Farma 8 - przeciwwirusowe

LEKI PRZECIWGRZYBICZE I PRZECIWWIRUSOWE Leki przeciwgrzybicze Punkty uchwytu:    

Synteza ergosterolu (azole, inhibiory epoksydazy skwalenowej, morfoliny) Sterole błony komórkowej grzybów (polieny) Synteza glukanów (kandyny) Synteza kwasów nukleinowych (flucytozyna)

Pochodne azolowe działające przeciwgrzybiczo     

Są to leki przeciwgrzybicze o szerokim zakresie działania Działają grzybostatycznie przez hamowanie biosyntezy ergosterolu Punkt uchwytu: demetylaza lanosterolu Grzybobójczy efekt u niektórych substancji Działanie leków azolowych zaczyna się powoli – kiepskie do leczenia ostrych zakażeń

Przeciwgrzybicze pochodne azolowe stosowane w leczeniu miejscowym 





Klotrimazol o Działa przeciw wszystkim grzybom chorobotwórczym dla ludzi o Nie podaje się systemowo ze względu na  Liczne działania niepożądane  Zmienną biodostępność  Samoindukcję biotransformacji w wątrobie o Stosowane miejscowo 1% preparat – dobrze tolerowany Mikonazol o Miejscowo  Leczenie kandydiozy pochwy Inne stosowane miejscowo z tej grupy: o Bifonazol, krokonazol, ekonazol, fentikonazol, ketokonazol, oksykonazol, sertakonazol, tiokonazol

Doustne przeciwgrzybicze pochodne azolowe 



Ketokonazol o Pierwszy przedstawiciel tej grupy o Stosowany miejscowo do eliminacfji drożdżaka Malassezia furfur Itrakonazol, Flukonazol, Worikonazol, Posakonazol o Zakres działania  Flukonazol  Drożdżaki  Itrakonazol  Aspergillus i Histoplasma  Worikonazol  Aspergillus, Candida

o

o

o

o

o

o

 Fusarium  Scedosporium  Posakonazol  Aspergillus, Candida Oporność  Przyczyna: mutacje demetylazy lanosterolu  Wytworzenie pompy wyrzucającej azol z komórki na zewnątrz Farmakokinetyka  Wchłanianie z przewodu pokarmowego dostateczne jeżeli komórki okładzinowe wytwarzają wystarczającą ilość kwasu  Stosunkowo wolna eliminacja  Ketokonazol, itrakonazol i worikonazol – wydalanie przez nerki w formie produktów oksydacji, flukonazol – w formie niezmienionej  Posakonazol – częściowo sprzężony z kw. Glukuronowym wydalany przez woreczek żółciowy, następnie z kałem Wskazania  Doustne  Grzybice skóry i błon śluzowych (jeżeli nie da się dostatecznie leczyć miejscowo)  Grzybice układowe  Worikonazol – lek pierwszego wyboru w grzybicach zagrażających życiu – tak samo dobry jak amfoterycyna B i lepiej tolerowany Dawkowanie  Flukonazol 0,2-0,4g  Worikonazol 0,2-0,8g  Itrakonazol 0,2g  Posakonazol 0,4g Działania niepożądane  Uszkodzenie wątroby (zapalenie wątroby)  Po worikonazolu – specyficzne – chwilowe zaburzenia widzenia Przeciwwskazania  Choroby wątroby (podawane jedynie ze wskazań życiowych)  Ciąża

Inhibitory epoksydazy skwalenoiwej 

Terbinafina o Farmakokinetyka  Pierwsze przejście – w dużym stopniu metabolizowana  Wydalany w postaci licznych metabolitów, półokres eliminacji 17h o Wskazania  Grzybice skórne  Grzybice błon śluzowych  Grzybice paznokci  Wszystkie te grzybice nie poddają się leczeniu miejscowemu





