Konspekt genetyka 2013-14

Magdalena Sobieska - Genetyka - konspekt seminariów, 2013/14 •

Co to jest gen?

•

Allel?

•

Kod genetyczny?

•

Genom?

•

Genotyp?

•

Chromosom?

•

Kariotyp?

•

Komórki mogą się dzielić jedynie określoną ilość razy – jest to tzw. limit Hayflicka. Po tym okresie zachodzą zmiany w ich morfologii i ekspresji genów. Proces starzenia się może być powodowany przez wiele czynników. Jednym z nich jest skracanie się telomerów będące wynikiem tzw. problemu replikacji końca. Podczas replikacji polimeraza może poruszać się tylko w jednym kierunku i dlatego nie może kopiować miejsca przyłączenia się terminalnego primera. Usunięcie startera RNA z nici opóźnionej powoduje zatem powstawanie cząsteczki potomnej z niekompletnym końcem 5’. Skrócone telomery tracą zdolność do wiązania niezbędnych białek i tworzenia pętli T (T-loop). W ten sposób powstają wolne końce, które stanowią sygnał do rozpoczęcia apoptozy. 


•

!

Telomeraza

– enzym rybonukleoproteinowy, którego zadaniem jest dobudowanie brakującego 3'-terminalnego odcinka nici DNA (tak zwanej nici wiodącej). Telomeraza posługuje się w tym celu zintegrowaną z nią cząsteczką RNA. Cząsteczka ta ma odcinek bogaty w cytozynę, odgrywający rolę matrycy do wydłużenia końca 3' DNA. Do nici tej dobudowywane są sekwencje telomerowe. Z kolei prymaza syntetyzuje primer (RNA starterowy), którego obecność pobudza polimerazę do odtworzenia brakującego fragmentu nici opóźnionej DNA. Po replikacji RNA starterowy jest usuwany. Powstaje nowy ubytek - tym razem jednak w obrębie telomeru, a nie obszaru kodującego. •

Telomeraza występuje w intensywnie dzielących się komórkach, a jej aktywność zmniejsza się z wiekiem. To zmniejszenie aktywności łączy się ze starzeniem się komórek. W komórkach nowotworowych aktywność telomerazy zwykle (poza niektórymi nowotworami w późnych stadiach) jest podwyższona. Znaczne ilości telomerazy występują w limfocytach i makrofagach.

•

Według Carol Greider i Elizabeth Blackburn telomeraza jest intensywnie syntetyzowana w komórkach linii płciowej, a w komórkach somatycznych ulega represji. Rozwój nowotworów jest natomiast związany z zahamowaniem działania represora.

•

Kodem genetycznym nazywa się informację zapisaną w postaci? Kod genetyczny jest

•

Jednoznaczny?

•

Różny dla różnych rzędów, organizmów i dla różnych gatunków?

•

Zachodzący?

•

Przecinkowy? 1

•

Bezbłędny?

Cechy kodu genetycznego

TRÓJKOWY – trzy leżące obok siebie nukleotydy tworzą podstawową jednostkę informacyjną (triplet, inaczej kodon). NIEZACHODZĄCY – kodony nie zachodzą na siebie. Każdy nukleotyd wchodzi w skład tylko jednego kodonu. BEZPRZECINKOWY – każdy nukleotyd w obrębie sekwencji kodujących wchodzi w skład jakiegoś kodonu, więc pomiędzy kodonami nie ma zasad bez znaczenia dla translacji. ZDEGENEROWANY – różne kodony (różniące się na ogół tylko trzecim nukleotydem) mogą kodować ten sam aminokwas, tzn. prawie wszystkie aminokwasy mogą być zakodowane na kilka sposobów. JEDNOZNACZNY – danej trójce nukleotydów w DNA lub RNA odpowiada zawsze tylko jeden aminokwas. KOLINEARNY – kolejność ułożenia aminokwasów w białku jest wiernym odzwierciedleniem ułożenia odpowiednich kodonów na matrycowym RNA (mRNA). UNIWERSALNY – powyższe zasady są przestrzegane dość dokładnie przez układy biosyntezy białek u wszystkich organizmów, jakkolwiek zdarzają się niewielkie odstępstwa od tej prawidłowości wśród wirusów, bakterii, pierwotniaków, grzybów i w mitochondriach. Dlaczego degeneracja kodu (jego niejednoznaczność) może być korzystna? Genom – materiał genetyczny zawarty w podstawowym (haploidalnym) zespole chromosomów. Termin mylony jest z genotypem, czyli całością informacji genetycznej zawartej w chromosomach organizmu. Genom człowieka - genom gatunku Homo sapiens • Składa się z 22 diploidalnych autosomów, 2 allosomów oraz MtDNA. Chromosomalny genom zawarty jest w jądrze w 23 parach chromosomów. Całkowita ilość informacji genetycznej zawartej w genomie człowieka jest mniejsza niż 800 MB. • Autosomy oznaczane są kolejnymi numerami od 1 do 22. Allosomy to X i Y. Wielkość genomu człowieka wyrażona w bp to 3,079x10^9, długość DNA skręconego w pojedynczym jądrze komórki wynosi ok 2 metrów. Całkowita długość DNA w organizmie człowieka przekracza kilka milionów kilometrów. Genom człowieka składa się z 2 odrębnych genomów — zlokalizowanego w jądrze komórkowym genomu jądrowego oraz genomu mitochondrialnego obecnego w — mitochondriach; genom jądrowy zawiera informację o ok. 20–25 tysięcy genów i ma w sumie wielkość ok. 3 mld par zasad w każdym pojedynczym zestawie;

!

Komórka somatyczna zawiera 46 chromosomów: 22 pary chromosomów autosomalnych (autosomy) i 1 parę chromosomów płci (płciowe chromosomy) a płciowa: 23 chromosomy — 22 chromosomy autosomalne i 1 chromosom płci. Poznanie całkowitej sekwencji genomu człowieka — odbyło się w ramach międzynarodowego rządowego projektu HUGO (ang. Human Genome Project) oraz projektu prywatnej korporacji Celera; 26 VI 2000 poinformowano, że poznano przybliżoną sekwencję całego genomu człowieka, 14 IV 2003 ogłoszono zakończenie sekwencjonowania 99% genomu człowieka z trafnością 99,99%. Genotyp; zespół genów danego osobnika warunkujących jego właściwości dziedziczne. Jest to sparowany układ alleli. 2

! •

Chromosomy metacentryczne?

•

Chromosomy submetacentryczne?

•

Chromosomy akrocentryczne?

•

Chromosomy telocentryczne?

•

Chromosomy holocentryczne?

•

Rodzaje mutacji…punktowych? polegających na zmianie liczby zasad?

•

Odczyt informacji zapisanej w DNA polega na utworzeniu komplementarnego łańcucha RNA, przebiega w kierunku 3’ do 5’ na nici DNA. Oznacza to, że za początek informacji uważa się wolny koniec PPP5’ nici RNA, a w DNA tę nić, która ma wolny koniec 3’

•

Transkrypcja przebiega w sposób ciągły na nici DNA, która ma wolny koniec 3’, bo przyrastanie RNA zachodzi zawsze w kierunku 5’→ 3’. Czyli obrazowo… 5' - G T A A T C C T C - 3'      sensowna nić DNA 3' - C A T T A G G A G - 5' antysensowna nić DNA

ppp5'- G U A A U C C U C - 3'OH 

messenger RNA

•

RNA powstaje na bazie nici matrycowej (antysensownej) i ma sekwencję nici sensownej (kodującej). Na matrycy DNA powstaje najpierw w jądrze pierwotny transkrypt – czyli dokładna liniowa kopia w postaci RNA (heterogenic nuclear RNA, hrRNA), podlega on obróbce, czyli splicingowi – wycinaniu intronów i sklejaniu eksonów w ciągłą cząsteczkę mRNA, która wywędrowuje do cytoplazmy, tam z udziałem rybosomów (a w nich rRNA) i tRNA powstaje łańcuch białkowy. Zasada jeden gen – jedno białko…

•

Mozaikowa struktura genu. Dzięki mozaikowej strukturze genu
 i alternatywnemu splicingowi na bazie jednego genu może powstawać kilka form białka

•

Łańcuch polipeptydowy zwykle jest poddawany obróbce potranslacyjnej: lipidacji (►lipoproteiny) lub glikozylacji (►glikoproteiny).

•

Zarazem powstające białko zawiera sygnały o swoim przeznaczeniu: czy ma pozostać w cytoplazmie, powędrować na błonę, zostać wydzielone, trafić do lizosomów czy mitochondriów. Za badania nad „adresami” białek Günther Blobel otrzymał w 1999 roku nagrodę Nobla.

•

Przy czysto przypadkowym fałdowaniu metodą prób i błędów, dla peptydu o długości 100 reszt aminokwasowych czas fałdowania wynosiłby 1,6 x 1027 lat!,

!

bo liczba możliwych kombinacji to 5 x 1045

3

Przebieg i rodzaje naprawy DNA: 1.

Naprawa DNA

2.

Uszkodzenie DNA

3.

