Farma 6 - aminoglikozydy

Mechanizm działania środków przeciwbakteryjnych hamujących syntezę białek 



Przyłączanie się związków przeciw zakażeniom do rRNA zaburza o Kontrolę dokładnego przyporządkowania kodonu i antykodonu (aminoglikozydy o Łączenie się tRNA z akceptorem w kompleks inicjacyjny (linezolid) o Transacylację (transpeptydacja; chloramfenikol, streptogramina) o Przechodzenie nowo zsyntetyzowanego łańcucha peptydowego przez tunel rRNA (translokacja; makrolidy) Te mechanizmy się mogą zazębiać – jest to powód występowania oporności krzyżowej

Aminoglikozydy   

Streptomycyna Grupy neomycyny (neomycyna B, paromomycyna) Grupy kanamycyny-gentamycyny o Amikacyna o Gentamycyna o Kanamycyna o Netylmycyna o Tobramycyna

Są to substancje mające jako jako część wspólną streptaminę lub pochodne streptaminy Zakres działania     

Szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego (oprócz streptomycyny) Działanie bakteriobójcze Związki hydrofilne – rozmieszczenie w przestrzeni pozakomórkowej – działają na drobnoustroje pozakomórkowe Działają na Enterobacteriaceae, gronkowce, Pseudomonas (kanamycyna-gentamycyna) Paciorkowce, beztlenowce, haemophilus – oporne

Mechanizm działania 

Łączą się enzymatycznie z 16S-rRNA podjednostki 30S co zaburza kontrolę zgodności kodonu i antykodonu – co zaburza syntezę białek

Powstawanie opornođci   

Najczęściej polega na tworzeniu się enzymów inaktywujących aminoglikozydy Oporność dziedziczona – w wyniku mutacji chromosomalnej – prowadzi do zmniejszonego powinowactwa rybosomalnego miejsca wiązania lub do zmian przepuszczalności błon Beztlenowce – nie gromadzą aminoglikozydów – oporność pierwotna

Farmakokinetyka   

Nie wchłaniają się z jelit Po podaniu domięśniowym wchłaniają się szybko Okres półtrwania 2h



Wybiórczo gromadzą się w uchu wewnętrznym i korze nerek – możliwa oto i nefrotoksyczność

Działania niepożądane  

Uszkodzenie nerwu VIII – zaburzenia słuchu i równowagi – w początkowej fazie odwracalne, jeśli kontynuujemy – nieodwracalne zmiany Uszkodzenie nerek – najczęściej odwracalne

Interakcje  

Z antybiotykami beta-laktamowymi synergistycznie – umożliwiają zwiększenie pobierania aminoglikozydów przez komórkę bakteryjną Leki ototoksyczne (np. diuretyki pętlowe) zwiększają niebezpieczeństwo uszkodzenia słuchu, nefrotoksyczne… nefrotoksyczność (np. amfoterycyna B)

Streptomycyna    



Ze względu na szybkie wytwarzanie się oporności większość drobnoustrojów jest oporna na streptomycynę – stosujemy ją tylko w gruźlicy Dawka dzienna 0,5-1g domięśniowo Maksymalna ogólna dawka 30g (potem raczej toksyczne) Inne działania niepożądane o Uczucie zmęczenia o Zaburzenia świadomości o Parestezje o Miejscowe podrażnienie skóry o Reakcje alergiczne Przeciwwskazania o Zaburzenia wydzielania o Noworodki i małe dzieci o Ciąża o Unikać kojarzenia z innymi aminoglikozydami

Grupa neomycyny 



Neomycyna (A, B, C) o Duża oto- i nefrotoksyczność o Stosowana wyłącznie miejscowo w zakażeniach skóry, błon śluzowych i okka o Łatwo wywołuje uczulenia Paromomycyna o Do dekontaminacji przewodu pokarmowego o W amebiozie

