11 downloads
38 Views
7MB Size
Podstawy molekularne leczenia celowanego w onkologii.
Sergiusz Nawrocki
Cancer biology • Evidence based cancer biology: • correlative evidence (show it evidence) • loss-of-function evidence (block it evidence)
• gain-of-function evidence (move it evidence)
Transformacja nowotworowa - teoria klasyczna
progresja nowotworu: od hyperplazji, poprzez dysplazję, raka in situ do raka naciekającego (inwazyjnego)
Transformacja nowotworowa - teoria klasyczna
Zachorowalność na raka piersi i raka jelita grubego teoria vs praktyka
Progresja nowotworu - selekcja klonów i prawa ewolucji darwinowskiej
Transformacja nowotworowa - wiele klonów czy jeden klon?
Wiele mutacji w jednej komórce czy selekcja klonalna mikroewolucja w obrębie guza nowotworowego
dr Bert Vogelstein
Mutacje somatyczne w przerzutach raka trzustki
S Yachida et al. Nature 467, 1114-1117 (2010) doi:10.1038/nature09515
Mapowanie geograficzne klonów metastatycznych w pierwotnym raku trzustki i postulowana ewolucja klonalna Pa08.
S Yachida et al. Nature 467, 1114-1117 (2010) doi:10.1038/nature09515
Schemat genetycznej ewolucji raka trzustki
S Yachida et al. Nature 467, 1114-1117 (2010) doi:10.1038/nature09515
Przerzutowanie - dwa modele: wczesny i późny
EMT - transformacja nabłonkowo-mezenchymalna
EMT
Komórka - wzajemnie powiązane obwody regulacji
Cechy komórki nowotworowej
•
samowystarczalność w zakresie sygnałów wzrostu (proliferacji)
• • • • •
ignorowanie sygnałów hamowania proliferacji
• • •
niestabilność genetyczna
unikanie apoptozy - samobójstwa komórki angiogeneza inwazja tkanek i przerzutowanie nieograniczony potencjał replikacyjny nieśmiertelność unikanie nadzoru immunologicznego deregulacja metabolizmu
Za proces transformacji komórki są odpowiedzialne trzy grupy genów*
•
onkogeny (mutacja powoduje ich aktywację) - pedał gazu
•
geny supresorowe (mutacja powoduje deaktywację) - hamulce przestały działać!
•
geny stabilizujące (geny opiekuńcze - naprawa DNA - mutacja powoduje niestabilność genetyczną) - mechanik
w samochodzie się zaciął wciśnięty!
nic nie warty!
•
*mutacja żadnego pojedynczego genu nie powoduje raka
• zmutowanych genów jest bardzo dużo -
zdecydowana większość wpływa na rozregulowanie zaledwie kilku kluczowych szlaków metabolizmu komórki
Rak - kluczowe szlaki metaboliczne
• szlak RTK (receptor kinazy tyrozyowej) • szlak Rb (retinoblastoma) • szlak p53 • szlak regulacji apoptozy • telomeraza
rak to nie tylko komórki nowotworowe
“Seed and soil hypothesis” - Paget IXX wiek
Kluczowa rola angiogenezy
100um - strefa proliferacji naczynie krwionośne
Spadek ciśnienia parcjalnego tlenu
Kluczowa rola angiogenezy
Kluczowa rola angiogenezy i czynnika transkrypcyjnego HIF (hypoxia inducible factor)
logarytm liczby komórek
krzywa Gompertza - guz nowotworowy = stan równowagi normalna tkanka
komórki macierzyste
komórki dzielące się
Czas komórki zróżnicowan e
śmierć komórki
Nowe leki biologiczne - hamowanie sygnału proliferacji
1.Aktywacja cyklu komórkowego, synteza DNA 2.podział komórki, 3.proliferacja komórek 4.wzrost guza
Nowe leki biologiczne - hamowanie sygnału proliferacji
Nowe leki biologiczne - hamowanie sygnału proliferacji
Receptor-ligand Hamowanie sygnału:
★blokowanie połączenia ligand-receptor (przeciwciała)
★hamowanie aktywności kinaz (TKI)
Kinazy
Przeciwciała monoklonalne 1.fragment wiążący antygen 2.Fab 3.FC
Nowe leki biologiczne - hamowanie sygnału proliferacji
Leki biologiczne hamowanie sygnału mitogennego (proliferacji)
Nowe leki biologiczne - przykłady
! Przeciwciała
monoklonalne: Herceptyna, Erbitux, Rituximab, Avastin (białka, podawanie i.v.)