!

1)

źródła uszkodzeń

2)

typy uszkodzeń

Rodzaje naprawy uszkodzeń DNA: 1)

bezpośrednia naprawa uszkodzenia

2)

naprawa uszkodzenia pojedynczej nici

3)

naprawa uszkodzenia obu nici

1.

synteza ponad miejscem uszkodzenia.

Naprawa DNA to szereg procesów prowadzących do identyfikacji i naprawy zniszczeń w cząsteczkach DNA w żywej komórce. W komórkach organizmów żywych procesy metaboliczne i czynniki środowiskowe mogą powodować uszkodzenie DNA. W każdej komórce codziennie ma miejsce nawet milion takich uszkodzeń. Wiele z nich powoduje strukturalne zmiany w cząsteczce DNA, które mogą upośledzić albo pozbawić komórkę możliwości prawidłowej transkrypcji kodowanego przez uszkodzony fragment DNA genu. Inne uszkodzenia mogą skutkować potencjalnie groźną dla genomu komórki mutacją, dotyczącą tej komórki i wszystkich następnych powstałych z niej po podziałach. Oznacza to, że proces naprawy DNA w komórce musi być cały czas aktywny, by móc szybko i skutecznie niwelować skutki każdego uszkodzenia komórkowego DNA.

Powodzenie naprawy DNA zależy od wielu czynników, w tym typu i wieku komórki oraz środowiska pozakomórkowego. W komórce, w której duża ilość DNA uległa uszkodzeniu albo której mechanizmy naprawy DNA nie są wystarczająco efektywne, mogą zajść:

!

a)

nieodwracalny stan wygaśnięcia aktywności komórki - starzenie się komórki

b)

samobójcza śmierć komórki, czyli apoptoza

c)

niekontrolowane podziały, prowadzące do powstania nowotworu. Źródła uszkodzeń DNA

Uszkodzenia DNA mogą być podzielone na dwie duże grupy: I.

II.

endogenne uszkodzenie, spowodowane m.in. przez działanie reaktywnych form tlenu powstających w prawidłowych procesach metabolicznych komórki, zwłaszcza w procesie oksydacyjnej deaminacji; egzogenne uszkodzenie, spowodowane przez takie czynniki, jak: a)

promieniowanie ultrafioletowe 4

b)

inne częstotliwości promieniowania elektromagnetycznego, zwłaszcza promieniowanie rentgenowskie i gamma;

c)

hydroliza;

d)

działanie wysokiej temperatury;

e)

niektóre wirusy;

f)

pewne toksyny roślinne;

g)

mutageny, zwłaszcza związki aromatyczne;

II.

radioterapia i chemioterapia stosowane w leczeniu chorób nowotworowych. Typy uszkodzeń

Wyróżnia się cztery główne typy uszkodzeń DNA spowodowanego endogennymi procesami metabolicznymi w komórce: a) oksydacja zasad azotowych (np. oksydacja guaniny do 8-oksy-7,8-dihydroguaniny, 8-oksyG) i przerwania nici DNA spowodowane działaniem reaktywnych form tlenu; b) alkilacja zasad azotowych (zazwyczaj metylacja) np. utworzenie 7metyloguaniny; c)

hydroliza zasad np. deaminacja, depurynacja, depirymidynacja;

d) wstawienie niekomplementarnej zasady w czasie replikacji DNA. e)

!

Uszkodzenia spowodowane egzogennymi czynnikami mogą mieć różny charakter. Przykładami są: a) promieniowanie ultrafioletowe powoduje tworzenie wiązań między sąsiadującymi zasadami cytozyną i tyminą, prowadząc do utworzenia dimerów pirymidynowych; b) promieniowanie jonizujące utworzone podczas rozpadów radioaktywnych albo promieniowanie kosmiczne powoduje przerwania nici DNA; c) przemysłowe związki chemiczne takie jak chlorek winylu albo nadtlenek wodoru, i naturalne, takie jak węglowodory policykliczne (występujące m.in. w dymie, sadzy i smole) prowadzą do powstania różnorodnych pochodnych zasad azotowych etenowych, utlenionych, alkilowanych fosfotriestrów i innych, a także powodują utworzenie nieprawidłowych wiązań poprzecznych między nićmi DNA. Rodzaje naprawy uszkodzeń DNA Komórki nie mogą funkcjonować, jeśli uszkodzenia DNA są na tyle poważne, że naruszają ciągłość lub zmieniają sens istotnej informacji genetycznej, chyba że uszkodzone są geny nieistotne. Komórka działająca z takimi uszkodzeniami DNA może jednak wykazywać inne właściwości od komórek zdrowych (skrajnym wypadkiem są komórki nowotworowe) lub jej funkcje mogą być mocno upośledzone. Zależnie od typów uszkodzeń, które zaszły w dwuniciowej strukturze DNA, w toku ewolucji wykształciło się wiele strategii naprawczych, mających za zadanie kompensować i likwidować uszkodzenia. Jeśli jest to możliwe, komórki używają zazwyczaj nieuszkodzonej nici komplementarnej lub chromatydy siostrzanej jako matrycy do odtworzenia oryginalnej informacji na uszkodzonym elemencie 5

komplementarnym. W przypadku braku takiej możliwości, używany jest awaryjny mechanizm syntezy DNA, zwany TLS. Uszkodzenia DNA niosą zazwyczaj ze sobą zmianę organizacji przestrzennej helisy, które mogą być wykryte przez komórki. Kiedy uszkodzenie jest już zlokalizowane, na miejsce zdarzenia rekrutowane są białka naprawcze, wiążące się z samym miejscem uszkodzenia lub w jego sąsiedztwie i które rekrutują następnie kolejne elementy kompleksów naprawczych. Uszkodzenia są usuwane przez takie złożone, wieloelementowe kompleksy specyficznych białek. Zależnie od typu uszkodzenia, a także od fazy cyklu komórkowego, w którym aktualnie znajduje się komórka, takie kompleksy mają różny skład podjednostkowy. Rodzaje naprawy i ich przebieg Bezpośrednia naprawa uszkodzenia Znane są trzy typy uszkodzeń DNA eliminowane przez mechanizmy komórkowej naprawy DNA bezpośrednio przez chemiczną modyfikację uszkodzenia bez użycia matrycy w postaci nieuszkodzonej informacji genetycznej. Każdy z tych typów uszkodzenia może dotyczyć wyłącznie jednego rodzaju zasady azotowej, wobec tego możliwe jest specyficzne usunięcie takiego uszkodzenia. Należą do nich: Bezpośrednia naprawa uszkodzenia 1)

reakcja fotoliazy, katalizującej reakcję naprawy dimerów tymidynowych (rodzaj dimerów cyklobutylowych) powstałych wskutek działania promieniowania UV na sąsiadujące zasady tymidynowe - tworzy się nieprawidłowe wiązanie kowalencyjne. Bezpośrednia naprawa uszkodzenia

2)

reakcja metylotransferazy metyloguaninowej, katalizującej reakcję demetylacji metylowanych zasad guaninowych. Proces ten jest kosztowny dla komórki, ponieważ każda reakcja enzymatyczna zużywa jedną cząsteczkę enzymu, który nie może już katalizować następnych reakcji. W zasadzie nie jest to więc reakcja katalityczna, a zwykła stechiometryczna.

3)

reakcja prostej demetylacji zasad cytozynowych i adeninowych. Naprawa uszkodzenia pojedynczej nici

Gdy tylko jedna z dwóch nici tworzących podwójną helisę jest uszkodzona, druga nienaruszona nić może służyć za matrycę do naprawy uszkodzonej nici. Istnieje szereg mechanizmów naprawy, polegających na wycięciu uszkodzonego nukleotydu i zastąpieniu go prawidłowym, komplementarnym do nukleotydu w drugiej nici DNA : Naprawa uszkodzenia pojedynczej nici •

•

naprawa przez wycięcie zasady (BER), korygująca uszkodzenia pojedynczych zasad uszkodzonych przez oksydację, alkilację, hydrolizę czy deaminację; Naprawa uszkodzenia pojedynczej nici naprawa przez wycięcie nukleotydu (NER), korygująca większe uszkodzenia, obejmujące 2-30 zasad. Mechanizm ten rozpoznaje uszkodzenia zaburzające strukturę podwójnej helisy, takie jak dimery tymidynowe lub przerwania pojedynczej nici DNA (naprawiane przez takie enzymy jak UvrABC endonukleaza). Specjalny typ mechanizmu NER, zwany naprawą sprzężoną z 6

transkrypcją (TCR) angażuje enzymy NER do naprawy genów podlegających aktywnej transkrypcji; Naprawa uszkodzenia pojedynczej nici •

naprawa niesparowanych zasad (MMR) koryguje błędy zaistniałe przy replikacji i rekombinacji genów, powodujące powstawanie niesparowanych zasad. Naprawa uszkodzenia obu nici

