Wyklady z endykrynologii

UNIWERSYTET MEDYCZNY W ŁODZI Katedra Patologii Ogólnej i Doświadczalnej Zakład Badań Neuropeptydów

Dr hab. n. med. prof. nadzw. JOANNA CIOSEK

WYKŁADY Z PATOFIZJOLOGII Część I. Endokrynologia Szyszynka (hormony, znaczenie dla ustroju) Układ podwzgórze - część przednia przysadki Podwzgórze - część nerwowa przysadki Zaburzenia czynności tarczycy Regulacja gospodarki wapniowo-fosforanowej i jej zaburzenia Zaburzenia czynności rdzenia i kory nadnerczy Dysfunkcje gonad Cukrzyca (patogeneza, objawy, następstwa)

Łódź, 2007

Wydawca: Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Recenzent: prof. dr hab. n. med. Joanna Kunert-Radek © Copyright by Joanna Ciosek, Łódź 2007

ISBN 978-83-61058-16-8

Druk i oprawa: Dział Wydawnictw i Poligrafii Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Składam

podziękowania

Panu Dr hab. n. med prof. nadzw. Lucjuszowi Jakubowskiemu, Kierownikowi Katedry Patologii Ogólnej i Doświadczalnej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, za wstępną konsultację tekstu oraz życzliwą dyskusję w trakcie redakcji skryptu, Pani Profesor dr hab. n. med. Jolancie Kunert-Radek, za cenne i niezwykle pomocne wskazówki udzielone w trakcie recenzowania skryptu oraz za inspirację do podejmowania przeze mnie dalszych działali w zakresie publikacji dydaktycznych.

SPIS TREŚCI WYKAZ SKRÓTÓW

8

WSTĘP

12

SZYSZYNKA (HORMONY, ZNACZENIE DLA USTROJU) . . . Kierunki działania melatoniny Zaburzenia czynności szyszynki

14 15 18

UKŁAD PODWZGÓRZE - CZĘŚĆ PRZEDNIA PRZYSADKI. . Hormon wzrostu (GH) Kontrola podwzgórzowa wydzielania hormonu wzrostu Inne czynniki regulujące uwalnianie hormonu wzrostu Somatostatyna Występowanie somatostatyny w ustroju Kierunki działania fizjologicznego hormonu wzrostu Niedobór hormonu wzrostu - Karłowatość przysadkowa (hiposomatotropowa) - Karłowatość typu Larona Wzmożone wydzielanie hormonu wzrostu - Gigantyzm przysadkowy - Akromegalia • Etiologia i patogeneza akromegalii • Sekrecja GH w akromegalii • Objawy kliniczne akromegalii • Zaburzenia morfologiczne • Zaburzenia endokrynne i metaboliczne Prolaktyna (PRL) Kontrola wydzielania prolaktyny Zaburzenia wydzielania prolaktyny- hiperprolaktynemia Objawy kliniczne hiperprolaktynemii Hormon adrenokortykotropowy (ACTH) Hormon tyreotropowy (TSH) Hormony gonadotropowe (gonadotropiny) Hormon luteinizujący (lutropina; LH); follitropina (FSH)

19 19 20 20 22 22 24 25 25 25 26 26 26 26 27 27 28 29 29 30 32 34 34 36 36 36

PODWZGÓRZE - CZĘŚĆ NERWOWA PRZYSADKI Uwalnianie neurohormonów Regulacja uwalniania wazopresyny Regulacja uwalniania oksytocyny Akwaporyny jako elementy antydiuretycznego działania wazopresyny . Niedobór wazopresyny (hipowazopresynim)

37 38 39 41 42 43

3

Hiperwazopresynizm Zespół SIADH; zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (syndromc of inappropriate secretrion of ADH)

45

TARCZYCA Wole obojętne Obrzęk śluzowaty młodocianych (niedoczynność tarczycy) Obrzęk śluzowaty dorosłych Nadczynność tarczycy Patogeneza i objawy kliniczne choroby Gravesa-Basedowa Stany zapalne gruczołu tarczowego - Ostre zapalenia tarczycy • Podostre zapalenie tarczycy. Choroba de Quervaina - Przewlekłe stany zapalne tarczycy • Zapalenie typu Hashimoto • Wole Riedla Nowotwory tarczycy

45 48 49 51 51 52 54 54 54 54 54 55 55

REGULACJA GOSPODARKI WAPNIOWO-FOSFORANOWEJ I JEJ ZABURZENIA Rola parathormonu (PTH) Kalcitriol (hormon D) - 1,25-dihydroksycholekalcyferol Kalcytonina (CT) Niedoczynność przytarczyc Rzekoma niedoczynność przytarczyc I-rzędowa nadczynność przytarczyc (postać pierwotna) II-rzędowa nadczynność przytarczyc (postać wtórna) III-rzędowa nadczynność przytarczyc

56 56 58 58 59 60 61 61 62

RDZEŃ NADNERCZY Zwiększenie wydzielania hormonów rdzenia nadnerczy Guz chromochłonny (phaeochromocytoma)

62 63 63

KORA NADNERCZY Mineralokortykosteroidy Zaburzenia wydzielania aldosteronu Hiperaldosteronizm pierwotny (zespół Conna) Hiperaldosteronizm wtórny Glikokortykosteroidy Androgeny nadnerczowe Zaburzenia czynności kory nadnerczy Niewydolność kory nadnerczy (choroba Addisona) Pierwotna niedoczynność kory nadnerczy

64 65 67 67 67 68 70 70 70 70

4

44

Wtórna niedoczynność kory nadnerczy Nadczynność kory nadnerczy (hiperkortyzolemia) Zespół i choroba Cushinga Przyczyny zależne od ACTH - Postać podwzgórzowa-przysadkowa choroby Cushinga (wtórna nadczynność kory nadnerczy) - Ektopowe wydzielanie ACTH - Ektopowe wydzielanie CRH Przyczyny ACTH-niezależne - Nowotwory kory nadnerczy - Hiperplazja kory nadnerczy - Zespół McCune-Albrighta - Zespół rzekomego Cushinga Objawy kliniczne zespołu/choroby Cushinga

72 73 73 73 73 73 73 74 74

DYSFUNKCJE GONAD Gonada męska (jądro) Zaburzenia czynności gonady męskiej Wybrane przykłady dysfunkcji gonady męskiej - Zespół Klinefeltera - Izolowany niedobór LH - Zespół Kallmana - Zespół Maddocka Gonada żeńska (jajnik) Kierunki działania estrogenów Kierunki działania progesteronu Zaburzenia czynności jajników Wybrane przykłady dysfunkcji gonady żeńskiej - Zespół Turnera - Czysta dysgenezja gonad (z kariotypem 46XX lub 46XY)

75 75 76 77 77 77 77 77 78 78 79 80 81 81 82

CUKRZYCA (DIABETES MELLITUS) - PATOGENEZA, OBJAWY, NASTĘPSTWA Biosynteza insuliny Regulacja wydzielania insuliny Czynniki metaboliczne regulujące wydzielanie insuliny -Glukoza - Aminokwasy - Kwasy tłuszczowe - Prostaglandyny - Jony wapniowe i magnezowe - Jony sodowe i potasowe Regulacja humoralna wydzielania insuliny

82 84 85 86 86 87 88 88 88 88 90

5

71 71 71 72

- Glukagon - Hormony jelitowe - Katecholaminy - Insulina - Somatostatyna Regulacja nerwowa wydzielania insuliny Insulina, proinsulina, peptyd C we krwi Kierunki działania insuliny - Wpływ insuliny na przemianę węglowodanową - Wpływ insuliny na przemianę tłuszczową - Wpływ insuliny na przemianę białkową - Podsumowanie działań insuliny w obrębie najważniejszych narządów Glukagon - synteza, regulacja wydzielania Kierunki działania glukagonu Jelitowe peptydy glukagonopodobne (enteroglukagon) Somatostatyna trzustkowa Kierunki działania somatostatyny Polipeptyd trzustkowy (PP) Hormonalna pozatrzustkowa regulacja glikemii - działanie hormonów diabetogennych - Hormon wzrostu - Glikokortykosteroidy -Katecholaminy - Hormony tarczycy Regulacja hormonalna glikemii Regulacja glikemii w okresach poposiłkowych (poresorpcyjnych) i głodzenia Regulacja glikemii w czasie stresu, pracy fizycznej Cukrzyca - definicja, klasyfikacja Cukrzyca typu 1 Cukrzyca typu 2 Cukrzyca ciężarnych Objawy kliniczne cukrzycy - patomechanizm zaburzeń Objawy ostre - Hiperglikemia - Kwasica ketonowa i śpiączka ketonowa - Śpiączka hiperosmotyczna - Hipoglikemia - Przemiana białkowa w cukrzycy Objawy przewlekle Zaburzenia mikronaczyniowe - Retinopatia cukrzycowa 6

90 90 91 92 92 92 93 94 98 98 99 99 100 101 101 102 102 104 104 104 105 105 105 106 107 108 108 110 113 116 117 117 117 119 123 124 125 125 126 128

- Nefropatia Zaburzenia o charakterze makroangiopatii - Miażdżyca - Neuropatia cukrzycowa • Symetryczna dystalna polineuropatia • Neuropatia układu autonomicznego • Mononeuropatia; mononeuropatia multiplex

129 131 131 133 134 134 135

PIŚMIENNICTWO UZUPEŁNIAJĄCE

137

7

WYKAZ SKRÓTÓW A ACE Ach ACTH ADH ADP AGE AIDS AMP Ang I Ang II AQP ATP A VP AVP-NP II AV3V cAMP CBG CBP CCK cGMP CLIP

- adrenalina - konwertaza angiotensynowa - acetylocholina - hormon adrenokortykotropowy - hormon antydiuretyczny - adenozyno-difosforan - postępująca glikozylacja końcowych produktów; glikozylacja nieenzymatyczna białek - zespół nabytego niedoboru odporności - adenozyno-monofosforan - angiotensyna I - angiotensyna II - akwaporyna - adenozyno-tri fosforan - wazopresyna argininowa - neurofizyna II łącząca się z wazopresyną - przednio brzuszna część komory III

CRH CT

- cykliczny AMP - globulina wiążąca kortyzol - białko wiążące wapń - cholecystokinina - cykliczny guanozynomonofosforan - peptyd płata pośredniego podobny do kortykotropiny - kortykoliberyna - kalcytonina

DA DHEA DIT DNA DOC

- dop amina - dehydroepiandrosteron - dijodotyrozyna - kwas dezoksyrybonukleinowy - 11-dezoksykortykosteron

ECF EGF

- przestrzeń pozakomórkowa - epidermalny czynnik wzrostu

FFA FGF-2 FSH

- wolne kwasy tłuszczowe - czynnik wzrostu fibrobłastów - hormon follikulotropowy; folitropina

8

GABA GAD GADA GAG Gal GDM GH GHIH GHRH GIP GLI GLP-1 GLP-2 GLUT GnRH GRH G-6-P

- kwas y-aminomasłowy - dekarboksylaza kwasu glutaminowego - przeciwciała skierowane przeciwko GAD - glikozaminoglikany - galanina - cukrzyca ciężarnych - hormon wzrostu - somatostatyna - somatoliberyna - żołądkowy peptyd hamujący - aktywność glukagonopodobna - peptyd glukagonopodobny 1 - peptyd glukagonopodobny 2 - transporter dla glukozy - gonadoliberyna - somatoliberyna - glukozo-6-fosforan

Hb HDL HLA

- hemoglobina - frakcja lipoproteinowa osocza o dużej gęstości - antygeny zgodności tkankowej

IAA ICA ICF ICSA

- przeciwciała przeciwinsulinowe - przeciwciała reagujące z komórkami B - przestrzeń śródkomórkowa -przeciwciała reagujące z błoną komórkową komórek B - insulinopodobny czynnik wzrostu-1 - insulina oznaczana metodą radioimmunologiczną - substraty cytozolowe po pobudzeniu receptora insulinowego

IGF-1 IRI IRSs LATS LDL LH jS-LPH LTH-RF

-

długo działający czynnik tyreotropowy frakcja lipoproteinowa osocza o niskiej gęstości hormon luteinizujący beta-lipotropina czynnik uwalniający prolaktynę; prolaktoliberyna

MHC MIT MODY MPOA oMSH

- główny układ zgodności tkankowej - monojodotyrozyna - cukrzyca typu 2 występująca w młodości - obszar środkowo-przedwzrokowy - hormon a-melanotropowy 9

/3-MSH mRNA

- hormon /3-melanotropowy - matrycowy kwas rybonukleinowy

Na+, K + -ATP-aza NA NIS NK NPY NS-ILA

- sodowo-potasowa ATP-aza - noradrenalina - symporter sodowo-jodkowy - komórki "natural killers" - neuropeptyd Y - nie wiążąca się z przeciwciałami aktywność insulinopodobna - frakcja NS-ILA strącana w kwaśnym metanolu - frakcja NS-ILA rozpuszczalna w kwaśnym metanolu; somatomedyny

NS-ILA-P NS-ILA-S

OH OT OT-NP I OUN OVLT

-

PGE PGI POMC PP PRL PTH PTH-R PTHrP PVN

- prostaglandyny - frakcja E - prostaglandyny - frakcj a I - preproopiomelanokortyna - polipeptyd trzustkowy - prolaktyna - parathormon - receptor dla PTH - peptyd PTH-podobny - j ądro przykomorowe

r-a-a REM RIA RNA rRNA

- układ renina-angiotensyna-aldosteron - faza snu o szybkich ruchach gałek ocznych - metoda radioimmunologiczna - kwas rybonukleinowy - rybosomalny RNA

SCN SFO SIADH S-ILA

- j ą d r o nadskrzyżowaniowe - narząd podsklepieniowy - zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny - wiążąca się z przeciwciałami aktywność insulinopodobna - czynnik aktywujący mięśnie gładkie - j ądro nadwzrokowe

SMAF S ON

rodnik wodorotlenowy oksytocyna neurofizyna I łącząca się z oksytocyną ośrodkowy układ nerwowy organ naczyniowy blaszki krańcowej

10

SRIF SS

- somatostatyna - somatostatyna

T3 T4 TBG TBPA Tg TGA TGF-a?i TGF-/3] TNF-alfa TPO TRH tRNA Tsa AB

- trijodotyronina - tyroksyna - globulina wiążąca tyroksynę - prealbumina wiążąca tyroksynę - tyreoglobulina - triglicerydy - czynnik transformacyjny wzrostowy ai - czynnik transformacyjny wzrostowy - czynnik martwicy guza - alfa - peroksydaza tarczycowa - tyreoliberyna - transportowy RNA - autoprzeciwciała skierowane przeciwko receptorom TSH - hormon tyreotropowy - receptor dla TSH - przeciwciała wiążące się z receptorami TSH na tarczycy - immunoglobiny tyreotropowe - transtyretyna

TSH TSH-R TSH-R(stim)Ab TSI TT VIP VLDL

- wazoaktywny peptyd jelitowy - frakcja lipoproteinowa osocza o bardzo niskiej gęstości

11

ERRATA str. 29: wiersz 3 od dołu: zamiast „na poziomie podwzgórza" powinno być: „ na poziomie ośrodkowym oraz obwodowym" str. 82: wiersz 8 od góry: powinno być: „Etiopatogeneza tego zespołu jest złożona. Przypadki rodzinnego występowania mogą być dziedziczone recesywnie w sprzężeniu z chromosomem X lub autosomalnie." str. 83: wiersz 1 od dołu; str. 84: wiersze 3, 5, 7 od góry: zamiast „ . . . % masy trzustki" powinno być: „... trzustkowych" str. 115: w schemacie 14 powinno być: „cukrzycy typu 2"

%

komórek

wysp

WSTĘP Skrypt „Wykłady z patofizjologii. Część I. Endokrynologia" jest przeznaczony

przede

wszystkim

dla

studentów

Wydziału

Farmaceutycznego odrabiających ćwiczenia z patofizjologii w Katedrze Patologii Ogólnej i Doświadczalnej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi. Autorka wyraża nadzieję, że mogą stanowić one także dodatkową pomoc dydaktyczną dla studiowania patofizjologii przez studentów Wydziału Lekarskiego, Wydziału Nauk o Zdrowiu, a także innych kierunków studiów medycznych. W niniejszym opracowaniu intencją Autorki było przedstawienie charakterystyki wybranych zagadnień z zakresu fizjologii i patofizjologii układu dokrewnego. Przedmiotem fizjologii patologicznej jest poznanie patogenezy chorób

człowieka,

a

dokładniej

mechanizmów

czynnościowych

prowadzących do rozwoju tych zaburzeń. Student powinien znać główne zależności funkcjonalne organizmu, wynikające z międzyukładowych powiązań regulacyjnych i korelacyjnych, aby na tej podstawie zrozumieć i przyswoić mechanizmy leżące u podstaw łańcuchów patogenetycznych, warunkujących

zapoczątkowanie,

rozwój

i

przebieg

procesu

chorobowego. Studentów

Wydziału

Farmaceutycznego,

kończących

różne

kierunki, czeka w ich przyszłej pracy zawodowej, czy to w aptece, w szpitalu, czy też w laboratorium przyszpitalnym, bezpośredni lub pośredni

kontakt

z człowiekiem

chorym,

potrzebującym

porady

i pomocy. Nie jest zadaniem farmaceuty zastępowanie w tych kontaktach lekarza, lecz fachowa pomoc w zakresie doboru i przeznaczenia zaordynowanych leków lub innych preparatów farmaceutycznych. Przyszły

farmaceuta

musi

być

zatem

przygotowany

na

ewentualne pytania dotyczące danej choroby, jej patogenezy, objawów oraz postępowania terapeutycznego. 12

Organizm

człowieka, z jego

powiązaniami

regulacyjnymi,

wzajemnymi

zależnościami

czynnościowymi na poziomie komórkowym, tkankowym, czy wreszcie układowym, ulegającymi zakłóceniom w trakcie procesu chorobowego, nie powinien stanowić tajemnicy dla dobrze wykształconego absolwenta Wydziału Farmaceutycznego. „Wykłady z patofizjologii" mają zatem na celu przybliżyć studentowi

znajomość

funkcjonowania

organizmu

człowieka

w warunkach zaburzonej regulacji czynnościowej, ugruntować wiedzą z

zakresu

mechanizmów

patogenetycznych

chorobowych.

13

określonych

zjawisk

SZYSZYNKA (HORMONY, ZNACZENIE DLA USTROJU) Szyszynka

jest

gruczołem

dokrewnym

zlokalizowanym

w międzymózgowiu. Swoją podstawą jest zwrócona do III komory mózgu. Narząd dzieli się na tzw. zraziki, w których znajdują się pinealocyty komórki

(komórki

nerwowe,

miąższowe),

komórki

glejowe,

fibroblasty, limfocyty, komórki

pojedyncze

plazmatyczne,

makrofagi, komórki tuczne, komórki barwnikowe. Występuje ponadto w szyszynce tzw. piasek szyszynkowy zbudowany z hydroksyapatytu i węglanu wapnia. Głównymi hormonami produkowanymi w szyszynce są:

melatonina

(N-acetylo-5-metoksytryptamina)

powstająca

z tryptofanu, serotonina, 5-metoksytryptamina, noradrenalina, dopamina, histamina, wazopresyna

argininowa oraz tyreoliberyna.

Szyszynka

produkuje średnio około 30 ug melatoniny na dobę. Rys. 1. Regulacja wydzielania melatoniny Rola jądra nadskrzyżowaniowego (SCN) jako struktury pośredniczącej w przekazywaniu informacji o stanie światło - ciemność

14

Synteza melatoniny oraz innych związków szyszynki wykazuje wyraźny rytm dobowy. W ciągu dnia stężenie melatoniny w osoczu krwi jest niskie, wyraźnie wzrasta po rozpoczęciu ciemności, osiągając szczyt między godziną 24 a 3 w nocy. Informacja o warunkach oświetleniowych dociera

do

szyszynki

za pośrednictwem

autonomicznego

układu

nerwowego. Bodziec będący sygnałem rozpoczynającym nocny wzrost syntezy

melatoniny

przebiega

wieloneuronalną

drogą

nerwową

obejmującą siatkówkę, drogę siatkówkowo -podwzgórzową biegnącą do jądra

nadskrzyżowaniowego

podwzgórza,

pęczek

(SCN)

przyśrodkowy

i

przykomorowego przodomózgowia,

(PVN) pokrywą

międzymózgowia, jądro pośrednio-boczne rdzenia kręgowego, zwój szyjny górny, którego włókna zazwojowe docierają do szyszynki (Rys. 1). Na zakończeniach tych włókien wydzielana jest noradrenalina, która poprzez receptory /3-adrenergiczne uruchamia układ cyklazy adenylanowej. Konsekwencją pobudzenia tego układu jest wydzielanie melatoniny. Kierunki działania melatoniny Melatonina wywiera swoje działanie poprzez związanie ze swoistymi receptorami melatoninowymi, należącymi do receptorów błonowych sprzężonych z białkami G. Receptory

melatoninowe

występują głównie w ośrodkowym układzie nerwowym, w jądrach nadskrzyżowaniowych podwzgórza, poza tym w kole tętniczym mózgu, nerkach, przewodzie pokarmowym, nadnerczach, gonadach, komórkach układu limfatycznego. Działanie melatoniny jest wielokierunkowe. 1. Działanie antyoksydacyjne (melatonina pełni funkcję „zmiatacza" wolnych rodników). Melatonina łatwo penetruje do wnętrza komórek występuje

tam

w

stężeniach 15

wyższych

niż

w

i często płynie

pozakomórkowym. Melatonina unieszkodliwia przede wszystkim rodnik wodorotlenowy ('OH), który jest wyjątkowo reaktywny i najbardziej toksyczny. Jest w tym zakresie

skuteczniejsza od

witaminy E oraz od glutationu. 2. Normalizacja rytmu dobowego zaburzonego zmianą strefy czasowej (jet-lag). W czasie podróży międzykontynentalnych dochodzi do szeregu dolegliwości będących skutkiem zmian stref czasowych. Są to zmęczenie,

ból

głowy,

zaburzenia

snu,

złe

samopoczucie,

rozdrażnienie, zaburzenia koncentracji i dezorientacja przestrzenna. Objawy te są bardziej nasilone w przypadku lotów samolotem w kierunku z zachodu na wschód (wyprzedzenie wewnętrznego zegara biologicznego osoby podróżującej). Przemieszczanie się ze wschodu

na

zachód

(opóźnienie

zegara

biologicznego)

charakteryzuje się mniej nasilonymi objawami. Melatonina łagodzi te dolegliwości i ułatwia przystosowanie się do nowych warunków środowiskowych

po przebytej podróży.

Melatonina

stosowana

terapeutycznie u ludzi pracujących w nocy może poprawiać sen i likwidować uczucie senności w ciągu dnia. 3. Udział melatoniny w procesach starzenia się organizmu. Wydzielanie melatoniny wyraźnie zmniejsza się wraz z wiekiem. Proces starzenia się organizmu cechuje się m.in. ograniczeniem czynności

immunologicznej

oraz

zmniejszeniem

zdolności

antyoksydacyjnej surowicy krwi. Być może, zmniejszenie biosyntezy i poziomu

melatoniny

u ludzi

starszych,

łączy się z tymi

zaburzeniami. Nie można wykluczyć, iż niedobór melatoniny stanowi jeden z czynników patogenetycznych warunkujących zaburzenia na poziomie komórkowym

i tkankowym, charakterystycznych

starzenia się ustroju. 16

dla

4. Możliwy udział w regulacji sekrecji prolaktyny. Melatonina i prolaktyna mają zbliżony rytm ich wydzielania dobowego. Wieczorny wzrost i poranny spadek sekrecji prolaktyny są poprzedzane przez identyczne zmiany wydzielania melatoniny. Wykazano ponadto, że melatonina hamuje wydzielanie dopaminy z podwzgórza. W przypadku nadmiernej sekrecji melatoniny efektem mogłoby być nasilone uwalnianie prolaktyny z części przedniej przysadki. 5. Wpływ na wydzielanie hormonu wzrostu. Prawdopodobnie istnieje zjawisko odwrotnej korelacji między melatoniną

a hormonem

uwalnianiu

hormonu

wzrostu.

wzrostu

Wykazano,

towarzyszy

iż

spadek

nasilonemu wydzielania

melatoniny. Zaobserwowano, że melatonina hamuje wydzielanie hormonu wzrostu w okresie przedpokwitaniowym, nie wykazuje natomiast takiego działania u osób dojrzałych. 6. Regulacja

czynności

układu

podwzgórzowo-przysadkowo-

gonadowego. Badania doświadczalne i obserwacje kliniczne pozwalają na supozycję, że melatonina może regulować proces dojrzewania płciowego poprzez zmiany w wydzielaniu gonadotropin. W miarę procesu

dojrzewania

zaobserwowano

stopniowe

obniżanie

się

zarówno nocnych, jak i dziennych poziomów melatoniny w osoczu kiwi. Ponadto, w przypadkach opóźnionego rozwoju płciowego wykryto podwyższone stężenia melatoniny, podczas gdy u osób z przedwczesnym dojrzewaniem płciowym stężenia melatoniny były niskie. 7. Pobudzający wpływ melatoniny na układ immunologiczny. Doświadczenia in vivo oraz in vitro wykazały, że pod wpływem melatoniny dochodzi do wzrostu liczby komórek NK (komórki 17

„natural killers" zaangażowane w immunologicznych procesach obronnych), a zdolność monocytów do niszczenia komórek, np. raka skóry znacznie wzrasta. 8. Możliwe supresyjne działanie melatoniny na rozwój niektórych typów nowotworów indukowanych doświadczalnie. Amplituda wydzielania melatoniny jest obniżona w większości nowotworów (np. rak sutka, rak gruczołu krokowego, rak odbytnicy, rak trzonu macicy). Istnieją dane, że melatonina nasila pozytywny wpływ interleukiny-2 w leczeniu niektórych typów nowotworów. 9. Regulacja snu. U ludzi starszych, u których dochodzi do nasilenia zaburzeń snu, stężenia melatoniny są niższe niż u ludzi młodych. Także u ludzi cierpiących na bezsenność wydzielanie melatoniny jest obniżone. Melatonina reguluje sen poprzez zwiększenie łatwości zasypiania oraz synchronizując zegar wewnętrzny. Ponadto, zmniejsza liczbę przebudzeń w nocy, poprawia jakość snu, a także nie zaburza faz snu (sen po melatoninie ma wszystkie cechy snu naturalnego). Zaburzenia czynności szyszynki Zwapnienie

szyszynki

jest

najczęstszą

zmianą

patologiczną,

obserwowaną w miarę starzenia się organizmu, które prowadzi do zmniejszenia biosyntezy i poziomu melatoniny we krwi. Guzy szyszynki o różnym charakterze, najczęściej rozrostowe o ekspansywnym typie naciekania. Guzy szyszynki, wywodzące się z

komórek

miąższowych,

określa

i pineocytoma.

18

się

jako

pineoblastoma

UKŁAD PODWZGÓRZE -

CZĘŚĆ PRZEDNIA

PRZYSADKI

Podwzgórze połączone z częścią przednią przysadki anatomicznie i czynnościowo tworzy układ podwzgórzowo-przysadkowy. Wzajemna korelacja funkcji obu struktur ma charakter sprzężenia zwrotnego o charakterze ujemnym. Rys. 2. Układ podwzgórzowo-przysadkowy

Hormony podwzgórzowe o charakterze pobudzającym (liberyny) wpływają stymulująco na wydzielanie hormonów części przedniej przysadki (linia ciągła); hormony podwzgórzowe o charakterze hamującym (statyny) ograniczają to wydzielanie (linia przerywana). Nadmierne wydzielanie hormonów części przedniej przysadki wpływa zwrotnie hamująco na podwzgórze w zakresie uwalniania liberyn (linia kropkowana). Hormon wzrostu (GH) Hormon wzrostu (hormon somatotropowy; somatotropina) jest głównym hormonem części przedniej" przysadki odpowiedzialnym za 19

regulację procesu wzrostu. GH jest syntetyzowany i magazynowany w komórkach somatotropowych, stanowiących 35-45% całości płata przedniego przysadki. Budowę cząsteczki GH stanowi pojedynczy łańcuch polipeptydowy o masie cząsteczkowej 22 kDa, zawierający 191 aminokwasów.

