farma 5 - betalaktamy

Grupa antybiotyków betalaktamowych    

Penicyliny Cefalosporyny (i ich analogi karbacefemy) Karbapenemy Monobaktamy

Zakres działania obejmuje bakterie gram(+) i gram(-). Zabijane są tylko komórki dzielące się (bo w nich zachodzi synteza mureiny). Skuteczność jest zależna od czasu Antybiotyki te hamują transpeptydazę (ostatni etap syntezy peptydoglikanu). Mają strukturalne podobieństwo z D-alanylo-D-alaniną. Wiążą się kowalentnie przez otwarcie pierścienia betalaktamowego z aktywnym centrum transpeptydazy i nieodwracalnie je blokują Reagują też z karboksypeptydami PBP – białko wiążące penicylinę – enzymy niezbędne do syntezy peptydoglikanu – wiążą się i tracą swoją aktywność (4 transpeptydazy i 3 karboksypeptydazy) Oporność   

Niewrażliwość białka wiążącego penicylinę Wytworzenie beta-laktamaz Zmiany w błonie komórkowej

MRSA – metycylinooporność gronkowca złocistego (mutacja genu kodującego PBP2) Beta-laktamazy – enzymy wytwarzane przez wiele bakterii, otwierają pierścień beta-laktamowy i hamują antybiotyki (podobne strukturalnie do transpeptydaz)   

Penicylinazy Beta-laktamazy o szerokim zakresie działania Cefalosporynazy

Gram(+) – wydzielają je na zewnątrz (ochrona grupowa) Gram(-) – wydzielają je do przestrzeni periplazmatycznej antybiotyku (ochrona indywidualna) Nieznaczna toksyczność beta-laktamów(!) Reakcje alergiczne – przez otworzenie pierścienia beta-laktamowego może dojść do kowalentnego wiązania się antybiotyku z grupami aminowymi ustroju – wytwarza się pełen antygen. Największe niebezpieczeństwo jest po stosowaniu miejscowym. PENICYLINY Szkieletem jest kwas 6-aminopenicylanowy – bicykliczny dipeptyd z cysteiny i waliny. Z naturalnych penicylin znaczenie uzyskała penicylina benzylowa (penicylina G).

Tworzenie amidu między kwasem 6-aminopenicylanowym i innymi kwasami dało penicyliny półsyntetyczne. Wady penicyliny G    

Wrażliwość na działanie kwasów Niska wchłanialność przy podaniu doustnym Unieczynnianie przez penicylinazy Brak działania na większość drobnoustrojów Gram(-)

Penicyliny nie działają na bakterie wewnątrzkomórkowe – są hydrofilne. Benzylopenicylina-Na (penicylina -> 0,6-3/d Działania niepożądane   

właściwie brak >20 IU i.v. – niepożądane objawy neurologiczne (wzrost niebezpieczeństwa schorzenia nerek, padaczka, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych) Reakcje alergiczne – zależą od predyspozycji osoby, sposobu podania i zastosowanej penicyliny

Grupy penicylin    

Penicylina benzylowa i jej sole Penicyliny doustne (wrażliwe na penicylinazę lub nieznacznie wrażliwe) Penicyliny oporne na penicylinazę (penicyliny izoksazolylowe) Penicyliny o poszerzonym zakresie działania (aminopenicyliny i penicyliny acyloaminowe)

Penicylina benzylowa (penicylina G) – zakres działania    

Ziarniniaki Gram(+) – paciorkowce, pneumokoki Pałeczki Gram(+) – maczugowiec błonicy, meningokoki Ziarniniaki Gram(-) – gonokoki i meningokoki Krętki (krętek blady, borrelia burgdoferi)

NIE DZIAŁA na pałeczki Gram(-), prątki gruźlicy, riketsje, wirusy, pierwotniaki i grzyby, gronkowce(?)      