Grupa kanamycyny-gentamycyny 

Kanamycyna o W zakresie działania przypomina neomycynę









o naj o najstarszy przedstawiciel o tylko miejscowo w zakażeniach narządu wzroku gentamycyna o układowe leczenie  ciężkie zakażenia (posocznica, zapalenie wsierdzia, zapalenie szpiku kostnego)  jeśli nie ma lepiej tolerowanego antybiotyku  powinien być stosowany z beta-laktamem o leczenie miejscowe  zakażenia oczu  zakażenia skóry  w chirurgii kości – cement do kości (wat ;|) o dawka początkowa 1,5-2mg/kg, później należy pojedyncze dawkowanie oraz przerwy między dawkowaniem dostosować do stanu nerek o działania niepożądane  mniej nasilone, odpowiadają reszcie aminoglikozydów o przeciwwskazania  ciąża amikacyna o półsyntetyczny preparat kanamycyny o stosowanie  w zakażeniach  pseudomonas aeruginosa  Serratia marcescens  Proteus o Dawka nie przekraczająca 15mg/kg (max 1,5g) przez 10 dni Tobramycynya o Wskazania  Pseudomonas aeruginosa  Skuteczna do drobnoustrojów opornych na gentamycynę, jest kojarzona z beta-laktamami często Netylmycynya – podobne właściwości do gentamycyny

Tetracykliny    

Tetracyklina Doksycyklina Minocyklina Tigecyklina

Zakres działania 

Bakteriostatycznie o Gram-dodatnie (paciorkowce, pneumokoki) o Gram-ujemne (C. jejuni, Haemophilus, Neisseria gonorrhoe)

o o o





Krętki (borrelia, Treponema, Leptospira) Drobnoustroje wewnątrzkomórkowe (prątki, riketsje, chlamydie) Doksacyklina  Plasmodium falciparum o Minocyklina  Mikobakterie Oporne są: o Enterobacter o Serratia o Pseudomonas aeruginosa Tigecyklina o Seroki zakres działania obejmujący MRSA, VISA, GREF o Oporne pseudomonas i proteus

Mechanizm działania, mechanizm oporności   

Hamowanie syntezy białka uniemożliwiając wiązanie się grupy aminoacylowej tRNA do miejsc akceptorowych rybosomów – hamowanie przedłużania się łańcuchów peptydowych Mała toksyczność – większe powinowactwo do rybosomów bakteryjnych niż ssaków Do działania przeciwbakteryjnego – wysokie stężenie tetracyklin w bakteriach

Farmakokinetyka  

   

Doksycyklina i minocyklina o Wchłanianie z jelit prawie całkowite Tigecyklina o Niewystarczająco z jelit o Podawana w iniekcfji i.v. o Wiąże się z białkami osocza w 68% Rozmieszczają się w całym organizmie z wyjątkiem tkanki tłuszczowej Nieznacznie przenikają do płynu m-r W kościach gromadzone w formie kompleksu z wapniem Wydalane z żółcią i przez nerki

Wskazania     

Leczenie niegonokokowego zapalenia cewki moczowej Leczenie boreliozy Doksacyklina i minocyklina o Ambulatorykjnie w leczeniu zakażeń dróg oddechowych Tigecyklina o Zakażenie skóry do którego innych nie można Dawkowanie o Tetracyklina 1-2g p.o. o Doksycyklina 0,1-0,2g p.o. o Minocyklina 0,2 p.o.

o

Tigecyklina 0,05-0,1 i.v.

Działania niepożądane  

   

Nieodwracalne zmiany zębów – brązowawe zabarwienie i hipoplazja szkliwa Uczulenie na światło o Tworzenie rumienia o Obrzęk nasłonecznionych części ciała Rzadko biegunki i wymioty Duże dawki – uszkodzenie wątroby Rzadkie reakcje alergiczne Miejscowe podrażnienie po podaniu doustnym lub dożylnym

Interakcje     

Jony metali zmniejszają wchłanianie metali Mleko też Tetracykliny wzmagają działanie kumaryny i sulfonomocznika Zwiększają toksyczność metotreksatu i cyklosporyny Przyczyniają się do upośledzenia krążenia jelitowo-wątrobowego żeńskich hormonów płciowych – niepewne działanie doustnych środków antykoncepcyjnych