GH

wykazuje

znaczącą

homologię

budowy

aminokwasowej z cząsteczką prolaktyny. Wydzielanie największych ilości hormonu wzrostu obserwuje się między 2 rokiem życia a okresem pokwitania. Sekrecja GH wykazuje rytm dobowy, z najwyższym stopniem uwalniania do krwi w czasie snu. Kontrola podwzgórzowa Sekrecja dynamiczne

wydzielania hormonu wzrostu

GH jest

przede

współdziałanie

wszystkim

dwóch

regulowana

hormonów

poprzez

podwzgórzowych:

somatoliberyny (GHRH), pobudzającej wydzielanie GH i wpływającej hamująco - somatostatyny (SS; GHIH; SRIF) (Rys. 3). Istotnym dodatkowym

czynnikiem

somatomedyna

C

zaangażowanym

(IGF-1;

w

insulinopodobny

tym

procesie

czynnik

jest

wzrostu-1),

produkowana w wątrobie, która wpływa zwrotnie hamująco na sekrecję somatotropiny

z

przysadki

oraz

pobudzająco

na

wydzielanie

somatostatyny z podwzgórza. Inne czynniki regulujące uwalnianie hormonu wzrostu Na wydzielanie GH mają wpływ różne czynniki i stany ogólnoustrojowe, które można podzielić na trzy rodzaje: neurogenne, metaboliczne i hormonalne. Do czynników pochodzenia neurogennego

pobudzających

uwalnianie GH zaliczamy: fazę III i IV snu, stres o różnym podłożu (uraz,

zabieg

operacyjny,

antagonistów receptorów

zapalenie,

dysfunkcje

/3-adrenergicznych,

agonistów

psychiczne), receptorów

a-adrenergicznych, dopaminę i acetylocholinę. Czynniki neurogenne hamujące uwalnianie GH to: faza REM snu, antagoniści receptorów 20

a-adrenergicznych

oraz

acetylocholiny,

agoniści

receptorów

jS-adrenergicznych. W grupie czynników metabolicznych nasilających sekrecję GH wyróżniamy: kwasów

hipoglikemię,

tłuszczowych

głodzenie,

(FFA)

we

obniżony poziom

krwi,

wolnych

aminokwasy,

obecność

moczanów we krwi, marskość wątroby. Hiperglikemia, podniesiony poziom FFA we krwi oraz otyłość ograniczają uwalnianie GH. W

ramach

regulacji

hormonalnej

do

grupy

czynników

pobudzających wydzielanie hormonu wzrostu zaliczamy:

GHRH,

ghrelinę, niski poziom IGF-1, estrogeny, glukagon i wazopresynę argininową.

Ghrelina

jest

28-aminokwasowym

hormonem

peptydowym, produkowanym przez komórki błony śluzowej żołądka, a

także

w

mniejszych

ilościach

w

łożysku,

nerce,

przysadce

i podwzgórzu, która pobudza uwalnianie hormonu wzrostu z przysadki. Receptory

ghrelinowe

obecne

są

na

powierzchni

komórek

somatotropowych w przysadce, w podwzgórzu, sercu i adipocytach tkanki tłuszczowej. W grupie czynników hormonalnych hamujących sekrecję GH wymienia się: somatostatynę, wysoki poziom IGF-1, stan hipotyreozy oraz podwyższony poziom glikokortykosteroidów we krwi. Wzmożona sekrecja somatotropiny następuje także w czasie wykonywania pracy fizycznej, bądź uprawiania sportu.

21

Rys. 3. Mechanizm sprzężenia zwrotnego kontrolujący wydzielanie hormonu wzrostu

Somatostatyna Jest to peptyd hamujący uwalnianie GH, jak również innych hormonów wydzielanych w układzie pokarmowym. Na powierzchni komórek

somatototropowych

w

części

przedniej

przysadki

zlokalizowane są receptory specyficznie wiążące się z somatostatyną. Występowanie somatostatyny w ustroju Somatostatyna występuje w ośrodkowym układzie nerwowym (głównie na poziomie podwzgórza), ale także poza nim. Ilustruje to poniższe zestawienie w Tabeli 1.

22

Tabela 1. Lokalizacja somatostatyny w ustroju • Ośrodkowy układ nerwowy

• Komórki D wysp trzustki

• Obwodowy układ nerwowy włókna nerwowe: - układu moczowo-płciowego - serca - oka - tarczycy - grasicy - skóry - krezki jelitowej

• Nabłonek wyściełający żołądek i jelito • Ślinianki • Komórki okołopęcherzykowe C tarczycy

Schemat 1. Regulacyjne efekty działania somatostatyny

23

Kierunki działania fizjologicznego hormonu wzrostu • GH bierze udział (na drodze pośredniej), w syntezie i metabolizmie białek,

tłuszczów

aminokwasów

i

węglowodanów.

Zwiększa

transport

do komórki, pobudza syntezę białek

(zwłaszcza

mięśni), kolagenu tkanki łącznej, kości i tkanki chrzęstnej. Na poziomie komórkowym GH nasila syntezę DNA i RNA. • Pod wpływem hormonu wzrostu wzrastają chrząstki przynasadowe kości długich i następuje wydłużenie kości. Działanie to jest pośrednie i następuje za pośrednictwem IGF-1 (Rys. 4). Mechanizm jego działania opiera się na pobudzeniu procesu mitozy chondrocytów oraz regulacji procesu wzrostu komórek. • GH działa Upolitycznię (typ działania bezpośredniego) powodując hydrolizę

triglicerydów

tkanki

tłuszczowej

(Rys.

4);

pobudza

uwalnianie wolnych kwasów tłuszczowych i glicerolu do krwi, nasila proces /3-oksydacji FFA w wątrobie. Po długotrwałym działaniu GH może ulegać podwyższeniu we krwi stężenie ciał ketonowych ketogenne działanie tego hormonu. • GH wykazuje działanie antagonistyczne względem insuliny oraz diabetogenne: hamuje transport glukozy do wnętrza komórki oraz proces glikolizy. Działanie GH sprzyja insulinooporności tkanek i hiperinsulinemii. GH zwiększa zawartość glikogenu. • Hormon wzrostu nasila wchłanianie wapnia i magnezu z jelit, zatrzymuje w ustroju sód, potas, chlorki i fosforany oraz wodę. • GH może wiązać się z receptorami prolaktynowymi; pobudza wówczas proces laktogenezy.

24

Rys. 4. Dwa typy działania hormonu wzrostu: bezpośredni np. na tkankę tłuszczową; pośredni (na tkankę kostną) - poprzez IGF-1

Niedobór hormonu wzrostu Karłowatość przysadkowa

(hiposomatotropowa)

Przyczynami karłowatości są: niedobór somatoliberyny bądź brak hormonu wzrostu jako skutek uszkodzenia układu podwzgórzowoprzysadkowego

łub

uwarunkowań

genetycznych

(dziedziczenie

autosomalne recesywne). Wzrost ulega zahamowaniu w 2-3 roku życia, rozwój umysłowy jest prawidłowy, zachowane są proporcje ciała, obserwuje się natomiast znacznie

opóźnione

dojrzewanie

płciowe

i

cechy

progerii,

tj.

występowanie oznak przedwczesnego starzenia. Karłowatość typu Larona Zaburzenie

to

dziedziczone jest

jako

cecha

autosomalna

recesywna. Występuje brak reaktywności receptorów tkankowych na 25

GH, co przejawia się brakiem IGF-1 oraz wysokim stężeniem GH we krwi. Wzmożone wydzielanie hormonu wzrostu Gigantyzm przysadkowy Zaburzenie to jest najczęściej spowodowane

gruczolakiem

wywodzącym się z komórek somatotropowych

przysadki, rzadko

nadmiernym

wydzielaniem

lub

wydzielaniem

GH

(np.

somatoliberyny

przez

nowotwór

trzustki)

ektopowym w

okresie

przedpokwitaniowym. Chorego cechuje nadmierny wzrost, gigantyczny lecz

proporcjonalny,

skłonność

do

hiperglikemii

oraz

cechy

niedorozwoju płciowego. Akromegalia Określenie „akromegalia" wywodzi się z greki od słów „akron" kończyna i „megas" -

wielki. Akromegalia jest rzadką chorobą

charakteryzującą się nadmiernym

rozrostem

części chrzęstnych i

miękkich, a także narządów wewnętrznych, klinicznie manifestującą się głównie w trzeciej lub czwartej dekadzie życia. Statystyki podają, że choroba ta pojawia się z częstością 3-4 przypadków na milion osób w ciągu roku. Jej występowanie jest niezależne od płci. Przyczyną akromegalii jest w 95% przypadków nadmierne wydzielanie hormonu wzrostu przez gruczolak przysadki i co ważne, po zarośnięciu chrząstek przynasadowych kości długich. Etiologia i patogeneza akromegalii W zdecydowanej większości przypadków

akromegalia jest

skutkiem hipersekrecji GH przez część przednią przysadki. Jedną z przyczyn tego zaburzenia może być rozrost gruczolaka wywodzącego się z komórek somatotropowych w obrębie części przedniej przysadki. Drugą rzadziej obserwowaną przyczyną jest dysfunkcja podwzgórza

26

prowadząca do nadmiernego wydzielania GHRH lub ograniczonego wydzielania somatostatyny. Nadprodukcja GHRH towarzyszy rozwojowi takich guzów podwzgórzowych jak glejaki czy nerwiaki zwojowe - stan ten określamy jako akromegalię wtórną pochodzenia podwzgórzowego. Nadprodukcja GH może być również skutkiem występowania pozaprzysadkowych

nowotworów

hormonalnie

czynnych

(<1%

przypadków akromegalii), np. guzów trzustki, płuc, jajników lub sutka. Sekrecja GH w akromegalii Wydzielanie

hormonu

wzrostu

do

krwi

w

warunkach

prawidłowych cechuje się niskim poziomem w ciągu dnia, a wysokim w nocy. Z wartości poniżej 1-5 ug/L w ciągu dnia wzrasta do około 20 ug/L w czasie godzin nocnych. Taki typowy przebieg rytmu dobowego sekrecji GH ulega zaburzeniu w akromegalii. Zanika rytm pulsacyjny a wartości GH we krwi wzrastają do wartości bardzo znaczących w ciągu 24-godzinnego okresu czasu. Opisywane są jednak przypadki, kiedy poziom GH w osoczu krwi osób z akromegalią zmienia się w sposób bezładny i chaotyczny w zakresie wartości od 10 do 25 /ig/L. Objawy kliniczne akromegalii Objawy kliniczne akromegalii są spowodowane nadprodukcją GH zarówno w działaniu bezpośrednim, jak i pośrednim, jak również miejscowymi

następstwami

rozrastającego

(Schemat 2).

27

się

guza

przysadki

Schemat 2. Objawy kliniczne akromegalii

Zaburzenia morfologiczne Konsekwencją nadmiaru GH jest zwiększona produkcja IGF-1, której poziom we krwi w akromegalii jest zawsze podwyższony i stanowi bardzo dogodny test diagnostyczny. Wzrasta masa mięśni, występuje przerost części chrzęstnych i miękkich [śródręcza, śródstopia, żuchwy (prognatyzm), języka], a także narządów wewnętrznych (serca, żołądka, wątroby, śledziony, nerek, jelita grubego, a także tarczycy). Efektem przerostu żuchwy oraz języka jest często występowanie bezdechu w czasie snu.

Dochodzi do zmian zwyrodnieniowych kręgosłupa.

Wzrasta ilość krwinek czerwonych we krwi. Ponadto, GH pobudza proliferację fibroblastów, doprowadzając do rozrostu tkanki łącznej.

28

Zaburzenia endokrynne i metaboliczne Hormon wzrostu wywiera także efekty niezależne od obecności IGF-1, takie jak działanie antyinsulinowe,

lipolityczne i anty-

natriuretyczne. Wpływ antagonistyczny GH na insulinę powoduje insulinooporność

i rozwój cukrzycy przysadkowej u około

25%

pacjentów z akromegalią. Działanie lipolityczne GH prowadzi do zmniejszenia ilości tkanki tłuszczowej. Efekt anty-insulinowy GH oraz nasilona retencja sodu i wody prowadzą do rozwoju nadciśnienia tętniczego, a także obrzęków tkankowych, co jest częstą przyczyną objawów neuropatii obserwowanej w tej chorobie. Częstymi objawami akromegalii są także ginekomastia, zanik popędu płciowego oraz objawy laktacji pod postacią mlekotoku. Przyczyną tych zaburzeń może być, obserwowana u 20-30% pacjentów, hiperprolaktynemia.

Prolaktyna (PRL) Prolaktyna jest produkowana przez komórki prolaktynowe (komórki laktotropowe) przedniego płata przysadki. Zbudowana jest z pojedynczego łańcucha polipeptydowego zawierającego 198 reszt aminokwasowych. Regulacja uwalniania prolaktyny zależy od wielu czynników (Rys. 5). Mediatorem hamującym wydzielanie PRL jest dopamina

(DA),

która

dociera

do

komórek

laktotropowych

za

pośrednictwem przysadkowego krążenia wrotnego. Działa na nie poprzez receptory D2, powodując zmniejszenie syntezy i sekrecji prolaktyny. Podobny

kierunek

działania

wykazują

wydzielane

na

poziomie

podwzgórza, endotelina 1, TGF-/31 (transforming growth factor &1) oraz kalcytonina. Do czynników pobudzających wydzielanie PRL zaliczamy tyreoliberynę (TRH), galaninę (Gal), estrogeny, peptydy opiatowe,

29

oksytocynę,

wazoaktywny

peptyd jelitowy

(VIP),

Ang

II

oraz

epidermalny czynnik wzrostu (EGF) i czynnik wzrostu fibroblastów (FGF-2). Rys. 5. Regulacja wydzielania prolaktyny

Kontrola wydzielania prolaktyny Prawidłowe stężenie PRL w surowicy krwi wynosi do 20 ng/ml u kobiet i 15 ng/ml u mężczyzn. Nasilone uwalnianie prolaktyny do krwi

30

obserwuje się podczas ssania i drażnienia mechanoreceptorów brodawek sutkowych, w czasie stosunku płciowego, w okresie ciąży (drugi i trzeci trymestr ciąży), podczas snu (szczyt wydzielania przypada na godziny ranne), w stanach stresu oraz hipoglikemii, we wczesnym okresie niemowlęcym (do 3 miesiąca życia). Podczas akcji porodowej jej poziom we krwi może podnieść się nawet do 200 ng/ml. Prolaktyna wpływa przede wszystkim na wzrost, różnicowanie oraz sekrecję gruczołu mlecznego. Pobudza rozwój części zrazikowopęcherzykowej gruczołu mlecznego

oraz

indukuje i podtrzymuje

laktogenezę w czasie ciąży i w okresie laktacji. PRL razem z kortyzolem i insuliną działają pobudzająco w zakresie transkrypcji genów, które kodują białka zawarte w mleku. Prolaktyna nasila zachowania matczyne. Wykazano

ponadto

jej

hamujące

działanie

na

wydzielanie

gonadoliberyny (GnRH) z podwzgórza, co w konsekwencji ogranicza wydzielanie gonadotropin (zwłaszcza LH) z płata przedniego przysadki. Jest to przyczyną zaburzenia mechanizmu owulacji i prowadzi do niewydolności fazy lutealnej. PRL nasila wydzielanie androgenów nadnerczowych. Receptory prolaktynowe występują w prawie każdym narządzie. PRL

wykazuje

powinowactwo

do

swoistych

receptorów

zlokalizowanych na powierzchni komórek w sutkach. Podobne receptory, wrażliwe na PRL, występują w wątrobie, sercu, nadnerczach, nerkach i gonadach. Na szczególną uwagę zasługuje występowanie receptorów prolaktynowych

w

komórkach

immunologicznych;

niektóre

typy

limfocytów syntetyzują i wydzielają PRL. Te obserwacje wskazują, że PRL może działać jako modulator autokrynny i parakrynny aktywności immunologicznej.

31

Zaburzenia wydzielania prolaktyny - hiperprolaktynemia Przyczyny chorobowe nadmiaru prolaktyny można przedstawić jako postać organiczną oraz czynnościową. Przyczynami hiperprolaktynamii w postaci organicznej są procesy

chorobowe

uszkadzające

ośrodki

dopaminergiczne

podwzgórza (stan po zapaleniu mózgu, guzy podwzgórza, urazy głowy) oraz

gruczolaki

przysadki:

gruczolaki

zbudowane

z

komórek

prolaktynowych (prolactinoma) - 40% czynnych hormonalnie guzów przysadki, a także około 30% guzów powodujących akromegalię (somato-prolactinoma), jak też rzadziej inne guzy mieszane, gdzie występuje równoczesne wydzielanie PRL oraz ACTH, FSH, LH, TSH. Gruczolaki prolaktynowe mogą mieć formę microadenoma (wielkość < 1 0 mm) bądź macroadenoma ( > 1 0 mm). Przyczyną nadmiaru PRL może być także uszkodzenie (np. przez guz tej okolicy lub przez zabieg chirurgiczny) szypuly przysadki mózgowej uniemożliwiające dopływ dopaminy do komórek laktotropowych. Wśród teorii dotyczących patogenezy gruczolaków przysadki, produkujących w nadmiarze PRL, należy uwzględnić rolę niedoboru dopaminy. Neurohormon ten, poza hamowaniem uwalniania PRL, pełni funkcję inhibitora proliferacji komórek

prolaktynowych.

Lokalny

niedobór dopaminy może być spowodowany wrastaniem do przysadki nowych naczyń tętniczych doprowadzających krew z krążenia ogólnego o niskiej zawartości DA. Według innej hipotezy, uszkodzenie neuronów dopaminergicznych może być spowodowane działaniem estrogenów. Hormony te pobudzają syntezę czynnika wzrostu fibroblastów (FGF-2), który nasila proliferację śródbłonka naczyń krwionośnych, a także komórek prolaktynowych. Pod wpływem estrogenów dochodzi również do pobudzenia syntezy mRNA dla angiotensynogenu oraz całego układu reninowo-angiotensynowego w ośrodkowym układzie nerwowym oraz 32

w komórkach

gonado tropowych. Angiotensyna

II silnie pobudza

wydzielanie PRL w warunkach in vivo oraz in vitro, wywiera także silne działanie proliferacyjne na przysadkę. Przyjmuje się udział układu reninowo-angiotensynowego

w

procesach

rozwoju

gruczolaków

prolaktynowych przysadki. Postać hiperprolaktynemii czynnościowej obejmuje: hiperprolaktynemię polekową, hiperprolaktynemię w następstwie pierwotnej niedoczynności tarczycy, niewydolności nerek, marskości wątroby, ektopowe wydzielanie prolaktyny (rak odoskrzelowy płuc), uszkodzenie klatki piersiowej (urazy, blizny pooperacyjne, nowotwory ściany klatki piersiowej) oraz hiperprolaktynemię samoistną. Przyczyną hiperprolaktynemii polekowej jest przyjmowanie leków upośledzających wydzielanie lub działanie dopaminy. Zaliczamy do nich: a) neuroleptyki i leki przeciwdepresyjne (chloropromazyna, haloperidol), b) leki przeciwwymiotne i pobudzające perystaltykę jelit (metoklopramid - antagonista receptora dopaminowego D2, torecan), c) leki hipotensyjne (rezerpina, klonidyna, metyldopa - hamowanie syntezy katecholamin), d) leki przeciwhistaminowe

(cymetydyna),

e) estrogeny, f) morfinę g) doustne środki antykoncepcyjne. W stanie pierwotnej niedoczynności tarczycy dochodzi do nadmiernego wydzielania TRH, co doprowadza wówczas do pobudzenia uwalniania prolaktyny. Hiperprolaktynemia może być objawem niewydolności nerek z uwagi na niedostateczną eliminację PRL przez nerki. W

chorobach

obserwujemy

wątroby

zaburzenie

prowadzących

katabolizmu

do jej

estrogenów;

marskości

nadmiar

tych

hormonów powoduje wzmożone uwalnianie PRL z przysadki. Hiperprolaktynemia samoistna, występująca bez uchwytnej przyczyny. Przyjmuje się, że u podłoża tej postaci hiperprolaktynemii 33

leży niedostateczne hamowanie wydzielania PRL przez endogenną dopaminę. Objawy kliniczne hiperprolaktynemii Nadmiar

wydzielanej

prolaktyny

prowadzi

do

zaburzeń

klasyfikowanych w grupie hipogonadyzmu hipogonadotropowego. U kobiet hiperprolaktynemia jest przyczyną zaburzenia czynności jajników [brak miesiączki (amenorrhoea), rzadkie miesiączkowanie (oligomenorrhoea), czynności

cykle

bezowulacyjne,

wydzielniczej

(galactorrhea)].

gruczołów

bezpłodność], sutkowych

nasilenia [mlekotok

Obserwować można także objawy androgenizacji

(trądzik, łojotok, hirsutyzm), obniżenie libido i dyspareunię (odczuwanie bólu w czasie stosunku płciowego). Objawy

hiperprolaktynemii

występujące

u

mężczyzn

są

następujące: obniżenie libido, niemoc płciowa, impotencja. Niepłodność wynika z upośledzenia procesu spermio- i spermatogenezy. Rzadziej spotykanym

następstwem

hiperprolaktynemii

jest

ginekomastia

i mlekotok. Dla

hiperprolaktynemii,

uwarunkowanej

makrogruczolakami

przysadki, charakterystyczne są także zaburzenia widzenia, wynikające z ucisku guza na skrzyżowanie nerwów wzrokowych oraz bóle głowy. Wystąpić może także wtórna niedoczynność tarczycy lub rzadziej wtórna niedoczynność

kory

nadnerczy.

Moczówka

prosta

może

być

następstwem ucisku guza na szypułę przysadki i przerwania połączeń nerwowych biegnących z podwzgórza do płata tylnego przysadki.

Hormon adrenokortykotropowy (ACTH) Hormon adrenokortykotropowy (kortykotropina; ACTH) jest hormonem części przedniej przysadki syntetyzowanym i wydzielanym przez

komórki

kortykotropowe.

ACTH 34

jest

39-aminokwasowym

peptydem, który stanowi część składową, podobnie do kilku innych związków czynnych biologicznie, wspólnej cząsteczki prekursorowej preproopiomelanokortyny (POMC). Cząsteczka POMC przy udziale odpowiednich enzymów ulega fragmentacji na: ACTH (miejsce od 1 do 39), CLIP (peptyd płata pośredniego zbliżony do kortykotropiny - 1 8 39) oraz /3-LPH (beta-lipotropina - 1-91), rozpadającą się na /3-MSH (hormon /?-melanotropowy - 41-58) i /3-endorfinę (61-91). Hormon a-melanotropowy (a-MSH) stanowi miejsce od 1 do 13 w cząsteczce ACTH. Wydzielanie ACTH (Rys. 8) jest regulowane pod wpływem podwzgórzowej nadnerczy

kortykoliberyny

(przede

wszystkim

(CRH)

oraz

hormonów

glikokortykosteroidów).

kory

CRH

jest

wydzielana na zakończeniach neuronów CRH-ergicznych (w niektórych przypadkach wspólnie z AVP), wychodzących z drobnokomórkowej części jądra przykomorowego podwzgórza, biegnących do warstwy zewnętrznej wyniosłości pośrodkowej {eminentia mediana) i kończących się na naczyniach krążenia wrotnego przysadki. Odpowiednie receptory dla CRH znajdują się na komórkach kortykotropowych; ich pobudzenie skutkuje nasilonym uwalnianiem ACTH i peptydów opioidowych do krwi. Z kolei, nadmierne stężenie glikokortykosteroidów we krwi ogranicza wydzielanie ACTH na drodze ujemnego sprzężenia zwrotnego. Hormon

adrenokortykotropowy

stanowi

ważne

ogniwo

w czynności układu podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowego. Jego głównym

zadaniem jest pobudzający wpływ

na korę nadnerczy

w zakresie uwalniania glikokortykosteroidów nadnerczowych z warstwy pasmowatej. Ponadto, działa adipokinetycznie - nasila bowiem proces lipolizy, sprzyja uwalnianiu insuliny oraz pobudza melanocyty skórne do syntezy melaniny.

35

Hormon tyreotropowy (TSH) Hormon tyreotropowy jest glikoproteiną zbudowaną z dwóch podjednostek (a i j(3). Biosynteza TSH w komórkach tyreotropowych części przedniej przysadki oraz proces jego glikozylacji podlegają regulacji ze strony podwzgórza oraz tarczycy. Tripeptyd podwzgórzowy - tyreoliberyna (TRH) pobudza biosyntezę i sekrecję TSH, podczas gdy działanie

hamujące

wykazuje

somatostatyna

i

dopamina.

Stan

czynnościowy tarczycy, związany z odpowiednim stężeniem hormonów, reguluje wydzielanie TSH: niski - pobudza, a wysoki - hamuje wydzielanie hormonu tyreotropowego. TSH wpływa na tarczycę pobudzając syntezę i sekrecję tyroksyny i trijodotyroniny, a także stymuluje proliferację tyreocytów.

Hormony gonadotropowe (gonadotropiny) Hormon luteinizujący (lutropina; LH); folitropina (FSH) Wydzielanie gonadotropin podlega regulacji podwzgórzowej, w której zaangażowany jest neurohormon gonadoliberyna (GnRH). Silniejsze działanie pobudzające wykazuje ona w stosunku do uwalniania LH, niż do FSH. Wydzielanie gonadotropin przez przysadkę regulują także androgeny, estrogeny oraz progesteron na drodze sprzężenia zwrotnego ujemnego. Hamujący wpływ na wydzielanie LH oraz FSH wykazują także inhibiny -

hormony produkowane przez komórki

ziarniste pęcherzyków jajnikowych u kobiet oraz przez komórki Sertolego u mężczyzn. Lutropina u płci męskiej pobudza czynność wydziełniczą komórek śródmiąższowych jądra (komórek Leydiga), czego efektem jest wzrost wydzielania testosteronu. U płci żeńskiej LH pobudza pękanie pęcherzyka Graafa, hormonalną czynność ciałka żółtego oraz syntezę estrogenów z androgenów. 36

U płci męskiej docelowymi komórkami dla FSH są komórki Sertolego w jądrach; FSH pobudza ich wzrost oraz nasila proces spermiogenezy. FSH u płci żeńskiej pobudza wzrost i dojrzewanie pęcherzyków jajnikowych, nasilając podziały komórkowe warstwy ziarnistej

oraz

indukuje

enzym

aromatazę,

uczestniczący

w przekształcaniu androgenów w estrogeny (podobny proces zachodzi także u mężczyzn).

