2. neurotransmitery i neuromodulatory snu

PRACA POGLĄDOWA

ISSN 1641–6007 Sen 2005, Tom 5, Nr 2, 56–64

SEN

Neurotransmitery i neuromodulatory snu Sleep neurotransmitters and neuromodulators Danuta Wrona1, Marek K. Jurkowski2, Barbara Bobek-Billewicz3, Małgorzata Ćwiklińska-Jurkowska4 1Katedra

Fizjologii Zwierząt, Uniwersytet Gdański Medycyny Nuklearnej i Endokrynologii Onkologicznej, Centrum Onkologii, Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Oddział w Gliwicach 3Zakład Radiodiagnostyki, Centrum Onkologii, Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Oddział w Gliwicach 4Katedra Podstaw Teoretycznych Nauk Biomedycznych i Informatyki Medycznej UMK w Toruniu, Collegium Medicum w Bydgoszczy 2Zakład

t Abstract Sleep neurotransmitters and neuromodulators Dynamic relation between many neural centers control sleep and wake cycle. Many neurotransmiters and neuromodulators influence this process also. Natural factors influencing the sleep are “classical” neurotransmiters like: acetylcholine (Ach), norepinephrine (NE), dopamine (DA), serotonin (5-HT), histamine (HA), gamma butyric acid (GABA) and neuropeptides or peptides like: corticotropin-like intermediate lobe peptide (CLIP), choleocystokinin (CKK), endorphins, galanin, ghrelin, insulin-like growth factor-1 (IGF-1), cortistatin, vasoactive intestinal polypeptide (VIP), neuropeptide Y (NPY), orexins A and B, delta sleep inducing peptide (DSIP), substance P (SP).

Adres do korespondencji: dr Danuta Wrona Katedra Fizjologii Zwierząt Uniwersytet Gdański ul. Kładki 24 80-822 Gdańsk tel. 301 94 34 e-mail: [email protected]

These factors regulate most physiologic processes and they are likely elements integrating sleep with physiology and physiology with sleep in health and disorders. Key words: sleep, neurotransmitter, neuropeptide, peptide, modulator

t Wstęp Sen jest powszechnym zjawiskiem w życiu ludzi i zwierząt, jakkolwiek jego znaczenie dla homeostazy organizmu pozostaje nadal niejasne mimo znaczącej liczby badań i teoretycznych rozważań [1–3]. Zaburzenia snu prowadzą do zakłócenia wielu procesów behawioralnych i fizjologicznych [4, 5], co powoduje utratę zdrowia [6, 7], a nawet śmierć [2, 8]. Z drugiej strony poprawa jakości snu może także korzystnie wpłynąć na procesy zdrowienia, będąc jednocześnie ich wskaźnikiem [9]. Pierzchała i Oławska-Dzierżęga [10] dokonały szczegółowego przeglądu schorzeń wewnętrznych, którym towarzyszą zaburzenia snu. Czynnikami, które mogą łączyć zaburzenia snu i fizjologię oraz choroby wewnętrzne i sen, wydają się neurotransmitery i neuromodulatory wydzielane w czasie tych procesów. Chociaż dokonano przeglądu obecnego stanu wiedzy na temat znanych możliwych czynników wpływających na regulację snu, to

56

nowe badania w tym zakresie prawdopodobnie uzupełnią naszą wiedzę na ten temat w nieodległej przyszłości. Sen i czuwanie są kontrolowane przez dynamiczną interakcję między wieloma regionami ośrodkowego układu nerwowego (OUN) oraz wieloma neurotransmiterami i neuromodulatorami zaangażowanymi w regulację tych interakcji. Naturalnymi, znanymi obecnie czynnikami modulującymi sen są zarówno „klasyczne” neurotransmitery [np: acetylocholina (Ach), noradrenalina (NA), dopamina (DA), histamina (HA), kwas g-aminomasłowy (GABA)], jak i neuropeptydy oraz peptydy [np: corticotropin-like intermediate lobe peptide (CLIP), choleocystokinina (CKK), endorfiny, galanina, grelina, insulinopodobny czynnik wzrostu-1 (IGF-1, insulin like growth factor), kortystatyna, naczynioaktywny peptyd jelitowy (VIP), neuropeptyd Y (NPY), oreksyna A i B, peptyd wywołujący sen wolnofalowy (DSIP, delta sleep inducing peptide), substancja P].

www.sen.viamedica.pl

Danuta Wrona i wsp., Neurotransmitery i neuromodulatory snu

Neurotransmitery Rozpatrując rolę neurotransmiterów w regulacji różnych procesów fizjologicznych, w tym snu, należy pamiętać o tym, że: — żaden z neuroprzekaźników nie wiąże się wyłącznie z określonym układem czynnościowym, a w różnych układach może spełniać odmienne funkcje; — różnorodność neuroprzekaźników dotyczy nie tylko całych układów, ale również poszczególnych jąder i pęczków włókien; — struktury, w których przeważają neurony określonego neurotransmitera, określa się odpowiednio jako ośrodki: cholinergiczne, dopaminergiczne, serotoninergiczne itp.; — w strukturach tych znajdują się również neurony wytwarzające odmienne substancje neuroprzekaźnikowe; — ośrodki neuroprzekaźnikowe mogą zajmować tylko część jakiegoś jądra, a w wielu wypadkach wykraczają poza jego granice; — w regulacji snu zaangażowane są różne ośrodki należące do różnych systemów neuroprzekaźników i neuromodulatorów [11].

Acetylocholina (Ach) Acetylocholina jest neuroprzekaźnikiem układu cholinergicznego, który może się łączyć z receptorem nikotynowym lub muskarynowym. W mózgowiu główne zgrupowania komórek cholinergicznych znajdują się w części podstawnej przodomózgowia oraz w pniu mózgowia, nakrywce konarów i mostu [11]. W badaniach na szczurach wykazano, że neurony cholinergiczne są umiarkowanie aktywne w czasie snu wolnofalowego (SWS, slow wave sleep) oraz bardzo aktywne w czasie snu paradoksalnego (PS, paradoxical sleep). W czasie czuwania ich aktywność znacznie maleje [12]. Spontaniczne uwalnianie Ach u szczurów i kotów podczas snu REM jest większe niż w czasie czuwania i SWS [13, 14]. Aktywacja neuronów cholinergicznych wywołuje sen REM (rapid eye movement) [13, 15]. Również elektryczna stymulacja neuronów cholinergicznych mostu, powodując wzrost wydzielania Ach w tej strukturze wskazuje, że komórki te są głównym źródłem Ach w obrębie mostu w czasie snu REM [16]. Z kolei aktywność elektryczna neuronów cholinergicznych części podstawnej przodomózgowia jest wysoka w czasie czuwania i snu REM, a niska w czasie snu non-REM [17]. Podobnie przebiega uwalnianie Ach w korze mózgowej [18]. Podawanie ludziom i zwierzętom agonistów receptora N i M2 powoduje desynchronizację aktywności korowej oraz wzrost czuwania [19–21]. Na rolę Ach w regulacji snu wskazują również obserwacje pacjentów z chorobą Alzheimera, u których występują zaburzenia snu [22].

