu magnetcznego przedstawia małe, obustronne, często asymetryczne ogniska okołonaczyniowej demielinizacji, dobrze widoczne w sekwencji T2 i FLAIR. Po kilku tygodniach zmiany te najczęściej ulegają częściowej regresji i nie pojawiają się nowe ogniska. W badaniu płynu mózgowo-rdzeniowego – pleocytoza może być podwyższona, ale zwykle < 100 komórek/µL, białko nieznacznie podwyższone. Immunoglobuliny IgG nie są zwykle podwyższone, a prążki oligoklonalne nieobecne. Czasem można wykryć białka podstawowe mieliny (MBP). We krwi można stwierdzić przeciwciała przeciwko niektórym białkom mieliny (MBP, MOG), podwyższone OB, leukocytozę (głównie limfocyty), CRP. EEG ma niewielką wartość diagnostyczną – może się pojawić rozlana czynność wolna, rzadziej zmiany napadowe. W uszkodzeniu n. II stwierdza się wydłużenie potencjałów wzrokowych (VEP). Leczenie Leczenia przyczynowego nie ma. Stosuje sie kortykosterydy – metyloprednisolon 30 mg/kg/dobę, nie przekraczając dawki 1000 mg/dobę, przez 3-6 tygodni, plazmaferezę i immunoglobuliny dożylnie. Są doniesienia o leczeniu cyklofasfamidem i mitaxantronem oraz leczeniu kombinowanym (sterydy + immunoglobuliny). Rokowanie Rokowanie jest różne – od wyzdrowienia, poprzez łagodne deficyty, do ciężkich uszkodzeń układu nerwowego. W pełni odzyskuje zdrowie 50–70% chorych, ale minimalne objawy neurologiczne mogą dotyczyć nawet 70–90%. U 30% chorych pozostają trwałe deficyty – ataksja móżdżkowa, bądź niedowłady połowicze. Obserwuje się również zaburzenia pamięci świeżej, koncentracji uwagi, obniżenie intelektu i zaburzenia zachowania.

12.2. ZAPALENIE MÓZGU Zapalenie mózgu wywołane jest najczęściej przez wirusy w mechanizmie bezpośredniej infekcji tkanki nerwowej (zapalenie pierwotne) lub w mechanizmie immunologicznym (zapalenie wtórne). Większość zapaleń mózgu przebiega łagodnie i jest procesem samoograniczającym się. Ze względu na niewielkie i mało charakterystyczne objawy (bóle głowy, drażliwość, senność) te postaci są najczęściej nierozpoznawane. Zapalenie pierwotne występuje sporadycznie o dowolnej porze roku lub może mieć charakter epidemiczny. Zapalenie wtórne powstaje wówczas, gdy wirus wtargnął już do dowolnego narządu organizmu człowieka i wtórnie atakuje mózg. Czas, jaki mija od tych dwóch zdarzeń, może wynosić od kliku dni do wielu lat (zakażenia latentne). Zdarzają się również zapalenia wywołane przez bakterie, np. borelioza może przebiegać pod postacią zapalenia mózgu, czy pierwotniakowe, jak toxoplazmoza (u chorych z osłabieniem układu odpornościowego).