Miejscowo  Liczne grzybice skórne za pomocą 1% terbinafiny  Grzybice stóp o Dawkowanie  250mg dziennie o Działania niepożądane  Lekkie dolegliwości żołądkowo-jelitowe  Poważne reakcje skórne  Zaburzenia smaku Naftyfina o Stosowana miejscowo w zakażeniach grzybiczych skóry i błon śluzowych o 1% preparaty o Nie da się doustnie – inaktywacja prawie całej naftyfiny po pierwszym przejściu

Pochodne morfoliny 

Amorfolina o Mechanizm działania  Hamowanie syntezy ergosterolu o Stosowanie  Wyłącznie miejscowo  0,25% kremy  5% lakiery – do grzybic paznokci

Polienowe leki przeciwgrzybicze 

Amfoterycyna B - grzybobójczo o Jedyny który można podać pozajelitowo (miejscowo oczywiście też można) o Wskazania  Grzybice wywołane przez drożdżaki  Pleśnie grzybic kropidlakowych  Ostre przypadki zakażeń grzybiczych zagrażających życiu o Farmakokinetyka  Po podaniu doustnym niewielkie stężenia we krwi  Penetracja do OUN – mała o Dawkowanie  W monoterapii 0,75-1mg/kg  W postaci liposomowej 1-3mg/kg  W kombinacji z flucytozyną 0,3-0,6 mg/kg o Działania niepożądane (liczne po podaniu i.v. – konieczna kliniczna kontrola pacjenta)  Nefrotoksyczność  Gorączka  Dreszcze  Zakrzepowe zapalenie żył w miejscu wstrzyknięcia  Reakcje neurotoksyczne i alergiczne  Uszkodzenie miąższu wątroby

o





Przeciwwskazania  Zagrażająca niewydolność nerek Nystatyna - grzybobójczo o Wskazania  Grzyby z rodzaju Candida (albicans)  U niemowląt  U pacjentów kachektycznych  Chorych na cukrzycę  Po długotrwałej terapii antybiotykami i glukokortykosteroidami o Farmakokinetyka  Nie wchłania się po podaniu doustnym  Ulega wydaleniu głównie z kałem Natamycyna - grzybostatycznie o W zakażeniach Candida albicans o Skuteczne w innych zakażeniach i rzęsistkowicy

Kandyny   

Echinokandyny – hamują syntezę 1,3-beta-d-glukanu Działają grzybobójczo Kaspofungina – lipopeptyd rozpuszczalny w wodzie o Farmakokinetyka  Z przewodu pokarmowego wchłaniany w aktywnej formie  Po podaniu i.v. w 97% wiąże się z białkami osocza  Wydalanie przez nerki  Okres półtrwania 10h o Wskazania  Inwazyjna aspergiloza – gdy niemożliwa terapia alternatywna  Przy drożdżakach przełyku i kandydemii  Działa na Pneumocystis carinii o Dawka dzienna  50-70mg, w infuzji i.v. ponad 1h o Działania niepożądane  Zapalenie w miejscu infuzji  Objawy uwalniania histaminy

Flucytozyna  



Stosowany układowo Farmakokinetyka o Doustnie wchłania się dobrze o Okres półtrwania 3-6h o Przenika łatwo do płynu m-r o Wydalana przez nerki Wskazania o Drożdżaki – Cryptococcus neoformans, gatunki Candida, niektóre pleśnie

o







20-50% gatunków Candida wykazuje pierwotną oporność, często powstaje oporność wtórna Dawkowanie o 150 mg/kg/dzień o Jeśli upośledzona czynnoś nerek – zmniejszenie dawki Działania niepożądane o Nudności o Wymioty o Biegunki o Wypryski o Leuko i trombocytopenie Przeciwwskazania o Ciąża o Ciężka niewydolność nerek

Gryzeofulwina 



  

 