Noradrenalina (NA) Noradrenalina jest jedną z amin katecholowych, wydzielanych przez komórki OUN, a głównie przez leżące na po-

SEN

graniczu śródmózgowia i mostu miejsce sinawe. Neurony adrenergiczne OUN znajdują się w rdzeniu przedłużonym. Noradrenalina może się wiązać z receptorami a1, a2 oraz b, różniącymi się pod względem budowy i funkcji [11]. Neurony noradrenergiczne są specyficznie aktywne w czasie czuwania, a aktywacja włókien noradrenergicznych projekcji wstępujących pobudza wyższe struktury OUN [12]. U szczurów neurony te są mniej aktywne w czasie snu non-REM i prawie nieaktywne w czasie snu REM [23, 24]. Między wydzielaniem NA i snem REM zachodzą obustronne relacje. Stężenie NA w miejscu sinawym (LC, locus coeruleus) i ciele migdałowatym u kotów było wysokie w czasie czuwania, niskie w czasie snu non-REM i bardzo niskie w czasie snu REM [25]. Wydaje się, że hamowanie neuronów noradrenergicznych w LC jest niezbędne do wywołania snu REM, a wydzielana NA odgrywa w tym procesie krytyczną rolę regulacyjną. Podanie NA do LC kotów zmniejsza ilość snu REM [26], także chroniczna powolna stymulacja elektryczna LC zmniejsza liczbę epizodów snu REM [27]. Elektrolityczna destrukcja LC, prowadząca do obniżenia stężenia NA, nie zapobiega jednak pojawieniu się snu REM. Także myszy bez genu odpowiadającego za syntezę NA w OUN nie wykazują wydłużenia czasu snu REM, lecz zachowują normalny cykl sen–czuwanie, a jedynie różnią się od normalnych myszy krótszą latencją zasypiania w czasie umiarkowanego stresu i po małych dawkach amfetaminy [28]. Z kolei 48-godzinna deprywacja snu u szczurów znacząco obniża stężenie NA w okolicy przedwzrokowej, zaś podanie NA do tej okolicy zwierzętom, u których zniszczono zakończenia noradrenergiczne, powoduje wystąpienie snu [29]. U zdrowych ludzi stężenie krążącej w osoczu NA w czasie stadium 2 snu wolnofalowego oraz snu REM znacząco się obniża [30]. U szczurów zmniejszenie zawartości mózgowej NA powoduje także zmniejszenie snu SWS w czasie snu non-REM [31]. Ponieważ dobrym wskaźnikiem intensywności snu jest zapis SWS w czasie snu non-REM [32], a u wielu gatunków zwierząt oraz u ludzi ilość SWS wzrasta wykładniczo, ze szczytem na początku, następnie obniżając się w trakcie snu [33, 34], przyjmuje się, że ilość SWS odzwierciedla zapotrzebowanie na sen i właśnie zawartość NA wydaje się odpowiadać za to zapotrzebowanie [31]. Noradrenalinie przypisuje się także istotną rolę w regulacji czuwania oraz snu REM, choć rola ta jest dyskusyjna [1, 35].

Dopamina (DA) Dopamina jest jedną z amin biogennych wytwarzanych przez neurony dopaminergiczne znajdujące się głównie w śródmózgowiu — istocie czarnej i polu brzusznym nakrywki, a w mniejszym stopniu również w podwzgórzu oraz w strefie niepewnej i opuszce węchowej. Dopamina działa przez receptory metabotropowe typu D1–D5 [11]. Na rolę dopaminy w regulacji stanu czuwanie–sen wskazują zaburzenia snu u osób z chorobą Parkinsona [36–39]

www.sen.viamedica.pl

57

SEN

2005, Tom 5, Nr 2

wywołaną gwałtownym ubytkiem komórek dopaminergicznych w istocie czarnej oraz zakończeń ich aksonów i receptorów w prążkowiu [11]. U pacjentów tych występują zaburzenia snu REM [39]. U chorych w trakcie leczenia agonistami receptorów dopaminergicznych występują także napady snu w ciągu dnia [37, 38]. W zwierzęcym modelu choroby Parkinsona, u myszy, którym podawano MPTP (1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-czterohydropirydyna), także występują zaburzenia snu. Objawiają się one zmianami architektury z fragmentacją snu oraz zwiększoną liczbą epizodów snu paradoksalnego, co powoduje wydłużenie całkowitego czasu ich snu paradoksalnego [40]. Blokada receptora D2 w jądrze półleżącym powoduje wzrost senności u szczurów, natomiast podanie antagonistów receptorów D2/D3 powoduje dawkozależny wzrost ich czasu czuwania [41]. Istotną rolę dotyczącą wpływu dopaminy na regulację stanów sen-czuwanie odgrywa aktywność transportera dopaminy (DAT, dopamine transporter). Myszy bez genu syntezy tego białka wykazują wzrost czuwania w odpowiedzi na tradycyjne psychostymulanty oraz nowy środek stymulujący czuwanie, jakim jest modafinil [42]. Wydaje się, że mózgowa endogenna dopamina jest czynnikiem stymulującym czuwanie. Podana z zewnątrz dopamina działa w zależności od dawki — w małych stężeniach, wiążąc się z receptorem D2, stymuluje sen, natomiast w dużych, wiążąc się z receptorem D1, stymuluje aktywność motoryczną, tłumi sen SWS oraz sen REM [43, 44].

Serotonina (5-HT) Serotonina jest kolejną z amin biogennych, odgrywających rolę w regulacji stanów behawioralnych [45]. Głównym jej źródłem są jądra szwu. Neurony tych jąder są aktywne w czasie czuwania, mniej aktywne w czasie snu non-REM i zupełnie nieaktywne w czasie snu REM [46, 47]. Serotonina działa przez wiele typów receptorów, dlatego w zależności od ich aktywacji może wywoływać sen lub czuwanie [45]. Inhibicja syntezy 5-HT powoduje zahamowanie snu non-REM i REM [48], chociaż obniżenie stężenia 5-HT obserwowane u pacjentów z depresją skutkuje u nich hipersomnią, a chorzy ci stanowią znaczną większość przypadków [49]. Z kolei zwiększenie transmisji serotoninergicznej u pacjentów z depresją eliminuje u nich sen REM [50]. Wzrost stężenia serotoniny może hamować także sen paradoksalny u ludzi i zwierząt [51]. Serotonina, przez wpływ na receptor 5-HT2, uczestniczy również w wywoływaniu snu przez interleukinę 1 (IL-1, interlukin-1) [52]. Serotonina może też wywoływać czuwanie oraz zmniejszenie snu REM [53–55]. Podobnie działa podanie obwodowe agonisty postsynaptycznego receptora 5-HT1A [56–58] oraz agonistów receptora 5-HT1B ,5-HT2, 5-HT3 [59–61].

58

Histamina (HA) Obecnie nie ma już wątpliwości dotyczących istnienia histaminergicznego układu przekaźnikowego. Jego główne neurony są zlokalizowane w tylnej części podwzgórza [11]. Dostępne są dane wskazujące, że histamina jest niezbędna do występowania stanu czuwania [62]. Neurony jądra guzowo-suteczkowego (TMN, tuberomamillary nucleus) w tylnym podwzgórzu są jedynym źródłem HA w mózgu. Unerwiają one wewnętrzne osie neuronalne [63, 64]. Aktywność neuronów jądra guzowo-suteczkowego jest wysoka w czasie czuwania, niższa podczas snu non-REM i bardzo niska podczas snu REM [62]. Podanie szczurom HA do TMN powoduje dawkozależny wzrost czasu czuwania oraz skrócenie czasu snu non-REM, nie wpływa jednak na sen REM [65]. Działanie histaminy na cykl czuwanie-sen odbywa się prawdopodobnie przez wpływ na receptor H3 [66]. Zewnątrzkomórkowe stężenie histaminy jest wysokie zarówno podczas czuwania, jak i po podaniu środków, które powodują wzrost stężenia HA, sygnalizujący wzrost aktywności korowej i czuwania [67].