PODWZGÓRZE - CZĘŚĆ NERWOWA PRZYSADKI Podwzgórze zawiera liczne skupienia komórek nerwowych, określane jako jądra podwzgórza. W obrębie przedniego podwzgórza występują m.in. jądra nadwzrokowe (SON) i przykomorowe (PVN) będące miejscami biosyntezy wazopresyny i oksytocyny. Z uwagi na stosunkowo

znaczne rozmiary neuronów, jądra te nazywane

są

wielkokomórkowymi. Włókna nerwowe, biegnące z podwzgórza poprzez wyniosłość pośrodkową i następnie przez lejek do części nerwowej przysadki, tworzą

drogi

podwzgórzowo-przysadkowe,

a

mianowicie:

drogę

nadwzrokowo-przysadkową utworzoną przez aksony neuronów jąder nadwzrokowych oraz drogę przykomorowo-przysadkową, zawierającą aksony neuronów jąder przykomorowych. Cechą charakterystyczną neuronów AVP-ergicznych

i OT-

ergicznych jest zjawisko neurosekrecji, tj. zdolności wydzielania dokrewnego substancji, zwanych neurohormonami, w tym przypadku odpowiednio

wazopresyny

(AVP)

i

oksytocyny

(OT).

Materiał

neurosekrecyjny, przesuwający się wzdłuż aksonów tych neuronów, stanowią neurohormony połączone z ich nośnikami białkowymi

-

neurofizynami: oksytocyna z neurofizyną I (OT-NP I) i wazopresyna z neurofizyną II (AYP-NP II). 37

Rys. 6. Układ podwzgórze - część nerwowa przysadki

Uwalnianie neurohormonów Na uwalnianie wazopresyny i oksytocyny do krwi wywiera wpływ wiele czynników. Do najsilniejszych bodźców zaangażowanych w sekrecję wazopresyny należą zmiany ciśnienia osmotycznego płynu pozakomórkowego, zmiany objętości krwi krążącej i wysokość ciśnienia tętniczego;

do

uwalniania

oksytocyny

dochodzi

podczas

akcji

porodowej oraz w następstwie drażnienia mechanoreceptorów sutka. Istotne znaczenie w procesie uwalniania neurohormonów części nerwowej

przysadki

ma

także

skład

jonowy

środowiska

zewnątrzkomórkowego. Ważne jest zwłaszcza stężenie jonów wapnia i potasu. Zwiększenie stężenia jonów K+ w płynie zewnątrzkomórkowym oraz obniżenie stężenia jonów Ca Ł \ ze względu na ich przechodzenie do wnętrza

neuronu,

zakończenia

stanowi

podstawę procesu

neurosekrecyjnego i uwalniania 38

depolaryzacji obu

błony

neurohormonów

łącznie z ich neurofizynami. W procesie uwalniania wazopresyny i oksytocyny, które zachodzi na zasadzie mechanizmu egzocytozy, zaangażowany jest również cAMP oraz kinazy białkowe cAMP-zależne. Aktywność

bioelektryczna

neuronów

wyznaczająca poziom syntezy i uwalniania obu pozostaje

pod

wpływem

impulsacji

podwzgórza, neurohormonów,

aferentnej

generowanej

w receptorach obwodowych oraz ośrodkowych; modulowana jest także pod

wpływem

wielu

neuroprzekaźników

lub/i

neuromodulatorów

ośrodkowego układu nerwowego. W warunkach pobudzenia neuronów AVP-ergicznych lub OTergicznych uwalniane są przede wszystkim zasoby hormonalne tzw. puli łatwo uwalnianej, tj. głównie zasoby świeżo zsyntetyzowane (stanowią one około 5-10% całkowitej zawartości neurohormonów). Dopiero po wyczerpaniu zasobów puli łatwo uwalnianej, a więc w warunkach działania bodźca silniejszego i dłużej trwającego, uwalniane są zasoby z puli trudno uwalnianej (tzw. puli głębszej). Regulacja uwalniania wazopresyny Istnieje bezpośrednia zależność między aktualnym ciśnieniem osmotycznym osocza krwi a wydzielaniem wazopresyny. Kontrolę w tym zakresie zapewnia czuły mechanizm osmorecepcyjny, wrażliwy na zmianę stężenia w osoczu krwi jonów sodu, a także innych substancji czynnych osmotycznie. Związki te warunkują odpowiednią wartość osmolalności

osocza krwi na poziomie 275-285 mOsm/kg H2O

w warunkach prawidłowych. Elementami reagującymi na zmiany ciśnienia osmotycznego osocza krwi lub płynu mózgowo-rdzeniowego są osmoreceptory ośrodkowe (zlokalizowane w pewnych strukturach podwzgórza,

m.in.

AV3V,

OVLT,

SFO),

z

których

wychodzą

interneurony zarówno pobudzające, jak i hamujące docierające do SON i PVN oraz osmoreceptory obwodowe (wykryto je w naczyniach 39

wrotnych wątroby, naczyniach krwionośnych nerek, jamie ustnej i żołądku). Wydzielanie wazopresyny zależy także od zmian objętości krwi krążącej oraz ciśnienia tętniczego krwi. Nasiloną sekrecję AVP obserwujemy w

stanach

hemodynamicznego krwi.

hipowolemii

oraz

obniżonego

W podstawowych warunkach uwalnianie

AVP hamują impulsy wyzwalane w baroreceptorach wysokociśnieniowych) receptorach

ciśnienia

(receptorach

zatoki szyjnej i łuku aorty oraz w tzw.

niskociśnieniowych,

zlokalizowanych w

przedsionkach

serca, dużych żyłach oraz naczyniach płucnych. Spadek objętości krwi krążącej jest przyczyną wzrostu stężenia AVP w osoczu krwi; warunkiem jest jednak, aby objętość krwi obniżyła się co najmniej o 8-10%. Utrata około 20% krwi prowadzi do odbarczenia

receptorów

zlokalizowanych

w

układzie

tętniczym

i nasilonego uwalniania AVP, której stężenie w osoczu wzrasta wówczas wielokrotnie. Bodźce o charakterze nie osmotycznym (np. krwotok, hipotonia, wymioty) angażują drogi nerwowe kierujące się do podwzgórza, gdzie poprzez pewne obszary podwzgórzowe impulsacja biegnie do SON i PVN. Aksony neuronów AVP-ergicznych, wychodzące z części drobnokomórkowej PVN oraz z jądra nadskrzyżowaniowego (SCN), kierują się do wielu odległych obszarów mózgu, m.in. do pnia mózgu i rdzenia kręgowego, gdzie mają bezpośrednie kontakty z neuronami współczulnymi przedzwojowymi. Do innych czynników ważnych w procesie uwalniania AVP zaliczamy: t pC02, 4 p02, angiotensynę II, alkohol, nikotynę, stres, stan gorączki.

40

Regulacja uwalniania oksytocyny Silnym bodźcem wywołującym uwalnianie oksytocyny z części nerwowej przysadki jest drażnienie mechanoreceptorów szyjki macicy i pochwy. Skurcz mięśnia macicy, pod wpływem OT, zachodzi przede wszystkim w czasie porodu i ma znaczenie dla przemieszczania płodu przez kanał rodny. Wyzwalanie skurczów przez oksytocynę jest zależne od obecności receptorów oksytocynowych, których ilość w macicy wzrasta pod koniec ciąży. W działaniu oksytocyny na receptory oksytocynowe pośredniczą estrogeny, które powodują aktywację genu dla oksytocyny, jak również genu dla receptora oksytocynowego w macicy. Ponadto, estrogeny przyczyniając się do wzrostu zawartości mRNA dla OT w podwzgórzu prowadzą do nasilenia syntezy tego neurohormonu. Drażnienie mechanoreceptorów brodawek sutkowych podczas ssania jest przyczyną nasilonego uwalniania oksytocyny z części nerwowej przysadki, co prowadzi do wzrostu jej stężenia we krwi, które zwiększa się w tych warunkach 2-3 - krotnie. U samic w okresie laktacji wzrasta uwalanie prolaktyny, której stężenie w osoczu osiąga wartości maksymalne już po 15-30 minutach od rozpoczęcia karmienia. Okres ciąży oraz laktacji można uważać za stan fizjologicznej hiperprolaktynemii. Pomiędzy oksytocyną a prolaktyną, uwalnianymi

w

tym

czasie,

zachodzą

wzajemne

powiązania

regulacyjne. OT ma znaczenie w regulacji uwalniania PRL związanego ze ssaniem bądź zachowaniem matczynym. Odwrotnie, PRL pobudza syntezę OT w SON i PVN podwzgórza, a także nasila uwalnianie OT z części nerwowej przysadki. Impulsacja

wzbudzana

w

osmoreceptorach

jest

również

przyczyną nasilonego uwalniania oksytocyny do krwi oraz do płynu mózgowo-rdzeniowego. Wykazano w badaniach na zwierzętach, że 41

neurony oksytocynergiczne mogą być bardziej wrażliwe na bodziec osmotyczny niż neurony wazopresynergiczne. Akwaporyny jako elementy antydiuretycznego działania wazopresyny Wazopresyna uczestniczy w regulacji homeostazy w zakresie gospodarki

wodno-elektrolitowej

oraz

układu

krążenia

poprzez

antydiuretyczny wpływ na nerki (receptory V2) oraz presyjny wpływ na naczynia (receptory V]). Proces zagęszczania moczu zależny od AVP zachodzi na poziomie kanalika dystałnego i cewki zbiorczej gdzie znajdują się receptory V2. Cewki zbiorcze precyzyjnie regulują wydalanie wody z moczem na drodze zwrotnej resorpcji wody. Wyróżnia się dwa mechanizmy zaangażowane w tym procesie: regulację krótko trwającą (short-term

regulation)

i

regulację

długo

trwającą

(long-term

regidation). Regulacja krótko trwająca uruchamiana jest w obecności wazopresyny, pojawia się w ciągu kilku minut i jest szybko odwracalna. Jest to proces związany z pobudzeniem receptora V2. W mechanizmie antydiurezy wazopresyna wywiera swoje działanie poprzez udział specyficznych

białek,

zlokalizowanych

na

poziomie

kanalików

nerkowych, tzw. akwaporyn. Akwaporyny (AQPs) są białkami zaangażowanymi w procesie resorpcji zwrotnej wody w kanalikach nerkowych i stanowią integralną część tzw. kanałów wodnych. Proces zagęszczania moczu zachodzi na poziomie pętli Henlego i cewki zbiorczej. Akwaporyny, występujące w obu miejscach, odgrywają ważną rolę w procesach zagęszczających. AQP1 jest głównym białkiem kanałów wodnych w pętli Henlego, podczas gdy AQP 2, 3 i 4 pośredniczą w transporcie wody w cewkach zbiorczych. AQP2 występuje w rejonie apikalnym głównych komórek cewek zbiorczych. Występuje ona w samej błonie kanalikowej i w małych 42

pęcherzykach zlokalizowanych pod tą błoną. AQP2 może przesuwać się z tych pęcherzyków do błony apikalnej poprzez proces egzocytozy wyzwalanej przez AVP (tzw. hipoteza przesunięcia Wade'a). AQP2 jest zatem kanałem wodnym regulowanym przez wazopresynę. Po zaniku działania wazopresyny AQP2 z powrotem przemieszcza się do wnętrza pęcherzyków. W trakcie odwadniania, wzrasta ekspresja mRNA dla AQP2 i zawartość samej AQP2 w pęcherzykach oraz w błonie cewek zbiorczych. Ekspresja AQP2 mRNA jest regulowana przez AVP; stosowanie blokerów receptora V2 powoduje obniżenie ekspresji AQP2 mRNA. Niedobór wazopresyny

(hipowazopresynizm)

Niedobór lub całkowity brak wydzielania AVP z części nerwowej przysadki stanowi podstawę rozwoju zaburzeń określanych terminem moczówki prostej (diabetes insipidus). Do najczęściej spotykanych przyczyn

należy

neurosekrecyjnego,

uszkodzenie tj. jąder

poszczególnych nadwzrokowych

elementów i

układu

przykomorowych

podwzgórza, dróg nadwzrokowo- lub/i przykomorowo-przysadkowych, biegnących w obrębie lejka, lub płata nerwowego przysadki. Zaburzenia takie mogą być następstwem guzów rozwijających się w obszarze podwzgórzowo-przysadkowym,

stanów pourazowych lub zapalnych

mózgu. Ten typ moczówki prostej jest klasyfikowany jako moczówka prosta

objawowa.

Przyczyną

moczówki

prostej

samoistnej

są

mechanizmy o charakterze autoagresji skierowane przeciwko neuronom wytwarzającym AVP i prowadzące do ich niszczenia. Znana jest też postać nerkowa moczówki uwarunkowana niewrażłiwością nerkowych receptorów V2 na wazopresynę. W obrazie klinicznym dominuje wydalanie dużych ilości (5-10 litrów, a nawet do 30 litrów) moczu na dobę (wielomocz), o gęstości od 43

1,001 do 1,003. Chory odczuwa wzmożone pragnienie i przyjmuje zwiększone ilości płynów (polidypsja), co zabezpiecza przed rozwojem odwodnienia hiperosmotycznego. Hiperwazopresyn izm Nadmierny

poziom

AVP

we

krwi

(hiperwazopresynizm)

występuje jako zaburzenie pierwotne, bez uchwytnej przyczyny, lub jako następstwo różnych procesów chorobowych. Wtórny nadmiar AVP spostrzega się w przypadkach: 1) uszkodzeń i chorób mózgu, 2) nowotworów, najczęściej złośliwych, wytwarzających ektopowo wazopresynę - tzw. zespół Schwartza-Barttera, 3) stanów zapalnych płuc, ponieważ zmieniona zapalnie tkanka płucna ma, jak zaobserwowano, zdolność ektopowego wytwarzania AVP, 4) prawokomorowej niewydolności krążenia, 5) marskości wątroby przebiegającej z wodobrzuszem, 6) chorób nerek i wątroby, 7) niedoczynności przysadki, nadnerczy i tarczycy, 8) krwotoku i niedożywienia białkowego. Głównym

skutkiem

nadmiaru

AVP

jest

zwiększone

zatrzymywanie wody w organizmie prowadzące do przewodnienia hipotonicznego, czyli tzw. zatrucia wodnego. Stan ten charakteryzuje się hiponatremią, hipotonią płynów ustrojowych i hipernatriurią. Nadmierna retencja wody w ustroju prowadzi do zwiększenia przestrzeni wodnej zarówno pozakomórkowej (ECF), jak i śródkomórkowej (ICF). Wzrost objętości

przestrzeni

pozakomórkowej

zwiększa

przesączanie

kłębuszkowe oraz hamuje resorpcję sodu w cewkach bliższych nefronu. W konsekwencji zwiększony ładunek sodu docierający do cewki dalszej, przyczyniając się do nasilonej wymiany Na+ na K4 w tym odcinku nefronu, może stać się przyczyną hipokaliemii. 44

Zespół SIADH;

zespół nieadekwatnego

wydzielania

wazopresyny;

(syndrome of inappropriate secretrion of ADH) Zespól SIADH jest stanem charakteryzującym się prawidłowym lub

nadmiernym

stężeniem

ADH

(hormonu

antydiuretycznego)

w surowicy pomimo istniejącej hipomolalności osocza (hipomolalność jest silnym bodźcem hamującym uwalnianie ADH) i hiponatremii. Przyczyną tego zespołu mogą być m. in.: 4

nadmierne wydzielanie ektopowe ADH przez tkanki nowotworowe lub zapalne,

Jl nadmierne pobudzenie endogennego wydzielania ADH przez bodźce fizjologiczne i nie fizjologiczne (np. stany zapalne płuc; choroby ośrodkowego układu nerwowego; niedoczynność części przedniej przysadki,

kory nadnerczy

lub tarczycy;

pewne

leki

- leki

moczopędne, doustne leki przeciwcukrzycowe), •4 nadmierna aktywność nerkowego receptora

uwarunkowana przez

leki lub endogenne czynniki antydiuretyczne. We wszystkich stanach chorobowych, będących

przyczyną

zespołu SIADH, pojawiają się objawy biochemiczne i kliniczne jako skutek nadmiernej aktywności ADH, tj. zmniejszenie klirensu wolnej wody, prowadzące do hiponatremii i hipotonii płynów ustrojowych oraz do wystąpienia objawów zatrucia wodnego.

TARCZYCA Hormony tarczycy, tyroksyna (3,5,3',5'-tetrajodotyronina; T4) i

3,5,3'-trijodotyronina

(komórkach

(T3)

pęcherzykowych

produkowane tarczycy)

na

są

w

drodze

tyreocytach jodowania

aminokwasu tyrozyny. Gruczoł tarczycowy wychwytuje jon jodkowy w procesie aktywnym, z rozkładem cząsteczki ATP, określanym terminem „pułapki jodkowej". Ważnym elementem zaangażowanym 45

w tym mechanizmie jest białkowy symporter sodowo-jodkowy (NIS, natrium/iodide

symporter), który transportuje oba jony do wnętrza

tyreocytu. Etapami pośrednimi jest tworzenie monojodo tyrozyny (MIT) i dijodotyrozyny (DIT), które ulegają sprzęganiu w obrębie cząsteczki tyreoglobuliny (glikoproteina o m. cz. 660 000). W następstwie proteolizy

tyreoglobuliny

dochodzi

do

uwolnienia

tyroksyny

i trijodotyroniny do krwi, a następnie konwersja T4 do T3 w tkankach obwodowych. T3 wykazuje 10-krotnie silniejsze powinowactwo do swoistych receptorów w porównaniu z T4 - stąd uważany jest za główny, metabolicznie aktywny hormon tarczycy. Około 80% krążącej we krwi T4 krwi ulega w tkankach obwodowych konwersji do T3 oraz w niewielkim biologicznej.

procencie

do rT3 (reverse

Tyreoglobulina

również

jest

r7j), bez wydzielana

aktywności do

krwi;

prawidłowy jej poziom w osoczu krwi wynosi około 6 ng/ml. W osoczu występują białka nośnikowe dla hormonów tarczycy, do których zaliczamy: • albuminy, • globulinę wiążąca tyroksynę (thyroxine binding globulin - TBG), • transtyretynę (TT), dawniej określaną jako prealbuminę wiążąca tyroksynę (thyroxine bindingprealbumin - TBPA). TBG wykazuje 100-krotnie większe powinowactwo do T3 i T4 niż transtyretyna. TBG wiąże prawie całą ilość T3 i T4 krążących w osoczu. Niewielka frakcja T3 i T4 (free T3)

oraz (free T4), nie związana

z białkami nośnikowymi, wykazuje aktywność biologiczną. Biosynteza TBG zachodzi w wątrobie i wzrasta pod wpływem estrogenów. Spadek ich

syntezy

obserwuje

się

po

leczeniu

androgenami

lub

glikokortykosteroidami. Pewne leki mogą wchodzić w połączenia z TBG, wskutek czego wypierają T3 i T4 z wiązania z tym nośnikiem. We

46

wszystkich tych stanach obserwuje się zmienione ogólne stężenie hormonów tarczycy, natomiast stężenie frakcji wolnej nie ulega zmianie. Hormony

tarczycy

wiążą

się

ze

swoistymi

receptorami

zlokalizowanymi w jądrach komórek docelowych. T3 i T4 nasilają aktywność Na+,K+-ATP-azy w błonie komórkowej oraz wzrost liczby i funkcję mitochondriów, zwiększają zużycie tlenu, warunkują tym samym prawidłowe procesy wzrostu oraz właściwy przebieg przemiany węglowodanowej, tłuszczowej i białkowej. Ważnym kierunkiem działania prawidłowych ilości T3 i T 4 jest wpływ anaboliczny na przemianę białkową czego przejawem jest wzrost syntezy białka oraz dodatni bilans azotowy. U podstaw takiego działania hormonów tarczycy leży pobudzenie transkrypcji odpowiednich genów zaangażowanych w procesach biosyntezy białek. Podwyższone ilości T3 i T 4 nasilają procesy kataboliczne. Rozwija się wówczas ujemny bilans azotowy, obniża się tolerancja na obciążenie glukozą, dochodzi do rozpadu glikogenu, wzrasta aktywność glukozo-6-fosfatazy; mechanizmy te prowadzą do rozwoju hiperglikemii. Podwyższone ilości hormonów tarczycy nasilają rozpad kwasów żółciowych oraz konwersję cholesterolu do kwasów żółciowych. Synteza hormonów tarczycy podlega regulacji ze strony przysadkowego TSH, który łączy się z receptorem TSH-R w błonie komórkowej tyreocytów. Receptor posiada dwa miejsca wiążące: dla TSH oraz przeciwciał TsaAB uczestniczących w patogenezie choroby Gravesa-Basedowa. TSH nasila wychwyt jodu, syntezę tyreoglobuliny oraz syntezę T3 i T4, a także procesy wzrostowe

pęcherzyków

tarczycowych. Proliferacja tyreocytów regulowana jest także przez szereg czynników, wśród których wymieniamy: EGF, IGF-1, TGF at o działaniu pobudzającym; TGF^ - jako czynnik hamujący.

47

Rys. 7. Regulacja uwalniania hormonów tarczycy

Tyreoliberyna (TRH) pobudza wydzielanie hormonu tyreotropowego (TSH) z części przedniej przysadki. TSH działa pobudzająco na wydzielanie hormonów tarczycy (T 3 i T 4 ) oraz stanowi czynnik wzrostowy dla tyreocytów. Somatostatyna podwzgórzowa (SS) oraz dopamina (DA) hamują uwalnianie TSH. Nadmiar wydzielanych hormonów tarczycy ogranicza, na drodze sprzężenia zwrotnego ujemnego, dalszą sekrecję TSH i TRH.

Wole obojętne Rozrost

tkanki

tarczycowej,

prowadzący

do

powiększenia

tarczycy, lecz bez jej zmian czynnościowych, nazywamy wolem. Z uwagi na strukturę gruczołu wyróżnia się wole rozlane (struma diffusa) - tarczyca równomiernie powiększona oraz wole guzkowe (struma nodosa) - tarczyca o nierównej, wyraźnie guzkowej strukturze.

48

Wole

obojętne na terenach

ubogich

w jod jest

wolem

endemicznym o ile częstość występowania jest >5% u dzieci w wieku 612 lat. Najważniejsze przyczyny rozwoju wola obojętnego przedstawiono na schemacie 7.

Schemat 3. Patogeneza wola obojętnego

Obrzęk śluzowaty młodocianych (niedoczynność tarczycy) Jest to zaburzenie wydzielania hormonów tarczycy lub ich brak występujące u niemowląt i małych dzieci. Tarczyca podejmuje syntezę hormonów już w okresie życia płodowego, pomiędzy 10 a 12 tygodniem ciąży. W okresie życia płodowego tarczyca odgrywa zasadniczą rolę w rozwoju mózgowia. U niemowląt z niedoczynnością tarczycy rozwój 49

synaps jest nieprawidłowy, proces mielinizacji jest wadliwy, rozwój umysłowy ulega poważnemu opóźnieniu. Przyczynami niedoczynności pierwotnej są: wrodzony brak tarczycy lub jej dystrofia w życiu płodowym, bloki enzymatyczne występujące na drogach przemian tyrozyny do T3 i T4, niedobór jodu; niedoczynność wtórną warunkują zaburzenia syntezy lub/i sekrecji hormonu tyreotropowego przysadki. Niekontrolowane przyjmowanie leków tyreostatycznych przez kobiety w czasie ciąży może doprowadzić do rozwoju jatrogennego upośledzenia umysłowego u noworodka. Odrębną

postacią jest

(pseudohypothyreoidismus)

rzekoma

niedoczynność

tarczycy

występująca niekiedy u małych dzieci.

Podłożem zaburzenia jest oporność tkanek na działanie hormonów tarczycy - stężenie T 3 i T4 we krwi jest wysokie. Duży niedobór hormonów tarczycy w czasie ciąży i dalszego rozwoju

prowadzi

do

trwałego,

ciężkiego

uszkodzenia

układu

nerwowego i układu kostnego. Osoby chore cechuje karłowatość oraz niedorozwój umysłowy dużego stopnia. Pewną rolę w powstawaniu niedoczynności tarczycy mogą odgrywać również czynniki genetyczne. Opisywano

przypadki

wrodzonej

niedoczynności

tarczycy

jako

następstwo autoagresywnego procesu immunologicznego niszczącego tarczycę płodu w czasie ciąży. U noworodków i niemowląt niedoczynność tarczycy przejawia się apatycznym wyrazem twarzy, dużym, wysuniętym z ust językiem, przepukliną

pępkową

suchą, bladą

łuszczącą się zimną skórą,

pogrubiałymi brzegami powiek, sennością, spowolnieniem, niechęcią do poruszania się i przyjmowania posiłków i płynów, łatwą męczliwością, zaparciami, wydłużeniem czasu reakcji. Opóźnia się wzrost, rozwój zębów i wiek kostny. Zahamowany jest wzrost kości długich, dochodzi do zaburzeń proporcji ciała: krótkie kończyny, ale prawidłowy tułów. 50

W tkance podskórnej gromadzą się duże ilości glikozaminoglikanów (GAG). Obrzęk, śluzowaty dorosłych Terminem tym określa się zaburzenie wydzielania hormonów tarczycy pojawiające się u ludzi dorosłych. Przyczynami pierwotnej niedoczynności

tarczycy

są:

tyreoidektomia,

leczenie

jodem

promieniotwórczym, przewlekły niedobór jodu, zapalenie gruczołu tarczowego. Do przyczyn wtórnej postaci niedoczynności tarczycy należą: brak TSH (następstwo zniszczenia przysadki) lub niedobór TRH. Do zakłócenia biosyntezy i wydzielania hormonów tarczycy prowadzi też stosowanie jodu radioaktywnego w procesie leczenia nadczynności tarczycy bądź leków o działaniu

tyreostatycznym

[(pochodne tioamidów (propylotiouracyl, metylotiouracyl)]. Podobny kierunek

działania

wykazują także

związki

wolotwórcze,

m.in.

progoitryna znajdująca się w niektórych jarzynach (kapusta, rzepa), która w przewodzie pokarmowym człowieka ulega przekształceniu w aktywną goitrynę (L-5-winylo-2-tiooksazolidon). W obrazie klinicznym obserwuje się nadmierną senność, apatię, letarg, spowolnienie procesów umysłowych, bladość i suchość powłok skórnych,

gromadzenie

podskórne

GAG,

bradykardię,

hipotonię,

hipowentylację, hipotermię, hipoglikemię; w stanach zaawansowanej niedoczynności tarczycy może rozwinąć się śpiączka. Nadczynność tarczycy Może ujawnić się jako: • choroba Gravesa-Basedowa - wole rozlane nadczynne o podłożu autoimmunologicznym, • wole guzkowe nadczynne -

autonomia wydzielania hormonów

tarczycy, • przewlekłe autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, 51

• wtórna nadczynność tarczycy - gruczolak przysadki wydzielający TSH, • wysoko zróżnicowane nowotwory tarczycy, • następstwo stosowania preparatów tarczycy - w celu diagnostycznym lub leczniczym (nadczynność jatrogenna). Patogeneza i objawy kliniczne choroby Gravesa-Basedowa Ponad 2/3 przypadków nadczynności tarczycy to choroba Gravesa-Basedowa. We krwi chorych znajdują się autoprzeciwciała oznaczone

obecnie

autoantibodies),

symbolem

TsaAB

(thyroid

stimulating

reagujące z receptorami dla TSH zlokalizowanymi

w komórkach tarczycy. TsaAB były określane wcześniej jako: długo działający czynnik tyreotropowy (long acting thyroid Simulator - LATS), immunoglobuliny tyreotropowe (thyroid-stimulating immunoglobulins TSI) lub przeciwciała reagujące z receptorami

dla TSH

[TSH-

R(stim)Ab]. Mechanizm powstawania TsaAB nie jest jasny. Według jednej z

teorii

przyjmuje

się,

że

przyczyną jest

defekt

limfocytów

supresorowych (Ts). Efektem jest zniesienie ich hamującego wpływu na limfocyty

wspomagające

Th-

Dochodzi

wówczas

do

aktywacji

limfocytów B, które w sposób niekontrolowany wytwarzają przeciwciała wykazujące powinowactwo do receptorów dla TSH. Takie powiązanie prowadzi do pobudzenia tarczycy do wzmożonej syntezy i uwalniania T3 i T4. W obrazie klinicznym choroby na pierwszy plan wysuwa się nasilenie tempa procesów przemiany materii, czego następstwem jest wzrost kalorigenezy i spadek masy ciała, pomimo zwiększonego przyjmowania pokarmów. Dochodzi do rozwoju hipertermii obwodowej, chory odczuwa wzrost subiektywnego uczucia ciepła i wzmożonego pocenia się. Intensyfikacja procesów katabolicznych prowadzi do 52

osłabienia

siły

autonomicznego

mięśniowej. układu

Pobudzenie

nerwowego

części

(uogólniona

współczulnej sympatykotonia)

przejawia się tachykardią, zaburzeniami rytmu serca (m.in. migotanie przedsionków),

nadciśnieniem

tętniczym,

prowadzącymi

do

niewydolności krążenia. Znamienną cechą jest labilność emocjonalna, nadmierna reaktywność i skłonność do histerii. Charakterystycznymi objawami są także przyspieszenie częstości oddechów (hiperwentylacja), bezsenność, a także rozkojarzenie, problemy z zapamiętywaniem i uczeniem

się. Nasilenie

tempa procesów

spalania

prowadzi

do

obniżonego poziomu cholesterolu, co może być ważnym wskaźnikiem diagnostycznym. Wskutek pobudzenia procesu glikogenolizy rozwija się hiperglikemia. Dla choroby Gravesa-Basedowa charakterystycznym objawem jest wytrzeszcz gałek ocznych. Wyróżnia się tzw. postać „łagodną", której podstawą są przykurcze mięśni dźwigaczy powiek górnych, prowadzące do pojawienia się widocznego paska białkówki nad źrenicą. Drugą postacią jest oftalmopatia naciekowo-obrzękowa

(inaczej

określana jako zmiany oczne postępujące), w której zmiany zapalne (nacieczenia

limfocytami, fibroblastami) w oczodole w

obszarze

pozagałkowym oraz rozwój tkanki łącznej włóknistej, gromadzenie glikozaminoglikanów prowadzą do wypychania gałki ocznej do przodu. Procesy wytwórcze w tkankach pozagałkowych mogą zachodzić z tą samą intensywnością w obu oczodołach (symetria zmian) lub wskutek niejednakowego tempa rozwoju powodować asymetrię. Oftalmopatia naciekowo-obrzękowa stanowi poważny problem okulistyczny z uwagi na zagrożenia, jakie niesie dla narządu wzroku: podwójne widzenie, wysychanie i owrzodzenia rogówki, zapalenie nerwu wzrokowego, zagrożenie utraty wzroku.