473

Patogeneza Wrota wtargnięcia wirusa są różne. Większość przenoszona jest przez ludzi przez kontakt bezpośredni – HSV typ 1 i 2, VZV, EBV, odra, świnka, różyczka; chociaż może być wynikiem reaktywacji latentnego wirusa, np. HSV, pozostającego w uśpieniu w zwoju nV. Komary lub kleszcze przenoszą arbowirusy, a wścieklizna jest przenoszona ze śliną podczas ugryzienia przez chore zwierzę. Wirus replikuje poza OUN i szerzy się drogą krwi lub głównie wzdłuż nerwów (rabies, HSV, VZV) lub droga węchową (HSV). Etiologia infekcji wtórnych powolnymi wirusami (odra – subacute sclerosing panencephalitis – SSPE) czy postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia – progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) nie jest jasna. W zapaleniu pierwotnym wirus wnika do OUN i powoduje uszkodzenie neuronów, mieliny, aktywacji ulega mikroglej i astrocyty. Dochodzi do aktywacji prozapalnych cytokin, białek szoku termicznego (HSPs ). Powstają ogniska martwicy, zmiany niedokrwienne lub krwotoczne, demielinizacja oraz wtórne zwapnienia. W niektórych zapaleniach obserwuje się wirusowe ciała wtrętowe (np. ciałka Negriego patognomoniczne dla wścieklizny). Różne wirusy mają predylekcje do określonych struktur mózgowych, np. HSV lokalizuje się głównie w dolnej i środkowej części płata skroniowego. Zapalenia mózgu, z punktu widzenia lokalizacji, można zatem podzielić na: • z dominującym zajęciem istoty szarej (polio, rabies), • z dominującym zajęciem istoty białej (HIV, JCV), • z zajęciem zarówno istoty białej, jak i szarej (HSV, CMV, VZV). Objawy kliniczne Objawy kliniczne są różne, a ich stopień ciężkości i szybkość narastania koreluje z rokowaniem. • objawy prodromalne infekcji wirusowej – gorączka, nudności, wymioty, senność, bóle głowy i mięśni, • objawy specyficzne dla VZV, EBV, odry, świnki – charakterystyczne wysypki, limfadenopatia, hepatosplenomegalia lub powiększenie ślinianek, • objawy encefalopatii: – zaburzenia osobowości, zachowania, – zaburzenia ilościowe i jakościowe świadomości, – bóle szyi, fotofobia, śpiączka, – drgawki uogólnione lub ogniskowe, – splątanie, niepamięć wsteczna, – niedowłady, – zajęcie nerwów czaszkowych, – ataksja, – rzadko objawy oponowe, a u niemowląt tętniące ciemiączko. Wirusy Herpes Wirus HSV 1 powoduje opryszczkę wargową i on głównie jest sprawcą zapalenia mózgu. Wirus HSV 2 wywołuje opryszczkę narządów rodnych i może być przyczyną płodowego lub noworodkowego zapalenia mózgu. Objawy kliniczne są podobne jak w innych zapaleniach mózgu. W wywiadzie podawana jest opryszczka wargowa lub kontakt z chorym na opryszczkę. Właściwe postawienie diagnozy jest niezwykle istotne, bowiem jest to jedyne zapalenie mózgu, w którym stosuje się leczenie przyczynowe. Mimo stosowanego leczenia przyczynowego, często pozostają trwałe deficyty neurologiczne i/lub padaczka. Wirus Varicella-zoster (VZV) wywołuje ospę wietrzną i półpasiec. Zapalenie mózgu o tej etiologii jest najczęściej łagodne, może obejmować móżdżek i objawiać się ostrą ataksją. Wirus Epstein-Barr (EBV) powoduje mononukleozę. Zapalenie mózgu o tej etiologii najczęściej jest łagodne, chociaż opisywano przypadki o ciężkim przebiegu z pozostawieniem trwałych deficytów neurologicznych.