Uszkodzenia obu nici (DSBs), w efekcie których oba łańcuchy nukleotydowe w podwójnej helisie zostają zerwane, są szczególnie niebezpieczne dla komórki, gdyż mogą prowadzić do nieodwracalnych zmian w genomie. Istnieją dwa mechanizmy naprawy DSBs: łączenie niehomologicznych zakończeń (NHEJ) oraz naprawa rekombinacyjna (znana również jako rekombinacja homologiczna). Naprawa uszkodzenia obu nici Łączenie niehomologicznych zakończeń ligaza DNA IV, wyspecjalizowana ligaza DNA tworząca zespół z czynnikiem XRCC4, łączy dwa rozerwane zakończenia. Aby przeprowadzić naprawę, w NHEJ używane są krótkie homologiczne sekwencje zwane mikrohomologami. Znajdują się one na zakończeniach pojedynczych nici w miejscu przerwania. Jeśli zakończenia te są pasujące, naprawa zachodzi zazwyczaj bez utraty jakiejkolwiek informacji genetycznej. NHEJ może również wprowadzać mutacje podczas naprawy. Utrata uszkodzonych nukleotydów w miejscu przerwania może prowadzić do usunięcia części genomu oraz translokacji wynikających z łączenia niehomologicznych zakończeń. Naprawa uszkodzenia obu nici NHEJ może również wprowadzać mutacje podczas naprawy. Utrata uszkodzonych nukleotydów w miejscu przerwania może prowadzić do usunięcia części genomu oraz translokacji wynikających z łączenia niehomologicznych zakończeń. NHEJ jest szczególnie użyteczne przed replikacją DNA w procesie podziału, kiedy nie ma matrycy umożliwiającej przeprowadzenie homologicznej rekombinacji. U wyższych organizmów eukariotycznych NHEJ dysponuje "kopią zapasową", której może użyć przy naprawie . Poza rolą "opiekuna" genomu, NHEJ jest potrzebne w procesie łączenia obu nici helisy przerwanych w trakcie tzw. rekombinacji V(D)J. Naprawa uszkodzenia obu nici Ligaza DNA, tutaj pokazana w trakcie naprawy uszkodzenia chromosomu, jest enzymem łączącym rozerwane wiązania między nukleotydami poprzez reakcję utworzenia wiązania estrowego między resztą fosforanową a deoksyrybozą. Naprawa uszkodzenia obu nici Naprawa rekombinacyjna potrzebuje identycznej lub prawie identycznej sekwencji genomu, która może być użyta jako szablon do naprawy uszkodzenia. Mechanizmy enzymatyczne sterujące tym procesem są niemal jednakowe z mechanizmami odpowiedzialnymi za przebieg crossing-over podczas podziału mejotycznego. Ta metoda pozwala na naprawę uszkodzonego chromosomu przy udziale siostrzanej chromatydy bądź chromosomu homologicznego jako wzoru. DSBs spowodowane mechanizmami replikacji usiłującymi dokonać podziału pomimo 7

przerwania pojedynczej nici lub nienaprawionego uszkodzenia powodują przerwanie widełek replikacyjnych i są zwykle naprawiane poprzez rekombinację. Synteza ponad miejscem uszkodzenia Synteza ponad miejscem uszkodzenia (TLS) pozwala na replikację wcześniej uszkodzonego DNA. Wymaga to użycia wyspecjalizowanych typów polimerazy DNA, która może wstawiać zasady w miejscach uszkodzenia. Niektóre mechanizmy wykorzystywane w tym procesie wywołują mutacje, inne zaś tego nie czynią. Dla przykładu, Pol η omija miejsca uszkodzone przez promieniowanie UV, podczas gdy Pol ζ wprowadza w tych miejscach mutacje. Ewentualne mutacje wywołane w czasie syntezy są mniej niebezpieczne niż kontynuowanie cyklu komórkowego z niecałkowicie zreplikowanym chromosomem. Rekombinacja DNA •

Procesy pękania i ponownego łączenia łańcuchów nukleotydowych

•

Opisana w związku z crossing-over

•

Pierwotna funkcja – naprawa pęknięć nici po replikacji,

•

odblokowywanie widełek replikacyjnych

•

Crossing-over utrzymuje chromosomy homologiczne razem – ułatwia segregację

•

Bardzo ważna funkcja dla zapewnienia ewolucyjnej dynamiki genomu (wtórna) Rekombinacja homologiczna (ogólna)

•

zachodzi między fragmentami DNA o znacznej homologii (pomiędzy dwiema cząsteczkami lub w obrębie jednej)

•

crossing-over, naprawa DNA Rekombinacja umiejscowiona

•

Zachodzi między cząsteczkami mającymi jedynie krótki obszar homologii

•

Regulowana przez specyficzne enzymy Rekombinacja i naprawa DNA

•

Gdy maszyneria widełek replikacyjnych napotka miejsca z uszkodzeniami DNA, w nici potomnej powstaje luka.

•

Replikacja często się zatrzymuje (kolaps widełek replikacyjnych)

•

Naprawa postreplikacyjna polega na wykorzystaniu nieuszkodzonej cząsteczki potomnej do uratowania replikacji.

•

Mechanizm rekombinacji homologicznej – główna funkcja

• •

•

Uzupełnienie brakującego fragmentu Najbardziej radykalna dla układu kontroli cyklu komórkowego jest decyzja o zatrzymaniu podziałów w ogóle. Jest to inna sytuacja niż przerwa powodująca chwilowe opóźnienie w środku cyklu i ma specjalne znaczenie w organizmie wielokomórkowym. U człowieka np. komórki nerwowe i komórki mięśni szkieletowych powinny przetrwać przez całe życie organizmu bez podziałów; wchodzą one w 8

zmodyfikowaną fazę G1 nazywaną G0. W G0 układ kontroli cyklu komórkowego jest częściowo zdemontowany, ponieważ brak w komórce wielu cyklin i Cdk. Pewne typy komórek, np. komórki wątroby, prawidłowo dzielą się raz albo dwa razy w roku, natomiast pewne komórki nabłonkowe jelita dzielą się dwa bądź więcej razy dziennie, by stale odnawiać wyściółkę jelit. Większość komórek mieści się między tymi skrajnościami: mogą się dzielić, gdy zajdzie taka potrzeba, ale zwykle dzielą się rzadko.

•

Cykl komórkowy: Fazy i co się w nich dzieje Faza G0 ? Punkty kontrolne ? Procesy molekularne, które sterują cyklem komórkowym są uporządkowane i ukierunkowane, co oznacza, że każdy proces następuje w sposób sekwencyjny i niemożliwe jest „odwrócenie” cyklu. Układ kontroli gwarantuje prawidłowe zakończenie jednej fazy cyklu, przed przejściem do następnej. •

CDKs – kinazy cyklinozależne aktywowane przez cykliny, które fosforylują (aktywują) białka regulujące poszczególne etapy cyklu komórkowego

•

Cykliny – białka regulujące aktywność kinaz CDKs

•

Inne białka regulujące – Wee1, Cdc25, CKIs

•

CYKLINY

Cykliny występują w komórkach jako cykliny A i B oraz C, D i E. W czasie cyklu komórkowego cykliny A, C, D i E są syntetyzowane de novo i ich stężenie w komórce rośnie w miarę upływu cyklu, zaś cyklina B jest syntetyzowana w fazie G2. Maksymalne stężenie cyklin występuje w metafazie/ anafazie mitozy, po czym ulega ono obniżeniu na skutek trawienia ich przez proteazy. CDK (czyli cyklin-dependent kinases = kinazy zależne od cyklin) po związaniu się z cyklinami ulegają aktywacji i przeprowadzają reakcje fosforylacji białek docelowych, które przez to zostają zaktywowane lub inaktywowane. Powoduje to skoordynowane wejście komórki w następną fazę cyklu. Różne kombinacje cyklina-CDK decydują o tym, które z białek docelowych ulegną fosforylacji. Regulacja odbywa się przez uruchamianie kaskadowych reakcji fosforylacji i defosforylacji białek. Fosforylacja (przeniesienie grupy fosforanowej z ATP na odpowiednią resztę aminokwasową białka docelowego) jest katalizowana przez różnorodne kinazy białkowe, a defosforylacja przez fosfatazy. Substratami kinaz białkowych są różne białka jądra i cytoplazmy, a najczęściej fosforylowanymi aminokwasami tych białek są tyrozyna i treonina. Fosforylacja (i defosforylacja) jest jednym z najczęściej używanych przez komórkę sposobów zmiany aktywności białek. Aktywacja kinaz zachodzi w dwóch krytycznych przedziałach czasowych (punktach kontrolnych) cyklu komórkowego: pod koniec fazy G2 (co prowadzi do przejścia G2 → M, tj. zapoczątkowanie mitozy) oraz w fazie G1 (co prowadzi do przejścia G1 → S , tj. zapoczątkowanie syntezy DNA). Każdy rodzaj kompleksu cyklina-Cdk działa na różny zestaw białek docelowych w komórce. Kontrola cyklu komórkowego •

Replikacja całego DNA zanim komórka zacznie podział (cała faza S przed fazą M). 9

•

Odpowiednia wielkość komórki przed podziałem (przedłużenie fazy G1 w razie potrzeby); zarazem informacja z otoczenia, że podział jest pożądany.