53

Stany zapalne gruczołu tarczowego Ostre zapalenia tarczycy Przyczyny tej grupy zapaleń mają charakter zakaźny bądź niezakaźny. W etiopatogenezie zasadniczą rolę przypisuje się infekcjom bakteryjnym

(paciorkowce,

gronkowiec

złocisty,

pneumokoki,

salmonella, pałeczka okrężnicy), rzadziej wirusowym lub czynnikom o charakterze fizycznym (np. urazy okolicy tarczycy, następstwo radiooraz jodoterapii). W obrazie klinicznym dominuje ból, zaczerwienienie oraz obrzęk gruczołu tarczowego (całości lub części), gorączka, powiększenie okolicznych

węzłów

chłonnych,

trudności

w połykaniu,

uczucie

ogólnego osłabienia. Niebezpiecznym powikłaniem może stać się zropienie nacieku zapalnego z możliwością przebicia ropnia do tchawicy. Podostre zapalenie tarczycy. Choroba de Quervaina Rozwój tego typu zapalenia związany jest najczęściej z infekcją wirusową górnych dróg oddechowych, która może rozszerzyć się na gruczoł

tarczowy.

Czynnikami

etiopatogenetycznymi

są:

wirus

Coxsackie, adenowirusy, wirus Epsteina-Barr, grypy, świnki, odry. Obserwuje się mierne powiększenie tarczycy, silny ból obejmuje cały gruczoł, rozwija się gorączka. W początkowej fazie choroby nasilony wyrzut T3 i T4 do krwi prowadzi do objawów nadczynności tarczycy.

W

późniejszym

okresie

czasu,

z

powodu

znacznego

zmniejszenia zmagazynowanych zasobów hormonów tarczycy, rozwija się przejściowa niedoczynność tego gruczołu. Przewlekłe stany zapalne tarczycy. Zapalenie typu Hashimoto Zaburzenie

to

zaliczamy

do

stanów

zapalnych

tarczycy

powstających na podłożu autoimmunizacyjnym. Istotą choroby jest wytwarzanie swoistych przeciwciał skierowanych przeciwko antygenom 54

tarczycy [tyreoglobulina (Tg), peroksydaza tarczycowa (TPO), receptor dla TSH]. Gruczoł tarczowy jest początkowo symetrycznie powiększony, spoisty, o żółtawej barwie. Mikroskopowo stwierdza się obecność nacieków limfocytarnych oraz plazmatycznych. Pęcherzyki tarczycy ulegają stopniowo zanikowi, zdolność tarczycy do syntezy hormonów staje się coraz bardziej upośledzona. W przypadkach nieleczonych rozwija się ciężka postać niedoczynności tarczycy. Wole Riedla Jest to rzadko spotykana dysfunkcja tarczycy o nieznanej etiologii. Rozwój choroby jest długoletni i polega na pojawianiu się zmian włóknistych z wytwarzaniem zrostów pomiędzy gruczołem tarczowym a okolicznymi tkankami (stąd inna nazwa - wole włókniste); dochodzi do zaburzeń przepływu krwi w gruczole.

Wydzielanie

hormonów tarczycowych stopniowo się obniża aż do wystąpienia hipotyreozy. Nowotwory tarczycy Nowotwory tarczycy mogą mieć charakter łagodny lub złośliwy. Przyjmuje się, że u podłoża rozwoju tych nowotworów leżą zaburzenia genowe (mutacje). Czynnikami sprzyjającymi są te wszystkie stany, w których dochodzi do nasilonej proliferacji komórek pęcherzykowych lub

komórek

okołopęcherzykowych

i zapoczątkowania

kancerogenezy. Klasyfikacja nowotworów tarczycy: 1. nowotwory o małym stopniu złośliwości a) rak brodawkowaty b) rak pęcherzykowy mało inwazyjny 2. nowotwory o średnim stopniu złośliwości a) rak pęcherzykowy wysoce inwazyjny 55

procesów

b) rak rdzeni asty c) chłoniak złośliwy 3. nowotwory o dużym stopniu złośliwości a) rak niezróżnicowany b) mięsak naczyniowy.

REGULACJA GOSPODARKI WAPNIOWO-FOSFORANOWEJ I JEJ ZABURZENIA Gospodarka

wapniowo-fosforanowa

podlega

regulacji

hormonalnej z udziałem parathormonu, kalcytoniny oraz czynnego metabolitu witaminy D3, którym jest 1,25-dihydroksycholekalcyferol (kalcitriol). Wyznacznikami homeostazy w zakresie gospodarki jonami Ca2+ i PO43" są prawidłowe poziomy tych jonów we krwi: wapnia w zakresie 2,20-2,60 mmoł/1, fosforanów nieorganicznych - 1,0-1,5 mmol/1. Rola parathormonu

(PTH)

Parathormon jest hormonem peptydowym przytarczyc zbudowanym z 84 aminokwasów, wydzielanym w odpowiedzi na niskie stężenie jonów Ca2+ w surowicy. Jego występowanie stwierdzono również w tkance mózgowej i grasicy. Receptory dla PTH zlokalizowano w osteoblastach i komórkach zrębu szpiku. PTH wiążąc się z białkowym receptorem błonowym uruchamia typową reakcję kaskadową związaną z aktywacją cyklazy adenyłanowej i cAMP. Wyróżnia się dwa typy receptorów dla PTH. Pierwszy typ receptora, określany jako PTH-R, reaguje tylko na PTH, drugi zaś - PTH-PTHrP-R, wiąże się zarówno z PTH, jak i peptydem PTH-podobnym (PTHrP).

56

PTH przywraca prawidłowe

stężenie wapnia

zjonizowanego

w płynie pozakomórkowym działając bezpośrednio na kości i nerki oraz pośrednio na błonę śluzową jelit (poprzez wpływ kalcitriolu). PTH: • zmniejsza wydalanie wapnia przez nerki, czyli obniża klirens nerkowy tego jonu; nasila wchłanianie Ca2+ w jelitach pobudzając syntezę kalcitriolu w nerkach (działanie pośrednie PTH); • hamuje resorpcję zwrotną fosforanów w kanalikach bliższych nerki, powodując zwiększone ich wydalanie z moczem (zwiększa nerkowy klirens fosforanowy - usuwa ich nadmiar z ECF); • nasila osteolizę kości, oddziaływując na jej część

organiczną

i nieorganiczną; uwolnione jony Ca2+ a także fosforany dostają się do przestrzeni pozakomórkowej. Końcowym rezultatem działania PTH jest wzrost kalcemii i spadek fosfatemii. Wpływ PTH na tkankę kostną jest procesem złożonym. Może on hamować lub nasilać proces kościotworzenia. Badania in vitro oraz in vivo dostarczyły różnych informacji w tym zakresie. Podczas inkubacji osteoblastów w medium zawierającym PTH stwierdzano zahamowanie syntezy kolagenu typu 1, natomiast wzrost aktywności kolagenazy. Obserwowano ponadto zahamowanie procesu różnicowania się komórek prekursorowych w osteoblasty. Z kolei, podawanie niskich dawek PTH, w krótkim czasie, prowadziło do efektu anabolicznego na tkankę kostną (zwiększenie masy kości oraz wzrost wytrzymałości mechanicznej; hamowanie apoptozy osteoblastów). W związku z tym, stawia się hipotezę, że działanie PTH na kości jest dwufazowe: w fazie wstępnej PTH działa na osteoblasty bezpośrednio i nasila proces kościotworzenia, a następnie, działając pośrednio, pobudza resorpcję tkanki kostnej. Zidentyfikowano także peptyd podobny do PTH (PTH-related Protein: PTHrP). Białko to odgrywa ważną rolę w regulacji rozwoju 57

embrionalnego tkanki szkieletowej. Występuje w tkance szkieletowej, mózgu,

płucach,

nerkach,

sercu, mięśniach

gładkich,

gruczołach

dokrewnych. Wpływa na transport jonów Ca2+ przez błony komórkowe, reguluje proliferację i różnicowanie się komórek. Kalcitriol (hormon D) -

1,25-dihydroksycholekalcyferol

Kalcitriol indukuje w jelitach syntezę mRNA kodującego białko wiążące

wapń

(CBP

-

calcium

binding

protein).

Zwiększenie

wchłaniania wapnia w jelitach podwyższa jego stężenie w osoczu krwi. Kalcitriol

zwiększa

wchłanianie

zwrotne

wapnia

i

fosforanów

w kanalikach bliższych nerki. W kościach kalcitriol uwalnia jony Ca2" i P0 4 3". Receptor

kalcitriolowy

należy

do

rodziny

receptorów

steroidowych. Wiąże się on z chromatyną jądrową, co sugeruje, że kalcitriol pobudza proces transkrypcji genowej oraz powstawanie swoistego mRNA. Kalcytonina (CT) Podstawową

rolą

kalcytoniny

jest

regulacja

homeostazy

wapniowo-fosforanowej, z uwagi na fakt, że jej wydzielanie jest regulowane stężeniem wapnia we krwi. Sekrecja kalcytoniny jest bardziej nasilona u mężczyzn niż u kobiet (wyjątkiem jest okres ciąży i laktacji) oraz

spada

wraz z wiekiem.

Znaczące

zmniejszenie

wydzielania kalcytoniny u kobiet w okresie pomenopauzalnym może być przyczyną osteoporozy. Katabolizm kalcytoniny zachodzi w nerkach i wątrobie. Hormon ten, zbudowany z 32 aminokwasów, jest produkowany w komórkach okolopęcherzykowych (komórki C) tarczycy. Metodami immunohistochemicznymi w

tarczycy,

obecność

przytarczycach,

kalcytoniny

komórkach

stwierdzono trzustki,

także

przewodu

pokarmowego, nadnerczy, płuc, jąder, jajników, przysadki i podwzgórza. 58

Duże ilości kalcytoniny produkują komórki raka rdzeniastego gruczołu tarczowego. Kalcytonina zmniejsza w surowicy stężenie jonów wapniowych oraz fosforanowych ponieważ przyczynia

się do ich

odkładania

w kościach wskutek zahamowania procesu resorpcji tkanki kostnej, zależnego od osteoklastów. Zwiększa też wydalanie z moczem wapnia i fosforanów, przyczyniając się do normokalcemii i normofosfatemii. Receptory błonowe dla kalcytoniny zidentyfikowano w osteoklastach, monocytach, makrofagach i limfocytach. W mechanizmie pobudzenia tych receptorów zaangażowany jest cAMP lub jony Ca . Badania in vitro oraz in vivo, z zastosowaniem kalcytoniny łososiowej (o mechanizmie działania identycznym z kalcytoniną ludzką) wskazują na jej pobudzający wpływ na osteoblasty. Aktywuje ona proliferację i

osteoblastów,

antyhistaminową,

nadciśnieniowe,

ma

wykazuje działanie

analgetyczne,

aktywność

przeciwzapalną

przeciwwstrząsowe,

ułatwia

wchłanianie

przeciwglukozy.

W przewodzie pokarmowym ogranicza wydzielanie soku żołądkowego i trzustkowego, zwiększa wydalanie wody, sodu, potasu i chlorków. Obecność kalcytoniny oraz jej receptorów w OUN przemawia za jej funkcjami neuromodulującymi. Z uwagi na szerokie spektrum działania kalcytonina miała różne zastosowania

farmakologiczne,

obecnie

jest

wykorzystywana

w profilaktyce i leczeniu osteoporozy, zarówno pomenopauzalnej, jak i starczej. Niedoczyn n ość przy tarczyc Przyczyną najczęściej spotykaną jest usunięcie

przytarczyc

w przypadku tyreoidektomii (niedoczynność jatrogenna). Wyróżnia się także postać samoistną niedoczynności (uwarunkowania wrodzone) oraz

59

postać nabytą (m.in. urazy, stany zapalne, wylewy, bądź destrukcja nowotworowa). Brak

parathormonu

hiperfosfatemii.

Rozwija

się

jest

przyczyną

również

hipokalcemii

zasadowica

oraz

metaboliczna

w następstwie zwiększonego wchłaniania wodorowęglanów w nerkach. W

stanie

alkalizacji

płynów

ustrojowych

zmniejsza

się

pula

zjonizowanego wapnia, co wyzwala napady tężyczki. Przejawia się ona skurczami

tonicznymi

mięśni

szkieletowych

kończyn,

twarzy

(szczękościsk - „uśmiech sardoniczny"), czy też klatki piersiowej. Podstawą skurczów mięśniowych są zaburzenia jonowe na poziomie komórkowym. W warunkach prawidłowych jony wapnia konkurują z jonami

sodu przy wnikaniu

do wnętrza komórek.

W przypadku hipokalcemii wzrasta przepuszczalność błony komórkowej dla sodu. Jony sodowe bez przeszkód napływają do komórek powodując obniżenie progu pobudliwości komórek. Aktualny potencjał krytyczny przybliża się do wartości potencjału spoczynkowego - zatem bodziec, który w warunkach prawidłowych byłby bodźcem podprogowym, wyzwala wzbudzenie potencjału czynnościowego. Gdy niedobór Ca2+ jest znaczny, próg pobudliwości (tj. potencjał krytyczny) staje się równy potencjałowi spoczynkowemu w komórkach nerwowych i mięśniowych - pojawiają się spontanicznie wyzwalane potencjały czynnościowe. Stan hiperfosfatemii oraz alkalizacja płynów ustrojowych sprzyja wytrącaniu złogów wapniowo-fosforanowych w tkankach miękkich; pogłębia to istniejącą hipokalcemię. Rzekoma niedoczynność przy tarczyc Podstawą

zaburzenia

jest

areaktywność

(niewrażliwość)

receptorów PTH, uwarunkowana najczęściej defektem genetycznym, co skutkuje hipokalcemią oraz wtórnie zwiększonym wydzielaniem PTH. 60

I-rzędów a nadczynność przytarczyc (postać pierwotna) Głównymi przyczynami nadczynności przytarczyc są gruczolak lub rozrost komórek głównych przytarczyc bądź ektopowe wydzielanie PTH. Dochodzi

do

zaburzeń

elektrolitowych

o

charakterze

hiperkalcemii, hiperkalciurii, hipofosfatemii, hiperfosfaturii. Obraz kliniczny jest różnorodny i może manifestować się następującymi rodzajami zaburzeń: •

zanik i

kostny

śródkostna

o typie -

osteoporozy,

powstawanie

resorpcja

torbieli

podokostnowa

kostnych

(choroba

Recklinghausena, czyli zwłókniające zapalenie kości). Kości stają się kruche i łamliwe, podatne na urazy, •

kamica

nerkowa.

Złogi

wapnia

odkładają

się

w

cewkach

nerkowych, co prowadzi do ich zwyrodnienia, •

moczówka prosta nefrogenna oporna na wazopresynę - poliuria i następcza

polidypsja.

Mechanizm

wielomoczu

związany jest

z zahamowaniem, przez wysokie stężenie jonów wapnia, układu cyklazy adenylanowej i cAMP swoistego dla AVP w cewkach zbiorczych

nefronu.

Ca2+

Wzrost

aktywuje

fosfodiesterazy

rozkładające cAMP do 5'AMP co powoduje brak resorpcji zwrotnej wody w kanalikach dystalnych i cewkach zbiorczych nefronu. II-rzędowa nadczynność przytarczyc (postać wtórna) Zaliczane są tutaj wszystkie stany chorobowe przebiegające z hipokalcemią, wyzwalającą w następstwie nasilenie sekrecji PTH. Wśród najczęstszych przyczyn wymienia się: • ostrą i przewlekłą niewydolność nerek (zwłaszcza stan osteodystrofii nerkowej); zabieg transplantacji nerki powoduje zanik objawów chorobowych w wyniku wznowienia produkcji l,25(OH)2D3 i wzrostu wydalania fosforanów, 61

• zespoły upośledzonego wchłaniania wapnia (krzywica, osteomalacja, niedobory witaminy D), • osteodystrofię wątrobową, • rzekomą niedoczynność przytarczyc, • raka rdzeniastego tarczycy (nadprodukcja kalcytoniny), • stan hipomagnezemii, • okres ciąży i laktacji. III-rzędo>va nadczynność przytarczyc Rozwija

się

najczęściej

nadczynności

przytarczyc

nadmiernym

wydzielaniem

jako

następstwo

i charakteryzuje PTH

przez

się

II-rzędowej

niekontrolowanym

przytarczyce,

pomimo

doprowadzenia do stanu normokalcemii.

RDZEŃ NADNERCZY Komórki rdzenia nadnerczy zaliczane są do grupy komórek chromochłonnych, na których kończą się zakończenia przedzwojowych nerwów współczulnych. W rdzeniu nadnerczy syntetyzowane są przede wszystkim katecholaminy tj. adrenalina (A) i noradrenalina (NA) na drodze

przekształceń

dopaminy.

Wydzielane

enzymatycznych są

również

tyrozyny

peptydy

oraz

opioidowe,

pośrednio których

przedstawicielem jest peptyd E, wykazujący działanie enkefaliny metioninowej. W rdzeniu nadnerczy stwierdzono także obecność adrenomedulliny - peptydu o działaniu wazodylatacyjnym (poprzez efekt związany z tlenkiem azotu) i hipotensyjnym. Aminy

katecholowe

wywierają

różnokierunkowe

działania

ustrojowe; do najważniejszych należy wpływ na układ

sercowo-

naczyniowy oraz efekty metaboliczne (Tabela 2).

62

Tabela 2

Najważniejsze kierunki działania adrenaliny i noradrenaliny

Serce

• •

Naczynia

• •

•

• Glikemia •

Adrenalina zwiększa siłę i częstość skurczów serca poprzez oddziaływanie na receptory beta]; noradrenalina działa słabiej na mięsień sercowy Obie katecholaminy nasilają pobudliwość mięśnia sercowego

NA kurczy wszystkie naczynia (efekt alfa adrenergiczny) poza naczyniami wieńcowymi; A rozszerza naczynia krwionośne w mięśniach szkieletowych i wątrobie (receptory beta 2 adrenergiczne) A kurczy naczynia skórne i nerkowe

A silniej, NA słabiej - pobudzają glikogenolizę za pośrednictwem receptorów beta-adrenergicznych ("0 cAMP) oraz alfa-adrenergicznych (D Ca2+) A i NA hamują uwalnianie insuliny i glukagonu (receptory alfa-adrenergiczne) lub podwyższają wydzielanie tych hormonów (receptory betaadrenergiczne).

Zwiększenie wydzielania hormonów rdzenia nadnerczy Guz chromochłonny (phaeochromocytoma) Jest to nowotwór, wywodzący się z rdzenia nadnerczy lub z tkanki chromochłonnej pozanadnerczowej, który jest hormonalnie czynny, wydziela bowiem do krwi katecholaminy tj. noradrenalinę, adrenalinę, dopaminę oraz pewne ilości opioidów. Guz ten może wydzielać także inne polipeptydy jak: kortykotropinę, somatostatynę, 63

kalcytoninę, enkefaliny, endorfiny, cholecystokininę i gastrynę. Choroba pojawia się zazwyczaj między 20 a 50 rokiem życia, może występować także u dzieci. Około 10% tych guzów ma charakter złośliwy. Obraz

chorobowy

charakteryzują:

nadciśnienie

tętnicze

napadowe lub utrwalone (wartość ciśnienia skurczowego może osiągać wartości do 200-300 mm Hg), tachykardia, bóle kończyn, mroczki przed oczami, duszność, drżenie i niepokój, bladość powłok, zlewne poty, bóle głowy, nudności, wymioty i biegunki, sinica obwodowa, rozszerzenie źrenic, zaburzenia widzenia, wzrost przemiany materii, hiperglikemia z glukozurią, hiperlipoliza. W ciężkich przypadkach może dojść do niewydolności krążenia z obrzękiem płuc i zapaścią. Mogą pojawić się zaburzenia rytmu serca.

KORA NADNERCZY Trójwarstwowa kora nadnerczy wydziela trzy grupy hormonów steroidowych: [aldosteron,

mineralokortykosteroidy

w

11-dezoksykortykosteron (DOC)],

warstwie

kłębkowatej

glikokortykosteroidy

w warstwie pasmowatej (kortyzol, kortykosteron) oraz androgeny nadnerczowe w warstwie siatkowatej [dehydroepiandrosteron (DHEA), androstendion]. Wydzielanie hormonów kory nadnerczy jest regulowane przez podwzgórze (kortykoliberyna) i przysadkę (ACTH) głównie w zakresie sekrecji glikokortykosteroidów. Odpowiednie powiązania regulacyjne przedstawia Rys. 8.

64

Rys. 8. Układ podwzgórzowo - przysadkowo - nadnerczowy

Mineralokortykosteroidy Wydzielanie aldosteronu do krwi stanowi element ukiadu r-a-a (renina - angiotensyna II - aldosteron). Enzym renina wytwarzany jest w aparacie przykłębuszkowym nerek w odpowiedzi na szereg bodźców, z których najważniejszymi są obniżenie ciśnienia hemodynamicznego krwi oraz stan hiponatremii. Renina katalizuje przejście nieaktywnej frakcji osoczowej angiotensynogenu do angiotensyny I (Ang I), która pod wpływem konwertazy angiotensynowej (ACE) ulega przekształceniu do angiotensyny II (Ang II). Ang II wykazuje silny presyjny wpływ na naczynia krwionośne oraz bezpośrednio pobudza warstwę kłębkowatą

65

kory nadnerczy do syntezy i uwalniania aldosteronu. Nadmiar Ang II i aldosteronu hamują dalsze uwalnianie reniny do krwi. W

układzie

r-a-a

uwzględnia

się

ponadto

rolę

enzymu

osoczowego - kalikreiny, kinin, a także frakcji prostaglandyn PGI2 oraz PGE 2 , jako

czynników nasilających aktywność

reninową osocza.

Wzajemne zależności przedstawiono na schemacie 4. Aldosteron wpływa na dystalne kanaliki nerkowe nasilając procesy resorpcji zwrotnej jonów sodu (dotyczy to około 14,5% sodu przefiltrowanego w kłębuszkach nerkowych) oraz jednocześnie sekrecji jonów potasu, które trafiają do moczu razem z jonami wodorowymi. Występuje wówczas tendencja do zatrzymywania wody w ustroju, co uzupełnia niedobory płynów w przestrzeni zewnątrzkomórkowej oraz normalizuje parametry ciśnieniowe w obszarze naczyniowym. Schemat 4: Układ renina - angiotensyna - aldosteron

Szereg czynników reguluje wydzielanie reniny oraz na drodze pośredniej aldosteronu. Do czynników zwiększających sekrecję reniny zalicza się: pionową postawę ciała, stan hiponatremii, hipowolemię

66

(krwotok, wymioty, biegunka, nadmierna diureza, obfite poty), obniżenie ciśnienia

tętniczego,

angiotensyny

II,

ACTH,

adrenalinę,

hiperpotasemię,

noradrenalinę,

hipoksję.