Mechanizm działania o Upośledzenie funkcji mikrotubuli – hamowanie mitozę komórki grzyba i transport komórkowy o Łączy się z keratyną Farmakokinetyka o Wchłanianie zależy od wielkości cząsteczek o Okres półtrwania 20h Wskazania o Grzybice skórne wywołane przez Trichophyton, Microsporon, Epidermophyton Dawka o 0,5g mikronizowanej substancji dziennie Działania niepożądane o Zaburzenia czynności OUN o Zaburzenia żołądkowo-jelitowe o Reakcje alergiczne – w tym ciężkie odczyny skórne Interakcje o Może upośledzać skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych Przeciwwskazania o Upośledzenie czynności wątroby o Porfirie o U kobiet zamierzających zajść w ciążę i we wczesnym okresie ciąży

Pozostałe leki przeciwgrzybicze do stosowania miejscowego 

Cyklopiroks – pochodna pirydynonu o Grzybobójcze działanie – zwiększenie tworzenia RFT o Dobrze przenika do głębszych warstw rogówki i do paznokci o W preparatach stężenie 1%



Środki odkażające działające grzybostatycznie lub grzybobójczo – jod, tymol, kwas salicylowy, pochodne hydroksychinolony, mydła inwertowane i amfoteryczne

Leki działające na Pneumocystis carinii (jiroveci) 





Terapia i profilaktyka o Duże dawki kotrimoksazolu przez 21 dni (i.v) o Gdy oporność lub brak tolerancji: pentamidin Pentamidin o Grzybobójczo na P carinii, świdrowca, leiszmanię o Farmakokinetyka  Doustnie – w małym zakresie  Dożylnie – rozprzestrzenia się szybko do tkanek  Po inhalacji – jedynie w płucach  Wydalany przez nerki o Dawkowanie  4mg/kg/dzień w postaci infuzji przynajmniej przez 14 dni (PCP)  Ewentualnie inhalacje 300mg/dzień  Profilaktyka – inhalacje 300mg przez 4 tygodnie o Działania niepożądane  Uszkodzenie nerek, trzustki  Hipo lub hiperglikemia  Leukopenia  Za szybkie podanie i.v. – spadek ciśnienia i zaburzenia oddychania  Po inhalacji – zaburzenia prawie nie występują Atowakwon o Do leczenia PCP (pneumocistis carinii pneumoniae) o Jeśli brak tolerancfji na kotrimoksazol

Wytyczne do terapii powierzchniowych drożdżyc i grzybic

Chemioterapia chorób wirusowych Faza replikacji wirusów

Selektywne inhibitory

Zapobieganie wniknięciu do komórki, penetracji Uwalnianie kwasu nukleinowego i enzymów wirusa Transkrypcja genomu wirusów tworzenie wirusowego DNA Translacja (białka regulatorowe i strukturalne) Procesy posttranslacyjkne (proteoliza, tworzenie lipo i glikoprotein) Składanie wironów Uwalnianie

Inhibitory fuzji

Leki wirusostatyczne (przykłady) enfuwirtyd

Inhibitory kanałów jonowych inhibitory kapsydu

Amantadyna

Inhibitory polimerazy DNA i odwrotnej transkryptazy Interferon, oligonukleotydy antysensowne Inhibitory proteazy

Acyklowir, efawirenz, tenofowir, zydowudyna INF-alfa formiwirsen Lopinawir

Interferon Inhibitory neuraminidazy

INF-alfa Oseltamiwir, zanamiwir

Punkty uchwytu i mechanizmy działania leków wirusostatycznych:     

Zapobieganie adhezji Hamowanie wnikania Oddziaływanie na syntezę kwasu nukleinowego Hamowanie syntezy białek wirusowych Zapobieganie uwalnianiu wirusów

Hamowanie syntezy kwasów nukleinowych Inhibitory polimerazy Wirusostatyczne Herpes, HBV, HIV   

Analogi naturalnych nukleozydów (fosforany) Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy Analogi pirofosforanu

Małą toksycznością cechują się acyklowir, pencyklowir, brywudyna – wybiórczo na wirusowe polimerazy i są aktywne w zakażonych komórkach Leki wirusostatyczne działające hamująco na wirusy grupy (środki przeciwgrypowe) Inhibitory neuraminidazy – najważniejsze leki skuteczne we wczesnej terapii grypy wirusowej przeciw wirusowi grypy typu A i B 