•

Druga kontrola wielkości w fazie G2 – przed replikacją DNA.

!

•

Po otrzymaniu zewnątrzkomórkowego sygnału do mitozy, kompleksy cyklina-CDK fazy G1 staję się aktywne i przygotowują komórkę do przejścia w fazę S, sprzyjając ekspresji czynników transkrypcyjnych, które z kolei promują ekspresję cyklin fazy S i enzymów potrzebnych do replikacji DNA.

!

Kompleksy cykilna-CDK fazy G1 sprzyjają również degradacji cząsteczek , które są inhibitorami fazy S, przez naznaczenie ich do ubikwitynacji. Kiedy białko ulegnie ubikwitynacji jest przeznaczone do proteolitycznego rozkładu w proteasomach. Aktywne kompleksy cyklina-CDK fazy S fosforylują białka, które stanowią tzw. białka prereplikacyjne przyłączające się w fazie G1 do sekwencji DNA od których rozpoczyna się replikacja. Fosforylacja ta służy dwóm celom: aby uaktywnić już przyłączone do DNA kompleksy prereplikacyjne, aby zapobiec tworzeniu nowych kompleksów Działanie takie zapewnia, że każda część genomu komórki ulegnie replikacji tylko jeden raz. Kompleksy mitotyczne cyklina-CDK, które są syntetyzowane, ale nieaktywne w fazach S i G2 sprzyjają rozpoczęciu mitozy przez stymulację kolejnych białek zaangażowanych w kondensację chromatyny i formowanie wrzeciona podziałowego. Kluczowym kompleksem aktywowanym w czasie tego procesu jest ligaza ubikwityny, zwana także kompleksem sprzyjającym anafazie (APC - z ang. anaphase-promoting complex), która kieruje degradacją białek strukturalnych chromosomalnego kinetochoru. APC wyznacza również cykliny mitotyczne, które mają ulec degradacji, zapewniając postęp telofazy i cytokinezy.

!

Regulacja stężenia cyklin ma ważny udział w synchronizacji zjawisk cyklu komórkowego. Na przykład, synteza składnika MPF — cykliny B, zaczyna się bezpośrednio po podziale i trwa stale podczas interfazy. Cyklina gromadzi się, stąd jej stężenie stopniowo zwiększa się i określa chwilę rozpoczęcia mitozy; jego późniejsze gwałtowne zmniejszenie się rozpoczyna wyjście z mitozy. Nagły spadek stężenia cykliny podczas mitozy jest spowodowany szybkim zniszczeniem cykliny w układzie proteolitycznym zależnym od ubikwityny. Wiele cząsteczek ubikwityny jest kowalencyjnie dołączonych do każdej cząsteczki cykliny, co kieruje ją do degradacji w proteosomach. Ta ubikwitynacja cykliny jest pośrednim wynikiem aktywacji kinazy MPF. Aktywacja MPF rozpoczyna proces prowadzący z opóźnieniem do ubikwitynacji i degradacji cyklin, co z kolei wyłącza kinazę.

! •

Układ kontroli cyklu komórkowego włącza zdarzenia cyklu w określonej kolejności. Na przykład, włącza mitozę tylko wtedy, gdy cały DNA został zreplikowany oraz pozwala komórce podzielić się na dwie dopiero po zakończeniu mitozy. Jeżeli jeden z etapów zostaje opóźniony, układ kontroli opóźnia aktywację następnych etapów tak, że ich sekwencja zostaje zachowana.

•

Ta właściwość samoregulacji układu kontroli zapewnia, że jeżeli synteza DNA zostaje zatrzymana z jakiegoś powodu w fazie S, to komórka nie wejdzie w fazę M z DNA zreplikowanym tylko w połowie. 10

• Najbardziej radykalna dla układu kontroli cyklu komórkowego jest decyzja o zatrzymaniu podziałów w ogóle. Jest to inna sytuacja niż przerwa powodująca chwilowe opóźnienie w środku cyklu i ma specjalne znaczenie w organizmie wielokomórkowym. • U człowieka np. komórki nerwowe i komórki mięśni szkieletowych powinny przetrwać przez całe życie organizmu bez podziałów; wchodzą one w zmodyfikowaną fazę G1 nazywaną G0. W G0 układ kontroli cyklu komórkowego jest częściowo zdemontowany, ponieważ brak w komórce wielu cyklin i Cdk. • Pewne typy komórek, np. komórki wątroby, prawidłowo dzielą się raz albo dwa razy w roku, natomiast pewne komórki nabłonkowe jelita dzielą się dwa bądź więcej razy dziennie, by stale odnawiać wyściółkę jelit. Większość naszych komórek mieści się między tymi skrajnościami: mogą się dzielić, gdy zajdzie taka potrzeba, ale zwykle dzielą się rzadko. • Podział mitotyczny i mejotyczny. Proszę scharakteryzować oba. Podać różnice. Określić fazy cyklu mejotycznego. www.cellsalive.com/mitosis.htm • Seminarium trzecie: Zjawisko dziedziczenia •

Dziedziczenie cech genetycznych (przykłady zaburzeń somatycznych i autosomalnych), kalkulowanie zaburzeń genetycznych; rodowody, kwadraty Punetta

•

Grupy krwi; dziedziczenie grup krwi.

•

Prawa Mendla – wynikające z obserwacji reguły dotyczące przejawiania się u potomstwa cech, które są obecne u rodziców.

•

Opracował je Gregor Mendel, augustianin, opat klasztoru na Morawach.

•

1. prawo: u potomstwa cechy rodzicielskie mieszają się w sposób uporządkowany i możliwy do przewidzenia.

•

Prawo czystości gamet: przy podziale mejotycznym komórki do każdej gamety wędruje jeden allel z danej pary genów.

•

Dziedziczenie jednogenowe - Gdy o danej cesze decyduje jedna para genów – dwa allele od obojga rodziców.

•

Dominacja: jeden allel koduje cechę dominującą, drugi recesywną. Cecha recesywna ujawnia się tylko u recesywnej homozygoty.

•

Kodominacja: ujawniają się z jednakową siłą obie cechy, jednocześnie i niezależnie, np. pośrednia barwa kwiatu lub białka będące produktem obu alleli.

•

Kariotyp to charakterystyczny dla każdego gatunku zestaw chromosomów, w tym autosomów i chromosomów płci.

•

Kariotyp człowieka obejmuje 23 pary chromosomów, pary od 1 do 22 to autosomy, para 23. to chromosomy płci: XX u kobiety lub XY u mężczyzny. Badanie kariotypupolega na wybarwieniu chromosomów, uwidaczniających się podczas podziału komórkowego, substancją barwiącą DNA, oraz ich identyfikacji i ocenie prawidłowości. Zasady klasyfikacji, identyfikacji i przedstawiania chromosomów zostały ustalone podczas trzech konferencji: w Denver (1960), Londynie (1963) i Paryżu (1971). Barwienie prążkowe; Do badania kariotypu można użyć komórek 11

dzielących się: szpiku, limfocytów krwi obwodowej, fibroblastów skóry, czasem komórek płynu owodniowego lub kosmówki. Komórki hoduje się in vitro, a potem blokuje w stadium metafazy. Barwienie np. barwnikiem Giemsy wykorzystuje różnice w kondensacji DNA. •

Układanie kariotypu

•

www.learn.genetics.utah.edu

•

www.bluehawk.monmouth.edu

•

www.biology.arizona.edu

•

Dziedziczenie autosomalne: Jeżeli dana cecha jest kodowana przez gen leżący na chromosomie poza chromosomami płciowymi, czyli na jednym z autosomów, mówi się o dziedziczeniu autosomalnym. Dziedziczenie takiej cechy nie ma związku z płcią.

•

Dziedziczenie związane z płcią: Jeżeli dana cecha jest kodowana przez gen leżący na chromosomie X, dziedziczy się w sposób zależny od płci. W stosunku do tych cech mężczyzna jest hemizygotą (ma tylko jeden allel) i ujawnia się u niego z całą siłą nawet cecha recesywna.

•

Choroby dziedziczne:

•

Choroby jednogenowe – Autosomalne

• Dominujące – achondroplazja, neurofibromatoza • Recesywne – fenyloketonuria, mukowiscydioza – Sprzężone z płcią • Dominujące – krzywica oporna na wit. D • Recesywne – hemofilia, dystrofia mięśniowa Duchenne’a Choroby wieloczynnikowe – Wady rozwojowe – Schizofrenia – Miażdzyca – I inne Choroby jednogenowe dominujące •

Zaburzenia w budowie białek strukturalnych

•

Zmniejszenie ilości białek regulatorowych

•

Zmniejszenie ilości białek receptorowych

•

Delecja genów supresorowych

•

Produkcja toksycznych białek

•

Hemoglobinopatie dotyczące łańcucha alfa hemoglobiny 12

•

Choroby jednogenowe recesywne

•

Brak białek enzymatycznych, receptorowych, regulacyjnych

•

Hemoglobinopatie dotyczące łańcucha beta hemoglobiny

•

!