Wśród

inhibitory czynników

ograniczających uwalnianie reniny wymienia się: poziomą postawę ciała, nadmierną podaż sodu, hiperwolemię (podaż nadmiernych ilości krwi,

osocza,

ciśnienia

koloidowych

tętniczego,

roztworów

wazopresynę,

krwiozastępczych), ANG

II,

wzrost

aldosteron,

glikokortykosteroidy, niedobór potasu i magnezu, przedsionkowy peptyd natriuretyczny. Zaburzenia wydzielania aldosteronu Hiperaldosteronizm pierwotny (zespól Conna) Przyczyną pierwotnego hiperaldosteronizmu jest najczęściej gruczolak kory nadnercza wydzielający aldosteron lub obustronny rozrost kory nadnercza (tzw. rzekomo pierwotny aldosteronizm). Do objawów klinicznych zespołu Conna zaliczamy nadciśnienie tętnicze, bóle głowy, osłabienie siły mięśni, kurcze mięśni, wzmożone pragnienie, wielomocz, zmniejszenie stężenia potasu we krwi, objawy tężyczkowe towarzyszące alkalizacji płynów ustrojowych, umiarkowane podwyższenie stężenia sodu oraz osłabioną aktywność reninową osocza (Schemat 5). Hiperaldosteronizm wtórny Terminem tym określa się stan, w którym nadmierne wydzielanie aldosteronu jest wynikiem nadmiernego pobudzenia kory nadnerczy przez układ r-a-a oraz inne czynniki pozanadnerczowe. Wśród przyczyn wymienia się: stany chorobowe przebiegające z

zaburzeniem

czynności

nerek

(zwężenie

tętnicy

nerkowej,

niedokrwienie nerek, zespół nerczycowy), zmniejszenie wypełnienia łożyska naczyniowego (niewydolność krążenia), zaburzenie katabolizmu aldosteronu

(marskość

wątroby), 67

nowotwory

wydzielające

reninę

(wywodzące się z aparatu przykłębuszkowego lub wytwarzające reninę ektopowo). Schemat 5: Skutki nadprodukcji aldosteronu

Glikokortykosteroidy Wydzielanie

glikokortykosteroidów

kontrolowane jest przez

ACTH (Rys. 8). Hormony te wywierają szereg, wymienionych poniżej, wielokierunkowych efektów wewnątrzustrojowych w zakresie różnych narządów i układów. • Wywierają znaczący wpływ na metabolizm węglowodanów: hamują wewnątrzkomórkowe spalanie glukozy, pobudzają glukoneogenezę i magazynowanie glukozy w postaci glikogenu, obniżają próg nerkowy dla glukozy, podwyższają glikemię,

68

Działają antyanabolicznie i katabolicznie na przemianę białkową, co skutkuje zanikiem i osłabieniem mięśni, rozstępami w skórze, kruchością naczyń krwionośnych, Na przemianę tłuszczową działają lipogenetycznie w obrębie twarzy i tułowia, natomiast lipolitycznie w kończynach, W kanalikach nerkowych wpływają na zatrzymywanie jonów sodu z jednoczesnym wydalaniem jonów potasu i wodoru; nadmiar glikokortykosteroidów prowadzi do alkalozy hipokalemicznej, Regulują przebieg procesów odpornościowych organizmu: działają immunosupresyjnie ponieważ hamują przebieg reakcji

antygen-

przeciwciało; hamują rozwój zapalenia, w tym marginację i migrację leukocytów, proces fagocytozy, a także proces gojenia ran (tworzenie ziarniny); obniżają przepuszczalność błon komórkowych ponieważ hamują depolimeryzację substancji podstawowej; hamują aktywność fosfolipazy A2,

czego

następstwem

jest

ograniczenie

syntezy

prostaglandyn i łeuktrienów z kwasu arachidonowego. Pobudzają erytrocytopoezę, co może prowadzić do czerwienicy i zagęszczenia krwi, Obniżają zawartość limfocytów we krwi (limfocytopenia) z powodu nasilonej limfocytołizy w narządach limfatycznych (grasica), Obniżają

liczbę

leukocytów

eozynochłonnych

(eozynopenia),

ponieważ przechodzą one do tkanek, Zmniejszają szybkość opadania krwinek czerwonych (przesuwają równowagę białkową krwi na korzyść albumin), Zwiększają krzepliwość krwi, Hamują wchłanianie wapnia z jelit, nasilają mobilizację wapnia z kości oraz jego wydalanie przez nerki, wykazują antagonizm w stosunku do wit. D 3 czego następstwem jest rozwój osteoporozy sterydowej,

69

• Działają silnie antymitotycznie (obniżają syntezę DNA), hamują odnowę hepatocytów i nabłonka błony śluzowej żołądka i jelit, powodują wzrost kwaśności soku żołądkowego, co leży u podstaw patogenezy rozwoju nadżerek i owrzodzenia błony śluzowej żołądka. Androgeny nadnerczowe Androgeny nadnerczowe są hormonami, które wywierają wpływ maskulinizujący, pobudzają anabolizm białek oraz wzrost organizmu. Głównym hormonem tej grupy jest dehydroepiandrosteron, wykazujący efekt anaboliczny w zakresie gospodarki białkowej oraz wpływ na rozwój

drugorzędowych

cech

płciowych

męskich.

Wydzielanie

nadnerczowych androgenów jest kontrolowane przez ACTH. Funkcje metaboliczne androgenów: •

zwiększają syntezę białek i zmniejszają ich rozpad, przez co przyspieszają wzrost,

•

powodują zrastanie się nasad z trzonami kości długich, co powoduje zatrzymanie wzrostu,

•

powodują umiarkowane zatrzymywanie w ustroju: sodu, potasu, wody, wapnia, siarczanów i fosforanów.

Zaburzenia czynności kory nadnerczy Niewydolność kory nadnerczy (choroba Addisona) Rozróżniamy niedoczynność pierwotną, zależną od uszkodzenia samego nadnercza i wtórną, zależną od wypadnięcia

czynności

kortykotropowej przysadki. Pierwotna niedoczynność kory nadnerczy W etiopatogenezie tej postaci choroby na plan pierwszy wysuwa się

pierwotny

zanik

kory

nadnerczy

spowodowany

procesami

autoagresji. Do innych przyczyn zaliczamy gruźlicę, kiłę, grzybicę, ziarnicę złośliwą, amyloidozę, AIDS, przerzuty nowotworowe, wylewy krwawe. 70

Cechami charakterystycznymi rozwiniętej postaci choroby są: męczliwość i słabość mięśni (adynamia), bóle mięśniowe, odwodnienie hipotoniczne, głód soli, chudnięcie, nudności, wymioty, zaparcia na przemian z biegunkami, hiponatriemia, hiperkaliemia, kwasica, niskie ciśnienie

tętnicze

krwi,

hipoglikemia,

spowolnienie,

ociężałość

umysłowa lub ostre psychozy. Najbardziej widocznym objawem są przebarwienia

występujące

na

skórze

i

błonach

śluzowych.

Hiperpigmentacja jest przejawem wzmożonego wydzielania ACTH i a-MSH jako elementów składowych POMC, w odpowiedzi na stan niedoboru kortyzolu. Wtórna niedoczynność kory nadnerczy Stan ten występuje przy niedoczynności

kortykotropowej

przysadki, zwykle w skojarzeniu z niedoborem innych hormonów przysadkowych

lub/i

niedostatecznym

wydzielaniu

CRH

przez

podwzgórze. Charakteryzuje się lżejszym przebiegiem od postaci pierwotnej, ponieważ mimo braku ACTH istnieje

tzw. podstawowe

wydzielanie kory nadnerczy (około 20% poziomu prawidłowego). Niedobór

ACTH w nieznacznym

stopniu upośledza

wydzielanie

aldosteronu. Zasadniczą różnicą między postacią pierwotną a wtórną jest zabarwienie skóry - w postaci pierwotnej ciemne z dużą ilością nierównomiernie rozłożonego barwnika, we wtórnej - wybitnie blade ze względu na zmniejszenie ilości barwnika w skórze. Nadczynność kory nadnerczy (hip er kortyzolemia) Zespól i choroba Cushinga Uwalnianie kortyzolu stanowi składową osi podwzgórze (efekt synergistyczny CRH z AVP) - przysadka (ACTH) - kora nadnerczy. Czynność tej osi wykazuje rytm dobowy z największym wydzielaniem ACTH i kortyzolu między godziną 7 a 9 rano oraz najniższym o północy. 71

Kortyzol jest związany we krwi z jego nośnikiem - globuliną wiążącą kortyzol (CBG); jedynie 20% krąży w postaci wolnej. Etiologia zespołu/choroby Cushinga jest złożona i została przedstawiona w Tabeli 3. Tabela 3. Etiologia choroby Cushinga

Przyczyny endogenne

ACTH-zależne (wtórna nadczynność kory nadnerczy) - Choroba Cushinga (postać podwzgórzowoprzysadkowa) - Zespół ektopowego wydzielania ACTH i/lub CRH ACTH-niezależne (pierwotna nadczynność kory nadnerczy) • Często występujące - Gruczolak nadnerczy - Rak nadnerczy • Mniej częste - Hiperplazja kory nadnerczy • Rzadkie - Zespół McCune-Albrighta

Przyczyny egzogenne

Przyczyny jatrogenne - Podawanie ACTH - Podawanie glikokortykosteroidów Zespół rzekomego Cushinga - Ciężka depresja - Alkoholizm - Otyłość

Przyczyny zależne od ACTH Postać

podwzgórzowo-przysadkowa

choroby

Cushinga

(wtórna

nadczynność kory nadnerczy) Przyczyną jest nadmierne wydzielanie CRH w podwzgórzu lub ACTH

przez

mikrogruczolak

wywodzący

72

się

z

komórek

kortykotropowych przysadki. Ta postać choroby Cushinga stanowi około 70-80% przyczyn zależnych od ACTH. Ektopowe wydzielanie ACTH Stanowi około 10-15% przypadków zachorowań na chorobę Cushinga i pojawia się 2 do 3 razy częściej u mężczyzn, niż u kobiet. Przyczyną jest najczęściej rak drobnokomórkowy (owsianokomórkowy) oskrzela,

rak

trzustki,

grasiczak,

rak

rdzeni asty

tarczycy,

guz

chromochłonny rdzenia nadnerczy. Ektopowe wydzielanie CRH Jest

to rzadka postać choroby

uwarunkowana najczęściej

nowotworem złośliwym oskrzeli. Przyczyny A CTH-niezależne Nowotwory kory nadnerczy Około 15-20% wszystkich przypadków zespołu Cushinga jest uwarunkowanych gruczolakami lub nowotworami złośliwymi

kory

nadnerczy. Guzy te dwukrotnie częściej występują u kobiet. Guzy złośliwe są zazwyczaj duże (>6 cm) i przyczyniają się do powstania klinicznych objawów nadmiaru glikokortykosteroidów i androgenów. Hiperplazja kory nadnerczy W

nadnerczach

pigmentowane przeciwciała

guzki,

pojawiają się których

liczne,

małe

oraz

wysoce

rozwój pobudzają prawdopodobnie

stymulujące rozrost kory nadnerczy.

Około

połowa

przypadków ma uwarunkowania dziedziczne. Zespól McCune-Albrighta Zespół

ten

charakteryzuje

się

dysplazją włóknistą

pigmentacją skórną oraz licznymi endokrynopatiami;

kości,

autonomiczna

nadczynność nadnerczowa przejawia się objawami zespołu Cushinga.

73

Zespół rzekomego Cushinga Około 80% pacjentów z ciężką depresją wykazuje nieprawidłową regulację

wydzielania

kortyzolu,

która jak

się

przyjmuje, jest

uwarunkowana nadmierną produkcją CRH w podwzgórzu. Te zaburzenia hormonalne zazwyczaj pojawiają się podczas remisji depresji. Wykazano także, że chroniczna choroba alkoholowa może być czynnikiem wyzwalającym wystąpienie zespołu rzekomego Cushinga. W tym przypadku mechanizmami, leżącymi u podstaw zaburzeń, jest wzrost sekrecji

CRH

lub osłabiony metabolizm

kortyzolu w

wątrobie.

Zaburzenia hormonalne ustępują szybko w okresie abstynencji. Objawy kliniczne zespołu/choroby Cushinga Obraz chorobowy jest bardzo charakterystyczny, typowe są zmiany

sylwetki/wyglądu

chorego

pozwalające

na

szybkie

zdiagnozowanie tej choroby: nadmierne zaokrąglona twarz (twarz księżycowata - moon face), zaczerwieniona z objawami trądziku, ® wzrost masy ciała (do 100 kg), otyłość centralna (obejmująca tułów, kark i twarz), szczupłe kończyny; tzw. cushingoidalny typ budowy, O skóra jest cienka, zaczerwieniona; na brzuchu, ramionach, udach, pośladkach występują czerwono-fioletowe rozstępy; widoczne są sieci

poszerzonych

naczyń

włosowatych,

drobne

wybroczyny

podskórne, u kobiet charakterystyczne są cechy postępującej wirylizacji, łojotok, wypadanie włosów. Do pozostałych objawów hyperkortyzolemii należą: & nadciśnienie tętnicze, częste bóle głowy, •

ogólne osłabienie, zaniki mięśniowe, nietolerancja

glukozy,

hiperglikemia,

polidypsja, poliuria, 74

cukrzyca

sterydowa,

O zanik popędu płciowego, zanik potencji u mężczyzn, u kobiet miesiączkowanie nieregularne lub brak miesiączek, •

bóle kostne, osteoporoza, złamania patologiczne,

•

zaburzenia

psychiczne

o

charakterze

depresji

lub

euforii,

bezsenność, drażliwość, •

nadmierna pigmentacja skóry widoczna w przypadku nadprodukcji ACTH. DYSFUNKCJE GONAD

Gonada męska (jądro) Głównym

zadaniem

jąder

u

mężczyzn

jest

wytwarzanie

plemników w procesie spermio- i spermatogenezy oraz produkcja męskich hormonów płciowych - androgenów, warunkujących rozwój IIgo i III-rzędowych cech płciowych. Proces

spermatogenezy

zachodzi

w

komórkach

Sertolego

tworzących wnętrze kanalików jądra. W komórkach tych, w procesie wieloetapowym, pośrednich,

ze

spermatogonii

spermatogonii

poprzez

etap

typu B, spermatocytów

spermatogonii I rzędu

oraz

haploidalnych spermatyd powstaje plemnik. Proces powstawania plemników podlega regulacji hormonalnej. Najważniejszym

hormonem

jest

follitropina,

która

wiążąc

się

z receptorami kanalików jądra pobudza proces spermatogenezy. Przed okresem dojrzewania FSH ułatwia przekształcanie testosteronu do estrogenów. Istotną rolę pełnią również estradiol i trijodotyronina, które aktywują proces spermatogenezy w okresie dojrzewania. Jądro pełni również funkcje wewnątrzwydzielnicze wydzielając w komórkach Leydiga - testosteron, dihydrotestosteron, androstendion oraz w komórkach Sertolego - estradiol. Testosteron ulega częściowej przemianie do dihydrotestosteronu i estradiolu w skórze, mózgu,

75

gruczole krokowym, tkance tłuszczowej i kostnej, w kanalikach jądra i w komórkach Leydiga. Zaburzenia czynności gonady męskiej Zaburzenia

funkcji

plemnikotwórczej hipogonadyzmu.

oraz Przyczyny

jąder

w

wydzielniczej tego

zakresie określa

zaburzenia

ich

czynności

się

można

mianem przedstawić

w postaci następującej klasyfikacji. I.

Hipogonadyzm pierwotny (jądrowy, hipergonadotropowy) 1.

Postać wrodzona

• wrodzony brak jąder (anorchia) • zespól Klinefeltera • niewrażliwość komórek Leydiga na gonadotropiny • wrodzone defekty biosyntezy testosteronu. 2.

Postać nabyta

•

kastracja przedpokwitaniowa (np. pourazowa)

•

stany zapalne jąder

•

uszkodzenie jąder przez przegrzanie, promienie Rtg, środki chemioterapeutyczne, leki, urazy

•

nowotwory jąder

•

przyczyny

pozagonadalne

(marskość

wątroby,

przewlekła

mocznica, cukrzyca, hiperprolaktynemia) II.

Hipogonadyzm wtórny (hipogonadotropowy) 1.

Postać wrodzona

• niedobór gonadoliberyny i/lub gonadotropin • izolowany niedobór LH (zespól Pasqualiniego) • hipogonadyzm z zaburzeniami węchu (zespół Kallmanna) • wrodzony niedobór gonadotropin i ACTH (zespół Maddocka) • zespól Babińskiego-Fróhlicha 2.

Postać nabyta 76

• nowotwory podwzgórza i przysadki • niedoczynność przysadki (choroba Glińskiego-Simmondsa) • pourazowa dysfunkcja podwzgórzowo-przysadkowa • starzenie się organizmu, procesy miażdżycowe • hipogonadyzm jatrogenny: alkoholizm, narkomania. Wybrane przykłady dysfunkcji gonady męskiej Zespół Klinefeltera Jest

to

zaburzenie

uwarunkowane

nadmierną

ilością

chromosomów X (zazwyczaj kariotyp 47 XXY; możliwe są także kariotypy 48 XXXY, 49 XXXXY, 48 XXYY). W części przypadków stwierdza się dodatni typ chromatyny płciowej. W obrazie klinicznym charakterystyczna jest eunuchoidalna budowa ciała, ginekomastia, długie kończyny, małe jądra z cechami zeszkliwienia kanalików jądrowych, niepłodność, brak pigmentacji, skąpe owłosienie. Wydzielanie LH i FSH jest nasilone. Zaburzenia rozwoju umysłowego zazwyczaj towarzyszą 3 lub więcej chromosomom X. Izolowany niedobór LH Skąpe owłosienie łonowe, małe wymiary narządów płciowych, obniżenie libido, oligozoospermia. Zespół Kallmanna Oznaki braku zmysłu węchu (anosmia) z powodu zaburzeń rozwoju węchomózgowia, niekiedy ślepota, eunuchoidalna budowa ciała, występowanie rodzinne. Zespół Maddocka Podstawą

tego

zaburzenia

jest

równoczesny

niedobór

gonadotropin oraz hormonu adrenokortykotropowego, z następowym obniżeniem poziomu kortyzolu we krwi.

77

Gonada żeńska (jajnik) Czynność jajnika podlega regulacji hormonalnej ze strony podwzgórza oraz przysadki w zakresie wydzielania gonadoliberyny oraz hormonów gonadotropowych (LH i FSH). Najbardziej charakterystyczną cechą jest odpowiednia częstotliwość pulsacji wydzielania GnRH. Między gonadotropinami

a GnRH istnieje krótka pętla sprzężeń

zwrotnych, natomiast między hormonami jajnikowymi (estrogeny) a LH i FSH występuje długa pętla sprzężenia zwrotnego. Efektem takiego sprzężenia jest hamowanie wydzielania gonadotropin przez cały okres cyklu menstruacyjnego, poza fazą owulacyjną. W tym okresie dochodzi do wzrostu wydzielania tych hormonów, głównie LH, ponieważ wzajemne powiązanie między 17/3-estradiolem a LH zmienia charakter na dodatnie. Wydzielane w jajnikach inhibiny hamują sekrecję FSH z przysadki. FSH reguluje szereg procesów zachodzących w pęcherzykach jajnikowych: pobudza wzrost komórek ziarnistych, wzrost pęcherzyków i wypełnianie się ich płynem, aktywuje aromatazę (wpływającą na przekształcanie

się

androgenów

do

estrogenów).

Synergistyczne

działanie FSH i 17/3-estradiolu warunkuje powstawanie i czułość receptorów dla LH. Lutropina wpływa na powstawanie androgenów, a także progesteronu i 17-hydroksyprogesteronu, które to hormony pobudzają wzrost pęcherzyków (niskie stężenie androgenów), bądź są przyczyną ich atrezji (przy nadmiernym stężeniu androgenów). Kierunki działania estrogenów Efekty działania estrogenów, lokalne (na poziomie jajników) oraz ogólnoustrojowe, przedstawiono na schemacie 6.

78

Schemat 6. Kierunki działania estrogenów

Kierunki działania progesteronu Progesteron,

łącznie

ze

swoim

prekursorem

progesteronem, zaliczany jest do grupy gestagenów.

79

17-hydroksyWydzielanie

progesteronu do krwi wzrasta znacząco w okresie przedowulacyjnym i osiąga maksymalny poziom w fazie lutealnej. Schemat 7. Kierunki działania progesteronu

Zaburzenia czynności jajników Dysfunkcje jajników przedstawić można w postaci poniższej klasyfikacji: I. Hipogonadyzm (niedoczynność jajników) A. Pierwotny (hipogonadyzm hipergonadotropowy) 80

1. Wrodzony • zespół Turnera • czysta dysgenezja gonad • zespół hipoplastycznych jajników • wrodzone defekty biosyntezy estrogenów 2. Nabyty • zespół po kastracji • zniszczenie jajników przez procesy zapalne,

nowotworowe,

promienie X • zespół przedwczesnego wygaśnięcia czynności jajników • hiperprolaktynemia B. Wtórny (hipogonadyzm hipogonadotropowy) 1. Wrodzony • niedobór GnRH • zespól upośledzonego wydzielania gonadotropin przysadkowych 2. Nabyty • pierwotne nowotwory podwzgórza lub przysadki • nowotwory przerzutowe podwzgórza łub przysadki • stany zapalne przysadki • zespół Sheehana, choroba Glińskiego-Simmondsa • urazy podwzgórza lub przysadki • ciężkie choroby ogólnoustrojowe • jadłowstręt psychiczny II. Nadczynność hormonalna jajników (guzy wydzielające estrogeny lub androgeny) Wybrane przykłady dysfunkcji gonady żeńskiej Zespół Turnera Dla tego zaburzenia, zaliczanego do zespołu dysgenezji gonad, charakterystyczne jest występowanie nieprawidłowego dla płci żeńskiej 81

kariotypu 45X (około 50-70% przypadków) lub tzw. mozaicyzmu kariotyp 45X/46XX, 45X/46XY. Objawy kliniczne: niski wzrost, płetwistość szyi, wysklepiona klatka piersiowa, koślawość łokci, niedorozwój gruczołów sutkowych, szczątkowe jajniki, macica płodowa, pierwotny brak

miesiączki,

niedorozwinięte zewnętrzne narządy płciowe. Czysta dysgenezja gonad (z kańotypem 46XXlub 46XY) Dziedziczenie recesywne związane z chromosomem X. Cechami charakterystycznymi są: eunuchoidalny typ budowy ciała, brak zaburzeń wzrostu, narządy płciowe wewnętrzne i zewnętrzne słabo rozwinięte, pierwotny brak miesiączki. Podstawą zaburzeń jest zniszczenie gonad w okresie rozwoju płodowego. W przypadku kariotypu 46XY występuje tendencja do rozwoju nowotworów złośliwych wywodzących się z dysgenetycznej gonady.

CUKRZYCA (DIABETES MELLITUS) PATOGENEZA, OBJAWY, NASTĘPSTWA Cukrzyca jest przewlekłą chorobą o podłożu metabolicznym charakteryzującą się podwyższonym poziomem glukozy we krwi. Następstwa cukrzycy dla funkcjonowania ustroju są zazwyczaj bardzo obciążające. Ostre powikłania cukrzycy (kwasica ketonowa, śpiączka) charakteryzują

obecnie

niewielki

odsetek

chorych

prawidłowo

leczonych, z monitorowanym przebiegiem choroby. Natomiast poważne następstwa zaburzeń funkcjonowania wielu narządów

(retinopatia,

niewydolność nerek, choroba wieńcowa, zmiany miażdżycowe tętnic mózgu, kończyn dolnych), ujawniające się w miarę trwania choroby, są przyczyną kalectwa i przedwczesnej śmierci.

82

Poniższy schemat (Nr 8) przedstawia zarysy

metabolizmu

glukozy (głównego substratu energetycznego dla komórek i tkanek) w ustroju. Schemat 8. Wytwarzanie i zużycie glukozy w warunkach podstawowych

Losy glukozy w ustroju podlegają regulacji hormonalnej, w której zaangażowane są przede wszystkim hormony wydzielane przez różne grupy

komórek

wysp

Langerhansa

w

trzustce.

W

wyspach

trzustkowych wyróżnia się 4 rodzaje komórek: A, B, D i PP (F). Komórki A (a), stanowiące 20% masy trzustki, produkują glukagon,

83

który powoduje wzrost glikemii, nasilenie wydzielania hormonu wzrostu, insuliny oraz somatostatyny trzustkowej. Działa dodatnio ino- oraz chronotropowo.

W komórkach B (/3) -

70-80% masy trzustki,

produkowana jest insulina oraz trzustkowy polipeptyd C (5-10% aktywności insuliny). Komórki D (3-5% masy trzustki) wydzielają somatostatynę hamującą wydzielanie gastryny, insuliny, glukagonu, sekretyny i hormonów tarczycy. Nieliczne komórki F (około 1% masy trzustki) są miejscem wydzielania trzustkowego polipeptydu C. Biosynteza insuliny Proces biosyntezy insuliny kontroluje gen insulinowy znajdujący się na krótkim ramieniu chromosomu 11. Gen ten składa się z 1789 par zasad, obejmuje on dwa introny oraz rejony kodujące łańcuchy A, B i C insuliny. Biosynteza insuliny zachodzi w komórce w aparacie Golgiego, gdzie

gotowy

produkt

zostaje

„upakowany"

w

pęcherzykach

wydzielniczych. W procesie biosyntezy insuliny najpierw powstaje pojedynczy 110-aminokwasowy polipeptyd, nieaktywny biologicznie, określany terminem preproinsuliny. Po odcięciu N-końcowego peptydu sygnałowego,

składającego

się

z

24

aminokwasów,

powstaje

proinsulina. Cząsteczkę proinsuliny stanowi pojedynczy polipeptyd, zbudowany z łańcuchów A i B oraz łączącego je łańcucha C (peptyd C). Łączy się on z łańcuchami A i B za pomocą dwupeptydów (Arg-Liz oraz Arg-Arg). Całość konfiguracji przestrzennej proinsuliny stabilizują wiązania dwusiarczkowe. Aktywna

cząsteczka

insuliny

powstaje

w

następstwie

enzymatycznego rozcięcia proinsuliny w miejscach dwupeptydowych połączeń łańcucha C z łańcuchami A i B, co powoduje odłączenie tego peptydu. Z jednej cząsteczki proinsuliny powstaje jedna cząsteczka insuliny i jedna cząsteczka peptydu C. 84

Insulina jest białkiem o masie cząsteczkowej około 6 tys. zbudowanym

z

51

aminokwasów.

Tworzą

ją

dwa

łańcuchy

polipeptydowe A i B połączone dwoma mostkami dwusiarczkowymi. Cząsteczka insuliny tworzy przestrzenną strukturę z charakterystycznie pofałdowanymi wodorowymi

łańcuchami i

A

jonowymi.

i B,

Za

stabilizowanymi

działanie

wiązaniami

biologiczne

hormonu

odpowiedzialna jest grupa aminokwasów usytuowana na powierzchni i reagująca z receptorem insulinowym. Insulina występować może w formie monomeru, dimeru oraz najczęściej jako krystaliczna postać heksameryczna. Regulacja wydzielania insuliny Insulina wydzielana jest przez komórki B na drodze egzocytozy, wskutek przechodzenia hormonu w formie rozpuszczonej do przestrzeni zewnątrzkomórkowej lub poprzez bezpośredni jej transport w postaci mikropęcherzyków. Dynamika wydzielania insuliny jest dwufazowa; hormon najpierw jest uwalniany z tzw. ruchliwej puli (około 2% zawartości w trzustce), czemu odpowiada faza I krzywej wydzielania insuliny. Następnie uruchamiana jest insulina z tzw. puli stałej - faza II. Po

zadziałaniu

bodźca,

jakim

jest

pokarm

(przede

wszystkim

podwyższone stężenie glukozy we krwi), obserwuje się zmienny przebieg krzywej obrazującej stężenie insuliny we krwi (Rys. 9).

85

Rys. 9. Dynamika wydzielania insuliny

Proces biosyntezy i wydzielania insuliny jest regulowany na drodze metabolicznej, nerwowej i hormonalnej. Czynniki metaboliczne regulujące wydzielanie insuliny Glukoza Najważniejszym

i

najsilniejszym

bodźcem

pobudzającym

uwalnianie insuliny jest stężenie glukozy we krwi dopływającej do trzustki. Wartość progowa odpowiada stężeniu glukozy 3,9-5,0 mmol/1 (70-90 mg%), zaś maksymalny wyrzut insuliny występuje przy stężeniu glukozy 16,7-27,8 mmol/1 (300-500 mg%). W stanie przewlekłej i nasilonej hiperglikemii dochodzi początkowo do zwiększenia objętości wysp Langerhansa i nasilonej proliferacji komórek B, w dalszym etapie następuje jednak degranulacja tych komórek i spadek wytwarzania insuliny.