474

W rzadkich przypadkach może dojść do zapalenia mózgu poszczepiennego wywołanego nadwrażliwością systemu immunologicznego na obce antygeny (po szczepieniu na odrę, świnkę, różyczkę, wściekliznę). Arbowirusy Arbowirusami określa się wirusy przenoszone przez stawonogi. Grupa ta obejmuje kilka rodzin wirusów. Komary i kleszcze są wektorami wirusów z ptaków i gryzoni, które są ich głównymi żywicielami, na ludzi. Człowiek jest dla komarów żywicielem przypadkowym, a zmieniające się warunki pogodowe, środowiskowe i klimatyczne zwiększeniu populacji komarów i zakażonych zwierząt. Arbowirusy wywołują wiele endemicznych zapaleń mózgu, z których w naszym kraju występuje kleszczowe zapalenie mózgu. Czynnikiem etiologicznym są flavivirusy. W Polsce rejonami endemicznymi kleszczowego zapalenia mózgu są tereny północno-wschodnie i Opolszczyzna. Objawy kliniczne nie różnią się istotnie od opisanych wcześniej. Przebieg choroby może być różny – od łagodnego po bardzo ciężki, nawet śmiertelny, z rozlaną martwicą mózgu. Wśród zarażonych dzieci 80% rozwija zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, a tylko 20% mózgu oraz mózgu i rdzenia kręgowego. Trwałe deficyty neurologiczne oraz niepełnosprawność intelektualną ma 1/3 chorych. Diagnostyka • Neuroobrazowanie – TK z kontrastem należy wykonać przed punkcją lędźwiową, aby wykluczyć

•

• • • •

obrzęk mózgu; MR jest czulszy niż TK i wcześniej uwidacznia zmiany zapalne. (W sekwencji T2 widać ogniska wzmożonego sygnału czasami o charakterystycznej lokalizacji – w HSV w płatach skroniowych, w kleszczowym zapaleniu mózgu we wzgórzu i jądrach podkorowych). Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego – pleocytoza limfocytarna jest niewielka, poziom białka podwyższony, a stężenie glukozy prawidłowe. W wyniku procesu krwotocznego płyn może być podbarwiony krwią (nie jest to artefakt, nie oczyszcza się!). Możliwa jest identyfikacja DNA wirusa metodą PCR. EEG – mogą wystąpić zmiany napadowe, asymetria czynności bioelektrycznej, czy rozsiane lub ogniskowe fale wolne. Biopsja mózgu – czasami jest niezbędna w celu rozpoznania etiologii stanu zapalnego (czułość metody 96%). Badania serologiczne z krwi lub DNA wirusa metodą PCR. Monitorowanie funkcji nerek, wątroby, serca, oddychania, ciśnienia śródczaszkowego.

Leczenie Poza infekcją o etiologii Herpes leczenia swoistego brak, pozostaje tylko leczenie objawowe. Leczenie przypadków o łagodnym przebiegu polega na zapewnieniu choremu komfortu, odpowiedniego dowozu kalorii i płynów. Zwalczamy gorączkę i bóle głowy niesterydowymi lekami przeciwzapalnymi, drgawki lekami przeciwpadaczkowymi. W infekcji wywołanej przez wirus HSV stosujemy acyclovir 10 mg/kg, co 8 godzin przez 14–21 dni. Zbyt krótkie leczenie może spowodować reaktywację wirusa i dalsze zniszczenie mózgu. Dexamethason 10 mg i.v., co 6 godzin pomaga zwalczać obrzęk mózgu i działa przeciwzapalnie. Czasami zachodzi potrzeba stosowania hiperwentylacji, która obniża ciśnienie śródczaszkowe – leczenie w warunkach oddziału intensywnej terapii. Zaszczepienie chorego z zapaleniem mózgu może powodować zaostrzenie choroby i pogorszenie przebiegu klinicznego. Podobny efekt mogą powodować immunoglobuliny, które obecnie nie są zalecane w leczeniu objawowym. Zapobieganie • Sczepienia ochronne przeciwko odrze, śwince, różyczce, ospie wietrznej, kleszczowemu zapaleniu

mózgu skutecznie chronią przed tymi chorobami. • Unikanie komarów i kleszczy poprzez stosowanie repelentów i odpowiednią odzież. 475

• Zwalczanie siedlisk komarów (usuwanie zbędnych sprzętów, w których może się zbierać stojąca

woda, opryski).

• Stosowanie moskitier i siatek w oknach. • W profilaktyce stosuje się szczepionki przeciwko kleszczowemu zapaleniu mózgu.