•

Bloki metaboliczne

•

Szlaki metaboliczne to ciągi przemian biochemicznych – od substratu doproduktu, przez szereg przemian pośrednich

•

Każda przemiana katalizowana jest przez określony enzym.

•

Brak enzymu katalizującego określoną reakcję szlaku metabolicznego wywołuje tzw. blok metaboliczny.

•

Blok metaboliczny powoduje nagromadzenie substratu dla brakującego enzymu, przy jednoczesnym braku produktu reakcji przez niego katalizowanej.

• •

!

Np. bloki w przemianach fenyloalaniny prowadzą do fenyloketonurii, albinizmu lub alkaptonurii

•

!

•

Choroby spichrzeniowe

•

Wywołane są niedoborem enzymów odpowiedzialnych za rozkład polimerów obecnych w komórkach.

•

Pierwszy typ chorób spichrzeniowych (glikogenozy) związany jest z niezdolnością do rozkładu glikogenu. Niezdolność do rozkładu tego związku prowadzi do szybkiego pojawienia się objawów chorobowych związanych z niezdolnością (większą lub mniejszą) do uzyskiwania glukozy z glikogenu. W następnej kolejności pojawiają się objawy wywoływane przez uszkodzenie komórek przez zmagazynowany nadmiar glikogenu.

•

Drugi typ chorób spichrzeniowych (lipidozy, polisacharydozy) związany jest z niezdolnością do rozkładania i usuwania z komórek związków „wycofanych z obiegu”. W chorobach tych objawy ujawniają się później i narastają w miarę gromadzenia się szkodliwych substancji w komórkach.

• •

!

Choroby wielogenowe (wieloczynnikowe)

•

Choroba wywołana jest przez kombinację działania kilku genów.

•

Różne allele tych genów w odpowiedni sposób zwiększają lub zmniejszają prawdopodobieństwo wystąpienia objawów chorobowych, ewentualnie zmieniają ich natężenie.

•

Przykłady:

– Choroba wieńcowa – Cukrzyca – Choroba wrzodowa żołądka – Choroby reumatyczne

13

• • •

Dziedziczenie chorób wielogenowych przypomina dziedziczenie cech ilościowych (różne nasilenie, a nie model tak/nie).

!

Geneza chorób wieloczynnikowych

•

Czynniki genetyczne – odpowiednia kombinacja alleli wielu genów, determinująca skłonność do powstawania choroby.

•

Czynniki środowiskowe (niegenetyczne) są drugim elementem niezbędnym do wystąpienia choroby u osób podatnych genetycznie.

•

Odpowiednia kombinacja czynników genetycznych i środowiskowych determinuje powstawanie choroby.

•

Większość chorób, oprócz ostrych zatruć i urazów… Choroby wynikające z zaburzeń genetycznych

•

Zaburzenia liczby chromosomów, np. trisomia.

•

Zaburzenia dotyczące fragmentów chromosomów: insercje, delecje, inwersje, translokacje.

•

Zaburzenia dotyczące jednego lub kilku genów – mutacje.

•

Aberracje chromosomowe: Przyczyną są zaburzenia liczby autosomów lub chromosomów płci. Zaburzenia te powstają na skutek nieprawidłowego rozdzielania się (nondysjunkcji) pary chromosomów lub chromatyd siostrzanych w anafazie, podczas mejozy. Może też zachodzić nondysjunkcja podczas mitozy już w organizmie zarodka, co prowadzi do powstawania kariotypu mozaikowatego.

•

Częstość aberracji: aż u około 7,5% wszystkich zarodków; u około 50-60% zarodków poronionych w I trymestrze ciąży; u około 0,6 – 1% żywo urodzonych noworodków.

•

Zespół Downa Trisomia chromosomu 21.

•

Częstość ok. 1:700 żywych urodzeń;

•

Ryzyko wystąpienia znacząco rośnie u matek powyżej 35 roku życia. Kariotyp 47, XX, +21

•

Zespół Patau: Dodatkowy chromosom pary 13. (kariotyp 47, XX,+13 lub 47,XY, +13); Częstość 1:8.000 – 1:10.000. Liczne wady wrodzone, w tym narządów wewnętrznych. Około 70% dzieci umiera w ciągu pierwszego półrocza życia.

•

Zespół Edwardsa: Trisomia chromosomu 18. (kariotyp 47,XX,+18 lub 47, XY,+18);

•

Liczne wady rozwojowe; Około 30% dzieci umiera w okresie noworodkowym, ok. 10% przeżywa pierwszy rok.

•

Zespół Edwardsa, : trisomia 18 (47, XY, +18)

•

Częstość żywych urodzeń dzieci z tym zespołem wynosi 1 na 8.000; większość dzieci obarczonych tą wadą ginie ze względu na liczne anomalie. Zespół WolfaHirschhorna Delecja terminalna części krótkiego ramienia chromosomu 4. 14

Możliwe inne nieprawidłowości tego chromosomu; Częstość 1:50.000; Upośledzenie umysłowe, liczne wady. Utrata zaledwie drobnego fragmentu krótszego ramienia chromosomu 4. skutkuje bardzo poważną wadą. Zespół jest rzadki, żywo urodzone dzieci są małe, z mikrocefalią i zniekształconą twarzą, z nieprawidłowościami dotyczącymi serca, nerek i narządów płciowych. Większość rodzi się martwa lub umiera krótko po urodzeniu. •

Zespół Wolfa-Hirschhorna Po raz pierwszy został udokumentowany w 1961 roku przez Herberta Coopera i Kurta Hirschhorna. Opisali oni przypadek dziecka z defektem linii pośrodkowej, a wykonane badania cytogenetyczne ujawniły delecję chromosomową krótkiego ramienia chromosomu 4. Aby ujawnił się pełen fenotyp konieczna jest delecja krańcowego prążka 4p16.3. Ogólne wiadomości o zespole Wolfa-Hirschhorna Przyczyną w 87% przypadków jest delecja de novo preferencyjnie pochodzenia ojcowskiego. Pozostałe 13% przypadków wiąże się z niezrównoważoną rearanżacją chromosomów rodzicielskich, zwykle wzajemnej translokacji Ciężki obraz fenotypowy z licznymi wadami rozwojowymi zwykle wiąże się z dużą delecją o długości kilku milionów par zasad. Natomiast mikrodelecje prążka 4p16.3, wykrywane jedynie za pomocą sond molekularnych, powodują łagodniejsze zmiany w fenotypie, którym nie towarzyszą wady rozwojowe. Częstość występowania Około 20% dzieci chorych na ten zespół nie dożywa 2 roku życia Częstość zespołu szacuje się na około 1:50.000 urodzeń; występuje częściej u dziewczynek w stosunku M:K równym 1:2.

•

Umieralność/Chorobowość: Umieralność szacuje się na 34% w ciągu pierwszych dwóch lat życia. Jednak wiele dzieci dotkniętych tą chorobą umiera zanim zostanie postawiona właściwa diagnoza, dlatego należy przypuszczać, że umieralność jest niedoszacowana. Najczęstszą przyczyną zgonu jest wada serca, zachłystowe zapalenie płuc, infekcja lub napad drgawkowy.

•

Umieralność prenatalna w zespole Wolfa-Hirschhorna nie jest znacząco podwyższona, gdyż nie ma doniesień o częstszym występowaniu delecji ramienia 4p w przypadkach poronień samoistnych.

•

Najczęstsze zaburzenia w zespole W-H

•

upośledzenie umysłowe (100%)

•

mikrocefalia (91%)

•

zaburzenia wzrastania w okresie płodowym (86%)

•

zaburzenia wzrastania w okresie postnatalnym (76%)

•

hiperteloryzm oczny (74%)

•

hipoplazja żuchwy (69%)

•

duże małżowiny uszne (69%)

•

skolioza (66%)

•

wady budowy narządów płciowych zewnętrznych (64%)

•

szeroki, dziobiasty nos (64%)

•

wąskie i wysoko sklepione podniebienie (podniebienie gotyckie) (57%)

•

wrodzone wady serca (55%)

•

napady padaczkowe (47%) 15

•

zez (36%)

•

Zespół W-H - literatura Harold Chen "Choroby rzadkie bez tajemnic„

• •

!

Zaburzenia genowe

•

Choroby wywołane mutacją pojedynczego genu lub kilku genów.

•

Przykładem są różne zaburzenia enzymatyczne, a także strukturalne pewnych białek.

•

Choroba ujawnia się zwykle z siłą zależną od dawki genu, czyli silniej u homozygot.

•

Czasami występowanie danej cechy jest mechanizmem presji środowiska, np. krwinki chorego na anemię sierpowatą są odporniejsze na zakażenie zarodźcem malarii.

•

!

•

Analiza dziedziczenia

•

Jeżeli znane są genotypy rodziców, można przewidzieć możliwe genotypy potomstwa. Sposobem graficznego przedstawienia tej analizy są tzw. kwadraty Punneta.

•

Analiza rodowodu

•

Na podstawie sposobu przejawiania się danej cechy w kilkupokoleniowej rodzinie można zwykle ustalić, czy dana cecha jest dominująca czy recesywna, i czy jest związana z płcią czy dziedziczy się na sposób autosomalny.