86

Mechanizm oddziaływania glukozy na komórki B i wydzielanie insuliny jest dość złożony. Po pierwsze, w błonie komórek B występuje glukoreceptor, który po związaniu z cząsteczką glukozy uruchamia układ cyklazy adenylanowej i wewnątrzkomórkowego przekaźnika, jakim jest cAMP. Po drugie, glukoza wnika do wnętrza komórek B aż do momentu wyrównania jej stężenia po obu stronach błony komórkowej przy udziale specyficznego przenośnika glukozowego GLUT 2 (glucose

transporter

2). Wewnątrz komórki B glukoza ulega przemianom na drodze toru glikolitycznego oraz pentozowego. Najważniejszym enzymem tego etapu jest glukokinaza, która katalizuje przekształcanie cząsteczki glukozy do formy glukozo-6-fosforanu (G-6-P). Uważa się, że ten enzym pełni funkcję glukozowego czynnika sensorycznego w komórkach B. Glukoza dostarcza energii niezbędnej do biosyntezy i wydzielania insuliny, stanowi także materiał budulcowy dla syntezy aminokwasów i insuliny. Glukoza hamuje wówczas wypływ jonów K + z cytosolu komórek B, dochodzi do depolaryzacji komórek i zwiększa się napływ jonów wapniowych z przestrzeni zewnątrzkomórkowej do wnętrza komórek B. Jony wapnia poprzez aktywację kalmoduliny oraz swoistych kinaz białkowych zapoczątkowują proces wydalania insuliny na drodze egzocytozy pęcherzyków zawierających insulinę. Aminokwasy Wiele aminokwasów pobudza uwalnianie insuliny z trzustki, wśród nich najsilniejsze działanie wykazują: arginina, leucyna, lizyna, fenyloalanina, metionina, walina, treonina, tryptofan, glicyna i histydyna. Aminokwasy

nasilają wypływ jonów

wewnątrzkomórkowych

do

cytosolu,

wydzielanie insuliny z komórek B.

87

wapniowych co

z

depozytów

bezpośrednio

inicjuje

Kwasy tłuszczowe Wzrost stężenia wolnych kwasów tłuszczowych we krwi nasila wydzielanie insuliny pobudzane glukozą. Uważa się, że FFA są wykorzystywane przez komórki B jako substraty energetyczne, co umożliwia im m.in. biosyntezę i sekrecję insuliny. Związki ketonowe sprzyjają zwiększonemu uwalnianiu insuliny u zwierząt i ludzi, zwłaszcza w stanach głodu i nasilonej ketozy. Ten mechanizm prowadzi do hamowania nasilonej lipolizy i zapobiega kwasicy ketonowej. Prostaglandyny Prostaglandyny, zwłaszcza PGE, modulują czynność komórek B wysp trzustkowych. W badaniach in vitro wykazano, że związki te pobudzają komórki B do wydzielania insuliny, gdy stężenie glukozy w płynie inkubacyjnym jest niskie. Badania in vivo, przeprowadzone na zwierzętach oraz u ludzi, przyniosły odmienne obserwacje: PGE, podawane na czczo oraz po obciążeniu organizmu glukozą, ograniczały wydzielanie insuliny do krwi. Wydaje się, że wpływ prostaglandyn na uwalnianie

insuliny

zależy od aktualnego

stanu

czynnościowego

i metabolicznego komórek B trzustki. Jony wapniowe i magnezowe Brak jonów wapniowych lub nadmiar jonów magnezowych hamuje dwufazową sekrecję insuliny. W oddziaływaniu jonów Ca

na

komórki bierze udział kalmodulina, która jako białko regulatorowe aktywuje kinazy białkowe uczestniczące w skurczach mikrofilamentów i mikrotubul przesuwających ziarnistości komórek B (Schemat 9).

88

Schemat 9. Udział jonów wapniowych, kalmoduliny i cAMP w regulacji wydzielania insuliny zależnej od czynności mikrotubul i mikrofilamentów komórek B

Jony sodowe i potasowe W

przypadku

niedoboru

jonów

sodowych

i

potasowych

obserwuje się zmniejszenie wydzielanie insuliny z trzustki. W stanie hiponatremii lub hipokaliemii dochodzi do zaburzenia potencjału błony komórkowej, w takiej sytuacji obniża się napływ jonów wapniowych do komórek.

89

Regulacja humoralna wydzielania insuliny Hormony regulujące wydzielanie insuliny docierają do komórek B

trzustki

drogą krwi

(efekt

endokrynny),

poprzez

połączenia

międzykomórkowe (efekt parakrynny) lub za pośrednictwem nerwów peptydergicznych (efekt neurokrynny). Glukagon Hormon ten wybitnie nasila sekrecję insuliny poprzez układ cyklaza adenylanowa -

cAMP. Działanie to występuje czasowo

wcześniej niż wzrost glikemii. Działanie podobne wywierają także glukagonopodobne peptydy jelitowe (GLP-1; glukagon-like peptide-1), które poza tym pobudzają proces glikogenolizy w wątrobie. Hormony jelitowe Gastryna oraz cholecystokinina (CCK-39, CCK-33, CCK-8) w dużych dawkach zwiększają wydzielanie insuliny i glukagonu, jakkolwiek efekt ten jest słaby i krótkotrwały. CCK-4 silniej pobudza uwalnianie glukagonu niż insuliny. Sekretyna synergi stycznie

zwiększa z

CCK-39,

wydzielanie CCK-33

insuliny; i

CCK-8

działa w

ponadto

pobudzaniu

zewnątrzwydzielniczej funkcji trzustki. Na szczególną uwagę zasługuje żołądkowy peptyd hamujący (GIP), który pobudza sekrecję insuliny w obecności dużych stężeń glukozy; zwiększa także wydzielanie glukagonu i somatostatyny. Wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP), będący neuroprzekaźnikiem nerwów peptydergicznych, pobudza uwalnianie insuliny, w mniejszym stopniu - glukagonu. Hormony jelitowe, w powiązaniu ze składnikami pokarmu (glukoza, aminokwasy, kwasy tłuszczowe) oraz unerwieniem wysp

90

trzustkowych, regulują wydzielanie insuliny na drodze mechanizmu określanego terminem osi jelitowo-trzustkowej (Schemat 10). Schemat 10. Oś jelitowo-trzustkowa

Katecholaminy Na komórkach B trzustki występują receptory adrenergiczne typu a i (3. Pobudzenie receptorów a przez aminy katecholowe (głównie adrenalinę) powoduje hamowanie wydzielania insuliny, pobudzenie zaś receptorów (3 doprowadza do nasilenia tego uwalniania. W warunkach fizjologicznych

przeważa

hamujące działanie

adrenaliny.

Ma

to

znaczenie w stanach zwiększonej pracy mięśniowej, gdy nasilona jest lipoliza i utlenianie kwasów tłuszczowych. Adrenalina, działając z jednej strony lipolitycznie, z drugiej hamując uwalnianie insuliny, zabezpiecza dostarczanie substratu energetycznego, jakim są FFA, do tkanek.

91

Insulina Hormon ten, na drodze autoregulacji, ogranicza swoje dalsze uwalnianie. Przemawiają za tym obserwacje in vitro, w których inkubacja komórek trzustki w roztworach zawierających insulinę, hamowała ich czynność sekrecyjną. Nie jest wykluczone, że insulina reguluje wydzielanie komórek B na drodze ujemnego sprzężenia zwrotnego w zakresie uwalniania różnych mediatorów, m.in. glukagonu, czy też G1P. Somatostatyna Somatostatyna hamuje wydzielanie insuliny oraz glukagonu. Ogranicza wzrost uwalniania insuliny na czczo, po obciążeniu glukozą, argininą,

po

pobudzeniu

B-adrenergicznym

i

cholinergicznym.

W przypadkach guzów wydzielających somatostatynę (somatostatinoma) obserwowano u chorych łagodną cukrzycę. Regulacja nerwowa wydzielania insuliny Trzustka

jest

unerwiona

przez

włókna

adrenergiczne

i cholinergiczne. Impulsacja nerwowa, która zwiększa uwalnianie insuliny, pobudza także czynność wydzielniczą komórek A, D i PP. Jak wcześniej

wspomniano,

pobudzenie

receptorów

a-adrenergicznych

hamuje, natomiast receptorów j3-adrenergicznych - pobudza uwalnianie insuliny. Na komórkach B występują receptory cholinergiczne typu muskarynowego,

których

pobudzenie

doprowadza

do

szybkiego

dwufazowego wydzielania insuliny. Mediatorem tego pobudzenia jest acetylocholina, która działa poprzez cGMP. Ośrodkowa regulacja czynności wewnątrzwydzielniczej trzustki zachodzi na poziomie podwzgórza przy udziale ośrodka układu adrenergicznego w jądrze brzuszno-przyśrodkowym oraz ośrodka układu cholinergicznego w polu brzuszno-bocznym podwzgórza. Oba ośrodki

92

wysyłają impulsację nerwową za pośrednictwem nerwów trzewnych i nerwu błędnego do trzustki. Insulina, proinsulina, peptyd C we krwi W latach dawniejszych oznaczano insulinę metodą biologiczną mało swoistą i stosunkowo niedokładną. W chwili obecnej rutynową metodą oznaczania insuliny jest metoda radioimmunologiczna (RIA), której podstawą jest wybiórcze wiązanie grup antygenowych hormonu z immunoglobulinami G skierowanymi przeciwko nim. Tak oznaczana insulina jest insuliną „rzeczywistą" (true insulin), pochodzącą z trzustki, określaną

terminem

(suppressible

IRI

insulin-like

(immunoreactive activity).

insulin)

Stosując metodę

lub

S-ILA

biologicznego

oznaczania insuliny, wykazano obecność w surowicy dużej frakcji o aktywności

insulinopodobnej

(krążące we krwi

substancje o

zbliżonym, lecz słabszym od insuliny działaniu biologicznym). Tę frakcję określa się jako NS-ILA (non suppressible insulin-like activity). Obie frakcje nie są ilościowo równoważne; stosunek S-ILA do NS-ILA jest równy około 1 : 9. NS-ILA jest mieszaniną związków i można w niej wyodrębnić dwie podfrakcje: NS-1LA-P (precipitate) (frakcja o masie cząsteczkowej około 7500, strącana w kwaśnym metanolu) oraz NS-ILA-S (soluble) (frakcja o masie cząsteczkowej 100 tys. do 150 tys., rozpuszczalna w tym alkoholu). Stosunek ilościowy NS-ILA-S do NS-ILA-P jest jak 10% : 90%. Frakcję NS-ILA-S stanowią somatomedyny, grupa peptydów tkankowych produkowanych głównie w wątrobie, w mniejszym stopniu przez

nerki.

Do

związków

tych

zalicza

się

(insulinopodobny czynnik wzrostu 1 - IGF-1) oraz

somatomedynę

C

insulinopodobny

czynnik wzrostu 2 - IGF-2. Biosynteza somatomedyn podlega kontroli ze strony hormonu wzrostu oraz insuliny, pewną rolę odgrywa także

93

pobór pożywienia. Związki te działają mitogennie, pobudzają proliferację chondrocytów oraz wykazują około 1-2% aktywności insuliny. Stężenie insuliny we krwi ludzi zdrowych wynosi na czczo około 10-25 j.m./l. Poziom ten ulega obniżeniu w okresie głodzenia, natomiast znacznie zwiększa się po spożyciu posiłków, bogatych zwłaszcza w węglowodany i białko. U osób z cukrzycą typu 1 frakcja IRI może być nieoznaczalna z uwagi na fakt, że biosynteza tego hormonu ulega wybitnemu ograniczeniu łub całkowicie zanika. Natomiast, we krwi chorych na cukrzycę typu 2 stwierdza się obecność frakcji IRI. U chorych otyłych z tej grupy wartości insulinemii są wyższe niż u osób zdrowych z prawidłową masą ciała. Z kolei, osoby nie otyłe chorujące na cukrzycę typu 2, wykazują przyrosty insulinemii, po obciążeniu glukozą na niższym poziomie niż u ludzi zdrowych. Proinsulina stanowi w warunkach podstawowych 20-30% frakcji IRI. Stężenie proinsuliny we krwi obwodowej wynosi na czczo 5-10 pmol/1, po doustnym obciążeniu glukozą wartość ta wzrasta ponad 10krotnie (stanowiąc przeszło 50% frakcji IRI). Podniesienie tego poziomu jest zauważalne zwłaszcza w okresie od 90 do 120 minut po doustnym obciążeniu roztworem glukozy. Peptyd C jest wydzielany z trzustki w ilościach równoważnych z insuliną. Ponieważ okres biologicznego półtrwania peptydu C we krwi jest 3-krotnie dłuższy od T\a insuliny, to jego stężenie we krwi jest wyższe od stężenia insuliny. Przyjmuje się, że stężenie peptydu C we krwi obwodowej stanowi dokładniejsze odzwierciedlenie czynności wydzielniczej komórek B niż wartość IRI. Kierunki działania insuliny Insulina

działa

na

przemianę

węglowodanów,

tłuszczów

i białek, czego efekty są widoczne na poziomie komórkowym, jak 94

również ogólnoustrojowym. Insulina wywiera swoje działanie poprzez interakcję ze swoistym receptorem insulinowym. Jego obecność stwierdzono

w błonie

licznych

komórek,

m.in.

w

adipocytach,

hepatocytach, komórkach mięśniowych, limfocytach i monocytach. Receptory insulinowe mogą także występować wewnątrz komórki - w aparacie Golgiego, czy też w siateczce śródplazmatycznej lub w jądrze komórkowym.

Receptor

insulinowy

jest

glikoproteiną

o

masie

cząsteczkowej 125-130 tys. zbudowaną z dwóch podjednostek a i dwóch j3, połączonych ze sobą mostkami dwusiarczkowymi. W wiązaniu z insuliną biorą udział podjednostki a receptora. Insulina może również wywierać działanie na inne komórki (np. w jajnikach) poprzez wiązanie z receptorami IGF-1. Ilość insuliny wydzielanej przez trzustkę wpływa na gęstość receptorów i ich powinowactwo do hormonu. Na przykład w stanach hiperinsulinemii

dochodzi

do zjawiska

„down

regulation",

tzn.

zmniejszenia liczby receptorów insulinowych (Schemat 11). Natomiast, powinowactwo receptora insulinowego maleje w miarę wiązania z coraz to nowymi cząsteczkami hormonu.

95

Schemat 11. Oporność na obwodowe działanie insuliny DOWN REGULATION

Zmniejszenie liczby receptorów insulinowych stwierdza się w otyłości, cukrzycy typu 2, marskości wątroby, mocznicy, akromegalii; zwiększenie zaś w cukrzycy typu 1, przy niedostatecznym wydzielaniu hormonu wzrostu. Z kolei, zmniejszenie powinowactwa receptorów insulinowych

do

insuliny

ma

miejsce

w

ciąży,

w

kwasicy,

hiperkortyzolizmie; wzrost powinowactwa jest obserwowany podczas wysiłków

fizycznych,

w

niedoborze

hormonu

wzrostu

lub

glikokortykosteroidów. Insulina po związaniu z receptorem insulinowym tworzy z nim kompleks,

który

następnie

ulega

96

procesowi

internalizacji,

tj.

przemieszczeniu na drodze endocytozy do wnętrza komórki. Insulina wywiera

swoje

działania

wewnątrzkomórkowe

za

pomocą

przekaźników wewnątrzkomórkowych, do których zalicza się przede wszystkim cAMP. Aktywacja receptora insulinowego aktywuje proces kaskady

fosforylacyjnej w

cytozolowych substrats).

substratów

Część

komórce białkowych

receptorów

prowadzący (IRSs -

insulinowych

do insulin

wraca

receptor

ponownie

powierzchnię komórki na drodze tzw. recyklizacji (Rys. 10).

Rys. 10. Działanie insuliny na komórkę docelową

97

tworzenia na

Wpływ insuliny na przemianą węglowodanową Insulina ułatwia transport glukozy i innych monosacharydów (galaktoza, arabinoza, ksyloza) do wnętrza komórek i tkanek insulinozależnych. Zaliczamy do nich: mięśnie szkieletowe, mięsień sercowy, mięśnie gładkie, tkankę tłuszczową, krwinki białe, przejrzystą część soczewki oka, przysadkę, gruczoł sutkowy, aortę, komórki A wysp trzustkowych. Insulina pobudza wychwyt glukozy przez te komórki poprzez szybką translokację transportera glukozowego GLUT 4 do powierzchni

komórek.

Do

tkanek

insulino-niezależnycb

należą

natomiast: mózgowie, krwinki czerwone, komórki błony śluzowej jelit (enterocyty) oraz komórki kanalików nerkowych. Insulina po wniknięciu do wnętrza komórki pobudza aktywność szeregu

różnych

enzymów. Przyspiesza

fosforylację glukozy do

glukozo-6-fosforanu (G-6-P), pobudza przemianę G-6-P w cyklu glikolitycznym Embdena-Meyerhofa-Parnasa oraz w cyklu pentozowym, zwiększa wytwarzanie acetylo-CoA z pirogronianu i ułatwia włączanie acetylo-CoA do cyklu kwasów trójkarboksylowych. Insulina nasila proces glikolizy oraz glikogenogenezy w wątrobie i mięśniach, hamuje zaś proces glukoneogenezy i glikogenolizy. Wpływ insuliny na przemianę tłuszczową Hormon

ten

przyspiesza

proces

biosyntezy

kwasów

tłuszczowych z acetylo-CoA, a następnie ich estryfikację i reestryfikację do triglicerydów. W toku lipogenezy powstają głównie lipoproteiny o bardzo niskiej gęstości (VLDL). W adipocytach tkanki tłuszczowej hamuje aktywność lipazy wewnątrzkomórkowej (triglicerydowej) i tym samym ogranicza przebieg lipolizy wewnątrzkomórkowej. Skutkiem takiego jej

działania jest

niższy

poziom

ketogenezy.

Działanie

przeciwstawne wywiera insulina we krwi, gdzie pobudza aktywność

98

lipazy lipoproteinowej osocza, ułatwiając wychwytywanie kwasów tłuszczowych z chylomikronów i frakcji VLDL. Wpływ insuliny na przemianą białkową Insulina

klasyfikowana

jest

jako

hormon

o

działaniu

anabolicznym i antykatabolicznym. Wykazano, że zwiększa aktywny transport aminokwasów, a także jonów Na + i K + i fosforanów nieorganicznych do wnętrza komórek. Pobudza proces biosyntezy białek - nasila syntezę ATP potrzebnego do aktywacji aminokwasów oraz następnie

wbudowywanie

aminokwasów

do

powstających

białek.

Przyspiesza procesy biosyntezy kwasów nukleinowych (zwłaszcza na poziomie translacji): DNA, m-RNA, t-RNA oraz r-RNA. Podsumowanie działań insuliny w obrąbie najważniejszych x • • • • • • • x • • • • • • • • x • • •

narządów

TKANKA TŁUSZCZOWA Zwiększone wchodzenie glukozy do komórki Zwiększona synteza kwasów tłuszczowych Zwiększona synteza glicerolu Zwiększone odkładanie triglicerydów Aktywacja lipazy lipoproteinowej (osocze) Hamowanie lipazy wrażliwej na hormony (wewnątrzkomórkowej) Zwiększony wychwyt jonów K+ MIĘŚNIE Zwiększone wchodzenie glukozy do komórki Zwiększona synteza glikogenu Zwiększony wychwyt aminokwasów Zwiększona synteza białka Zmniejszenie rozpadu białka Zmniejszenie uwalniania aminokwasów glukoneogenicznych Zwiększony wychwyt ketonów Zwiększony wychwyt jonów K+ WĄTROBA Zmniejszenie ketogenezy Zwiększenie syntezy białka i lipidów Zmniejszenie wyrzutu glukozy (1 glukoneogenezy i t syntezy glikogenu).

99

Glukagon - synteza, regulacja wydzielania Glukagon produkowany jest w komórkach A wysp trzustkowych. Pod

względem

budowy jest

to pojedynczy łańcuch

peptydowy

zawierający 29 aminokwasów, o masie cząsteczkowej 3485. Gen

kodujący

syntezę

glukagonu

umiejscowiony jest

na

chromosomie 2. Najpierw, w toku syntezy, powstaje preproglukagon, który obejmuje: peptyd sygnalny, glicentynę (zawierającą w swojej strukturze cząsteczkę glukagonu), dwa peptydy glukagonopodobne oraz polipeptyd N-końcowy. Preproglukagon występuje także w jelitach oraz mózgu. Glukagon zostaje uwolniony po enzymatycznym rozcięciu cząsteczki prekursora. Regulacja wydzielania glukagonu z trzustki ma charakter metaboliczny, hormonalny i nerwowy. Glukoza, kwasy tłuszczowe i

związki

ketonowe

ograniczają

sekrecję

glukagonu,

natomiast

aminokwasy glukogenne (np. alanina) pobudzają jego uwalnianie. Kwas Y"aminomasłowy

(GABA)

silnie

hamuje wydzielanie

glukagonu.

Najsilniejszym bodźcem nasilającym uwalnianie glukagonu jest stan hipoglikemii. Zarówno insulina, jak i somatostatyna trzustkowa hamują wydzielanie glukagonu z komórek A, natomiast czynność ich zostaje pobudzona działaniem cholecystokininy, GIP i VIP. Podobnie, glukagon zostaje wydzielany w większych ilościach pod wpływem hormonu wzrostu, uwalniania

katecholamin glukagonu

i

glikokortykosteroidów.

dochodzi

podczas

Do

większego

pobudzenia

receptorów

cholinergicznych muskarynowych. Stężenie glukagonu we krwi na czczo wynosi około 40 pmol/1. W teście obciążenia glukozą stężenie to ulega obniżeniu, osiągając minimalne wartości w okresie 30-60 minut po spożyciu glukozy. Okres półtrwania glukagonu we krwi wynosi 4-6 minut. Hormon ten ulega rozkładowi w wątrobie i nerkach. 100

Kierunki działania glukagonu Glukagon wiąże się ze swoistymi receptorami na powierzchni komórek docelowych. Aktywacja receptorów prowadzi do uruchomienia cyklazy adenylanowej lub fosfolipazy C. Efekty działania glukagonu: • nasila proces glikogenolizy oraz pobudza proces glukoneogenezy w wątrobie, podwyższa poziom glukozy we krwi, doprowadzając do hiperglikemii, • wykazuje działanie lipolityczne w wątrobie i tkance tłuszczowej; przyspiesza

uwalnianie

i

proces

/3-oksydacji

kwasów

tłuszczowych, • sprzyja

uwalnianiu:

insuliny,

somatostatyny,

kalcytoniny,

katecholamin, hormonu wzrostu, • wykazuje dodatni wpływ ino-, chrono- i batmotropowy na mięsień sercowy, • nasila diurezę oraz natriurezę, • zwiększa wydalanie K + , Cl-, H2PO4", • hamuje motorykę i czynność wewnątrzwydzielniczą przewodu pokarmowego. Jelitowe peptydy glukagonopodobne

(enteroglukagon)

Jest to grupa peptydów, wydzielana przez komórki błony śluzowej żołądka oraz dolnego odcinka jelita cienkiego, wykazująca aktywność glukagonopodobną (gut glukagon-like gut

GLI).

W

obecnej

terminologii

są

to

immunoreactivity,

cząsteczki

peptydu

glukagonopodobnego 1 i 2 (GLP-1 i GLP-2). Zwiększone wydzielanie GLP do krwi obserwuje się po doustnym (ale nie pozajelitowym) podaniu glukozy, po wstrzyknięciu dożylnym L-argininy, podczas przyspieszonego pasażu jelitowego pokarmu, w stanie hipoglikemii, a także w marskości wątroby. W stanach po resekcji trzustki także wzrasta jego stężenie we krwi; prawdopodobnie przejmuje on wówczas 101

rolę

glukagonu

trzustkowego,

reaguje

bowiem

z

receptorami

glukagonowymi hepatocytów. Ważną funkcją GLP-1 jest pobudzanie biosyntezy i sekrecji insuliny. Somatostatyna trzustkowa To krótki 14-aminokwasowy cykliczny polipeptyd o masie cząsteczkowej 1638, określany jako SS14; inną formą jest SS28 - 28aminokwasowy peptyd o m.cz. 3148. Lokalizacja SS14 to przede wszystkim podwzgórze, trzustka, ściana żołądka i dwunastnica, SS28 występuje zaś w ścianie jelita cienkiego i grubego. W trzustce somatostatyna produkowana jest w komórkach D na drodze rozkładu enzymatycznego prekursora - preprosomatostatyny. Biosyntezę

i

wydzielanie

somatostatyny

pobudzają

aminokwasy, kwasy tłuszczowe, glukagon, polipeptyd

glukoza, trzustkowy,

cholecystokinina, GIP, VIP, glicentyna oraz aktywacja receptorów B-adrenergicznych. Wśród

czynników

hamujących wyróżnia się:

aldehyd D-glicerynowy, samą somatostatynę, pobudzenie receptorów a-adrenergicznych. Kierunki działania somatostatyny Somatostatyna działa na poziomie błony komórkowej wiążąc się ze swoistymi receptorami somatostatynowymi. Skutkuje to hamowaniem produkcji cAMP oraz blokowaniem kanałów błonowych dla jonów wapnia. Somatostatyna działa hamująco na wydzielanie

glukagonu,

insuliny oraz polipeptydu trzustkowego (Tabela 4). Wzajemne powiązania pomiędzy tymi hormonami trzustkowymi przedstawia Schemat 12.

102

Schemat 12. Wzajemne interakcje między hormonami trzustki

Tabela 4. Wpływ somatostatyny na przewód pokarmowy

Perystaltyka i motoryka

Hamowanie perystaltyki jelita cienkiego, skurczu pęcherzyka żółciowego, opróżniania żołądka

Czynność zewnątrzwydzielnicza

Ograniczanie sekrecji kwasu solnego, soku żołądkowego, soku trzustkowego, wydzielania żółci, zmniejszanie objętości soków jelitowych

Wchłanianie na poziomie jelit

Hamowanie wchłaniania glukozy oraz innych cukrów, glicerolu, aminokwasów, triglicerydów,

Sekrecja hormonów jelitowych

Hamowanie wydzielania cholecystokininy, gastryny, sekretyny. G1P, VIP, GLI, PP

103

wapnia i wody

Krążenie trzewne

Wzrost oporu naczyniowego w tętnicach krezkowych w następstwie zwolnienia przepływu krwi

Efekt troficzny

Hamowanie proliferacji komórek nabłonkowych i gruczołowych

Polipeptyd trzustkowy (PP) Polipeptyd trzustkowy zbudowany jest w postaci pojedynczego łańcucha zawierającego 36 aminokwasów o m. cz. 4200. Najsilniejszym bodźcem pobudzającym wydzielanie tego polipeptydu jest pokarm wysokobiałkowy, rozciągnięcie ścian żołądka i dwunastnicy. Stan hipoglikemii także nasila uwalnianie PP. Z czynników hormonalnych do aktywatorów uwalniania PP należą GEP, VIP, gastryna, natomiast somatostatyna hamuje jego uwalnianie. Wydzielanie PP odbywa się także pod kontrolą nerwu błędnego - acetylocholina jako mediator zakończeń cholinergicznych wybitnie pobudza jego sekrecję. PP należy do rodziny polipeptydów, która obejmuje m.in. neuropeptyd Y (NPY), produkowany w neuronach sympatycznych mózgu, gdzie wykazuje działanie pobudzające apetyt. Do głównych kierunków działania polipeptydu trzustkowego zaliczamy

hamowanie

czynności

zewnątrzwydzielniczej

trzustki

i hamowanie skurczu pęcherzyka żółciowego. Hormonalna pozatrzustkowa regulacja glikemii - działanie hormonów diahetogennych Hormon wzrostu Hormon wzrostu wykazuje działanie antagonistyczne względem insuliny, powoduje zmniejszenie liczby receptorów

insulinowych,

sprzyja rozwojowi hiperglikemii bowiem hamuje transport glukozy do 104

wnętrza komórki oraz proces glikolizy. Działanie GH może doprowadzić do insulinooporności tkanek i hiperinsulinemii. GH działa lipolitycznie powodując hydrolizę tri glicerydów tkanki tłuszczowej z uwagi na pobudzenie syntezy lipazy triglicerydowej. Dochodzi wówczas do wzrostu uwalniania wolnych kwasów tłuszczowych i glicerolu do krwi i nasilenia procesu B-oksydacji FFA w wątrobie. Po długotrwałym działaniu GH dochodzi do podwyższenia we krwi stężenia ciał ketonowych, stąd mówi się o ketogennym działaniu tego hormonu. Glikokortykosteroidy Efektem uwarunkowana

działania głównie

tych

hormonów

niedostatecznym

jest

hiperglikemia

wykorzystaniem

glukozy

w tkance tłuszczowej, mięśniowej i łącznej, a wtórnie, pobudzonym procesem

glukoneogenezy.