Kwas g -aminomasłowy (GABA) Kwas g-aminomasłowy jest najbardziej rozpowszechnionym w mózgowiu neuroprzekaźnikiem hamującym. Podobnie rozprzestrzenione są receptory GABAergiczne: jonotropowy — GABAA i metabotropowy — GABAB. GABAergiczne są przede wszystkim neurony pośredniczące, choć należą do nich również neurony długoaksonalne [11]. Pobudzenie receptorów GABA wywołuje sen [68], a za mechanizm działania nasennego barbituranów odpowiada ich aktywacja [69]. Podobnie nasennie działa obniżenie stężenia NA uwolnionej w czasie czuwania, oddziałującej na receptory GABA znajdujące się na neuronach a2 adrenergicznych, w miejscu sinawym [70]. Kwas g-aminomasłowy zmniejsza także hamujące sen paradoksalny działanie serotoniny [51]. Wpływ GABA na sen REM [71] zależy od jego oddziaływania z odpowiednimi receptorami [72]. Podanie obwodowe agonistów receptora GABAA skraca sen paradoksalny [73], z kolei podanie obwodowe lub dokomorowe antagonistów receptora GABAB wydłuża sen paradoksalny [74, 75]. Przeciwny efekt wywołuje podanie dokomorowe agonistów receptora GABAC [76].

t Neuropeptydy i peptydy Corticotropin-like intermediate lobe peptide (CLIP) Corticotropin-like intermediate lobe peptide jest jednym z peptydów powstałych z proopiomelanokortyny [77, 78]. Corticotropin-like intermediate lobe peptide (adrenokor-

www.sen.viamedica.pl

Danuta Wrona i wsp., Neurotransmitery i neuromodulatory snu

tykotropina 18-39: ACTH 18-39) jest małym, aktywnym biologicznie peptydem występującym w mózgu ssaków. U ludzi występuje w podwzgórzu, strukturach limbicznych oraz w pniu mózgowia. Odgrywa prawdopodobnie rolę w regulacji wielu procesów behawioralnych i fizjologicznych [79]. Dokomorowe podanie CLIP szczurom powoduje wzrost czasu snu PS [80]. Prawdopodobnie bezpośrednim czynnikiem powodującym wzrost snu PS jest występująca naturalnie pochodna N-końcowa CLIP (ACTH 20-24) [81]. Z kolei w regulacji snu PS po ekspozycji na stres główną rolę odgrywa prawdopodobnie pochodna fosforylowana CLIP (Ph-CLIP) [82].

SEN

receptorów opiatowych — naloxonu — odwraca efekty podania b-endorfiny, nie przywraca jednak stłumienia snu REM [92]. Podanie dokomorowe b-endorfiny oraz innych endorfin (dermorphin, D-a2-methionine-enkephalimide, pentazocine) kurczętom powoduje sen oraz zmiany w zapisie EEG. Podanie naloxonu odwraca efekty działania tych endorfin [93]. Jednak u myszy z deficytem b-endorfiny ani przebieg snu REM, ani non-REM nie odbiega od występującego u myszy normalnych zarówno w warunkach kontrolnych, jak i po ekspozycji na stresory pochodzenia społecznego [94].

Grelina Choleocystokinina (CCK) Choleocystokinina jest peptydowym hormonem produkowanym głównie przez dwunastnicę, chociaż jest także powszechnym neurotransmiterem OUN. Obwodowe podanie CCK, oprócz wpływu na uczucie sytości, powoduje zmniejszenie łaknienia, aktywności motorycznej oraz gwałtownie wywołuje sen non-REM u zwierząt [83, 84]. Podanie młodym szczurom dootrzewnowo dużych dawek albuminy powoduje wzrost uwalniania CCK i gastryny oraz wywołuje sen non-REM [85]. Ludzie po posiłkach bogatych w tłuszcze, a ubogich w węglowodany, które stymulują wydzielanie CCK, wykazują tendencję do większej senności niż po posiłkach bogatych w węglowodany, a ubogich w tłuszcze, które stymulują wydzielanie insuliny [86]. Domózgowe podanie CCK nie wpływa jednak na wywołanie snu non-REM [87], co sugeruje, że za somnogenny efekt CCK odpowiedzialne są receptory obwodowe CCK-A, a nie centralne CCK-B [88].

Insulinopodobny czynnik wzrostu-1 (IGF-1) Jest to peptyd z grupy somatomedyn uwalniany pod wpływem hormonu wzrostu (GH, growth hormone) w mózgu i w narządach obwodowych. Na rolę IGF-1 w regulacji snu wskazują doświadczenia, w których podanie dokomorowo dużych dawek IGF-1 natychmiast hamowało sen u szczurów i królików. Objaw ten był skojarzony w czasie z inhibicją wydzielania GH i somatokryniny (GHRH). Z kolei małe dawki IGF-1 powodują wzrost snu non-REM [89], natomiast deprywacja snu znacząco obniża stężenie IGF-1 we krwi szczurów [90].

Jest to 28-aminokwasowy peptyd produkowany głównie przez żołądek, odgrywający rolę w regulacji apetytu u ludzi. Jest też silnym, endogennym ligandem receptorów wydzielniczych GH. Grelina podana w ciągu dnia ma zdolność stymulowania wydzielania hormonów osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej (HPA, hypothacamic-pituitary-arenal axis) oraz prolaktyny [95]. Posiada właściwość stymulowania uwalniania GH zarówno u ludzi, jak i u gryzoni [96]. U szczurów występuje dobowy rytm wydzielania greliny [97], a u zdrowych ludzi sen nasila wydzielanie greliny. Dożylne iniekcje greliny u zdrowych młodych mężczyzn nasilają stadium 3. i 4. snu non-REM [98], sen SWS, aktywność wolnofalową w zapisie EEG (SWA) oraz wydzielanie GH [99]. U myszy grelina jest promotorem snu non-REM [100].

Galanina Jest to peptyd szeroko rozpowszechniony w OUN ssaków, wykazujący kolokalizację z wieloma neuropeptydami oraz klasycznymi neurotransmiterami zaangażowanymi w regulację snu [101]. Na wzrost ekspresji genów dla galaniny wpływa deprywacja snu [102, 103]. Wielokrotne dożylne podawanie galaniny zdrowym, młodym mężczyznom działa jak terapeutycznie stosowana deprywacja snu, powodując u nich wzrost czasu snu SWS oraz wzrost czasu snu REM [104]. Dożylne podawanie galaniny pacjentom z depresją powoduje u nich znaczące zmiany w zapisie EEG oraz wzrost latencji snu REM [105].

Kortystatyna Endorfiny Beta-endorfina jest przedstawicielem endogennych substancji opioidowych odgrywających rolę w analgezji. Wydzielanie b-endorfiny wykazuje wyraźny rytm dobowy, jakkolwiek nie stwierdzono prostych zależności między wydzielaniem b-endorfiny a cyklem snu u ludzi [91]. Podanie dokomorowe b-endorfiny kotom powoduje wystąpienie insomnii. Głęboki sen wolnofalowy jest gwałtownie zahamowany, a sen REM — stłumiony. Płytki sen wolnofalowy, pojawiający się epizodycznie, jest wtedy najsilniej wyrażonym stadium snu. Podanie inhibitora

Jest to specyficzny peptyd powstający z preprokortystatyny występujący w mózgu o dużej homologii z somatostatyną [106, 107], jednak produkowany pod kontrolą genów innych niż geny dla somatostatyny [108]. Dokomorowe podanie kortystatyny powoduje wzrost o około 35% czasu snu non-REM w okresie pierwszych 4 godzin [108]. U szczurów w ciągu dnia obserwuje się szczyt stężenia mRNA dla preprokortystatyny, której stężenie wzrasta w czasie deprywacji snu [106]. Wpływ kortystatyny na sen może zależeć od obecności dla niej w hipokampie i korze mózgu receptorów sst3 [109].

www.sen.viamedica.pl

59

SEN

2005, Tom 5, Nr 2

Leptyna Hormon pochodzący z komórek tucznych wpływający na podwzgórze. Ma właściwości endokrynne i plejotropowe, wpływając na równowagę energetyczną organizmu [111, 112]. U ludzi znaczne obniżenie stężenia leptyny obserwuje się u pacjentów z narkolepsją, którzy mają nieprawidłową architekturę snu [113], natomiast średnie obniżenie — u zdrowych ludzi w warunkach ostrej redukcji snu [114]. Deprywacja snu obniża stężenie leptyny we krwi, co stwierdzono u ludzi i u szczurów [115, 111].