Oseltamiwir o Prolek o Odszczepienie etanolu – zostaje uwolniony aktywny metabolit w postaci kwasu karboksylowego o Eliminacja kwasu karboksylowego następuje powoli o Podaje się go doustnie w dawce 75mg 2x dziennie przez 5 dni Zanamiwir o Po podaniu doustnym wchłania się niewystarczająco o Stosowany drogą inhalacji o Dawkowanie 10mg 2x dziennie przez 5 dni Działania niepożądane o Oseltamiwir  Nudności i wymioty  Utrudnia wentylację Przeciwwskazania o Ciąża o Zanamiwir  U pacjentów z astmą – duża ostrożność

Amantadyna    

Działanie wirusostatyczne Lek przeciwparkinsonowy Działanie profilaktyczne i terapeutyczne przeciw zakażeniom wirusami grypy typu A Dawkowanie 200mg/dzień przez 10 dni

Leki wirusostatyczne działające hamująco na wirusy rodzaju Herpes Analogi nukleozydów i nukleotydów 







Acyklowir, walacyklowir o Acyklowir jest pochodną guanozyny o Walacyklowir jest prolekiem acyklowiru o U zakażonych HIV i biorców przeszczepów często występuje wirus opryszczki oporny na acyklowir o Walacyklowir p.o. lepiej się wchłania o Wskazania  Zakażenia narządów płciowych wywołanych przez typ 2 wirusa Herpes simplex i Varicella zoster  Profilaktyka zakażeń w AIDS i biorców przeszczepów  Miejscowo: opryszczka warkowa i zakażenia oczu (5%5xd) o Dawkowanie  5-10mg/kg co 8h  0,2-0,4g(półpasiec do 0,8g) p.o. 5x/d przez 10 dni  Półpasiec: 1g walacyklowiru 3xd o Działania niepożądane  Dolegliwości żołądkowo-jelitowe  Wykwity  Szybkie podanie i.v. i w przypadku niewydolności nerek istnieje niebezpieczeństwo uszkodzenia nerek (acyklowir krystalizuje się w moczu) Pencyklowir, famcyklowir – prolek p.o., ulega deacylacji i hydratacji w błonie śluzowej jelita cienkiego i w wątrobie o Taki sam profil działania jak acyklowir o Famcyklowir 250mg/3xd o Pencyklowir – miejscowe leczenie opryszczki warg Brywudyna o Przeciwko HSV-1 i VZV o Wczesna terapia półpaśca 125mg/kg/4xd o Działania niepożądane  Wzrost poziomu transaminaz w osoczu  Zmiany w obrazie krwi Gancyklowir, cydofowir o Ciężkie zakażenia wirusem cytomegalii u pacjentów poddanych immunosupresji o Zatrzymanie postępu zapalenia siatkówki i naczyniówki wywołanych przez wirusy cytomegalii

o



Gancylowir  Początkowo 2xd i.v. 5mg/kg  Leczenie podtrzymujące 1xd 6mg/kg/5 dni w tygodniu o Cydofowir we wlewie 1x tyg w dawce 5mg/kg i później co 14 dni o W kombinacji  Cydofowir+probenecid – zmniejszenie nefrotoksyczności  Podawanie dużej ilości płynów! o Działania niepożądanie  Gancyklopwir  40% - neutropenie  20% - trombocytopenie  Gorączka, wykwity na skórze, nudności i niedokrwistości  Cydofowir  40% - uszkodzenie nerek  Niskie ciśnienie wewnątrzgałkowe  Oba mają działanie rakotwórcze i teratogenne w doświadczeniach na zwierzętach o Przeciwwskazania  Gancyklowir  Pacjenci z neutropenią  Cydofowir  Nietolerancja na probenecid  Oba: ciąża i karmienie piersią Leki do stosowania miejscowego: o Idoksurydyna, triflurydyna (analogi tymidyny) o Zakażenia wirusem Herpes simplex o Działanie niepożądane – mijescowe podrażnienie o Tromantadyna – herpes simplex  Działanie niepożądane – alergie kontaktowe