•

Wymaga to zebrania wszystkich dostępnych danych o chorobie występującej w danej rodzinie i zapisania ich w ustalony sposób. Istotne cechy dziedziczenia autosomalnego dominującego

•

Choroba ujawnia się u heterozygot, u homozygot często jest letalna.

•

Występuje w każdym pokoleniu, choć z różnym nasileniem.

•

Może wystąpić spontanicznie, zwłaszcza przy zaawansowanym wieku ojca.

•

Pokrewieństwo rodziców nie ma znaczenia.

•

Przeciętnie 50% rodzeństwa choruje, jeśli jedno z rodziców jest heterozygotą. Przykłady dziedziczenia autosomalnego dominującego

•

Achondroplazja, Zespół Marfana (arachnodaktylia), Nerwiakowłókniakowatość, Siatkówczak – postać dziedziczna Istotne cechy dziedziczenia autosomalnego recesywnego

•

Choroba ujawnia się tylko u homozygot recesywnych.

•

Ze związku dwóch heterozygot 25% potomstwa będzie zdrowe, 25% chore, 50% będzie nosicielami cechy.

•

Występuje głównie u rodzeństwa, przeskakując pokolenia.

•

Częstość rośnie w małżeństwach spokrewnionych. Przykłady dziedziczenia autosomalnego recesywnego 16

•

Fenyloketonuria, Albinizm, Alkaptonuria, Anemia sierpowata Istotne cechy dziedziczenia sprzężonego z płcią

•

Heterozygotyczne kobiety przekazują cechę połowie swoich dzieci (córkom i synom), homozygotyczne wszystkim dzieciom.

•

Mężczyzna przekazuje cechę wszystkim córkom, nigdy synom.

•

Częstość występowania mutacji jest dwa razy większa u kobiet, ale objawy choroby są z reguły poważniejsze u mężczyzn (hemizygot). Przykłady dziedziczenia sprzężonego z płcią recesywnego

!

•

Hemofilia A i B, Dystrofie mięśniowe, Ślepota na barwy

•

Chromosom Y koduje głównie cechy determinujące płeć męską, przede wszystkim powstanie gonad.

•

Cechy na nim kodowane to tzw. cechy holandryczne (tylko męskie, od gr. όλος = holos – cały, wyłączny, ανδρος = andros – męski). Chromosom Y jest najmniejszy w ludzkim genomie. Zbudowany jest z około 60 000 000 par zasad i reprezentuje około 2%-3% haploidalnego genomu. Podstawowe funkcje:

•

determinacja płci

•

rozwój męskich komórek rozrodczych

•

płodność mężczyzn

•

Najważniejszym genem na chromosomie Y jest gen SRY, który uruchamia kaskadę procesów prowadzących do wykształcania się płci męskiej. Gen SRY

•

Gen SRY zbudowany jest z 2152 par zasad.

•

Białko SRY pełni funkcję czynnika transkrypcyjnego odpowiedzialnego za kontrolę ekspresji genów związanych z różnicowaniem się pierwotnej gonady w kierunku jąder.

•

Funkcja białka SRY to aktywacja genów

•

Kształt białka przypomina literę L i dzięki zagięciu łączy się swą wklęsłą stroną z DNA. Funkcje innych genów na Y

•

Oprócz genu SRY, który odgrywa kluczową rolę w determinacji płci męskiej na chromosomie Y znajdują się też inne geny odpowiedzialne np. za proces spermatogenezy. Liczne geny kierujące tym procesem znaleziono na długim ramieniu Y. Obszar ten określany jest jako Azoospermia Factor – czynnik azoospermii (AZF). AZF umownie podzielono na trzy fragmenty a, b, c. Podział AZF

Geny chromosomu Y

17

•

AZFa: w tym regionie zlokalizowane są geny metabolizmu podstawowego tzw. „housekeeping genes”: DBY (Dead Box Y), UTY (Ubiquituos TPR motif Y), TB4Y (Tymosin BY isoform). Są one niezbędne do prawidłowego funkcjonowania i integralności niemal wszystkich komórek organizmu.

•

AZFb zawiera takie geny jak: RBM (RNA-binding motif).

•

AZFc zawiera min. gen DAZ, który jako gen regulatorowy bierze udział w składaniu informacyjnego RNA.

•

!

•

Geny znajdujące się we fragmentach a, b, c wykazują aktywność w jądrach i są istotne w produkcji plemników. Delecje w którymkolwiek z tych trzech regionów mogą powodować bezpłodność. W zależności od tego, którego regionu brakuje, kształtuje się inny fenotyp:

•

Brak a – osobnik nie wytwarza spermatogoniów, co oznacza brak komórek macierzystych

•

Brak b – zatrzymanie spermatogenezy w różnych etapach mejozy

•

Brak c – oligospermia, produkowanie niewielkiej ilości plemników. Niektóre geny chromosomu Y Schematyczna budowa i charakterystyka regionów chromosomu Y (Gontarz, 2005) Udział Y w onkogenezie

•

To czy Y ma wpływ na onkogenezę pozostaje wciąż do końca niewyjaśnione. Domniemywa się, że utrata niektórych fragmentów w obrębie Y może być przyczyną różnych odmian raka jak raka pęcherza moczowego, raka płuc. Mimo że dla tych schorzeń zaobserwowano nieprawidłowości w strukturze Y to wciąż nie ma bezpośrednich dowodów na to, że to one są przyczyną raka.

•

Jednak jest bardzo prawdopodobne, że na Y leżą geny odpowiedzialne za rozwój nowotworów jąder. Wiadomo, że za jeden z typów nowotworów gonad odpowiedzialny jest gen GBY na chromosomie Y. Nowotwór ten rozwija się szczególnie często u kobiet, u których chromosom X zawiera fragment Y.

•

Takie obserwacje pozwoliły przypuszczać, że na Y znajdują się geny, które normalnie funkcjonują w środowisku jąder, a wykazują funkcje patologiczne gdy znajdują się poza naturalnym dla siebie środowiskiem. Chromosomowy Adam

•

Wyznaczono haplotyp chromosomu Y, który jest przodkiem wszystkich istniejących na świecie haplotypów chromosomu Y. Mężczyznę, który jest przodkiem obecnych haplotypów Y i żył w populacji około 100 000 osobników nazwano “Y – chromosomowym Adamem” (Jobling, 2003).

•

Analizy wykazały, że zgodnie z hipotezą out of Africa’, najstarsza haplogrupa chromosomu Y pochodzi z afrykańskiej populacji, co dowodzi afrykańskiego pochodzenia H. sapiens sapiens. W przeciwieństwie do pozostałych części genomu człowieka, wykazujących niewielkie zróżnicowanie miedzy populacjami, większość haplogrup wykazuje geograficznie ograniczoną dystrybucję, a profil haplogrup poszczególnych populacji jest charakterystyczny i wyróżniający dla danej populacji. Mitochondrialna Ewa

18

•

Dane zawarte w DNA mitochondrialnym pozwalają określić mateczne linie rodowe wszystkich żyjących dziś osób aż do ich wspólnego przodka.

•

Wykazano, że mtDNA z populacji afrykańskich jest bardziej zróżnicowany niż w każdej innej porównywanej populacji, co potwierdza afrykańskie pochodzenie populacji przodków wszystkich dzisiejszych populacji. Afrykańskie pochodzenie przodków, poparte analizami mtDNA, zwane jest hipoteza „mitochondrialnej” lub „afrykańskiej Ewy”. MtDNA

•

Mitochondrialny genom człowieka zawiera sekwencje kodujące 13 białek, komponentów kompleksu oddechowego I, II, III, IV oraz geny dla 12S i 16S rRNA oraz geny dla 22 tRNA.

•

Region D-loop (D - petla) zawiera sekwencje miejsca rozpoczęcia replikacji i promotora transkrypcji. We wszystkich genach brak intronów. Defekty mitochondrialnego DNA

•

W komórce jajowej jest ok. 100.000 cząsteczek mitochondrialnego DNA (mtDNA), w plemniku zaledwie 100. Z niewiadomych przyczyn w zygocie ojcowskie mtDNA zanikają przy ~3 podziale.

•

Stąd matczyny szlak dziedziczenia błędów w mtDNA.

•

W komórkach somatycznych jest kilkaset cząsteczek mtDNA, po 5 na jedno mitochondrium. Powinny być jednakowe (homoplazmia), zdarzają się różnice (heteroplazmia).

•

Genom mitochondrialny: Częste mutacje: mniej sprawna naprawa, brak chromatyny, dużo wolnych rodników – narażenie na uszkodzenia chemiczne, co przy braku chromatyny i niesprawnej naprawie skutkuje kumulowaniem się błędów. Mutacje mtDNA

•

Efekty pojawiają się zwykle u osób dorosłych, u dzieci najczęściej izolowana głuchota po podaniu antybiotyków aminoglikozydowych (mutacja w 12S rRNA)

•

Efekty są różne w różnych tkankach.