Naczynioaktywny peptyd jelitowy (VIP, vasoactive intestinal peptide) Naczynioaktywny peptyd jelitowy jest peptydem wywołującym ekspresję genu dla prolaktyny (PRL, prolactin), wpływając również na jej uwalnianie, ma także działanie modulujące efekty działania neuroprzekaźników pierwszorzędowych. Podanie przeciwciał anty PRL blokuje wywoływany przez VIP sen REM, natomiast dokomorowe iniekcje VIP wspomagają REM oraz wywołują ekspresję PRL mRNA w podwzgórzu [116]. Podanie VIP do ciała migdałowatego oraz jąder podstawy powoduje u kotów wzrost ilości snu REM oraz SWS [117]. Pulsacyjne dożylne podawanie VIP młodym zdrowym mężczyznom zmniejsza szybkość przejścia snu z fazy non-REM w fazę REM [118]. Można więc sądzić, że VIP, wpływając na cykl dobowy i wydłużając fazy snu, jest jego ważnym mediatorem [96].

fizjologiczną rolą oreksyn jest konsolidacja stanu czuwania w fazie czuwania. Zarówno ekspresja genów dla oreksyn, jak i stężenie tych peptydów są wyższe w fazie aktywności zwierząt niż w pozostałych fazach [128], co wskazuje na zmiany związane z cyklem dobowym. Możliwym pośrednikiem wpływu oreksyn na modulację snu wydaje się GH, bowiem podanie dokomorowe oreksyny A powoduje supresję poziomu GHRH mRNA, wzrost ekspresji mRNA dla somatostatyny (SRIH mRNA) [129] oraz hamowanie wydzielania GH [130], którego sommnogenny efekt jest znany.

Peptyd wywołujący sen wolnofalowy (DSIP, delta-sleep-inducing peptide) Peptyd wywołujący sen wolnofalowy jest nanopeptydem o działaniu hamującym wydzielanie przez przysadkę hormonu adrenokortykotropowego (ACTH, adrenocorticotropic hormone), co stwierdzono u ludzi [131]. Wpływa także na stężenie substancji P w podwzgórzu oraz zapobiega hipertrofii nadnerczy i inwolucji grasicy u stresowanych szczurów [132]. Przypisuje się mu również wielorakie znaczenie w modulacji wielu procesów fizjologicznych [133, 134]. Istnieją dane wskazujące na stymulację u szczurów snu wolnofalowego (z falami delta) oraz uwalnianie GH. Podanie przeciwciał anty DSIP hamuje uwalnianie GH oraz sen SWS, co wskazuje, że wpływ DSIP na SWS odbywa się za pośrednictwem wydzielonego GH [133]. Peptyd wywołujący sen wolnofalowy uczestniczy też w regulacji snu u szczurów poddanych stresowi [135].

Neuropeptyd Y (NPY, neuropeptide Y) Neuropeptyd Y jest najsilniejszym z obecnie znanych stymulatorów pobierania pokarmu, a także modulatorem efektów działania neuroprzekaźników pierwszorzędowych oraz fizjologicznym antagonistą kortykoliberyny (CRH, corticotropin rezeasing hormone), co potwierdzono w badaniach na zwierzętach [119, 120]. Dokomorowe podanie NPY powoduje dawkozależne skrócenie czasu snu wywołanego podaniem CRH [121]. U zdrowych, młodych mężczyzn, którym podawano wielokrotnie NPY dożylnie, wykazywano skrócenie latencji snu i pierwszego okresu w czasie snu REM oraz wzrost w stadium 2. snu, a także wzrost długości snu [122]. Również u pacjentów z depresją, niezależnie od płci, skraca się latencja snu po podaniu NPY, jakkolwiek nie ulega zmianie pierwszy okres snu REM [123]. Dane te sugerują, że NPY moduluje sen, szczególnie w fazie zasypiania, działając jako antagonista CRH.

Oreksyna A i B (hypokreatyna 1 i 2) Oreksyna A i B to peptydy zlokalizowane w podwzgórzu. Wpływają one na wzrost pobierania pokarmu [124] oraz wzrost czasu czuwania [125, 126]. Stężenie oreksyny A w podwzgórzu jest wyższe w czasie czuwania i snu REM niż w czasie snu SWS [127]. Istnieją sugestie, że

60

Substancja P (SP, substance P) Substancja P jest neuropeptydem o właściwościach neuromodulacyjnych w obwodowym oraz ośrodkowym układzie nerwowym. Bierze udział w modulowaniu przekaźnictwa nerwowego wielu biologicznych funkcji. Wysoki poziom SP w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF, cerebrospinac fluid) stwierdza się u pacjentów z depresją, a depresji towarzyszą między innymi zaburzenia snu. Dożylne podawanie SP zdrowym, młodym mężczyznom prowadziło do wzrostu latencji snu REM, wzrostu czasu przebudzeń w okresie między podawaniem SP oraz powodowało wzrost stadium 1. snu [136]. Obecność SP w neuronach cholinergicznych zdążających do ośrodków generowania snu REM, znajdujących się w tworze siatkowatym mostu wskazuje, że SP może modulować cholinergiczne ośrodki snu REM [137]. Podanie SP do boczno-brzusznej części okolicy przedwzrokowej powoduje u szczurów wzrost czasu snu SWS. Podanie antagonistów SP wywołuje efekty przeciwne. Zablokowanie syntezy i uwalniania kwasu g-aminomasłowego (GABA) hamuje ten promujący sen SWS efekt SP, co wskazuje, że SP może być także modulatorem udziału GABA w regulacji snu [138]. Podanie SP lub jej analogu (Lys-Phe-Ile-Gly-Leu-MetNH2) szczurom poddanym

www.sen.viamedica.pl

Danuta Wrona i wsp., Neurotransmitery i neuromodulatory snu

stresowi, które wykazywały zaburzenia snu, poprawiało parametry ich snu, zarówno zwiększając czas snu głębokiego, jak i snu paradoksalnego [139, 140].

t Podsumowanie Wszystkie wymienione czynniki, oprócz modulacji stanu sen-czuwanie, biorą także udział w regulacji wielu procesów fizjologicznych organizmu i są prawdopodobnym elementem łączącym sen z procesami fizjologicz-

SEN

nymi oraz procesy fizjologiczne ze snem, zarówno w zdrowiu, jak i w patologii. Jednoznaczne i pewne określenie roli wymienionych czynników w regulacji stanu sen-czuwanie oraz powiązanie ich z patologią jest przedmiotem intensywnych badań i zapewne w bliskiej przyszłości dane te, jeśli zostaną pozytywnie zweryfikowane, znajdą się w podręcznikach fizjologii i patologii. Na obecnym etapie wiedzy są one w znacznej większości tylko danymi eksperymentalnymi.

t Streszczenie Neurotransmitery i neuromodulatory snu Sen i czuwanie kontroluje dynamiczna interakcja między wieloma regionami ośrodkowego układu nerwowego (OUN) oraz wieloma neurotransmiterami i neuromodulatorami zaangażowanymi w regulację tych procesów. Naturalnymi czynnikami modulującymi sen są zarówno „klasyczne” neurotransmitery, na przykład: acetylocholina (Ach), noradrenalina (NA), dopamina (DA), serotonina (5-HT), histamina (HA), kwas g-aminomasłowy (GABA), a także neuropeptydy i peptydy, takie jak: corticotropin-like intermediate lobe peptide (CLIP), choleocystokinina (CCK), endorfiny, galanina, grelina, insulinopodobny czynnik wzrostu-1 (IGF-1, insulin-like growth factor-1), kortystatyna, naczynioaktywny peptyd jelitowy (VIP), neuropeptyd Y (NPY), oreksyna A i B, peptyd wywołujący sen wolnofalowy (DSIP, delta sleep inducing peptide), substancja P (SP). Czynniki te biorą udział także w regulacji wielu procesów fizjologicznych i są prawdopodobnym elementem łączącym sen z procesami fizjologicznymi oraz procesy fizjologiczne ze snem, zarówno w zdrowiu, jak i w patologii. Słowa kluczowe: sen, neurotransmiter, neuropeptyd, peptyd, modulator

t Piśmiennictwo 1.