! Inhibitory
kinazy: Glivec, Erlotinib, Sutent (małe cząsteczki - tabletki)
Czynniki prognostyczne i predykcyjne
• Czynnik prognostyczny: cecha, która
różnicuje prawdopodobieństwo przeżycia w danej grupie chorych
• Czynnik predykcyjny: cecha, która różnicuje
prawdopodobieństwoe odpowiedzi na dany lek
• Czasami ta sama cecha może być
jenocześnie czynnikiem prognostycznym i predykcyjnym
Czynniki prognostyczne i predykcyjne Przeżycie chorych w zależności od ekspresji receptorów EGFR HR=0,54
ER(+) ER(-)
Take home message!
• Mutacja/mutacje - ekspansja klonalna • rola onkogenów/genów supresorowych • apoptoza • angiogeneza • przerzutowanie • cechy wrodzone vs wpływ środowiska • 9 uniwersalnych cech komórki nowotworowej
Skuteczność radioterapii
• radiowrażliwość komórek-
uwarunkowania molekularne
• mikrośrodowisko - unaczynienie guza i utlenowanie
• czynnik czasu - zjawisko repopulacji w guzie
radiowrażliwość 26 linii raka płuca (intrinsic radiosensitivity)
A. Das, Sem in Rad Oncol 2010 37
Promieniowanie jonizujące
• uszkodzenie DNA: • SSB (pęknięcie pojedynczej nici) • DSB (pęknięcie obu nici) • ilość SSB i DSB zależy od dawki i prężności tlenu
Odpowiedź komórki na promieniowanie jonizujące
• na poziomie komórki: • zatrzymanie cyklu komórkowego • naprawa DNA lub apoptoza
DSB- double strand breaks • pęknięcie obu nici DNA musi zostać naprawione aby komórka zachowała zdolność do podziału • dawka 4 Gy na całe ciało - 50% śmiertelności • w zespole Nijmegen dawka 0,2-0,5 Gy - 50% śmiertelności
40
Zespół Nijmegen - zespół łamliwych chromosomów
• choroba autosomalna recesywna • przedwczesne starzenie, mikrocefalia • zaburzenia odporności • zwiększona zachorowalność na nowotwory (białaczki, chłoniaki, nowotwory OUN, mięsaki) • wybitna wrażliwość na promieniowanie jonizujące
41
Nijmegen syndrome -defekt naprawy DSB • podczas replikacji DNA - progeria i zaburzenia morfologiczne • podczas rekombinacji V(D)J - zaburzenia odporności • podczas mejozy - niepłodność
42
DSB - naprawa • rekombinacja homologiczna (HR) zachodzi jeżeli dostępna jest kopia zapasowa (przed mitozą, po replikacji DNA) • rekombinacja niehomologiczna (NHEJ-non homologous end joining) - zachodzi w fazie G1
43
Zespół Nijmegen: mutacja genu kodującego białko NBS1
H. Tauchi et al. Oncogene 2002 44
Naprawa DSB - dwie drogi naprawy
45
“Synthetic lethality” inhibitory PARP (Poly (ADP-Ribose) polimerase) w przypadku mutacji BRCA
BRCA - naprawa DSB PARP - naprawa SSB
46
Radiogenomika - badania związku genotypu ze skutecznością i toksycznością radioterapii
47
Zatrzymanie cyklu komórkowego w komórkach prawidłowych (a) i komórkach nowotworowych (b): DSB aktywują kinazę ATM zmutowany p53 nie pozwala na zatrzymanie cyklu w G1/S
48
Szlaki sygnałowe receptorów czynników wzrostu (EGFR, IGFR..) modulują radiowrażliwość poprzez regulację cyklu komórkowego, aktywację naprawy DNA i hamowanie apoptozy
49
Mutacje EGFR są związane ze wzrostem radiowrażliwości “in vitro”
A. Das, Sem in Rad Oncol 2010
50
Procesy naprawy DNA – kluczowe dla zrozumienia efektów promieniowania jonizującego
DNA
kompleks enzymatyczny naprawy DNA