Foskarnet   

 

Hamuje polimerazy Wirus opryszczki, zapalenie wątroby typu B i HIV Wskazania o Układowe leczenie CMV o Zakażenia H. simplex o Przy oporności na acyklowir o Miejscowo – HSV Dawka o Wlew ciągły 90-120 mg/kg Działania niepożądane: o Uszkodzenie nerek o Zaburzenia elektrolitowe o Wiązanie z Ca2+ w osoczu: kurcze i parestezje



Przeciwwskazania o Ciąża o Karmienie piersią o Ciężka niewydolność nerek

Formiwirsen  

Zapalenie siatkówki wywołane przez CMV Iniekcfje do gałki ocznej - 330µg co 3-4 tyg

Leki wirusostatyczne działające na wirusy zapalenia wątroby: 



Zapalenie wątroby typu B: o Adenofwir o Lamiwudyna o Foskarnet o Interferon alfa o Cholestyramina – przeciwko objawom żółtaczki i świądu Adeflowir o Działania niepożądane  Neurotoksyczność  Zaburzenia przewodu pokarmowego  Bóle głowy

Leki wirusostatyczne działające hamująco na wirusy DNA i RNA 

Rybawiryna o Hamuje DNA i RNA ale nie działa przeciwko retrowirusom o Hamuje replikację wirusa RS, HCV i arenawirusów (gorączka Lassa) o Hamuje powstawanie GMP o Gorączka Lassa: 4g, później 1,5g/d p.o. o RS: inhalacja 2% r-ru 12-18h/d przez 3-7 dni o Działania niepożądane  Przy inhalacji zaburzenia układu oddechowego  Spadek ciśnienia, zaburzenia pracy serca  Układowe stosowanie – dolegliwości grypopodobne  Na zwierzętach działanie rakotwórcze i teratogenne o Przeciwwskazania  Ciąża

Substancje czynne działające przeciw retrowirusom Grupy substancfji skuteczne przeciw HIV: a. b. c. d.

Nukleozydowe bądź nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI, NTRTI) Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy NNRTI Inhibitory proteazy HIV Inhibitory fuzji







Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (nukleozydy, NRTI) o Zydowudyna – analog tymidyny (może być i.v) o Abakawir – analog adenozyny o Dydanozyna o Emtrycytabina (FTC) i lamiwudyna (3TC) – analogi cytydyny o Stawudyna – analog tymidyny . o Docelowym enzymem jest odwrotna transkryptaza – polimeraza DNA o Wskazania  Zakażenie HIV oraz:  Spadek liczby LT <350/µl, dużym obciążeniu wirusowym >100000 kopii RNA/ml krwi  Kliniczna progresja zakażenia, powstanie pełnoobjawowego AIDS  Profilaktyka poekspozycyjna  Zapobieganie infekcji u dzieci kobiet w ciąży zakażonych HIV o Działania niepożądanie  Zydowudyna  Bóległowy  Zahamowanie czynności szpiku (anemia i leukopenia)  Dydanozyna i stawudyna  Obwodowe neuropatie (zahamowanie obwodowej polimerazy)  Laktacydoza – rzadko, zagraża życiu (sprawdź co to kurde jest!)  Zapalenie trzustki – duże dawki dydanozyny  Stawudyna – lipodystrofia  Abakawir  Reakcje nadwrażliwości – pierwsze objawy – gorączka, wymioty, wykwity  Najlepiej tolerowane są lamiwudyna i emtrycytabina o Przeciwwskazania  Pierwszy trymestr ciąży  Karmienie piersią  NRTI nie powinno się stosować przy schorzeniach trzustki, neuropatiach, upośledzeniu narządów wydalniczych, nadużywaniu alkoholu Inhibitory odwrotnej transkryptazy – analogi nukleotydów (NTRTI) o TENOFOWIR  HIV-1, HIV-2, HBV  Wskazany w terapii HAART  300mg/1xd  Działania niepożądane  Niewielkie  Zaburzenia funkcji nerek  Przeciwwskazanie względne – choroba nerek Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy o Efawirenz 600mg o Newirapina 200-400mg