Przeciwwskazania    

Ciąża Dzieci poniżej 8 roku życia Ciężkie uszkodzenie wątroby Ciężkie uszkodzenie nerek

Makrolidy i analogi – grupa erytromycyny Zaliczamy do nich:    

Erytromycynę Klatromycynę Roksytromycynę Spiramycynę

A poza tym:  

Azalid azytromycyna Ketolid telitromycyna

Działanie 

Bakteriostatycznie o Bakterie tlenowe o Gram-dodatnie beztlenowce (bacillus, propionibakterium) o Niektóre Gram-ujemne

 

o Wewnątrzkomórkowe o Umiarkowanie silne działanie przeciwko Toxoplasma gondii Bakteriobójczo w dużych stężeniach o Klarytromycyna, roksytromycyna, azytromycyna, telitromycyna Spiramycyna o Tylko w zakażeniach Toxoplasma gondii – ale i tak jest kiepska

Mechanizm działania 

Hamują syntezę białek w fazie elongacji

Oporność  

Polega na nasileniu transportu leku z komórki na zewnątrz lub indukcji enzymów, którą metylują miejsce wiązania lub hydrolitycznie rozrywają pierścień makrolidowy Cośtam jakieś pierdoły na 864 stronie

Farmakokinetyka      

Znakomita penetracja do tkanek (również do makrofagów) Nie penetruje do płynu mózgowo-rdzeniowego Erytromycyna jest inaktywowana przez kwas żołądkowy – w celu poprawienia wchłaniania makrolidy doustne podajemy jako estry Okres półtrwania 1,5-3h Wydzielanie z żółcią lub kałem Nowe (te co w dużych dawkach bakteriobójcze) o Większa kwasooporność o Lepsza wchłanialność o Metabolit klarytromycyny też jest antybakteryjny

Wskazania (nie dotyczy spiramycyny)   

 

Zakażenia drobnoustrojami Gram-dodatnimi o Jeśli oporność lub uczulenie na penicyliny Leczenie zapaleń płuc wywołanych przez mikoplazmy i legionelle Choroby przenoszone drogą płciową o Nie rzeżączkowe zapalenie cewki moczowej o Rzeżączka o Kiła o Wrzód miękki Azytromycyna o Zapalenie cewki moczowej wywołanej przez chlamydie Klarytromycyna o Eradykacja H. pylori

Dawkowanie 

Erytromycyna 1,5-2g

    

Azatromycyna 0,5-1g Klatromycyna 1g Roksytromycyna 0,3g Telitromycyna 0,8g Spiramycyna 6-9 mln IU

Działania niepożądane       

Nieznaczne Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Zwiększenie stężenia transaminaz we krwi Wydłużenie odcinka QT w EKG Reakcje nadwrażliwości Przedawkowanie – odwracalna głuchota Telitromycyna – może dojść do rzekomobłoniastego zapalenia jelita grubego

Interakcje 

Aaaaaaaa, nie chce mi się tego pisać, str 865

Chloramfenikol Mechanizm działania  

Wiązanie w miejscu aktywnym transferazy peptydylowej i hamowanie enzymatyczne syntezy białek Bakteriostatyczne

Oporność 

Kodowana w plazmidach oporność na chloramfenikol wynika głównie z indukcfji acetylotransferaz, powodujących estfikację grup hydroksylowych

Farmakokinetyka     

Doustnie – wchłania się prawie całkowicie z jelit Przenika łatwo do tkanek – tam duże stężenie osiąga Duża lipofilność - dobrze przenika do OUN Okres półtrwania 1,5-4h Sprzężony z kwasem glukuronowym, wydalany przez nerki

Wskazania (antybiotyk rezerwowy). Dawkowanie.      