Siegel J.M., Rogawski M.A. A function for REM sleep: regulation of noradrenergic receptor sensitivity. Brain Res. Rev. 1988; 13: 213–233. 2. Siegel J.M. Why we sleep. Sci. Am. 2003; 289: 92–97. 3. Gally J.A., Edelman G.M. Neural reapportionment: a hypothesis to account for the function of sleep. C.R. Biol. 2004; 327: 721–727. 4. Lee-Chiong T.L. Sleep and sleep disorders: an overview. Med. Clin. N. Am. 2004; 88: XI-XIV. 5. Yoshida H., Peterfi Z., Garcia-Garcia F., Kirkpatrick R., Yasuda T., Krueger J.M. State-specific asymmetries in EEG slow wave activity induced by local aplication of TNF-a. Brain Res. 2004; 1009: 129–136. 6. Jurkowski M.K., Bobek-Billewicz B. Wpływ deprywacji snu na odporność organizmu. Sen 2002; 2: 95–98. 7. Jurkowski M.K., Bobek-Billewicz B. Zaburzenia snu a schorzenia nowotworowe. Sen 2003; 3: 87–94. 8. Montagna P., Cortelli P., Gambetti P., Lugaresi E. Fatal familial insomnia: Sleep, neuroendocrine and vegetative alternations. Adv. Neuroimmunol. 1995; 5: 13–21. 9. Toth L.A., Tolley E.A., Krueger J.M. Sleep as a prognostic indicator during infectious disease in rabbits. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1993; 20: 179–192. 10. Pierzchała W., Oławska-Dzierżęga A. Zaburzenia snu w chorobach wewnętrznych. Sen 2004; 4: 117–122. 11. Narkiewicz O., Moryś J. Neuroanatomia czynnościowa i kliniczna. PZWL, Warszawa 2001; 326–331. 12. Kayama Y., Koyama Y. Control of sleep and wakefulness by brainstem monoaminergic and cholinergic neurons. Acta Neurochir. 2003; supl. 87: 3–6.

13. Kodama T., Takahashi Y., Honda Y. Enhancement of acetylcholine release during paradoxical sleep in the dorsal tegmental field of the cat brain stem. Neurosci. Lett. 1990; 114: 277–282. 14. Lydic R., Boghdoyan H.A., Lorinc Z. Microdialysis of cat pons reveals enhanced acetylcholine release during state-dependent respiratory depression. Am. J. Physiol. 1991; 261: R766– –R770. 15. Datta S., Spoley E.E., Mavanji V.K., Patterson E.H. A novel action of pedunculopontine tegmental kainate receptors: a mechanism of REM sleep generation in the rat. Neurosci. 2002; 114: 157–164. 16. Lydic R., Boghdoyan H.A. Pedunculopontine stimulation alters respiration and increase Ach release in the pontine reticular formation. Am. J. Physiol. 1993; 264: R544–R554. 17. Lee M.G., Henny P., Jones B. Sleep-wake discharge properties of juxtacellularly labeled and immunohistochemically identified cholinergic basal forebrain neurons in head-restrained rats. Soc. Neurosci. Meeting 2003; streszczenie 932.26. 18. Marrosu F., Portas C., Mascia M.S. i wsp. Microdialysis measurement of cortical and hippocampal acetylcholine release during sleep-wake cycle in freely moving cats. Brain Res. 1995; 671: 329–332. 19. Gillin J.C., Sutton L., Ruiz C. i wsp. The effects of scopolamine on sleep and mood in depressed patients with a history of alcoholism and normal comparison group. Biol. Psych. 1991; 30: 157–169. 20. Davila D.G., Hurt R.D., Offord K.P., Harris C.D., Shepard J.W. Jr. Acute effects of transdermal nicotine on sleep architecture, snoring and sleep disorder breathing in nonsmokers. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994; 150: 469–474.

www.sen.viamedica.pl

61

SEN

2005, Tom 5, Nr 2

21. Saint-Mleux B., Eggermann E., Bisetti A. i wsp. Nicotinic enhancement of the noradrenergic inhibition of sleep-promoting neurons in the ventrolateral preoptic area. J. Neurosci. 2004; 24: 63–67. 22. Prinz P.N., Peskind E.R., Vitaliano P.P. i wsp. Changes in sleep and waking EEGs of nondemented and demented elderly subjects. J. Am. Geriatr. Soc. 1982; 30: 86–93. 23. Foote S.L., Aston-Jones G., Bloom F.E. Impulse activity of locus coeruleus neurons in awake rats and monkeys is a function of sensory stimulation and arousal. Proc. Natl. Acad. Sci. 1980; 77: 3033–3037. 24. Aston-Jones G., Bloom F.E. Activity of norepinephrine-containing locus coeruleus neurons in behaving rats anticipates fluctuations in sleep-waking cycle. J. Neurosci. 1981; 1: 876–886. 25. Shouse M.N., Staba R.J., Saquib S.F., Farber P.R. Monoamines and sleep: microdialysis findings in pons and amygdala. Brain Res. 2000; 860: 181–189. 26. Crochet S., Sakai K. Effects of microdialysis application on monoamines on the EEG and behavioral states in the cat mesopontine tegmentum. Eur. J. Neurosci. 1999; 11: 3738–3752. 27. Singh S., Mallick B.N. Mild electrical stimulation of pontine tegmentum around locus coeruleus rapid eye movement sleep in rats. Neurosci. Res. 1996; 24; 227–235. 28. Hunsley M.S., Palmiter R.D. Norepinephrine-deficient mice exhibit normal sleep-wake states but have shorter sleep latency after mild stress and low doses of amphetamine. Sleep 2003; 26: 521–526. 29. Kumar V.M. Role of noradrenergic fibers of the preoptic area in regulating sleep. J. Chem. Neuroanat. 2003; 26: 87–93. 30. Lechin F., Pardey-Maldonado B., van der Dijs B. i wsp. Circulating neurotransmitters during the different wake-sleep stages in normal subjects. Psychoneuroendocrinology 2004; 29: 669–685. 31. Cirreli Ch., Huber R., Gopalakrishnan A., Southard T.L., Tononi G. Locus coeruleus control of slow-wave homeostasis. J. Neurosci. 2005; 25: 4503–4511. 32. Borbely A.A., Acherman P. Sleep homeostasis and models of sleep regulation. Saunders, Philadelphia 2000; 337–390. 33. Daan S., Beersma D.G., Borbely A.A. Timing of human sleep: recovery process gated by circadian pacemaker. Am. J. Physiol. 1984; 246: R161–R183. 34. Tobler I. Phylogeny of sleep regulation. Saunders, Philadelphia 2000; 72–81. 35. Ouyang M., Hellman K., Abel T., Thomas S.A. Adrenergic signaling plays a critical role in maintenance of waking and in the regulation of REM sleep. J. Neurophysiol. 2004; 92: 2071–2082. 36. Rye D.B. Parkinson’s disease and RLS: The dopaminergic bridge. Sleep Med. 2004; 5: 317–328. 37. Arnulf I. Excessive daytime sleepiness in parkinsonism. Sleep Med. Rev. 2005; 9: 185–200. 38. Kaynak D., Kiziltan G., Kaynak H., Benbir G., Uysal O. Sleep and sleepiness in patients with Parkinson’s disease before and after dopaminergic treatment. Eur. J. Neurol. 2005; 12: 199–207. 39. Ozekmekci S., Apaydin H., Kilic E. Clinical features of 35 patients with Parkinson’s disease displaying REM behavior disorder. Clin. Neurol. Neurosurg. 2005; 107: 306–309. 40. Monaca C., Laloux C., Jacquesson J.M. i wsp. Vigilance states in parkinsonian model, the MPTP mouse. Eur. J. Neurosci. 2004; 20: 2474–2478. 41. Barik S., de Beaurepaire R. Dopamine D3 modulation of locomotor activity and sleep in the nucleus accumbens and lobules 9 and 10 of the cerebellum in the rat. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 2005; 29: 718–726. 42. Wisor J.P., Nishino S., Sora I., Uhl G.H., Mignot E., Edgar D.M. Dopaminergic role in stimulant-induced wakefulness. J. Neurosci. 2001; 21: 1787–1794. 43. Trampus M., Ferri N., Monopoli A., Ongini E. The dopamine D1 receptor is involved in the regulation of REM sleep in the rat. Eur. J. Pharmacol. 1991; 194: 189–194.