o o o





Łączą sięz enzymem i nie wymagają aktywacji Tylko HIV-1 Działania niepożądane  Objawy skórne  Newirapina – zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella  Dolegliwości żołądkowo-jelitowe  Zmęczenie  Zaburzenia czynności wątroby Inhibitory proteazy HIV: o Indinawir o Nelfinawir o Rutonawir o Sakwinawir o Nowsze, w kombinacfji z małymi dawkami ritonawiru silniej działające:  Lopinawir  Amprenawir  Atazanawir  Tipranawir  Darunawir o Ritunawir hamuje efekt pierwszego przejścia, redukuje klirens wątrobowy – zwiększa długość działania o Sakwinawir i atazanawir lepiej się wchłaniają z posiłkiem o Działania niepożądane (szczególnie na początku terapii)  Zaburzenia OUN  Zaburzenia żołądkowo-jelitowe  Neuropatie  Zaburzenia wymiany substancji lipodowych  Syndrom metaboliczny, oporność na insulinę i lipodystrofie  Zaburzenia funkcji wątroby  Niedokrwistości hemolityczne  Amprenawir – reakcje alergiczne skórne o Przeciwwskazania  Ciężkie zabirzenia czynności wątroby Inhibitory fuzji o ENFUWIRTYD  Łączy się z gp41  Podawany pozajelitowo  Podawany pacjentom z postępem choroby mimo terapii  100mg/2xd o Działania niepożądane (częste)  Reakcje w miejscu iniekcfji (powiększenie węzłów chłonnych, powstawanie cyst – rzadko)  Zaburzenia OUN (bóle głowy, bezsenność, depresje)  Infekcje skóry i błony śluzowej  Zapalenia płuc, trzustki



Zaburzenia przewodu pokarmowego

Wysoce aktywna wielolekowa terapia przeciwretrowirusowa (HAART) 

    

3 leki: o 2 aktywowane nukleozydowe inhibitory o 1 inhibitor proteazy HIV lub 1 nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy Inna, słabsza: 3 nukleozydy – musi zawierać abakawir Można wprowadzić kombinację 4 leków Przy doborze nukleozydów kombinacja: zydowudyna/lamiwudyna Wprowadzenie leczenia, gdy LCD4<200/ml U kobiet w ciąży zydowudyna i lamiwudyna od drugiego trymestru

Postępowanie poekspozycyjne HIV, HBV, HCV HIV - rozpocząć profilaktykę jak najszybciej po ekspozycji (optymalnie w ciągu kilku godzin). Profilaktyka polega na przyjmowaniu leków antyretrowirusowych przez 28 dni lub do momentu rozstrzygnięcia celowości jej stosowania. Wykonać próbę ciążową, jeżeli kobieta nie jest pewna, czy jest w ciąży. Wykonywać badania na obecność anty-HIV co najmniej przez 6 miesięcy (12) – wyjściowo po 1, 5 tyg, 3 i 6 mcach. Wykonać badanie na obecność anty-HIV w razie wystąpienia objawów ostrej choroby retrowirusowej. (no i zaraz po zakłuciu przemyć wodą z mydłem, jeżeli w rękawiczce, nie zdejmujemy rękawiczki.) HBV – zawsze podajemy szczepionkę. Jeśli status serologiczny osoby eksponowanej jest inny niż ujemny, to dodatkowo podamy immunoglobuliny anty-HBV HCV – nie zaleca się profilaktycznego leczenia po ekspozycji. Należy udzielić porady osobie po ekspozycji na zakażenie, zaplanować wizyty i badania kontrolne w celu monitorowania jej stanu. Oznaczyć anty-HCV i ALT wyjściowo oraz 4-6mcy później, ewentualnie 4-6 tygodni po ekspozycji badanie jakościowe HCV RNA.