Bakteryjne zapalenie opon mózgowych (H. influenzę, N. meningitidis, paciorkowce typu B) Zakażenia wywołane przez Salmonella i riketsje W chorobach oczu Dur brzuszny Paradur Dawka 40(-80) mg/kg, stężenie we krwi 10-20µg/ml, max 14 dni

Działania niepożądane  



Właściwe dawkowanie i uwzględnienie przeciwwskazań – rzadko, ale poważne Uszkodzenia szpiku o Dotyczące wszystkich komórek (panmielopatia) o Zależne od dawki, odwracalne, dotyczące wytwarzania erytrocytów Syndrom szarego dziecka o Wymioty o Sinica o Wzdęcie brzucha o Zapaść obwodowa o Zazwyczaj śmierć

Przeciwwskazania  

Uszkodzenie szpiku kostnego Ciężkie uszkodzenia wątroby

Linkozamidy Obecnie stosuje się tylko klindamycynę  

Zakres działania jak w makrolidach Najważniejsze znaczenie – działanie na gronkowce i Gram-ujemne pałeczki beztlenowe

Mechanizm działania, oporność  

Punkt uchwytu jak chloramfenikol Rzadko wytwarza się oporność

Farmakokinetyka    

Wchłaniana w 80-90% Przenika łatwo do tkanek, zwłaszcza do kości Okres półtrwania 2,5h Wydalanie przez nerki i z kałem

Wskazania. Dawkowanie.     

Antybiotyk rezerwowy Zakazenia wywołane przez beztlenowce i gronkowce (jeżeli nie można podawać penicylin i makrolidów) Miejscowo w acne vulgaris Łącznie z pirymetaminą w leczeniu toksoplazmozy w AIDS Dawkowanie 0,6-1,2g/dzień

Działania niepożądane 

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe (cóż za specyficzny objaw!)

 

Rzekomobłoniaste zapalenia jelita grubego Leukopenie i uszkodzenia wątroby – rzadko

Kwas fusydowy        

Działa bakteriostatycznie szczególnie na gronkowce Działa na drobnoustroje wytwarzające penicylinazę i MRSA Po podaniu doustnym wchłania się wolno Wiązanie z białkami >90% Okres półtrwania 5h Wskazania o Zakażenia wywołane gronkowcami – jeśli nie można innych podać Dawka dzienna 1,5-3g Działania niepożądane o Zaburzenia żołądkowo-jelitowe o Rzadko zaburzona czynność wątroby

Oksazolidynony Np. Linezolid Działanie   

Bakterie Gram-dodatnie Brak oporności krzyżowej do innych leków Hamuje wzrost MRSA, VISA, GREF

Mechanizm działania  

Bardzo wczesna faza syntezy białek Oporność wytwarza się bardzo wolno

Farmakokinetyka      

Po podaniu doustnym wchłanianie całkowite Obecność pokarmu nieznacznie opóźnia proces wchłaniania Wiązanie z białkami osocza 31% Penetracja do tkanek dobra Wydalany przez nerki Okres półtrwania 5-7h

Wskazania i dawkowanie   

Zapalenia płuc Zakażenia skóry i tkanek miękkich (wszystko wywołane przez bakterie Gram-dodatnie) Dawkowanie 2x 600mg p.o lub i.v.

Działania niepożądane  

Dobrze tolerowany Zalecane kontrole krwi ze względu na możliwość wystąpienia mielosupresji

Streptograminy  

Dalfoprystyna (pochodna streptograminy A) Kwinuprystyna (pochodna streptograminy B)

Pojedynczo mają słabą aktywność -> w zestawieniu 7:3 mają synergistyczną aktywność przeciwko    

Gram-dodatnim (gronkowcom opornym na penicylinę i wankomycynę oraz enterokokom) Legionelle Chlamydie Mikoplazmy

Mechanizm działania  

Jakieśtampierdoły na 868 Oporność o Pierwotna u większości szczepów H. influenzę, Enterococcus faecalis

Farmakokinetyka  

Doustnie niewystarczająca biodostępność Nie przenikają do płynu m-r

Wskazania. Dawkowanie.  

Zakażenie wieloopornymi gronkowcami, enterokokami i pneumokokami Dawka dzienna 15mg/kg i.v. w 2-3 pojedynczych dawkach

Działania niepożądane    

Nudności, wymioty Wysypki skórne Miejscowe podrażnienie żył Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi

Przeciwwskazania   

Ciężkie uszkodzenie wątroby Ciąża Ostrożnie przy podawnaiu leków wydłużających odcinek QT w EKG