17.2 g. dokrewne cz.2 trzustka

Trzustka jako gruczoł dokrewny

I.

Rodzaje i lokalizacja komórek wewnętrznego wydzielania trzustki: 1. wyspy trzustkowe (Langerhansa) – reprezentują część wewnątrzwydzielniczą trzustki. Rozsiane są w miąŜszu trzustki w liczbie od 1 – 2 mln (stanowi to od 1 – 2% masy trzustki). Zbudowane są z 4 typów komórek: a) komórki A (20% komórek wyspowych) • znajdują się w obwodowych częściach wyspy • odpowiedzialne są za produkcję glukagonu

• •

• •

• •

b) komórki B (60 – 75% komórek wyspowych) znajdują się w centrum wyspy odpowiedzialne za produkcję i uwalnianie insuliny c) komórki D znajdują się między komórkami A i B wytwarzają SRIF (somatostatynę), czyli hormon hamujący uwalnianie hormonu wzrostu (rola SRIF w trzustce nie została ustalona, ale prawdopodobnie wpływa on ujemnie na uwalnianie innych hormonów wysp). d) komórki F (PP) (ok. 5 – 10%) uwalniają polipeptyd trzustkowy (PP), głównie pod wpływem pobudzenia nerwów błędnych i działania cholecystokininy (CC) rola fizjologiczna tego polipeptydu nie została do końca wyjaśniona, ale przypuszczalnie hamuje on czynność zewnątrzwydzielniczą trzustki

2. Regulacja pobudzenia wysp trzustkowych a) włókna układu autonomicznego, z których przywspółczulne włókna: • n. błędnego • cholinergiczne wywierają działanie pobudzające na uwalnianie insuliny

•

• • II.

b) włókna układu autonomicznego – współczulne: adrenergiczne hamują uwalnianie insuliny c) podwzgórze część brzuszno – boczna zawiera receptory dla insuliny i glukozy część brzuszno – przyśrodkowa pobudza wydzielanie glukagonu i hamuje wydzielanie insuliny

Hormony produkowane przez wyspy trzustkowe: 1. Glukagon: a) budowa chemiczna • polipeptyd • ze względu na podobieństwo do sekretny jelitowej zaliczany do rodziny polipeptydów sekretynowych (obok VIP i peptydu hamującego czynności Ŝołądka GIP)

2. Wydzielanie glukagonu & regulacja a) glukagon i insulina jako antagoniści • glukagon wydzielany jest jednocześnie z insuliną. Stanowią dwuhormonalną jednostkę decydującą o regulacji przepływu materiału energetycznego, głównie glukozy i kwasów tłuszczowych • glukagon jest antagonistą insuliny poniewaŜ: - zwiększa uwalnianie glukozy z wątroby w wyniku wzmoŜenia glikogenolizy i glukoneogenezy, zapoczątkowanych wzrostem cAMP w hepatocytach - zwiększa wydzielanie ciał ketonowych w wyniku wzmagania procesu utleniania długołańcuchowych kwasów tłuszczowych - w adipocytach uwalnia WKT wzmagając lipolizę

• •

• • •

b) wydzielanie glukagonu i jego regulacja najsilniejszym bodźcem do wydzielania tego hormonu jest spadek stęŜenia glukozy we krwi a jest on zahamowany po wzroście stęŜenia glukozy: po wstrzyknięciu insuliny spada pozim glukozy a wzrasta glukagonu w surowicy (tak samo jest w głodzeniu, z jednoczesnym spadkiem poziomu insuliny) stosunek na czczo insuliny do glukagonu jest 4:1 i spada do ok. 0,4 po 3 – 4 dniach głodzenia ta zmiana stosunków stęŜeń obu hormonów sprzyja procesowi glikogenolizy i glukoneogenezy, utrzymując stęŜenie glukozy w granicach normy po posiłku stosunek insulina : glukagon wzrasta z 4:1 do 70:1