•

Zakłócenia łańcucha oddechowego są najbardziej widoczne w mózgu, mięśniach szkieletowych, gruczołach wydzielniczych, czasem w wątrobie i nerkach. Czasem defekt ogranicza się do jednej tkanki.

•

Czynność mitochondrialna może pogarszać się z wiekiem, zwłaszcza w tkankach postmitotycznych. Przykładowe defekty mtDNA

•

Zespół Lebera (Leber’s hereditary optic neuropathy, LHON) = ślepota

•

MELAS (mitochondrial encephalopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes) = encefalopatia z kwasicą mleczanową i napadami udaropodobnymi

•

MERFF (myoclonic epilepsy with ragged red fibres) = padaczka miokloniczna z obecnością poszarpanych włókien

•

NARP (neurogenic muscle weakness, ataxia, retinitis pigmentosa) = neuropatia obwodowa z ataksją i barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki Chromosom X

19

•

Ludzki chromosom X jest chromosomem dużym, zawierającym około 5% jądrowego DNA (około 160 milionów par zasad).

•

Na chromosomie X odkryto ponad 500 genów kodujących. Zawartość

•

Chromosom X zawiera wiele istotnych genów kodujących białka.

•

Kobiety posiadają dwie kopie każdego genu związanego z chromosomem X, a mężczyźni tylko jedną.

•

Jednak mężczyźni i kobiety nie różnią się między sobą pod względem produktów kodowanych przez te geny. Hipoteza Mary Lyon unieczynnienia chromosomu X

Na początku lat 60-tych XX wieku Mary Lyon ogłosiła, że jeden chromosom X w każdej komórce somatycznej kobiety jest nieaktywny. Prowadziłoby to do kompensacji dawki, czyli wyrównania ilości produktów genów związanych z chromosomem X u mężczyzn i kobiet.

! •

Hipoteza ta głosiła, że unieczynnienie chromosomu X następuje 
 we wczesnej fazie rozwoju zarodkowego kobiety, i że w niektórych komórkach dochodzi do unieczynnienia chromosomu przekazywanego od ojca. W innych przypadkach inaktywowany jest chromosom X pochodzący od matki.

•

Uznano, że ten proces jest zjawiskiem losowym, czyli chromosomy X wywodzące się od matki lub ojca zostaną unieczynnione w około połowie komórek zarodka.

•

Unieczynnienie jest inicjowane w jednym miejscu na długim ramieniu chromosomu X (centrum inaktywacji chromosomu X), a następnie rozprzestrzenia się wzdłuż chromosomu.

•

Szczególną rolę odgrywa tu metylacja. Proces zależy od genu Xist położonego na tym chromosomie. Na jednym chromosomie X samicy gen Xist ulega ekspresji, co prowadzi do inaktywacji tego chromosomu. Aktywność genu Xist na drugim chromosomie jest hamowana na skutek metylacji DNA i dzięki temu chromosom ten pozostaje aktywny. Kiedy chromosom X zostanie już unieczynniony w komórce, pozostanie nieaktywny we wszystkich komórkach wywodzących się z danej komórki zarodkowej. Dlatego mówi się, że unieczynnienie chromosomu X jest determinowane losowo, ale utrwalone. W wyniku inaktywacji chromosomu X wszystkie prawidłowo rozwijające się kobiety mają dwie odrębne populacje komórek: jedna ma aktywny chromosom X wywodzący się od ojca, druga ma aktywny chromosom X wywodzący się od matki. Posiadając dwie populacje komórek, kobiety są „mozaikami” ze względu na chromosom X. Mężczyźni mają tylko jedną kopię chromosomu X i nie są „mozaikami” lecz „hemizygotami” ze względu na chromosom X. 
 


Hipoteza M. Lyon opierała się na dowodach, z których większość pochodziła z badań przeprowadzanych na zwierzętach. 20

Hipoteza M. Lyon znalazła poparcie w dowodach biochemicznych.
 


Enzym G6PD jest kodowany przez gen znajdujący się na chromosomie X i występuje w równych ilościach u mężczyzn i kobiet. 
 Ostatecznie badania cytogenetyczne wykazały występowanie w jądrach interfazy ciemnobarwiącą się grudkę chromatyny. Nazwano ją ciałkiem Barra. Nazwa pochodzi od nazwiska Murraya Barra, jednego z naukowców, który je opisał. M. Barr i E. Bertram postawili hipotezę, że ciałko Barra (tzw. chromatyna płciowa), to bardzo zagęszczony chromosom X. Ciałko Barra nigdy nie występuje u mężczyzn. Nieaktywny chromosom X przyjmuje formę ciałka Barra w komórkach somatycznych kobiet z prawidłowym kariotypem. Maksymalna liczba ciałek Barra w komórkach somatycznych jest równa liczbie inaktywowanych chromosomów X, tj. o jeden mniej niż liczba chromosomów X. Kobiety o prawidłowym kariotypie mają jedno ciałko Barra w każdej komórce somatycznej, podczas gdy mężczyźni o prawidłowym kariotypie – żadnego.
 Podsumowanie zjawiska inaktywacji chromosomu X Inaktywacja chromosomu X jest zjawiskiem: losowym, trwałym, niekompletnym. Niekompletność pozwala wyjaśnić, dlaczego pomimo unieczynnienia chromosomu X, większość osób z nieprawidłową liczbą chromosomów płciowych nie ma prawidłowego fenotypu. Przykłady nieprawidłowości chromosomu X: •

Kobiety z Zespołem Turnera - posiadają tylko jeden chromosom X, nie mając ciałek Barra;

•

Mężczyźni z zespołem Klinefeltera – mając dwa chromosomy X i jeden Y, mają jedno ciałko Barra w komórkach somatycznych;

•

Kobiety – z trzema chromosomami X w każdej komórce mają dwa ciałka Barra w komórkach somatycznych. Nierówność płci

•

Kobiety maja dwa chromosomy X, mężczyźni - X dziedziczony po matce i chromosom Y pochodzący od ojca. U kobiet geny obu chromosomów płciowych ulegają ekspresji. W chromosomie X, który ulega kondensacji do heterochromatyny i staje sie tzw. ciałkiem Barra nawet 25 proc. genów, czyli 200-300 genów może być aktywnych. Przykładem genu nie ulegającego przekształceniu w heterochromatynę jest RPS4X. Oznacza to, że aż 1% ludzkiego genomu działa inaczej u kobiet niż u mężczyzn. Statystycznie taka sama różnica występuje pomiędzy człowiekiem a szympansem (genomem Homo sapiens sapiens a Pan troglotydes)…

•

Chromosom Y okazał się „słabym”, „cherlawym” chromosomem w porównaniu z chromosomem X, gdyż obecność chromosomu płci u H. sapiens sapiens nie jest jednoznaczna z determinacja płci męskiej. Uszkodzenie genów kodujących receptor dla insuliny, brak enzymu 5--reduktazy 2 lub aktywnej postaci hormonu dihydrotestosteronu sprawia, że mimo genotypu 46 XY, taki osobnik jest fenotypową kobietą. Przykładowa analiza dziedziczenia

21

•

Na przykładzie układów grupowych krwi można prześledzić dziedziczenie, ponieważ kodowanie jest znane, a badanie cechy fenotypowej dostępne.

•

Trzeba jednak pamiętać, że nie zawsze można z całą pewnością wnioskować o genotypie na podstawie fenotypu. Dziedziczenie grup krwi: układ grupowy ABO

•

Substancje grupowe to oligosacharydy, glikoproteiny i/lub glikolipidy, obecne na wszystkich komórkach danego organizmu, oprócz tkanki nerwowej.

•

O fenotypowej grupie krwi decyduje obecność określonych cukrów. Kodowanie układu ABO

•

Trzy loci kodujące:

➢

Locus Hh na chromosomie 19, możliwe kombinacje HH,Hh,hh

➢

Locus Se/se, na chromosomie 19, możliwe kombinacje SeSe, Sese, sese

Locus ABO na chromosomie 9, możliwe kombinacje AA, A0, BB, B0, AB, 00. Źródło Molekularne podstawy układu grupowego ABO Molecular background of the ABO blood group system Dorota Smolarek1, Anna Krop-Wątorek1, Kazimiera Waśniowska1,2, Marcin Czerwiński1,2 ➢

! Postepy Hig Med Dosw. (online), 2008; 62: 4-17 ! !

Locus Hh

•

Koduje pojawianie się na komórkach prekursorowej substancji H. Pojawia się ona u homo- i heterozygot mających chociaż jedno H.

•

Substancja ta może stać się punktem wyjścia do syntezy substancji grupowych A lub B.