Jest podawana w iniekcji Źle przenika do kości, stawów i płynu mózgowo-rdzeniowego Wydalanie przez wydzielanie kanalikowe w formie niezmienionej Okres półtrwania 30-60min Iniekcje co 3-4h Dłuższy czas działania mają sole penicyliny z zasadami organicznymi (prokaina, klemizol, benzatyna=dibenzyloetylenodiamina). Są powoli wchłaniane z mięśni (zła rozpuszczalność w wodzie); penicylina benzylowo-benzotynowa – 8-24h wystarczające stężenie we krwi.

Penicyliny doustne  Penicylina fenoksymetylowa 0,9-3,5g  Propycylina 3g Skuteczność 2-4x mniejsza niż benzylowej, ale mogą być podawane doustnie, mają większą kwasooporność Penicyliny oporne na penicylinozę  Oksacylina (i jej chlorowcopochodne) 2-4g pozajelitowo  Dikloksacylina 2-4g (p. o.)  Flukloksacylina 3-4g (p. o.)  Są w niewielkim stopniu rozkładane przez beta-laktamazy – aktywne w stosunku do gronkowców wytwarzających penicylinozę  Nie działają jednak na szczepy gronkowców z niewrażliwą PBP  10-100x mniej aktywne niż penicylina benzylowa  Nie działają na bakterie Gram(-) – ograniczone zastosowanie w zakażeniach gronkowcowych  Właściwości indukowania wytwarzania penicylinaz – stosowane z inhibitorami betalaktamaz Penicyliny o poszerzonym zakresie działania – mają grupę polarną w pozycji alfa kwasu karbonowego  Penicyliny aminowe o Ampicylina o Bakampicylina o Amoksycylina  Penicyliny acyloaminowe o Mezlocylina o Piperacylina Ampicylina: 1,5-6g (pozajelitowo)    

Działa też na wiele bakterii gram (-) np. haemophilus influenzę, e. coli, compylobacter Oporne: drobnoustroje wytwarzające penicylinozę i: klebsiella, enterobacter, citobacter, serratia, proteus vulgaris Stopień wchłaniania – 40% Powinno się stosować pozajelitowo (+enterokoki)

Zastosowanie:    

Zapalenie dróg oddechowych, moczowych, żółciowych Zapalenie ucha środkowego Koklusz Posocznica

Działania niepożądane 

Akergue



Plamisto-grudkowe wykwity o Wysypka, która zanika samoistnie mimo kontynuowania leczenia o Brak eozynofilii o Po zastosowaniu innych penicylin brak reakcji alergicznych

Przeciwwskazania:  Zakaźna mononukleoza (wirus EBV)  Choroba układu limfatyczno-endotelialnego Bakampicylina  

Ester etoksykarbonyloksyetlowy ampicyliny Wchłania się całkowicie i oddziela się następnie ampicylina

Amoksycylina: 1,5-6g (p.o)   

Dodatkowa fenolowa grupa hydroksylowa Większy zakres wchłaniania niż ampicylina (75-95%) Rzadsze działania niepożądane ze strony układu pokarmowego

Penicyliny acyloaminowe   

Łatwo przenikają przez ściany komórek bakteryjnych Nie są oporne na beta-laktamazy i kwasy Podawane pozajelitowo

Mezocylina 6-9g pozajelitowo  

Gram (-) Silne działanie na enterokoki

Piperacylina 6-12g (pozajelitowo) 

Silne działanie na pseudomonas

Inhibitory beta-laktamaz – podawane łącznie z penicylinami    

Kwas klawulanowy z amoksycyliną Sulbaktan z ampicyliną Tazobaktam z piperacyliną Sultamicylina z ampicyliną

Penicyliny acylowane można podawać z antybiotykami aminoglikozydowymi w celu zahamowania oporności pałeczki ropy błękitnej (pseudomonas) – działanie synergistyczne

CEFALOSPORYNY I ICH ANALOGI (KARBACEFEMY)   