62

44. Ongini E., Bonizzoni E., Ferri N., Milani S., Trampus M.J. Differential effects of dopamine D-1 and D-2 receptor antagonist antipsychotics on sleep-wake patterns in the rat. Pharmacol. Exp. Ther. 1993; 266: 726–731. 45. Ursin R. Serotonin and sleep. Sleep Med. Rev. 2002; 6: 55–69. 46. Puizillout J.J., Gaudin-Chazal G., Daszuta A., Seyfritz N., Ternaux J.P. Release of endogenous serotonin from “encephale isole” cats. II- Correlations with raphe neuronal activity and sleep and wakefulness. J. Physiol. 1979; 75: 531–537. 47. Portas C.M., Bjorvatn B., Fagerland S. i wsp. On-line detection of extracellular levels of serotonin in dorsal raphe nucleus and frontal cortex over the sleep/wake cycle in the freely moving rat. Neuroscience 1998; 83: 807–814. 48. Jouvet M. The role of monoamines and acetylcholine-containing neurons in regulation of the sleep-waking cycle. Ergeb. Physiol. 1972; 64: 166–307. 49. McGrath P.J., Stewart J.W., Janal M.N., Petkova E., Quitkin F.M., Klein D.F. A placebo-controlled study of fluoxetine versus impramine in the acute treatment of atypical depression. Am. J. Psychiatry. 2000; 157: 344–350. 50. Landolt H.P., Kelsoe J.R., Rapaport M.H., Gillin J.C. Rapid tryptophan depletion reverses phenelzine-induced suppression of REM sleep. J. Sleep Res. 2003; 12: 13–18. 51. Gottesmann C. Brain inhibitory mechanisms involved in basic and higher integrated sleep processes. Brain Res. Rev. 2004; 45: 230–249. 52. Imeri L., Mancia M., Opp M.R. Blockade of 5-hydroxytryptamine (serotonin)-2 receptors alters interleukin-1- induced changes in rat sleep. Neuroscience 1999; 92: 745–749. 53. Wojcik W.J., Fornal C., Radulovacki M. Effect of tryptophan on sleep in the rat. Neuropharmacology 1980; 19: 163–167. 54. Bjorvatn B., Ursin R. Effects of zimeldine, a selective 5-HT reuptake inhibitor, combined with ritanserin, a selective 5-HT2 antagonist, on waking and sleep stages in rats. Behav. Brain Res. 1990; 40: 239–246. 55. Datta S., Mavanji M., Patterson E.H., Ulloor J. Regulation of rapid eye movement sleep in the freely moving rat: Local microinjection of serotonin, norepinephrine, and adenosine into brainstem. Sleep 2003; 26: 513–520. 56. Dzoljic M.R., Kponmwan O.E., Saxena P.R. 5-HT1- like receptor agonists enhance wakefulness. Neuropharmacology 1992; 31: 623–633. 57. Driver H.S., Flanigan M.J., Bentley A.J., Luus H.G., Shapiro C.M., Mitchell D. The influence of ipsapirone, a 5-HT1A agonist, on sleep patterns of healthy subjects. Psychopharmacology 1995; 117: 186–192. 58. Boutrel B., Monaca C., Hen R., Hamon N., Adrien J. Involvement of 5-HT1A receptors in homeostatic and stress-induced adaptive regulations of paradoxical sleep: in 5-HT1A knockout mice. J. Neurosci. 2002; 22: 4686–4692. 59. Dugovic C., Wauquier A., Leysen J.E., Marrannes R., Janssen P.A. Functional role of 5-HT2 receptors in regulation of sleep and wakefulness in the rat. Psychopharmacology 1989; 97: 436–442. 60. Ponzoni A., Monti J.M., Jantos H. The effects of selective activation of the 5-HT3 receptor with m-chlorophenylbiguanide on sleep and wakefulness in the rat. Eur. J. Pharmacol. 1993; 249: 259–264. 61. Boutrel B., Franc B., Hen R., Hamon M., Adrien J. Key role of 5-HT1B receptors in regulation of paradoxical sleep as evidenced in 5-HT1B knock-out mice. J. Neurosci. 1999; 19: 3204–3212. 62. John J., Wu M.-F., Boehmer L.N., Siegel J.M. Cataplexy-active neurons in the hypothalamus: Implication for the role of histamine in sleep and waking behavior. Neuron 2004; 42: 619–634. 63. Inagaki N., Yamatodani A., Ando-Yamamoto M., Ohyama M., Watanabe T., Wada H. Organization of histaminergic fibers in the rat brain. J. Comp. Neurol. 1988; 273: 283–300. 64. Panula P., Pirvola U., Auvinen S., Airaksinen M.S. Histamineimmunoreactive nerve fibers in the rat brain. Neuroscience 1989; 28: 585–610.