Czynniki pobudzające i hamujące uwalnianie glukagonu Czynniki pobudzające Czynniki hamujące Hipoglikemia Hiperglikemia Aminokwasy glukogenne (arginina, Somatostatyna alanina) CCK i gastryna Sekretna Kortyzon WKT Wysiłek fizyczny i stres Ciała ketonowe Infekcje Insulina Wzrost liczby receptorów β – Receptory α adrenergicznych Ach, teofilina, NA Kwas γ – aminomasłowy (GABA)

• • •

aminokwasy glukogenne: wzmagają wydzielanie glukagonu pobudzają jednocześnie wydzielanie insuliny, co zapobiega z jednej strony hipoglikemii aminogennej (dzięki glukagonowi), a z drugiej umoŜliwia (dzięki insulinie) syntezę białka z aminokwasów wchłanianych z jelit

3. katabolizm glukagonu: a) rozpad jego w osoczu krwi oraz w wielu róŜnych tkankach np. w wątrobie b) pod wpływem glukagonu wątroba z narządu magazynującego glukozę zmienia się w narząd uwalniający glukozę. Zmiana ta jest następstwem: •

pobudzenia fosforylazy i glikogenolizy

•

zahamowanie glukokinazy, która zwiększa wychwytywanie glukozy przez hepatocyty

•

pobudzenie glukonegogenezy

•

zahamowanie syntezy glikogenu

4. działanie biologiczne glukagonu a) Cześć lipolityczna glukagonu + swoisty receptor błonowy

Zmiana konfirmacyjna glukagonu

Degradacja związanego z receptorem glukagonu Pobudzenie związanej z tym receptorem cyklazy adenylanowej

Pobudzona cyklaza adenylanowa

cAMP

+ Kineza białkowa A

Modyfikuje aktywność hepatocytu

Schemat przedstawia rozpoczęcie glukogenolizy i zahamowanie syntezy glukagonu pod wpływem cAMP – zaleŜnej kinazy białkowej A.

b) cykl inozytolofosfolipidowy GLUKAGON

w komórkach docelowych cykl inozytolofisfolipidowy

+

powoduje

[IP3] +

uwalnianie Ca2+

zwiększa aktywność kinazy C

Glikogenoliza pod wpływem glukagonu nie obejmuje mięśni szkieletowych, a dotyczy głównie wątroby – źródło glukozy dla tkanek wraŜliwych na jej brak np. układu nerwowego.

c) na układ sercowo - naczyniowy • działa chronotropowododatnio na serce: - wzrost cAMP w kardiomiocytach – zwiększenie wyrzutu i pojemności minutowej serca - rozszerza naczynia wieńcowe i naczynia układu duŜego - zmniejsza rozkurczowe ciśnienie krwi d) na układ pokarmowy • hamuje czynności motoryczne Ŝołądka

• •

hamuje wydzielanie hormonów Ŝołądka i trzustki wzmaga wydzielanie Ŝółci i wydzielanie jelitowe

e) wpływ na nerki i homeostazę • działa diuretycznie (wzrost wydzielania jonów) • wzrost filtracji kłębuszkowej w nerkach • wzrost [K+] w krwi wydzielanych przez hepatocyty a spadek [Ca+] na skutek wzmoŜonego wydalania z moczem • spadek [PO32-] – zwiększone zuŜycie do fosforylacji glikogenu CZYNNIKI WPŁYWAJĄCE NA UWALNIANIE GLUKAGONU POBUDZAJĄCE HAMUJĄCE Pokarm bogatobialkowy (szczególnie Wzrost glukozy we krwi arginina) Cholecystokinina (pobudza komórki A) Wzrost insuliny i somatoatatyny wydzielana pod wpływem aminokwasów Wzrost sekrecji glukagonu przygotowuje Głód i wysiłek fizyczny i okres wątrobę do zwiększonej ilości wchłanianych miedzytrawienny aminokwasów glukogennych i zamiany ich w glukozę Wzrost uwalniania z wątroby glukozy zmniejsza hipoglikemiczne działanie insuliny, która teŜ działa pod wpływem insuliny 5) Insulina – hormon sytości a) wydzielanie insuliny: • produkowana przez komórki B (1 -2 mj/ dobę) • prawidłowe stęŜenie we krwi 4,44 – 5 mmol/ l • dobowe zapotrzebowanie wynosi 50 mj/dobę • moŜna wyróŜnić dwie pule insuliny: - I faza – łatwo i szybko uwalniana - II faza – powoli uwalniana