476

13. ZESPÓŁ GUILLAIN-BARRÉGO I INNE POLINEUROPATIE ZAPALNO-DEMIELINIZACYJNE Zespół ten (GBS) jest ostrą zapalno-demielinizacyjną poliradikuloneuropatią (AIDP) na podłożu autoimmunologicznym, charakteryzującą się postępującym, symetrycznym, wstępującym osłabieniem siły mięśniowej, niedowładami, hiporefleksją z lub bez objawów czuciowych i autonomicznych. Zdarzają się jednak inne postaci polineuropatii zapalno-demielinizacyjnych, które mają swoje nazwy, nieco odmienny przebieg kliniczny i rokowanie, a niesłusznie bywają nazywane zespołem Guillain-Barrego. Liczba zachorowań to 1–3 na 1 000 000, częściej chorują dziewczynki. Historia Chorobę opisał francuski lekarz Jean Landry w 1859 roku. W 1916 roku kolejny opis schorzenia u dwóch żołnierzy przedstawili Georges Guillain, Jean Alexandre Barré i Andre Strohl. Eponim zawiera nazwiska Guillain i Barre, natomiast postać wstępującą choroby określa się postacią Landy’ego. Patogeneza Uważa się, że cała ta heterogenna grupa schorzeń jest efektem procesu autoimmunologicznego. Prawdopodobnym mechanizmem jest wytworzenie przeciwciał przeciwko gangliozydom mieliny (przeciwciała przeciwko GM1,GD1,GQ1), które są antygenowo podobne do gangliozydów wirusów lub bakterii, odpowiedzialnych za poprzedzającą infekcję. Reakcja krzyżowa z gangliozydami wywołuje demielinizację nerwów obwodowych oraz nacieczenie zapalne z limfocytów i makrofagów. Przeciwciała blokują również kanały jonowe, powodując zwolnienie przewodnictwa w nerwach obwodowych. W proces patologiczny włączają się także komórki T helpery. Zdrowienie jest związane z remielinizacją. Patogenem, który jest najczęściej wymieniany jest Campylobacter jejuni, bakteria, która jest powszechna w niedogotowanym mięsie, szczególnie drobiowym. Poza tym schorzenie może być wywołane przez: • inne bakteryjne infekcje – Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae lub Borrelia burgdorferi, • infekcje wirusowe – CMV, EBV, HIV, • szczepienia – przeciwko grypie, Polio, hepatitis B, odrze, menoingokokom, streptokokom, • leki – penicylina, leki antykoncepcyjne, streptokinaza, danazol, kaptopril, złoto. Nie udowodniono jednak związku z ich stosowaniem, wykryto jedynie, że chorzy na GBS częściej je zażywali, • inne – toczeń, sarkoidoza, chłoniaki, przeszczepy, ukąszenia węży, operacje. Objawy kliniczne Typowy obraz kliniczny GBS ujawnia się w 2–4 tygodnie po łagodnej infekcji lub szczepieniu. W 40% jest to infekcja Campylobacter jejuni. Pierwsze objawy to dysestezje palców stóp lub/i kończyn dolnych z towarzyszącym osłabieniem siły mięśniowej, najczęściej mięśni proksymalnych. W badaniu neurologicznym stwierdza się arefleksję. Osłabienie narasta w ciągu godzin lub dni i obejmuje mięśnie tułowia, oddechowe, szyi. Chorzy nie mogą stać samodzielnie, czasami również siadać, a nawet kontrolować głowy. Wentylacji mechanicznej w warunkach oddziału intensywnej terapii wymaga 1/3 z nich. Zajęcie nerwów czaszkowych powoduje kłopoty z mówieniem, połykaniem, występuje oftalmoplegia.