www.sen.viamedica.pl

Danuta Wrona i wsp., Neurotransmitery i neuromodulatory snu

65. Ramesh V., Thakkar M.M., Strecker R.E., Basheer R., Mccarley R.W. Wakefulness-inducing effects of histamine in the basal forebrain of freely moving rats. Brain Behav. Res. 2004; 152: 271–278. 66. Passani M.B., Lin J.S., Hancock A., Crochet S., Blandina P. The histamine H3 receptor as a novel therapeutic target for cognitive and sleep disorders. Trend Pharmacol. 2004; 25: 618–625. 67. Mochizuki T., Yamatodani A., Okakura K., Horii A., Inagaki N., Wada H. Circadian rhytm of histamine release from the hypothalamus of fleely moving rats. Physiol. Behav. 1992; 51: 391–394. 68. Szabo S.T., Gold M.S., Goldberger B.A., Blier P. Effects of sustained gamma-hydrobutyrate treatment on spontaneous and evoked firing activity of locus coeruleus norepinephrine neurons. Biol. Psychiatr. 2004; 55: 934–939. 69. Kumar K., Kulkarni S.K. On the sleep promoting effects of BR-16A: interaction with GABAergic modulators. Indian J. Exp. Biol. 2004; 42: 448–451. 70. Modirrousta M., Mainville L., Jones B. Gabaregic neurons with alpha2-adrenergic receptors in basal forebrain and preoptic area express c-Fos during sleep. Neuroscience 2004; 129: 803–810. 71. McCarley R.W. Mechanisms and models of REM sleep control. Archiv. Ital. Biol. 2004; 142: 429–467. 72. Pal D., Mallick B.N. GABA in pedunculo pontine tegmentum regulates spontaneous rapid eye movement sleep by acting on GABAA receptors in freely moving rats. Neurosci. Lett. 2004; 365: 200–204. 73. Gottesmann C. Gandolfo G., Zernicki B. Intermediate stage of sleep in the cat. J. Physiol. 1984; 79: 359–372. 74. Puigcerver A., van Luijtelaar E.L.J.M., Drikenburg W.H.I., Coenen A.M.L. Effect of the GABAB antagonist CGP 3538 on sleep-wake states, behavior and spike-waves discharges in old rats. Brain Res. Bull. 1996; 40: 157–162. 75. Gauthier P., Arnaud C., Gottesmann C. Influence of a GABAb receptor antagonist on sleep-waking cycle in the rat. Brain Res. 1997; 773: 8–14. 76. Arnaud C., Gauthier P., Gottesmann C. Study of GABAC receptor antagonist on sleep-waking behavior in rats. Psychopharmacology 2001; 154: 415–419. 77. Chastrette N., Cespuglio R., Jouvet M. Proopiomelanocortin (POMC)-derived peptides and sleep in the rat part 1-hypnogenic properties of ACTH derivatives. Neuropeptides 1990; 15: 61–74. 78. Wetzel W., Balschun D., Janke S., Vogel D., Wagner T. Effects of CLIP (Corticotropin-Like Intermediate Lobe Peptide) and CLIP fragments on paradoxical sleep in rats. Peptides 1994; 15: 237–241. 79. Zaphiropoulos A., Charnay Y., Vallet P., Constanitidinis J., Buras C. Immunohistochemical distribution of corticotropinlike intermediate lobe peptide (CLIP) immunoreactivity in the human brain. Brain Res. Bull. 1991; 26: 99–111. 80. Chastrette N., Cespuglio R. Hypnogenic effects of des-acetylalpha-MSH and CLIP (ACTH 18-39) in the rat. C. R. Acad. Sci. III. 1985; 301: 527–530. 81. Wetzel W., Wagner T., Vogel T., Demuth H.V., Balschun D. Effects of the CLIP fragmnet ACTH 20-24 on the duration of REM sleep episodes. Neuropeptides 1997; 31: 41–45. 82. Bonnet C., Marinesco S., Debilly G., Kovalzon V., Cespuglio R. Influence of a 1-h immobilization stress on sleep and CLIP (ACTH 18-39) brain contents in adrenaloktomized rats. Brain Res. 2000; 853: 323–329. 83. Kapas L., Obal F. Jr., Alfoldi P., Rubitsek G., Penke B., Obal F. Effects of nocturnal intraperitoneal administration of choleocystokinin in rats: simultaneous increase in sleep, increase in EEG slowwave activity, reduction of motor activity, suppression of eating and decrease in brain temperature. Brain Res. 1988; 438: 155–164. 84. Kapas L., Obal F.Jr., Opp M., Johannsen L., Krueger J.M. Intraperitoneal injection of choleocystokinin elicits sleep in rabbits. Physiol. Behav. 1991; 50: 1241–1244.

SEN

85. Obal F. Jr., Kapas L., Krueger J.M. Albumin enhances sleep in the young rat. Physiol. Behav. 1998; 64: 261–266. 86. Wells A.S., Read N.W., Uvnas-Moberg K. Influences of fat and carbohydrate on postprandial sleepiness, mood and hormones. Physiol. Behav. 1997; 61: 679. 87. Kapas L., Payne L., Obal F. Jr. Sleep in diabetic rats: effects of interleukin 1. Am. J. Physiol. 1991; 260: R995–R999. 88. Shemiyakin A., Kapas L. L-364,718, a choleocystokinin-A receptor antagonist, suppress feeding-induced sleep in rat. Am. J. Physiol. 2001; 280: R1420–R1426. 89. Obal F. Jr., Kapas L., Gardi J., Taishi P., Bodosi B., Krueger J.M. Insulin-like growth factor-1 (IGF-1)-induced inhibition of growth hormone secretion is associated with sleep suppression. Brain Res. 1999; 818: 267–274. 90. Everson C.A., Crowley W.R. Reductions in circulating anabolic hormones induced by sustained sleep deprivation in rats. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004; 286: E1060–E1070. 91. Dent R.R., Guilleminault C., Albert L.H., Posner B.J., Cox B.M., Goldstein A. Diurnal rhythm of plasma immunoreactive betaendorphin and its relationship to sleep stages and plasma rhythms of cortisol and prolactin. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1981; 52: 942–947. 92. King C., Masserano J.M., Codd E. Byrne W.L. Effects of beta-endorphin and morphine on the sleep-wakefulness behavior of cats. Sleep 1981; 4: 259–262. 93. Nistico G., Bagetta G., De Sarro G.B. Behavioural and spectrum power effects of opioid peptides in chicks. Peptides 1985; 6 (supl. 3): 137–141. 94. Vaanholt L.M., Turek F.W., Meerlo P. Beta-endorphin modulates the acute response to a social conflict in male mice but does not play a role in stress-induced changes in sleep. Brain Res. 2003; 978: 169–176. 95. Van Der Lely A.J., Tschop M., Heiman M.L., Ghigo E. Biological, physiological, pathological and pharmacological aspects of ghrelin. Endocrine Rev. 2004; 25: 426–457. 96. Steiger A. Sleep and endorinology. J. Int. Med. 2003; 254: 13–22. 97. Bodosi B., Gardi J., Hajdu I., Szentirmai E., Obal F. Jr., Krueger J.M. Rhytms of ghrelin, leptin, and sleep in rats: effects of the normal diurnal cycle, restricted feeding, and sleep deprivation. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2004; 287: R1071–R1079. 98. Dzaja A., Dalal M.A., Himmerich H., Uhr M., Pollmacher T., Schuld A. Sleep enhances nocturnal plasma levels in healthy subjects. Am. J. Physiol. Edocrinol. Metab. 2004; 286: E963–E967. 99. Weikel J.C., Wichniak A., Ising M. i wsp. Ghrelin promotes slowwave sleep in humans. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2003; 284: E407–E415. 100. Obal F. Jr, Krueger J.M. Biochemical regulation of non-RapidEye-Movement sleep. Frontiers in Bioscience 2003; 8: d520–d550. 101. Davis T.M., Burrin J.M., Bloom S.R. Growth hormone (GH) release in response to GH-releasing hormone in man is 3-fold enhanced by galanin. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1987; 65: 1248–1252. 102. Fujihara H., Serino R., Ueta Y., Sei H., Morita Y. Six-hour selective REM sleep deprivation increases the expression of the galanin gene in the hypothalamus of rats. Brain Res. Mol. Brain Res. 2003; 119: 152–159. 103. Toppila J., Stenberg D., Alanko L. i wsp. REM sleep deprivation induces galanin gene expression in the rat brain. Neurosci. Lett. 1995; 183: 171–174. 104. Murck H., Antonijevic I.A., Frieboes R.M., Maier P., Schiert T., Steiger A. Galanin has REM-sleep deprivation-like effects on the sleep EEG in healthy young men. J. Psychiatr. Res. 1999; 33: 225–232. 105. Murck H., Held K., Ziegenbein M., Kunzel H., Holsboer F., Steiger A. Intravenous administration of the neuropeptide galanin has fast antidepressant efficacy and affects the sleep EEG. Psychoneuroendocrinology 2004; 29: 1205–1211. 106. Prospero-Garcia O., Mendez-Diaz M. The role of neuropeptides in sleep modulation. Drug News Perspect. 2004; 17: 518–522.