Pochodne kwasu 7-aminocefalospornowego Półsyntetyczne pochodne – szerszy zakres działania Grupa aminowa przy alfa-C w grupie 7-alfa-aminowej zwiększa kwasooporność (podwane doustnie)

Podział cefalosporyn  



 

Grupa 1 o Ziarniaki Gram(+) + drobnoustroje wytwarzające beta-laktamazę Grupa 2 o Gram (-) o Mają większą oporność na beta-laktamazy Grupa 3 o Gram (-) o Dodatkowo wykazują działanie w stosunku do pseudomonas aeruginosa (3b) Grupa 4 o Tak jak 3b + gronkowce Grupa 5 o Cefamycyna z wyjątkową opornością w stosunku do beta-laktamaz, które wytwarzają bakterie beztlenowe

Drobnoustroje wewnątrzkomórkowe wyjazują oporność na cefalosporyny Doustnie stosowane przy konsekwentnej terapii przeciwbakteryjnej (nie w infekcjach zagrażających życiu) Framakokinetyka   

Zazwyczaj i.v i i.m Podawanie z posiłkiem zwiększa wchłanialność Wydalanie przez nerki i z żółcią

Wskazania lecznicze 



Gr 1 – leczenie lżejszych zakażeń dróg oddechowych, ran, profilaktyki okołooperacyjnej o Per oris  Cefaklor (1,5-4g)  Cefadroksyl  Cefaleksyna o I. v.  Cefazolina Gr 2 – gronkowce, pałeczki Gram(-), haemophilus o P.O.  Aksetyl cefuroksymu o I. v.



 Cefotiam  Cefuroksym Gr 3 – zakażenia zagrażające życiu o i. v. 3a  cefotaksym – leczenie zapalenia opon m-r  ceftriakson – leczenie zapalenia opon m-r o i. v. 3b - pseudomonas  cefepim  ceftazydym

działania niepożądane   

mało toksyczne występują reakcje alergiczne należy uważać przy chorobach nerek

KARBAPENEMY SC Imipenem 1,5-3g/d, ertapenem 1g/d, meropenem 1,5-3g/d   

szeroki zakres działania gram (-)(+), beztlenowe nieznaczna wrażliwość na beta-laktamazy

Działania niepożądane jak po innych beta-laktamach Przeciwwskazanie – nadwrażliwość Nie stosować z gancyklowirem! (drgawki) Imipenem z cilastatyną (inhibotor dipeptydazy)  

zmniejsza nefrotoksyczność zwiększa długość działania

MONOBAKTAMY  

monocykliczne wiążą PBP3

Aztreonam 2-6g/d  

działa tylko na Gram(-) - enterobakterie, pseudomonas oporny na beta-laktamazy

GLIKOPEPTYDY  

wankomycyna i. v. 2g, p. o. 0,5-2g teikoplanina (mieszanina 6 związków) i.v. lub i.m. 0,2-0,4g



tlenowce, beztlenowce, Gram (+) o o

gronkowce, enterokoki, clostridium difficile gronkowce oporne na metycylinę

Hamują suntezę mureiny:     

tworzenie wiązań wodorowych z gr. D-alanylo-D-alaniny UDP-muramylopentapeptydu blokada transglikozylazy i transpeptydazy najwyższą oporność wykazują enterokoki – pobierają transpozon nie wchłaniają się z przewodu pokarmowego okres półtrwania: wankomycyna 7h, teikoplanina 70h

Wskazania  

ciężkie zakażenie gronkowcami i enterokokami wankomycyna: C. difficile – doustnie -> przez klindamycynę (?)(rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego)

Działania niepożądane    

ototoksyczność alergiczne reakcje skórne (syndrom „czerwonego człowieka”) stany zapalne w miejscu stosowania teikoplanina jest lepiej tolerowana

Przeciwwskazania   

ostra niewydolność nerek upośledzenie słuchu ciąża