Glikokortykosteroidy

hamują

transport

glukozy do tkanek pozawątrobowych i nasilają w nich rozpad glikogenu. W następstwie ich nasilonego działania rozwija się cukrzyca sterydowa. Glikokortykosteroidy

działają lipolitycznie

w

tkance

tłuszczowej

i w wątrobie. Stężenie wolnych kwasów tłuszczowych we krwi wzrasta, zwiększa się także synteza frakcji VLDL w wątrobie, w której substratem są FFA. Glikokortykosteroidy wywierają kataboliczny wpływ na białka w tkankach pozawątrobowych

i prowadzą do ujemnego bilansu

azotowego. Katecholaminy Adrenalina nasila proces glikogenolizy w wątrobie, co skutkuje hiperglikemią. W mięśniach rozkład glikogenu dostarcza dużych ilości mleczanu i alaniny, które w wątrobie ulegają resyntezie do glukozy. Hormony tarczycy Hormony ograniczają

tarczycy

nasilają wchłanianie

glikogenogenezę

w

wątrobie

glukozy oraz

z

jelit,

pobudzają

glukoneogenezę. Efektem ich działania jest hiperglikemia. Proces 105

lipolizy ulega nasileniu pod wpływem T3 i T4, czego przejawem jest wzrost FFA we krwi. Nasilają one działanie lipolityczne katecholamin. Regulacja hormonalna glikemii Prawidłowy poziom glukozy we krwi osób zdrowych wynosi od 3,89 mmol/1 do 6,11 mmol/1 (70 do 110 mg%). Według dawnych kryteriów mieścił się w zakresie 80-120 mg%. Krótko po posiłku wzrasta do około 7 mmol/1 (126 mg%). Zalecane wartości glikemii istotne dla diagnostyki cukrzycy podaje tabela 5. Tabela 5

Na czczo

do 6,11 mmol/1 (110 mg%)

2 godziny po posiłku

do 8 mmol/1 (144 mg%)

Przed snem

minimum 6 mmol/1 (108 mg%)

Poziom glikemii podlega regulacji hormonalnej, głównie ze strony insuliny i glukagonu wydzielanych przez trzustkę. Kiedy poziom glukozy w osoczu jest wysoki, wzrasta wydzielanie insuliny, tłumione natomiast jest uwalnianie glukagonu. Insulina pobudza magazynowanie glikogenu w wątrobie, wychwyt glukozy przez komórki, syntezę białek przez mięśnie i odkładanie tłuszczu w tkance tłuszczowej. W przypadku niskich poziomów osoczowych glukozy, dominuje wpływ

glukagonu.

Dochodzi

do

nasilonego

uwalniania

glukozy

z wątroby i nasilonej produkcji ciał ketonowych. Przy niskich stężeniach insuliny we krwi (insulinopenii) obniża się transport glukozy do mięśni, i białka mięśni są katabolizowane, a tłuszcze są mobilizowane z tkanki

106

tłuszczowej.

Narasta

proces

glukoneogenezy

z

wykorzystaniem

aminokwasów i glicerolu jako substratów. Regulacja

glikemii

w okresach poposiłkowych

(poresorpcyjnych)

i głodzenia Najdłuższym okresem w ciągu doby, kiedy człowiek nie spożywa pożywienia

i który

można

określić

stanem

głodzenia międzyposiłkowego, jest pora sp

pełni w organizmie wątroba, która dostarcza glukozy w procesie nasilonej,

przez

glukagon,

glikogenolizy.

Glukoza

trafia

przede

wszystkim do tkanek insulinoniezależnych, takich jak mózg. Stężenie insuliny we krwi jest niskie, co pozwala na zwiększone uwalnianie FFA z tkanki tłuszczowej i dostarczanie na drodze ich B-oksydacji energii dla mięśni oraz przyspieszenie tempa ketogenezy. Nie dochodzi jednak do niekontrolowanej hiperglikemii i kwasicy ketonowej.

W sytuacji kiedy stan głodzenia trwa dłużej (powyżej 24 - 60 godzin) uruchamiane są zasoby glikogenu z wątroby. Wzrasta nadal poziom glukagonu, obniża się poziom insuliny.

Zdecydowanemu

nasileniu ulega glukoneogeneza w wątrobie i nerkach, która poprzez znaczące zużywanie aminokwasów może prowadzić do ujemnego bilansu azotowego. W pewnym stopniu przeciwdziałać może temu procesowi mobilizacja FFA z tkanki tłuszczowej i nasilenie procesu ketogenezy, który dostarcza ciał ketonowych jako głównego źródła energii dla tkanki nerwowej mózgu. W

stanie

nasycenia

poresorpcyjnego,

uwarunkowanego

spożyciem węglowodanów, wzrasta uwalnianie insuliny z trzustki w odpowiedzi na wzrost glikemii. Wysoki stosunek insulina:glukagon hamuje procesy glikogenolizy i ketogenezy w wątrobie. Pod wpływem insuliny dochodzi do odkładania glukozy w wątrobie i mięśniach pod

107

postacią glikogenu oraz tłuszczu w tkance tłuszczowej (hamowanie lipolizy FFA). Jeżeli w posiłku dominuje białko pochodzenia zwierzęcego, a mniej jest węglowodanów, uwalnianie insuliny i glukagonu przebiega na tym samym poziomie. Insulina pobudza transport aminokwasów do mięśni i syntezę białka, glukagon poprzez nasilony wyrzut glukozy z wątroby zapobiega hipoglikemii poinsulinowej. Regulacja glikemii w czasie stresu, pracy fizycznej Podczas nasilonej reakcji stresowej pobudzona zostaje czynność układu nerwowego i dokrewnego. diabetogenne

działają

wówczas

Glukagon oraz inne hormony synergistycznie,

aby

zapewnić

dostarczenie glukozy do mózgu. Glukagon i adrenalina w ciągu kilku minut

podnoszą poziom

glukozy

we krwi

wskutek

pobudzenia

glikogenolizy. Adrenalina, kortyzol oraz hormon wzrostu nasilają uwalnianie glukagonu, podczas gdy adrenalina hamuje wyrzut insuliny. Te trzy hormony intensyfikują proces glukoneogenezy w wątrobie, proces lipolizy w tkance tłuszczowej oraz hamują transport glukozy do tkanek insulinozależnych. Glukagon, katecholaminy i w mniejszym stopniu kortyzol wywierają podobne efekty podczas wykonywania pracy fizycznej. Przy współistniejącym niskim poziomie insuliny, ułatwiają dostarczanie glukozy i FFA do pracujących mięśni. W tych warunkach łatwiej zachodzi proces rozkładu glikogenu mięśniowego. Cukrzyca - definicja, klasyfikacja Cukrzyca jest zróżnicowaną etiologicznie jednostką chorobową przejawiającą się

stanem

hiperglikemii.

Kryteria

diagnostyczne

charakteryzujące cukrzycę są następujące: •

poziom glukozy w osoczu z krwi żylnej na czczo > 125 mg%,

108

•

objawy cukrzycy plus przypadkowe badanie poziomu glukozy we krwi > 200 mg%,

•

poziom glukozy w osoczu z krwi żylnej >200 mg% po doustnym obciążeniu glukozą (test tolerancji glukozy). Przy

wartości

glikemii

10

mmol/1 (180

mg%),

tj.

po

przekroczeniu tzw. progu nerkowego dla glukozy, cukier zaczyna pojawiać się w moczu (glukozuria), wskutek przekroczenia zdolności reabsorpcyjnych kanalików proksymalnych nerek dla glukozy. We wszystkich przypadkach hiperglikemia jest uwarunkowana funkcjonalnym

zaburzeniem

działania

insuliny.

Do

możliwych

mechanizmów patogen etycznych zaliczamy: > zmniejszenie lub zahamowanie syntezy insuliny, >

zaburzenia przekształcania preproinsuliny w proinsulinę,

>

zaburzenia przekształcania proinsuliny w insulinę,

>

upośledzenie wydzielania insuliny,

>

zmianę

budowy

insuliny

ze

zmniejszeniem

jej

aktywności

biologicznej, >

powstawanie przeciwciał przeciw komórkom B,

>

powstawanie

przeciwciał

przeciwinsulinowych

lub

przeciw

receptorom insulinowym, >

zmniejszenie liczby receptorów insulinowych,

>

nieprawidłowe receptory (zmniejszenie powinowactwa receptora do insuliny),

>

upośledzenie dopływu glukozy do komórki efektorowej,

>

zaburzenia transportu glukozy do komórki,

>

zaburzenia

czynności

kompleksu

receptorowo-insulinowego

z upośledzeniem czynności komórki efektorowej.

109

Tabela 6. Podział cukrzycy Klasyfikacja cukrzycy

CUKRZYCA TYPU 1 - z uwarunkowań immunologicznych, - idiopatyczna CUKRZYCA TYPU 2 - bez otyłości - skojarzona z otyłością INNE TYPY CUKRZYCY (tzw. cukrzyca wtórna) - Zaburzenia czynności oraz uszkodzenia trzustki - Endokrynopatie przebiegające z nadprodukcją hormonów diabetogennych - Wpływ pewnych leków CUKRZYCA CIĘŻARNYCH

Cukrzyca typu 1 Ten typ cukrzycy wywołany jest zniszczeniem komórek B, co prowadzi

do

bezwzględnego

niedoboru

insuliny.

Ujawnia

się

najczęściej w dzieciństwie i w wieku dojrzewania. Objawy kliniczne narastają szybko, pojawia się hiperglikemia i cukromocz, występuje odwodnienie, spadek masy ciała, ketoza i kwasica ketonowa. Etiologia cukrzycy typu 1 nie jest do końca zdefiniowana. Brana jest pod uwagę predyspozycja genetyczna z uwagi na między innymi wysoką częstość choroby u bliźniąt jednojajowych oraz występowanie choroby u dzieci rodziców chorych na cukrzycę. Podłoże genetyczne stwierdza się w około lA przypadków zachorowań na cukrzycę typu 1. Wykazano związek niektórych antygenów zgodności tkankowej (HLA\

110

human leukocyte antigens) z cukrzycą typu 1 przy braku takiego związku z cukrzycą typu 2. Badania dowiodły, że najsilniejsze kojarzenie się antygenów HLA z cukrzycą typu 1 dotyczy antygenów B8-DR3, BI 5DR4 oraz DQ. Synteza antygenów HLA (2 łańcuchy polipeptydowe, przechodzące przez błonę komórkową) podlega kontroli głównego układu zgodności tkankowej (MHC; major histocompatibility

comp!ex),

występującego na krótszym ramieniu chromosomu 6. W obrębie tego regionu wyróżnia się 3 loci (A, B, C) oraz odcinek D, w którym zawarte są DR, DQ, DP. Antygeny HLA-A, HLA-B i HLA-C należą do klasy 1; występują na powierzchni komórek jądrzastych oraz płytek krwi. Antygeny HLA-D, które stanowią klasę 2, zlokalizowano na powierzchni limfocytów B i TH, makrofagów, a także na powierzchni komórek śródbłonka. Antygeny klasy 2 zaangażowane są w procesie „prezentacji" autoantygenow komórkom immunologicznie kompetentnym (limfocyty T h , a przede wszystkim CD4 T). Uczestniczą w tym makrofagi mające na swojej powierzchni

antygeny DR. Zjawisko indukcji choroby

autoimmunizacyjnej ma stanowić podłoże do rozwoju cukrzycy typu 1. Reakcja

immunologiczna

tocząca

się

w

obrębie

wysp

trzustkowych, przy udziale limfocytów T, prowadzi do destrukcji komórek B. Pierwszymi elementami komórkowymi procesu zapalnego, pojawiającymi się w trzustce, są makrofagi. Następnie dochodzi do infiltracji wysp komórkami mononuklearnymi wydzielającymi cytokiny. Limfocyty supresyjne CD8 T obejmują większość tych komórek. W wyspach są również obecne limfocyty pomocnicze T typu CD4 oraz limfocyty B. Proces destrukcji autoimmunologicznej wysp trzustki trwa długo, często latami i nie jest przejawiany klinicznie do momentu, gdy ilość czynnych komórek spadnie poniżej 10%. Czynnikiem inicjującym dla rozwoju cukrzycy typu 1 mogą być także infekcje wirusowe przebyte w dzieciństwie (wirus Coxackie B4, 111

wirus świnki i różyczki), które skutkują uszkodzeniem komórek B trzustki. Możliwa jest bezpośrednia ingerencja wirusa do wnętrza komórek B i następnie jego szybka replikacja prowadząca do niszczenia komórek. Zdecydowanie częściej wpływ zakażenia wirusowego ma jednak charakter pośredni i zachodzi na drodze uruchomienia procesu autoimmunizacyjnego. Podstawą jest interakcja wirusa z receptorami na powierzchni

komórek

B,

co

doprowadza

do

zwiększenia

ich

antygenowości i pobudzenia limfocytów T oraz B - skojarzonych z produkcją przeciwciał. Kolejność zaburzeń prowadzących do uszkodzenia komórek B przedstawia schemat 13. Schemat 13 Czynnik inicjujący dla cukrzycy typu 1 (wirus Coxackie, wirus świnki i różyczki) Zapalenie trzustki Wydzielanie interferonu X • Hipersekrecja antygenów MHC klasy I i II X • Prezentacja tych antygenów limfocytom T i Uruchomienie odpowiedzi immunologicznej Niszczenie komórek B Spadek (zanik) syntezy i wydzielania insuliny

We

krwi

chorych

na

cukrzycę

typu

1 można

wykryć

autoprzeciwciała, które traktuje się jako markery procesu destrukcji immunologicznej wysp trzustkowych. Są to przeciwciała skierowane przeciwko antygenom komórek B: przeciwciała reagujące z komórkami B (ICA\ islet celi antibodies), przeciwciała reagujące z błoną komórkową komórek

B

(ICSA;

islet

celi

surface 112

antibodies),

przeciwciała

przeciwinsulinowe (/AA; insulin autoantibodies).

Obecność we krwi

kombinacji przeciwciał ICA oraz IAA przesądza w wysokim stopniu o

rozwoju

cukrzycy

typu

1.

Innym,

stosunkowo

niedawno

zidentyfikowanym antygenem komórek B jest dekarboksylaza kwasu glutaminowego

(GAD),

enzym

katalizujący

przemianę

kwasu

glutaminowego do GABA. Przeciwciała anty-GAD (GADA - glutamic acid decarboxylase

antibodies)

obecne są we krwi najwcześniej

i stanowią lepszy wskaźnik rozwoju cukrzycy typu 1 niż ICA i IAA. GADA wykazują homologię z białkiem wirusa Coxackie B4 oraz wołową albuminą osoczową, obecną m.in. w mleku krowim, którego spożywanie

we

wczesnym

dzieciństwie

może

być

związane

z zachorowaniem na cukrzycę typu 1. Cukrzyca typu 2 Ten typ cukrzycy pojawia się w późniejszym okresie życia (po 40-50 roku życia) i występuje mniej więcej 10 razy częściej od cukrzycy typu 1. Może jednak czasami ujawniać się w wieku młodzieńczym i określana jest wówczas terminem MODY (maturity-onset diabetes of theyouth). W etiologii tego typu cukrzycy bierze się pod uwagę podłoże genetyczne, jakkolwiek dokładne defekty na poziomie molekularnym pozostają w większości nieznane. Wystąpienie i rozwój choroby modulują także uwarunkowania konstytucjonalne (otyłość), rodzaj diety, a także czynniki

środowiskowe.

Według Polskiego

Towarzystwa

Diabetologicznego, czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 są: • wiek > 45 lat • nadwaga • cukrzyca u rodziców, rodzeństwa • brak aktywności fizycznej • nieprawidłowy poziom glikemii na czczo lub nieprawidłowa tolerancja glukozy 113

• cukrzyca w ciąży • urodzenie dziecka > 4 kg • nadciśnienie tętnicze • zaburzenia frakcji lipidowych (4-HDL) • choroby układy krążenia. Rozwój cukrzycy typu 2 jest powolny i wieloletni. Poziom glikemii na czczo jest zazwyczaj podwyższony, o rozpoznaniu choroby decyduje jednak test tolerancji glukozy. Chorzy nie wykazują skłonności do ketozy, rzadko dochodzi do rozwoju kwasicy i śpiączki ketonowej. We krwi stwierdza się hipertriglicerydemię i hipercholesterolemię. Cechą charakterystyczną cukrzycy typu 2 jest zaburzenie procesu uwalniania insuliny

insuliny

może

być

oraz

insulinooporność

nieco

obniżone,

tkanek.

prawidłowe

Wydzielanie

lub najczęściej

podwyższone. Charakterystyczne jest zwłaszcza obniżenie uwalniania hormonu w fazie I. Według

obecnego

stanu

wiedzy

możliwe

są

różne

patomechanizmy leżące u podstaw rozwoju cukrzycy typu 2. Wydaje się, że insulinooporność jest głównym zaburzeniem, które wynika z

kompensacyjnego

wzrostu

uwalniania

insuliny

przez

trzustkę.

Hipersekrecja insuliny nie może być utrzymywana na stałym poziomie przez

dłuższy

czas,

w

końcu

dochodzi

do

wyczerpania

wysp

trzustkowych i spadku wydzielania insuliny. Inni badacze zwracają uwagę na wzrost wydzielania insuliny w odpowiedzi na obciążenie organizmu

niewłaściwą

(obfitą)

dietą.

Spada

wówczas

gęstość

receptorów insulinowych (mechanizm down-regulation), dochodzi do insulinooporności tkanek i wyczerpania wysp trzustkowych. Innym możliwym mechanizmem jest defekt komórek B powodujący osłabioną sekrecję insuliny w fazie I i prowadzący do hiperglikemii. Na drodze kompensacji rozwija się wymuszona hiperinsulinemia. 114

Szlak zaburzeń prowadzący do hiperglikemii, hiperinsulinemii i zjawiska „down-regulation" obrazuje schemat 14. Schemat 14 Czynnik inicjujący dla cukrzycy typu II

(otyłość, niewłaściwa dieta)

Wzrost stężenia glukozy we krwi (również jako następstwo nasilonego uwalniania glukozy z wątroby) Wzrost stężenia insuliny (hiperinsulinemia) Spadek liczby receptorów insulinowych na powierzchni komórek insulinozależnych („down-regulation") Spadek wykorzystania glukozy przez tkanki Dalszy wzrost stężenia glukozy Dalsze zwiększenie zapotrzebowanie na insulinę Wyczerpanie komórek B Badania wykazały, że defekt genowy, leżący u podstaw cukrzycy typu 2, może dotyczyć cząsteczki insuliny, receptora insulinowego lub czynników

zaangażowanych

w

mechanizmach

postreceptorowych

(związanych z przemianą insuliny lub glukozy). Zaburzenia związane z genem insulinowym (typ A oporności na insulinę) lub wytwarzanie autoprzeciwciał w stosunku do receptorów

insulinowych

(typ B

oporności na insulinę) są jednak rzadkie. Defekt postreceptorowy może ujawniać się w postaci zaburzeń funkcji kinaz wewnątrzkomórkowych, transportera glukozowego w tkance tłuszczowej i mięśniach (GLUT 4) oraz aktywności syntetazy glikogenowej. Bardzo istotnym czynnikiem sprzyjającym rozwojowi cukrzycy typu 2 jest otyłość, która występuje u około 80% chorych. Zwłaszcza

115

otyłość centralna o typie brzusznym powoduje insulinoporność. U ludzi otyłych, ale nie chorujących na cukrzycę obserwuje się podniesiony poziom glukozy i zjawisko down-regulation. Otyli chorzy z cukrzycą typu 2 wykazują nieco niższy poziom insuliny w stosunku do tej grupy kontrolnej, ale wyraźnie wyższy w porównaniu z osobami zdrowymi, nie otyłymi. Przyjmuje się, że ten względny „niedobór" insuliny nie może skompensować Spowolnienie

rozwijającej choroby

się

oporności

obserwuje

się

u

tkanek chorych,

na u

insulinę. których

w postępowaniu terapeutycznym z powodzeniem zastosowano spadek masy ciała. W mechanizmach

wiążących

otyłość

z cukrzycą typu

2

zaangażowane są pewne cytokiny, np. TNF-alfa oraz adipokiny (polipeptydy produkowane przez adipocyty tkanki tłuszczowej), takie jak rezystyna i adiponektyna. Wykazano, że rezystyna, produkowana w dużych ilościach u otyłych myszy, wyzwala oporność na insulinę w tkance tłuszczowej i mięśniowej. Z kolei, produkcja adiponektyny, białka o prawdopodobnym działaniu uwrażliwiającym komórki na działanie insuliny, jest zaburzona u otyłych myszy. Zwraca się również uwagę

na

nasilony

metabolizm

cząsteczki

glukozy

na

drodze

heksozaminowej w warunkach podwyższonego poziomu glukozy i FFA we krwi, có skutkuje obniżeniem wrażliwości komórkowej na insulinę w tkance tłuszczowej i mięśniowej. Cukrzyca ciężarnych Cukrzyca tego typu (GDM - gestational diabetes mellitus) może rozwinąć się u kobiet w ciąży, a ryzyko jej pojawienia się wzrasta wraz z kolejną ciążą. Statystyki podają odsetek jej występowania na około 24%. Uważa się, że ciąża, z uwagi na aktywację regulacji humoralnej ustroju, może stanowić czynnik wyzwalający cukrzycę u kobiet z genetyczną predyspozycją do tej choroby. Czynnikiem wyzwalającym 116

staje

się

wzrastający

wówczas

poziom

takich

hormonów

jak,

somatomammotropina łożyskowa, progesteron, kortyzol i prolaktyna, przeciwdziałających

efektom insulinowym.

Zmiany

o

charakterze

hormonalnym i metabolicznym prowadzą do czynnościowego obciążenia gruczołów wydzielania wewnętrznego, w tym trzustki. W takiej sytuacji może ujawnić się ewentualna dysfunkcja genetyczna komórek B. Ponieważ choroba nierozpoznana i nie leczona stwarza duże zagrożenie dla rozwijającego się dziecka oraz organizmu kobiety konieczne są rutynowe badania przesiewowe u wszystkich kobiet w ciąży. Objawy kliniczne cukrzycy -patomechanizm

zaburzeń

Podstawowym wykładnikiem tej choroby jest niedobór insuliny, wynikający z zaburzonej syntezy i sekrecji tego hormonu, bądź z nieadekwatnego oddziaływania insuliny na tkanki. Drugą ważną cechą jest wysoki stosunek glukagon : insulina przesuwający się w kierunku glukagonu. Zaburzenia metaboliczne w cukrzycy leżą u podstaw rozwoju skutków klinicznych manifestujących się w krótkim lub bardziej odległym czasie od wystąpienia tej choroby. Dlatego też, objawy charakteryzujące cukrzycę można podzielić na ostre i przewlekłe. Objawy ostre Hiperglikemia. Kiedy komórki insulinozależne nie otrzymują dostatecznej ilości glukozy rozwija się hiperglikemia współistniejąca ze stanem,

który można

określić

terminem

„głodu

komórkowego".

Organizm stara się uzupełnić ten niedobór i uruchamia mechanizmy kompensacyjne. Dochodzi

do wzrostu produkcji

glukozy

przede

wszystkim na drodze konwersji z białek ( t glukoneogenezy) oraz osłabiona

zostaje

funkcja

enzymów

w glikogen.

117

przekształcających

glukozę

Następstwem hiperglikemii i przekroczenia progu nerkowego dla glukozy (180 mg%) jest glukozuria. Jest ona przyczyną diurezy osmotycznej

(nadmiernej

utraty

płynu

hiperosmotycznego),

która

klinicznie przejawia się w postaci poliurii wraz z cechami nykturii (tendencja do oddawania większych ilości moczu w czasie nocy). Może dojść do odwodnienia hipertonicznego; pobudzony zostaje ośrodek pragnienia, co wymusza zwiększone przyjmowanie płynów (polidypsja). W takiej sytuacji dochodzi do znaczącej utraty kalorii, ponieważ straty glukozy z moczem mogą przekraczać 75 g/dzień. W tym okresie charakterystyczne są spadki masy ciała - z powodu odwodnienia, strat kalorii, katabolizmu białek; szczególnie jest to widoczne u chorych z cukrzycą typu 1. Aktywność ośrodka sytości w podwzgórzu ulega obniżeniu, chory odczuwa głód i przyjmuje większe ilości pokarmu (polifagia). Zespół trzech objawów „poliuria, polidypsja, polifagia" jest charakterystyczny dla obu typów cukrzycy (schemat 15).

118

Schemat 15

Kwasica ketonowa i śpiączka ketonowa. Przy niedostatecznym poziomie insuliny proces lipolizy wewnątrzkomórkowej (dotyczący adipocytów) jest znacznie przyspieszony. Wzrasta produkcja wolnych kwasów tłuszczowych, które w nadmiarze występują we krwi i wędrują do wątroby. Tam. pod wpływem glukagonu, w procesie ^-oksydacji ulegają przekształceniu do acetylo-CoA. z którego w procesie sprzęgania powstają

związki

/3-hydroksy masłowy.

ketonowe: Są

to

kwas średnio 119

acetooctowy, mocne

aceton,

kwasy

kwas

organiczne.

Insulinopenia jest stanem, w którym zdolność tkanek do utylizacji ciał ketonowych ulega obniżeniu. Ponadto, organizm broni się przed zakwaszeniem usuwając ciała ketonowe z moczem. Tak więc, dla stanu „ketozy" charakterystyczna jest nasilona ketogeneza, hiperketonemia oraz ketonuria. W przypadku hiperketonemii spada rezerwa alkaliczna i rozwija się kwasica metaboliczna (kwasica ketonowa). Dochodzi do hiperwentylacji, co częściowo kompensuje kwasicę metaboliczną na drodze usuwania nadmiaru CO2. Kiedy wartość pH spada poniżej 7,20 pojawiają się charakterystyczne głębokie i szybkie oddechy (oddech Kussmaula). W powietrzu wydychanym przez chorego wyczuwa się wyraźny owocowy zapach acetonu. Na uwagę zasługują ponadto zaburzenia stężenia jonów Na+ i K+ w osoczu krwi. Jony te są tracone w wyniku nasilonej diurezy osmotycznej oraz na skutek wymiotów. Hiperglikemia jest przyczyną rozwoju hiponatremii ze względu na przejście wody z przestrzeni śródkomórkowej

(ICF)

do

przestrzeni

pozakomórkowej

(ECF).

Stwierdzono, że stężenie jonów Na + w osoczu krwi obniża się o około 1,6 mmol/1 na każde 100 mg/dl wzrostu stężenia glukozy. Z kolei, insulinopenia, hiperglikemia oraz kwasica powodują przemieszczanie jonów K' z wnętrza komórek na zewnątrz. Skutkiem zwiększonego

stężenia

K+

w

ECF

może

być

pojawienie

się

niebezpiecznych arytmii mięśnia sercowego. W kwasicy ketonowej dochodzi również do obniżenia poziomu fosforanów w osoczu. Ciała ketonowe łatwo przechodzą przez barierę krew-mózg i mogą powodować uszkodzenie neuronów (przyczyna rozwoju śpiączki ketonowej). Wyraźna ketoza i kwasica występują przede wszystkim w szybko rozwijającej się cukrzycy typu 1. Zaburzenia te mogą rozwinąć się także w cukrzycy typu 2 zwłaszcza w stanach infekcji lub w następstwie zadziałania czynników stresowych, kiedy w ustroju, na 120

drodze regulacyjnej, pojawia się nadmiar hormonów, między innymi tych o działaniu diabetogennym. Jak wcześniej wspomniano, hiperglikemia i hiperosmolalność osocza krwi prowadzą do strat płynów ustrojowych, czego następstwem mogą

być

zaburzenia

czynności

układu

krążenia.