www.sen.viamedica.pl

63

SEN

2005, Tom 5, Nr 2

107. Spier A.D., De Lecea L. Cortistatin: a member of the somatostatin neuropeptide family with distinct physiological functions. Brain Res. Rev. 2000; 33: 228–241. 108. De Lecea L., Ruiz-Lozano P., Danielson P. i wsp. Cloning, mRNA distribution and chromosomal mapping of mouse and human preprocortistatin. Genomics 1997; 42: 499–506. 109. De Lecea L., Criado J.R., Prospero-Garcia O. i wsp. A cortical neuropeptide with neuronal depressant and sleep-modulating properties. Nature 1996; 381: 242–245. 110. Criado J.R., Li H., Jiang X. i wsp. Structural and compositional determinants of cortistatin activity. J. Neurosci. Res. 1999; 56: 611–619. 111. Friedman J.M. The function of leptin in nutrition, weight and physiology. Nutr. Rev. 2002; 60: S1–S85. 112. Himms-Hagen J. Physiological roles of the leptin endocrine system: differences between mice and humans. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 1999; 36: 575–655. 113. Kok S.W., Meinders A.E., Overeem S. i wsp. Reduction of plasma leptin levels and loss of its circadian rhythmicity in hypocretin(orexin)-deficient narcoleptic humans. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87: 805–809. 114. Spiegel K., Leproult R., L’hermite-Baleriaux M., Copinschi G., Penev P.D., Van Cauter E. Leptin levels are dependent on sleep duration: relationships with sympathovagal balance, carbohydrate regulation, cortisol, and thyrotropin. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89: 5762–5771. 115. Everson C.A., Crowley W.R. Reductions in circulating anabolic hormones induced by sustained sleep deprivation in rats. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004; 28: E1060–E1070. 116. Drucker-Colin R., Bernal-Pedraza J., Fernandez-Cancino F., Oksenberg A. Is vasoactive intestinal polypeptide (VIP) a sleep factor? Peptides 1984; 5: 837–840. 117. Simon-Arceo K., Ramirez-Salado I., Calvo J.M. Long-lasting enhancement of rapid eye movement sleep and pontogeniculooccipital waves by vasoactive intestinal peptide microinjection into the amygdala temporal lobe. Sleep 2003; 26: 259. 118. Simon-Arceo K., Ramirez-Salado I., Calvo J.M. Long-lasting enhancement of rapid eye movement sleep and pontogeniculooccipital waves by vasoactive intestinal peptide microinjection into the amygdala temporal lobe. Sleep 2003; 26: 259–264. 119. Sajdyk T.J., Shekhar A., Gehlert D.R. Interactions between NPY and CRF in the amygdala to regulate emotionality. Neuropeptides 2004; 38: 225–234. 120. Steiger A., Holsboer F. Neuropeptides and human sleep. Sleep 1997; 20: 1038–1052. 121. Ehlers C.L., Somes C., Seifritz E., Rivier J.E. CRF/NPY interactions: a potential role in sleep dysregulation in depression and anxiety. Depression and Anxiety 1997; 6: 1–9. 122. Antonijevic I.A., Murck H., Bohlhalter S., Frieboes R.M., Holsboer F., Steiger A. NPY promotes sleep and inhibits ACTH and cortisol release in young men. Neuropharmacology 2000; 39: 1474–1481. 123. Held K., Antonijevic I.A., Kunzel H. i wsp. Neuropeptide Y (NPY) does not differentially affect sleep-endocrine regulation in depressed patients and controls. Pharmacopsychiatry 1999; 32: 184–190. 124. Sakurai T., Amemyia A., Ishii M. i wsp. Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G-pro-

64

125.

126.

127.

128.

129.

130. 131.

132.

133.

134.

135.

136.

137.

138.

139.

140.

tein coupled receptors that regulate feeding behaviour. Cell. 1998; 92: 573–585. Grivel J., Cvetkovic V., Bayer L. i wsp. The wake-promoting hypocretin/orexin neurons change their response to noradrenaline after sleep deprivation. J. Neurosci. 2005; 25: 4127–4130. Methippara M.M., Alam M.N., Szymusiak R., McGinty D. Effects of lateral preoptic area application of orexin-A on sleep wakefulness. Neuroreport 2000; 11: 3423–3426. Kiyashchenko L.I., Mileykovsky B.V., Maidment N.T. i wsp. Release of hypocretin (orexin)during waking and sleep states. J. Neurosci. 2002; 22: 5282–5286. Lopez M., Seoane L.M., Tovar S., Nogueiras R., Dieguez C., Senaris R. Orexin-A regulates growth-hormone releasing hormone mRNA content in a nucleus-specific manner and somatostatin mRNA content in a growth hormone-dependent fashion in the rat hypothalamus. Eur. J. Neurosci. 2004; 19: 2080–2088. Yoshida Y., Fujiki N., Nakajima T. i wsp. Fluctuation of extracellular hypocretin-1 (orexin A) levels in the rat in relation to the light-dark cycle and sleep-wake activities. Eur. J. Neurosci. 2001; 14: 1075–1081 Seoane L.M., Tovar S.A., Perez D. i wsp. Orexin A suppress in vivo GH secretion. Eur. J. Endocrinol. 2004; 150: 731–736. Chiodera P., Volpi R., Capretti L. i wsp. Different effects of delta-sleep-inducing peptide on arginine-vasopressin and ACTH secretion in normal men. Horm. Res. 1994; 42: 267–272. Salieva R.M., Ianovskii K., Ratsak R. i wsp. The delta sleep-inducing peptide as factor enhancing the content of substance P in the hypothalamus and the resistance of rats to emotional stress. Zh. Vyssh. Nerv. Dieiat. Im. I. P. Pavlova. 1991; 41: 558–563. Iyer K.S., Marks G.A., Kastin A.J., McCann S.M. Evidence for a role of delta sleep-inducing peptide in slow-wave sleep and sleep-related growth hormone release in the rat. PNAS 1988; 85: 3653–3656. Popovich I.G., Voitenkov B.O., Anisimov V.N. i wsp. Effects of delta-sleep inducing peptide-containing preparation Deltran on biomarkers of aging, life span and spontaneous tumor incidence in female SHR mice. Mech. Ageing Dev. 2003; 124: 721–731. Wachtel E., Koplik E., Kolometsewa I.A. i wsp. Comparison of the effects of DSIP and SP 1-11 on stress-induced chronic sleep disorders in rats. Pharmazie 1987; 42: 188–190. Lieb K., Ahlvers K., Dancker K. i wsp. Effects of the neuropeptide substance P on sleep, mood, and neuroendocrine measures in healthy young men. Neuropsychopharmacology 2002; 27: 1041–1049. Kohlmeier K.A., Burns J., Reiner P.B., Semba K. Substance P in descending cholinergic projection to REM sleep-inducio regions of the rat pontine reticular formation: anatomical and electrophysiological analyses. Eur. J. Neurosci. 2002; 15: 176–196. Zhang G., Wang L., Liu H., Zhang J. Substance P promotes sleep in the ventrolateral preoptic area of rats. Brain Res. 2004; 1028: 225–232. Airapetiants M.G., Gekht K., Oeme P., Kruglikov R.I., Kolomeitseva I.A. Peptide therapy of sleep disorders in neurotic rats. Zh. Vyssh. Nerv. Deiat. Im. I. Pavlova. 1983; 33: 493–499. Hecht K., Oehme P., Kolomeitsewa I.A., Ljowschina I.P., Poppei M., Airapetjanz M.G. Effects of a substance P analog on sleep deprivation. Acta Biol. Med. Ger. 1980; 39: 141–147.

www.sen.viamedica.pl