477

Zaburzenia czuciowe są różne, od łagodnych parestezji lub niedoczulicy, po bóle o dużym nasileniu związane z minimalnym nawet ruchem. Obserwuje się również utratę czucia wibracji, dotyku, zaburzenia proprioceptywne. Zaburzenia autonomiczne obejmują: brady- lub tachykardię, zaburzenia rytmu serca, wahania ciśnienia tętniczego, zaburzenia zwieraczy, zaparcia, zmiany potliwości, wydzielania śliny. Wspomniane objawy narastają w ciągu dni, czasami tygodni, następnie pojawia się faza plateau i zdrowienie. Czas do wyzdrowienia może wynosić wiele miesięcy, najczęściej 18. Objawy kliniczne innych postaci polineuropatii nieco się różnią: Ostra aksonalna neuropatia ruchowa (Acute Motor Axonal Neuropathy – AMAN) Przebieg kliniczny jest gwałtowny, często z zaburzeniami oddychania, ale dobrym rokowaniem. Seropozytywnych w stosunku do Campylobacter jejuni jest 70–75% pacjentów. U 1/3 chorych w badaniu neurologicznym stwierdza się wygórowane odruchy ścięgniste. Ostra aksonalna neuropatia ruchowo-czuciowa (Acute Motor-Sensory Axonal Neuropathy – AMSAN) Jest ostrą, ciężką postacią obejmującą włókna nerwowe – zarówno ruchowe, jak i czuciowe. Przebieg kliniczny jest wolny, ze znacznym osłabieniem siły mięśniowej i złym co do wyleczenia rokowaniem. Zespół Millera-Fishera Charakteryzuje się triadą objawów: ataksją, arefleksją i oftalmoplegią. Chorzy mogą mieć również osłabienie obręczy barkowej, zaburzenia czucia i objawy opuszkowe. Rokowanie jest dobre, zwykle dochodzi do wyleczenia. Ostra neuropatia autonomiczna (acute panautonomic neuropathy) Jest najrzadszym wariantem choroby i obejmuje zarówno układ współczulny, jak i przywspółczulny. Częste jest zajęcie serca, a zaburzenie rytmu stanowi zagrożenie życia. Zdrowienie jest powolne i niecałkowite. Diagnostyka • badanie płynu mózgowo-rdzeniowego – stwierdza się podwyższony poziom białka przy prawidłowej • • • • •

pleocytozie. U 10% chorych poziom białka jest prawidłowy i może narosnąć po 1–2 tygodniach choroby, badania biochemiczne funkcji nerek, wątroby, elektrolity, CPK, OB, badania serologiczne: przeciwciała przeciwko gangliozydom (obecność przeciwciał anty-GM1 pogarsza rokowanie), bakteriom, wirusom, MR – uwidacznia obrzęk i stan zapalny korzeni nerwowych oraz rogów przednich rdzenia, przewodnictwo w nerwach obwodowych – zwolnione, z wydłużeniem fali F i latencji końcowej, EKG – zaburzenia rytmu serca.

Leczenie Leczeniem z wyboru jest plazmafereza lub dożylne stosowanie immunoglobulin 0,4 g/kg/dobę. Kortykosterydy nie są wskazane, bowiem powodują zmianę postaci ostrej choroby w przewlekłą. W zależności od stanu klinicznego stosuje się leczenie objawowe: uzupełnia płyny, stosuje sztuczną wentylację, monitoruje i koryguje ciśnienie tętnicze, łagodzi bóle, leczy towarzyszące infekcje wtórne (głównie płucne), stosuje bierną i czynna rehabilitację.

478

Rokowanie Do zdrowia wraca 85% chorych z GBS, jakkolwiek 30% z nich ma trwałe ubytki neurologiczne (zaniki mięśni, osłabienie siły mięśniowej lub niedowłady). U około 10% stan kliniczny początkowo poprawia się, a następnie dochodzi do jego pogorszenia oraz przejścia w stan przewlekły. Umiera 5%, głównie na zaburzenia rytmu serca.

479