•

wydzielanie podstawowe zachodzi stale, choć w małych stęŜeniach. Wydzielanie to wykazuje rytm dobowy ze szczytem w godzinach rannych i osłabieniem w wieczornych. Jest ono znacznie większe u osób otyłych niŜ szczupłych. U osób otyłych nadmiar wydzielanej insuliny prowadzi do rozwoju miaŜdŜycy.

b) Czynniki pobudzające i hamujące wydzielanie insuliny Pobudzające Hamujące Glukoza, mannowa, fruktoza Somatostatyna Aminokwasy 9leucyna, arginina) 2-deoksyglukoza Enterohormony CCK, gastryna, GIP, Czynniki pobudzające receptory αsekretna, glukagon i inne) adrenergiczne Ciała ketonowe Adrenalina, noradrenalina FFA Galanina Acetylocholina Czynniki pobudzające receptory β – Insulina adrenergiczne Teofilina c) kierunek działania insuliny •

kilka sekund po uwolnieniu z komórek B

- wzrost transportu glukozy do wnętrza komórek wraŜliwych na insulinę - wzrost transportu aminokwasów, jonów K+ do wnętrza komórek wraŜliwych na insulinę

•

kilka minut po uwolnieniu z komórek B

- pobudza syntezę białka - hamuje rozpad białek - aktywacja syntezy glikogenu i enzymów glikolitycznych - hamowanie fosforylazy i enzymów glukoneogenezy

d) wpływ insuliny na pobieranie glukozy przez tkanki •

tkanki gdzie zwiększa wychwyt:

- mm. szkieletowe - m. sercowy - mm. gładkie - tk. tłuszczowa - komórki A wysp trzustkowych •

tkanki gdzie nie ułatwia wychwytu

- kanaliki nerkowe - mózg - krwinki czerwone - błona śluzowa jelita

NaleŜy podkreślić, Ŝe węglowodany obecne w świetle jelit równieŜ wywierają silny wpływ pobudzający uwalnianie insuliny zanim jeszcze nastąpi wchłanianie i zwiększenie glukozy we krwi. Ta sama ilość glukozy podana dojelitowo prowadzi znacznie silniej do pobudzenia komórek B i uwalniania insuliny niŜ po jej zastosowaniu doŜylnym. WyŜej wymieniony efekt tłumaczy się następująco: •

uaktywnienie w jelicie osi jelitowo – trzustkowej

•

w pobudzeniu komórek B pośredniczą zarówno jelitowo – trzustkowe odruchy nerwowe jak i hormony jelitowe uwalniane przez węglowodany błony śluzowej jelit np. GIP (peptyd hamujący czynność Ŝołądka), CCK, gastryna

•

w odruchu jelitowo – trzustkowym uczestniczą nerwy:

- nn. błędne – uwalniają na swych zakończeniach Ach i inne mediatory np. VIP (działa pobudzająco na ten odruch) - układ współczulny oraz A i NA działają silnie hamująco na ten odruch. Hamują wydzielanie komórek B stymulując receptory α2 (adrenergiczne). Ma to miejsce w stanach kryzysowych np. stres, aby moŜna było je przezwycięŜyć i uruchomić rezerwy energetyczne. •

Pobudzający wpływ na wydzielanie insuliny mają teŜ:

- hormony przysadki ( hormon wzrostu) - hormony kory nadnerczy (kortyzol) Długotrwale leczenie tymi hormonami powoduje wyczerpanie komórek B prowadzące do cukrzycy charakteryzującej się bardzo duŜa opornością na leczenie insulina. •

Znaczenie działania insuliny – zwiększa:

- tkanka tłuszczowa: - wchodzenie glukozy do komórek - odkładanie TG - aktywację lipazy lipoproteinowej - wychwyt jonów K+ - tkanka mięśniowa:

- wchodzenie glukozy do komórek - syntezę glikogenu - wychwyt aminokwasów - wychwyt ketonów i jonów K+ - rozpad białka - wątroba: - zmniejszenie ektogenezy - syntezę białka - syntezę lipidów - syntezę glikogenu - inne: - zwiększenie wzrostu komórki

e) próby czynności wewnątrzwydzielniczej trzustki: W celu uzyskania oceny metabolizmu węglowodanów oraz wpływu na niego insuliny przeprowadza się następujące próby: 1. badanie stęŜenia glukozy we krwi na czczo 2. krzywa po doustnym i doŜylnym obciąŜeniu glukozą 3. doŜylny test tolbutaminowy 4. próba z glukagonem 5. oznaczanie poziomu insuliny w osoczu

Ad. 1.

•

StęŜenie glukozy na czczo wynosi 3,64 – 5,32 mmol / L

•

U chorych na cukrzycę wartość ta wzrasta powyŜej 6,72 mmol / L

Ad. 2. StęŜenie glukozy po doustnym podaniu zdrowemu i cukrzykowi Zdrowy

Cukrzyk

Zwiększenie stęŜenia glukozy do ok. 8,96 mmol / L

Zwiększenia stęŜenia glukozy powyŜej 16,6 mmol / L

Szczyt osiągany jest w ciągu 30 min

Szczyt stęŜenia występuje nieco później (~ 1,5 h)

Po upływie 2 h poziom sopada nieco poniŜej normy

StęŜenie po 2 h nie wraca do normy wiec przez to cała krzywa cukrowa jest płaska

Ad.3. U osób z prawidłową pracą komórek B dochodzi do zmniejszenia stęŜenia glukozy we krwi, które po upływie 30 min siega minimum ok. 2,24 mmol / L Ad. 4. U zdrowych osób prowadzi do wzrostu stęŜenia glukozy we krwi, osiągając szczyt po 30 – 60 min. Jest to wynikiem pobudzenia wątrobowej glukoneogenezy

f) zjawiska wywołane zaburzeniami w poziomie insuliny •

Objawy niedoboru insuliny:

- cukrzyca – jest choroba przewlekłą spowodowaną brakiem lub nieprawidłowym działaniem insuliny. WyróŜniamy dwa typy cukrzycy: - typ I (insulinozaleŜna, młodzieńcza) rozpoznawana, gdy trzustka w ogóle nie produkuje insuliny - typ II (insulinozaleŜna, dorosłych) rozpoznawana, gdy insuliny jest zbyt mało lub komórki ciała nie są zdolne do wykorzystania własnej insuliny - hiperglikemia – objawia się zmniejszeniem poziomu i zuŜycia glukozy przy jednoczesnej glikogenolizie. Prowadzi do wydalania glukozy z moczem oraz wywołuje: - wzmoŜone pragnienie - suchość skóry - mdłości - wzmoŜony apetyt ( polifagia) -odwodnienie (poliuria) - zmeczenie, utrata wagi ciała (polidypsja)

RównieŜ w tym stanie dochodzi do kwasicy i wysokiego poziomu ciał ketonowych, co prowadzi do arytmii serca, depresji UN a nawet do śpiączki cukrzycowej. We krwi objawia się to: - lipidemią - ketozą W moczu: - nadmierna utrata sodu i potasu

- zaburzenia równowagi kwasowo – zasadowej - nadmierne wydalanie ciał ketonowych

•

Objawy nadmiaru insuliny

- hipoglikemia -obniŜenie stęŜenia glukozy poniŜej 2,8 mmol / L. Powoduje to m. in. : - osłabienie - zaburzenie ośrodkowego układu nerwowego - przyspieszenie akcji serca - nadmierne pocenie - drŜenie mięśniowe - bóle głowy - śpiączkę hipoglikemiczną

Stan ten wywołany jest np. po przedawkowaniu insuliny lub po pominięciu posiłku po podaniu insuliny. JOANNA GUNARYS