Utrzymanie

odpowiedniej objętości śródnaczyniowej zapewnia w tym czasie także nasilony

pobór

płynów

stymulowany

wzmożonym

pragnieniem.

Niemniej jednak, w miarę rozwoju zakwaszenia ustroju wzmaga się tendencja do nudności i wymiotów, a więc dalszej utraty płynów. Utrzymująca

się

poliuria

i

zmniejszenie

przestrzeni

wewnątrz-

naczyniowej prowadzą do obniżonego przepływu krwi przez nerki. Ponadto, hipowolemia pobudza wydzielanie hormonów regulacyjnych, miedzy innymi adrenaliny, która wykazuje działanie diabetogenne. Ponieważ zdolność nerek do usuwania glukozy jest w tym czasie ograniczona, poziom glukozy we krwi szybko narasta. W

zaawansowanych

współistniejącej

kwasicy

stanach

cukrzycowej,

niedoboru dochodzi

insuliny, do

przy

narastającej

hipertriglicerydemii z powodu zwiększonej produkcji oraz obniżonego klirensu nerkowego dla VLDL. Za te zaburzenia odpowiedzialne są: zwiększona ilość FFA dopływających do wątroby oraz obniżona aktywność lipazy lipoproteinowej osocza. Bardzo poważnym powikłaniem cukrzycy typu 1 (w mniejszym stopniu typu 2) jest śpiączka ketonowa. Jej patogeneza jest złożona, obejmuje zaburzenia metaboliczne, gospodarki wodno-elektrolitowej i równowagi kwasowo-zasadowej, uwarunkowane ostrym niedoborem insuliny (Schemat 16).

121

Schemat 16. Patogeneza ketonowej śpiączki cukrzycowej

122

Śpiączka hiperosmotyczna. Podstawą

rozwoju

śpiączki

hiperosmolalnej

jest

znaczna

hiperglikemia bez kwasicy ketonowej oraz bardzo duży odwodnienia.

Podnosi

się

szybko

osmolalność

płynu

stopień

zewnątrz-

komórkowego, w tym osocza; wzrasta także osmolalność

płynu

mózgowo-rdzeniowego, co prowadzi do ciężkiego zaburzenia, jakim jest śpiączka hiperosmotyczna. Nie jest to objaw bardzo częsty, jej występowanie ocenia się na około 10%-15% osób chorujących na cukrzycę. W patomechanizmie śpiączki przyczynę podstawową stanowi odwodnienie komórek nerwowych uwarunkowane przepływem wody z tych komórek do przestrzeni pozakomórkowej. Śpiączka rozwija się wówczas gdy efektywna osmolalność osocza osiąga 340-350 mOsm/kg H^O (przy zakresie wartości prawidłowych 280-295 mOsm/kg H:0). W cukrzycy typu 2 stężenie glukozy we krwi może wzrosnąć nawet do 800-2000 mg%, przy nieobecności ketozy. Ten objaw może być następstwem

niedostatecznego przyjmowania płynów przez chorych

starszych, osłabionych, z utrudnionym dostępem do wody lub ze współistniejącymi chorobami, m.in. zaburzoną funkcją nerek, nie pozwalającą na pozbycie się nadmiaru glukozy z ustroju. Najważniejsze etapy rozwoju śpiączki hiperosmolalnej można przedstawić w postaci schematu 17.

Schemat 15

Hipoglikemia. Stan ten jest skutkiem przedawkowania insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych, pobudzających syntezę insuliny, stosowanych w trakcie leczenia cukrzycy typu 1 lub 2. Hipoglikemia pojawia się także dość często podczas wykonywania ćwiczeń czy w trakcie głodzenia, kiedy odpowiedzią na podwyższone poziomy hormonów pobudzających uwalnianie glukozy z wątroby jest wyrzut insuliny. Objawy narastającej hipoglikemii przedstawia schemat 18.

124

Schemat 18

Przemiana

białkowa

w cukrzycy.

W

stanie

hiperglikemii

i współistniejącego głodu komórkowego organizm uruchamia procesy dostarczające energii komórkom. W takich warunkach duże ilości białka ulegają

przemianie

(t

katabolizmu)

w

glukozę

w

procesie

glukoneogenezy. Glukoneogeneza ma na celu wytworzenie glukozy de novo z materiału glukogennych.

nie węglowodanowego,

głównie

aminokwasów

Podczas procesu dezaminacji dochodzi do odłączenia

grupy aminowej od szkieletu aminokwasowego, powstaje produkt pośredni a-ketokwas, z którego budowana jest cząsteczka glukozy. Grupa aminowa jest następnie przetwarzana (poprzez etap tworzenia amoniaku) w wątrobie w cyklu mocznikowym. Powstaje dużo amoniaku i

mocznika,

które

zostają wydalone

z

moczem.

Rozwija

się

hiperazoturia prowadząca do ujemnego bilansu azotowego. Objawy przewlekle W trakcie trwania choroby dochodzi do uszkodzenia i dysfunkcji wielu narządów. Przede wszystkim pojawiają się zmiany na poziomie naczyniowym,

które

klasyfikuje się

125

w

postaci

mikroangiopatii

(retinopatia, nefropatia, neuropatia) oraz makroangiopatii, prowadzącej do

dysfunkcji

Zaburzenia

dużych

naczyń,

m.in.

choroby

wieńcowej

serca.

mikronaczyniowe.

Błony

podstawne

małych

naczyń

ulegają

w

cukrzycy

pogrubieniu. Zawartość kolagenu w strukturze naczyniowej ulega zwiększeniu, obniża się natomiast zawartość proteoglikanów (w tym siarczanu heparanu). Przyczyną zaburzeń jest nasilony mechanizm biochemiczny, którego podstawą jest reakcja grupy karboksylowej glukozy z grupą aminową białek, peptydów i aminokwasów. Proces ten nazywamy postępującą

glikacją

końcowych

produktów

(AGE;

advanced

glycosylation end products) lub glikacją nieenzymatyczną białek. Kiedy glukoza obecna jest we krwi w wysokich stężeniach, wówczas wzrasta ilość

białek

glikozylowanych

oraz

prawdopodobieństwo

późnych

powikłań cukrzycy. Proces glikacji dotyczy głównie hemoglobiny (Hb) w krwinkach, lipoprotein osoczowych, mieliny, białek soczewki oka, kolagenu skóry i ścięgien. W procesie glikacji najpierw powstaje niestabilna forma pośrednia - aldimina, tzw. zasada Schiffa, która przekształca się w stabilną ketozaminę. W przypadku Hb reakcja polega na utworzeniu wiązania kowalencyjnego pomiędzy grupą aldehydową glukozy z grupą aminową N-końcowej waliny łańcucha B w Hb. Powstaje produkt określany jako HbA tc , stanowiący ważny wskaźnik diagnostyczny u osób chorych na cukrzycę. Produkty glikacji AGE mogą ulegać wiązaniu przez składniki błony podstawnej (na komórkach śródbłonka występują receptory dla AGE). Zarówno małe, jak i duże naczynia u diabetyków wykazują ciągłą akumulację białek osoczowych. AGE mogą być także przechwytywane przez lipoprotemy osoczowe, takie jak LDL. Zaobserwowano również wiązanie

AGE

do

specyficznych 126

receptorów

na

powierzchni

makrofagów, powodujące uwalnianie cytokin nasilających proliferację komórek śródbłonka naczyniowego. Innym

mechanizmem

biochemicznym,

leżącym

u podstaw

dysfunkcji komórek nerwowych, a także naczyń w cukrzycy, jest szlak poliolowy. W wielu komórkach występuje enzym reduktaza aldozowa, która katalizuje proces konwertowania glukozy do postaci sorbitolu. Sorbitol wykazuje tendencję do akumulacji w komórkach w stanie hiperglikemii. Związek ten nie przechodzi przez błony komórkowe, natomiast ulega on wewnątrz komórki przetworzeniu do fruktozy. Proces odkładania sorbitolu zachodzi w nerwach, komórkach śródbłonka, soczewce oka. Nadmiar sorbitolu prowadzi do obniżenia zawartości wewnątrzkomórkowej mioinozytolu, obniżenia metabolizmu fosforanu inozytolu i w konsekwencji spadku aktywności kinazy proteinowej C oraz komórkowej Na", K * - ATP-azy. Przyjmuje się, że, obserwowane w cukrzycy, nadmierne pobudzenie przemiany poliolowej w komórkach nerwowych

prowadzi

do

zaburzeń

Informacje przedstawione

przewodnictwa

powyżej

następującego schematu (Schemat 19).

127

można

nerwowego.

ująć w

formie

Schemat 19

Retinopatia cukrzycowa. Jest to zespól zaburzeń rozwijających się w cukrzycy na poziomie naczyń włosowatych siatkówki i prowadzący do

dysfunkcji

widzenia.

Retinopatię

dzieli

się

na

retinopatię

nieproliferacyjną (retinopatia prosta) i proliferacyjną w zależności od stopnia zaawansowania procesu chorobowego. Dla

retinopatii

nieproliferacyjnej

charakterystyczne

jest

występowanie mikrotętniaków naczyń siatkówki, co klasyfikuje się jako najwcześniejsze kliniczne objawy zaburzeń narządu wzroku w cukrzycy. 128

Ten typ retinopatii występuje z równą częstością w cukrzycy typu 1 i 2. Prawdopodobną przyczyną tworzenia mikrotętniaków jest zmniejszenie liczby pericytów (komórek przydanki), które otaczają i podtrzymują ściany kapilar. W następstwie dochodzi do wzrostu przepuszczalności ścian naczyniowych, w tym także dla związków tłuszczowych, które tworzą formę nacieczeń w obszarze plamki żółtej (wysięki twarde i miękkie); w konsekwencji rozwija się obrzęk plamki oraz siatkówki. Stan czynnościowy naczyń siatkówki ulega poważnym zaburzeniom. Z jednej strony, zamykanie pewnych naczyń prowadzi do niedokrwienia siatkówki.

Z

drugiej

strony,

naczynia

siatkówki

mogą

ulegać

częściowemu poszerzeniu oraz pękaniu, czego efektem są krwotoki siatkówkowe. Stanem cięższym i gorzej rokującym dla funkcji narządu wzroku jest

retinopatia

proliferacyjna.

Podstawą

tego

etapu

jest

neowaskularyzacja, czyli proliferacja nowych naczyń wrastających w siatkówkę i tarczę nerwu wzrokowego. Proces ten jest bardziej charakterystyczny dla cukrzycy typu 1 niż typu 2. Przyjmuje się, że niedokrwienie

siatkówki,

warunkujące

stan

miejscowej

hipoksji,

a występujące w etapie retinopatii nieproliferacyjnej, pobudza uwalnianie czynników wzrostowych indukujących formowanie nowych naczyń. Innymi zaburzeniami tego okresu są: zanik elementów nerwowych i wtórny rozrost gleju, wylewy krwawe do ciała szklistego oraz odwarstwienie siatkówki. Nefropatia. Terminem nefropatii cukrzycowej określamy takie zaburzenie funkcji nerek, którego podstawą jest stwardnienie kłębuszków prowadzące do niewydolności nerek. Występuje częściej w typie 1 cukrzycy (20-30%) niż w typie 2 (5%). Zmiany

histologiczne

i

morfologiczne

dotyczą

błon

podstawnych naczyń kłębuszka. Błony te ulegają pogrubieniu, co może 129

prowadzić do zamykania naczyń. Proces toczący się w błonie podstawnej polega

na

zwiększeniu

ilości

mezangium

(nagromadzenie

glikozaminoglikanów i glikoprotein) i odkładaniu się tego materiału na powierzchni naczyń. Same naczynia są także zmienione miażdżycowo, a zmiany strukturalne ściany naczyniowej prowadzą do wzrostu ich przepuszczalności dla dużych cząsteczek. Zaburzenia te mogą stanowić podstawę

rozwoju

zespołu

Kimmelstiela-Wilsona

(między-

włośniczkowego stwardnienia kłębuszków). W

cukrzycy

typu

1, opisane zmiany w kłębuszkach

są

poprzedzone przez okres nasilonej filtracji spowodowanej wazodylatacją tętniczek

doprowadzających

i odprowadzających

kłębuszka.

Jako

czynniki wyzwalające wymienia się hiperglikemię oraz hormony: glukagon i hormon wzrostu. Nie jest natomiast jasne, czy ten wczesny etap hiperfiltracji pojawia się w cukrzycy typu 2. Zaburzeniom

histologicznym

w

kłębuszkach

nerkowych

towarzyszy mikroalbuminuria spowodowana obniżeniem zawartości siarczanu heparanu w pogrubionych błonach podstawnych naczyń kłębuszka

oraz

powiększeniem

średnicy

otworów

w tej błonie.

W prawidłowycli warunkach ładunek ujemny błony (stabilizowany m.in. obecnością siarczanu heparanu, kwasu sialowego) przeciwdziała filtracji białek o ładunku ujemnym, np. albumin. W opisanej sytuacji straty siarczanu heparanu leżą u podstaw zwiększonej utraty albumin. W miarę rozwoju choroby proces proteinurii narasta i w formie rozwiniętej charakteryzuje się stratami białka z moczem na poziomie 300-500 mg/dobę, a w fazie końcowej, cechującej stan całkowitej niewydolności nerek, osiąga wartości > 4 g/dobę. Dochodzi wówczas do występowania obrzęków

nerczycowych

(następstwo

nadciśnienia.

130

białkomoczu)

oraz

rozwoju

Zaburzenia o charakterze

makroangiopatii.

Miażdżyca. U osób chorujących na cukrzycę wzrasta tendencja do rozwoju miażdżycy dużych naczyń. Skutki tego procesu, takie jak choroba niedokrwienna mięśnia sercowego, udar niedokrwienny mózgu, choroby

naczyniowe

kończyn

dolnych,

są

częściej

zauważalne

w cukrzycy typu 2. Wymienia

się następujące główne

przyczyny postępującej

arteriosklerozy: nadciśnienie i hiperlipidemia, *

stan rozwiniętej cukrzycy i synergizm między stanem cukrzycy a innymi czynnikami podnoszącymi ryzyko rozwoju miażdżycy. W cukrzycy typu 1 i 2 cechą wspólną nadciśnienia jest wzrost

stężenia jonów Na+ w osoczu krwi, tendencja do zatrzymywania płynów w przestrzeni pozakomórkowej, obniżenie aktywności reninowej osocza. W typie 1 cukrzycy nadciśnienie rozwija się zazwyczaj w późniejszym okresie jako następstwo nefropatii, w typie 2 nadciśnienie jest objawem wczesnym, niejednokrotnie wyprzedzającym zdiagnozowanie cukrzycy, charakterystycznym

dla

starszych

pacjentów

z

otyłością

oraz

insulinoopornością. W piśmiennictwie opisano przypadki osób z opornością na insulinę,

upośledzeniem

tolerancji

glukozy,

hiperinsulinemią

i nadciśnieniem, ale nie chorujących na cukrzycę. Cały kompleks zaburzeń, charakterystycznych dla tych chorych: oporność na insulinę, hiperinsulinizm,

nietolerancja

glukozy,

nadciśnienie,

hiper-

triglicerydemia, niski poziom HDL, wysoki poziom cholesterolu, otyłość, określono terminem zespołu metabolicznego (zespół X). Hiperlipidemia

w

cukrzycy

jest

przede

wszystkim

uwarunkowana wzrostem frakcji VLDL, a w cukrzycy typu 2 łączy się też z obniżeniem frakcji HDL. Charakterystyczne jest także podniesienie 131

poziomu

cholesterolu

frakcji

LDL.

Podstawą

rozwoju

hipertriglicerydemii jest obniżona aktywność lipazy lipoproteinowej osocza oraz niedostateczny wpływ insuliny na tkanką tłuszczową co skutkuje nasiloną lipolizą wewnątrzkomórkową. Wszystkie opisane powyżej zaburzenia frakcji lipidowych we krwi są bardzo istotnymi czynnikami procesu aterogenezy i rozwoju nadciśnienia tętniczego. W patogenezie miażdżycy u osób chorujących na cukrzycę uwzględnia się również nasiloną oksydację i glikację lipoprotein, wzmożoną produkcję pewnych czynników krzepnięcia i tendencję do zwiększonej agregacji płytek, nasilenie proliferacji mięśni gładkich w ścianach naczyń oraz tworzenie, wypełnionych

cholesterolem,

komórek piankowatych w naczyniach. Jak wcześniej wspomniano, zmiany miażdżycowe w dużych naczyniach prowadzą do rozwoju jednostek klinicznych takich jak: choroba niedokrwienna serca, choroba naczyniowa mózgu i choroba naczyniowa nóg. U podłoża choroby niedokrwiennej serca leżą patologiczne zmiany w obrębie mięśnia sercowego, prowadzące do jego dysfunkcji, w tym do groźnych następstw, zagrażających życiu, takich jak zawał. Kardiopatia

cukrzycowa

jest

następstwem

uszkodzenia

serca.

Przyczyny i następstwa tego stanu ujęto w następujące grupy: • miażdżyca i stwardnienie tętnic wieńcowych, • uszkodzenie autonomicznego

i

redukcja układu

liczby nerwowego

włókien w

sercu,

nerwowych głównie

przywspółczulnych; przewaga unerwienia współczulnego może prowadzić do częstoskurczu, • nasilone odkładanie glikoprotein w mięśniu sercowym, nadmierny rozrost

tkanki

łącznej

okołonaczyniowej

132

i

śródmiąższowej,

tworzenie ognisk włóknienia; pogrubienie przegrody i sztywność mięśnia sercowego, • zakłócenia czynności układu bodźco-przewodzącego. W mózgu osób chorych na cukrzycę wzrasta tendencja do występowania zmian zakrzepowo-zatorowych. Zakrzepy pochodzą z

ognisk miażdżycowych zlokalizowanych w naczyniach mózgu lub

w naczyniach obwodowych. Materiał zatorowy może pochodzić także z agregatów płytkowych. Chorzy są obciążeni zwiększonym ryzykiem wystąpienia

udarów

niedokrwiennych

mózgu,

rzadziej

wylewów

krwotocznych. Dysfunkcje

naczyniowe

w

kończynach

dolnych

mają

zróżnicowany charakter, a przebieg procesu chorobowego obejmuje: miażdżycę dużych tętnic, stwardnienie tętniczek, tworzenie zakrzepów naczyniowych, zamknięcie światła tętnicy, martwicę stopy (zgorzel). Zaburzenia przepływu krwi w naczyniach nóg powodują niedokrwienie i upośledzenie odżywiania tkanek, sprzyjają tworzeniu się owrzodzeń i zakażeniu. Zgorzel palucha, szerząca się na całą stopę, to najcięższe powikłanie grożące amputacją kończyny. Neuropatia

cukrzycowa.

Do

najczęstszych

przewlekłych

powikłań cukrzycy zaliczamy neuropatię cukrzycową. Jest to grupa zespołów klinicznych obejmujących nieprawidłowości funkcjonowania odcinków

obwodowych

autonomicznego

układu

nerwów

czuciowych

nerwowego.

i ruchowych,

Objawy

oraz

podmiotowe

i przedmiotowe rozwijają się powoli, a choroba długi czas może pozostać nierozpoznana. Częstość występowania szacuje się na zakres od 10% do 90% osób chorych na cukrzycę. Objawy neuropatii występują równie często w cukrzycy typu 1, jak typu 2. Neuropatię cukrzycową można podzielić na trzy grupy: polineuropatia dystalna, symetryczna o charakterze czuciowym, 133

neuropatia układu autonomicznego (neuropatia wegetatywna), neuropatia asymetryczna obejmująca poszczególne nerwy, korzonki nerwowe lub sploty nerwowe (mononeuropatia lub mononeuropatia multiplex). Symetryczna

dystalna

polineuropatia.

Ten

typ

zaburzenia

manifestuje się klinicznie przez symetryczne straty czucia w dystalnych odcinkach

kończyn

dolnych,

poprzedzane

objawami

zdrętwienia,

mrowienia i parestezji. Rzadziej zaburzenia tego typu mogą pojawiać się w obrębie kończyn górnych. Podstawą zaburzeń jest postępujący proces demielinizacji nerwów, utrata niektórych włókien nerwowych oraz upośledzenie procesów regeneracji aksonalnej na tle nasilonej przemiany poliolowej i wzrostu odkładania sorbitolu w komórkach nerwowych. Zaburzenia morfologiczne i czynnościowe mikronaczyń odżywiających nerwy pogłębiają obraz choroby. Neuropatia czynności

układu

autonomicznego.

Zaburzenia

dotyczą

obwodowych neuronów układu współczulnego

i przy-

współczulnego, zarówno dośrodkowych, jak i odśrodkowych. Częściej występują w cukrzycy typu 1 i prowadzą do dysfunkcji wielu narządów i układów. W obrębie układu sercowo-naczyniowego

skutki neuropatii

przejawiają się występowaniem hipotonii ortostatycznej i tachykardii spoczynkowej. Przyczyną epizodów hipotonii, związanej ze zmianą pozycji z leżącej na stojącą, jest

uszkodzenie neuronów układu

współczulnego oraz zanik odruchowego skurczu naczyń jamy brzusznej w czasie przyjmowania postawy wyprostnej. Tachykardia rozwija się jako następstwo uszkodzenia unerwienia cholinergicznego w sercu i przewagi układu współczulnego. W

przewodzie

pokarmowym

dochodzi

do

osłabienia

kurczliwości mięśni gładkich i do zmniejszenia wydzielania soków 134

trawiennych. Zaburzenia motoryki żołądka prowadzą do opóźnienia jego opróżniania, a także zmniejszenia kwasowości soku żołądkowego. Biegunki, naprzemiennie z zaparciami, to dalsze uciążliwe następstwa neuropatii wegetatywnej przewodu pokarmowego. Najbardziej istotnymi zaburzeniami ze strony układu moczowopłciowego są atonia pęcherza moczowego oraz impotencja u mężczyzn. Utrata wrażliwości nerwowej pęcherza moczowego i trudności jego opróżniania prowadzą do zalegania moczu i wzrostu ryzyka infekcji dróg moczowych, spowodowanych zastojem moczu. Impotencja pojawia się u około 50% mężczyzn chorujących na cukrzycę i jest spowodowana przyczynami

neurogennymi

(osłabienie

kontroli

parasympatycznej

mechanizmu wazodylatacji naczyniowej) oraz zaburzeniami samych naczyń. Dochodzi do zaburzeń erekcji i ejakulacji. Zaburzenia potliwości są także charakterystyczne dla obrazu neuropatii wegetatywnej. Obserwuje się wzrost wydzielania potu w obszarze górnej części ciała przy skąpym wydzielaniu potu w dolnych jego partiach. Cechą charakterystyczną jest wzmożone pocenie się w czasie spożywania posiłków. Mononeuropatia;

mononeuropatia

multiplex.

Zaburzenie

o charakterze ostrego zapalenia dotyczy nerwów czuciowych lub ruchowych, biegnących w różnych obszarach ciała. Proces zapalny może obejmować nerwy pojedyncze lub kilka nerwów równocześnie. Ten typ dysfunkcji nerwowej obserwuje się głównie u ludzi starszych, którzy przez czas dłuższy chorują na cukrzycę typu 2. W patogenezie tego typu neuropatii uwzględnia się zamknięcie naczynia odżywiającego nerw oraz, w konsekwencji, rozwój ostrego niedokrwienia i niedotlenienia w tym obszarze. Zaburzenie

objawia

się

klinicznie

bardzo

silnymi

promieniującymi bólami oraz niedowładami. Najczęściej procesem 135

chorobowym objęte są nerw udowy, nerw kulszowy i strzałkowy, łokciowy, nerwy piersiowe długie oraz nerwy czaszkowe II, IV i VI.

136

PIŚMIENNICTWO UZUPEŁNIAJĄCE 1. Andersson L.L., Jeftinija S., Scanes C.G. Growth hormone secretion: molecular and cellular mechanisms and in vivo approaches. Exp. Biol. Med. 2004, 229, 291-302. 2. Atkinson M.A., Eisenbarth G.S. Type 1 diabetes: new perspectives on disease pathogenesis and treatment. Lancet 2001, 358 (9277), 221-229. 3. Beckman J.A., Creager M.A., Libby P. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management. JAMA 2002, 287 (19), 2570-2581. 4. Ben-Jonathan N., Hnasko R. Dopamine as a prolactin (PRL) inhibitor. Endocr. Rev. 2001, 22 (6), 724-763. 5. Ben-Jonathan N., Mershon J.L., Allen D.L., Steinmetz R.W. Extrapituitary prolactin: distribution, regulation, functions, and clinical aspects. Endocr. Rev. 1996, 17 (6), 639-669. 6. Brown W.V. Risk factors for vascular disease in patients with diabetes. Diabetes Obes. Metab. 2000, 2 (suppl. 2), SI 1-18. 7. Choroby tarczycy. Diagnostyka i leczenie. Dr hab. n. med. Katarzyna Łącka, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2001. 8. Choroby wewnętrzne. Pod. red. prof. dr hab. med. Andrzeja Szczeklika, Medycyna Praktyczna, Kraków 2005. 9. Endokrynologia ogólna i kliniczna. Pod. red. Francisa S. Greenspana i Davida G. Gardnera, Wydawnictwo CZELEJ Sp. z o.o., Lublin 2004. 10. Gospodarka wodno-elektrolitowa i kwasowo-zasadowa w stanach fizjologii i patologii. Prof. dr hab. med.

Franciszek

Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1998.

137

I

Kokot,

11. Karasek M., Winczyk K. Melatonin in humans. J. Physiol. Pharmacol. 2006, 57, supl. 5, 19-39. 12. Kato Y., Murakami Y., Sohniya M., Nishiki M. Regulation ofhuman growth hormone secretion and its disorders. Int. Med. 2002, 41, 7-13. 13. Korbonits M., Grossman A.B. Ghrelin: update on a novel hormonal system. Eur. J. Endocrinol. 2004, 151, supl. 1, S67-70. 14. Medycyna rodzinna. Red. nauk. J. Bożydar Latkowski, Witold Lukas, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2004. 15. Patofizjologia człowieka w zarysie. Prof. dr hab. med. Jan W. Guzek, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2002. 16. Patofizjologia. Pod red. prof. dr hab. med. Sławomira Maślińskiego i prof. dr hab. med. Jana Ryżewskiego, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 1998. 17. Petrović M.M., Vales, Stojan G., Basta-Jovanović G., Mitrović D.M. Regulation of selectivity and translocation of aąuaporins: an update. Folia Biol. (Praha) 2006, 52, 173-180. 18. Robbins. Pathologic basis of disease. Cotran R.S., Kumar V., Collins T., W.B. Company, Philadelphia, London, New York, St. Louis, Sydney, Toronto 1999. 19. Rozpoznawanie i leczenie chorób tarczycy. Małgorzata GietkaCzernel

i Helena Jastrzębska,

Ośrodek

Informacji Naukowej

„POLFA" Sp. z o.o., Warszawa 2002. 20. Vlassara H., Pałace M.R. Diabetes

and

advanced

glycation

endproducts. J. Int. Med. 2002, 251 (2), 87-101. 21. Zaburzenia hormonalne. Pod red. prof. dr hab. med. Marka Pawlikowskiego, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2003. 22. Zarys endokrynologii klinicznej. Pod red. prof. dr hab. med. Marka Pawlikowskiego, PZWL, Warszawa 1992.

138