•

Homozygoty hh nie mają tej substancji. Gen H Gen Hh (GenBank DQ092446; ENSEMBL ENSG00000174951): jego locus znajduje się u człowieka na 19 chromosomie (19q13.3). Gen Hh ma długość 3,6 kpz, składa się z 8 eksonów, przy czym region kodujący obejmuje 1 ekson i ma długość 1095 par zasad (365 aminokwasów). Gen ten koduje a-1,2-L-fukozylotransferazę (FUT1), enzym katalizujący przyłączenie fukozy do galaktozy, w wyniku czego powstaje antygen H. Antygen ten jest prekursorem antygenów A i B na erytrocytach i komórkach śródbłonka. Niekiedy (1:13 000 w Indiach, 1:312 000 w Niemczech) stwierdza się defektywną postać tego enzymu, która nie jest zdolna do przyłączenia fukozy. Gen kodujący taki enzym nosi nazwę h; stwierdzono, że przyczyną utraty aktywności mogą być mutacje powodujące powstanie nieaktywnego białka. Locus Se/se 22

•

Koduje pojawianie się w wydzielinach wolnych substancji grupowych, takich samych jak na komórkach.

•

Nazwa od określenia secretors – wydzielacze.

•

Osoby z genotypem sese (ok. 25% populacji) są niewydzielaczami i w ich wydzielinach brak substancji grupowych. Sese Gen Sese (GenBank DQ321371; ENSEMBL ENSG00000176920) znajduje się również na chromosomie 19 w odległości 20 kpz od genu Hh. Podobnie jak gen Hh, gen Sese koduje a-1,2-L-fukozylotransferazę, ale enzym nazywany jest FUT2. Oba geny wykazują 70% homologii sekwencji nukleotydowej. Gen Sese składa się z 2 eksonów, przy czym region kodujący obejmuje 1 ekson i ma długość 1029 par zasad (343 aminokwasy). Gen Se (zwany genem sekrecji, FUT2) koduje enzym o takiej samej aktywności co gen Hh, różnica między nimi polega na tym, że enzym ten katalizuje powstawanie antygenu H w tkankach innych niż krew (głównie w nabłonkach) ślinie oraz płynach ustrojowych. Podobnie jak w przypadku genu Hh, mutacje mogą powodować powstanie nieaktywnego białka; gen kodujący takie nieaktywne białko nazywa się genem se Locus AB0 •

Koduje enzymy, które przekształcają wyjściową substancję H do postaci określanych jako A lub B.

•

Enzymy te to transferazy A i B.

•

Osoby z grupą AB mają oba te enzymy i oba rodzaje substancji grupowych na komórkach.

•

Osoby z grupą krwi 0 nie mają enzymów, a na ich krwinkach jest niezmieniona substancja wyjściowa H Locus AB0 Gen ABO (GenBank BC111575; ENSEMBL ENSG00000175164) jest umiejscowiony na długim ramieniu chromosomu 9 (9q34). W zależności od sekwencji nukleotydowej, gen ten koduje transferazę A (UDP-N-acetylogalaktozamino: bgalaktozydo-a-1,3-N-acetylogalaktozaminylotransferaza, w skrócie N-acetylogalaktozaminylotransferaza) lub transferazę B (UDP-galaktozo: b-galaktozydo-a-1,3-N-galaktozylotransferaza, w skrócie galaktozylotransferaza). Gen ma długość 19,5 kpz, region kodujący ma długość 1065 par zasad (353 aminokwas.w) i składa się z siedmiu eksonów •

Przeciwciała reagujące z substancjami grupowymi na krwinkach powodują ich zlepianie, co jest widoczne gołym okiem. Brak reakcji powoduje, że krwinki pozostają rozproszone w polu reakcji. Do typowania krwinek używa się dwóch przeciwciał: anty-A i anty-B. Układ grupowy Rh 23

•

Substancje grupowe to białka (kanały błonowe), obecne tylko na erytrocytach.

•

Kodowane na chromosomie 1, przez dwa loci: D i CE.

•

Możliwe kombinacje na każdym z pary chromosomów: dCe, Dce, dce, DCe, DcE, dcE, dCE, DCE. Grupy krwi układu Rh

•

W praktyce stosuje się oznaczanie przede wszystkim antygenu D. Osoby, u których się go wykrywa, zalicza się do grupy Rh(+). Stanowią one ok. 85% populacji zachodnioeuropejskiej

•

Jeśli u kogoś nie wykryje się antygenu D, określa się go jako Rh(-) i sprawdza obecność antygenów C i E odpowiednimi przeciwciałami. Grupa Rh(-) Grupa Rh(-) pojawiła się jako mutacja w Europie ok. 25-35 tys. lat temu, obecnie ma ten układ ok. 16% Europejczyków (najczęściej spotykany wśród Basków - ok. 35%). Grupa Rh(-) występuje bardzo rzadko u rdzennych mieszkańców innych kontynentów (którzy nie mają przodków Europejczyków) - ma ją zaledwie 9 na 10 000 osób w Afryce i 1 na 10 000 w pozostałych kontynentach. Spośród mieszkańców USA ok. 15% osób ma grupę Rh(-), gdyż wielu z nich ma korzenie europejskie Grupa ta występuje np. u ok. 5-10% Afroamerykanów). Genotyp Dd ma ok. 40-45% Europejczyków, 3% rdzennych Afrykańczyków i mniej niż 1% rdzennych mieszkańców Azji, Ameryki i wysp Pacyfiku. Antygen D układu Rh •

Jest silnie immunogenny, a przez to istotny ze względu na możliwość wywołania konfliktu serologicznego matka-dziecko i powikłań poprzetoczeniowych.

•

Wywołuje produkcję przeciwciał anty-D u osób Rh(-). Konflikt serologiczny

•

Jeśli u dziecka obecny jest immunogenny antygen, którego matka nie ma, kontakt z krwinkami dziecka wywołuje w jej organizmie produkcję przeciwciał.

•

Dopóki są to przeciwciała klasy IgM, nie zagrażają dziecku, bo nie przechodzą przez łożysko.

•

Przeciwciała IgG mogą przenikać przez łożysko i uszkadzać krwinki dziecka. Inne znane układy grupowe krwinek czerwonych

•

P [P1,Pk]

•

MNSs [M,MN,N,S,Ss,s]

•

P [P1,Pk]

•

LW [Lwa, LWb]

•

Lutheran [Lua, Lub]

•

Kell [K,k]

•

Lewis [Lea, Leb]

•

Duffy [Fya, Fyb] 24

Choroby o podłożu genetycznym, upośledzające funkcję aparatu ruchu Seminarium 4 z genetyki

! •

Dziedziczenie związane z płcią

•

Z. Klinefeltera

•

Z. Retta

•

Dystrofie

•

!

•

Dziedziczenie autosomalne

•

Z. Downa

•

Achondroplazja

•

Z. Marfana

•

Z. Pradera-Williego

•

Z. Angelmana

•

Choroba Huntingtona

•

Ataksja-teleangiektazja

•

Kariotyp 47, XXY. Częstość 1:1000 urodzonych chłopców. Przyczyną jest nondysjunkcja w komórce jajowej (XX+Y) lub w plemniku (XY+X). Mogą też rzadko wystąpić kariotypy z powieleniem X.

•

Cechy fenotypowe ujawniają się w pełni dopiero w okresie dojrzewania: wysoki wzrost, twarz o słabym zaroście, brak zatok skroniowych, wydłużone kończyny dolne, sylwetka typu kobiecego, ginekomastia, słabe owłosienie łonowe i pachowe, brak zębów ósmych.

•

Pierwotna bezpłodność, stopniowy zanik potencji. Opisany przez 
 Harry’ego Klinefeltera, amerykańskiego lekarza 
 w roku 1942

•

Podstawowa rola chromosomu Y, nawet w obecności więcej niż jednego chromosomu X, polega na powodowaniu wykształcania się jąder i rozwoju męskich cech płciowych. Obecność dwóch chromosomów X u dotkniętych chorobą osobników płci męskiej powoduje nieprawidłowy rozwój jąder i zmniejszenie poziomu hormonu męskiego - testosteronu. Dojrzewanie rozpoczyna się o czasie, prącie rozwija się do prawidłowych rozmiarów, jądra jednak są mniejsze. Rozmieszczenie owłosienia może być albo typowo męskie, albo kobiece, zwykle jednak jest skąpe. Mężczyźni z zespołem Klinefeltera są zwykle wyżsi i słabiej umięśnieni niż inni mężczyźni w ich rodzinach (średni wzrost chorych to 182 cm, podczas gdy średni wzrost w populacji męskiej wynosi 175 cm). Często stwierdza się u nich nieznacznie kobiecy typ rozmieszczenia tkanki tłuszczowej, a najbardziej rzucające się w oczy jest zaokrąglenie bioder. U niektórych chorych nadmiernie rozwijają się gruczoły sutkowe (ginekomastia). Ginekomastia nie

Zespół Klinefeltera

25

ustępuje po wejściu w wiek dorosły. Ponieważ w większości przypadków powoduje ona wstyd i obniża i tak już niską samoocenę, zwykle zaleca się przeprowadzenie chirurgicznego usunięcia nadmiaru tkanki piersiowej. Zabieg ten jest względnie nieskomplikowany i nie zostawia większych blizn. •

!

•

Aktywność płciowa mężczyzn z zespołem Klinefeltera jest zwykle prawidłowa lub tylko nieznacznie niższa. Choroba nie predysponuje do rozwinięcia się skłonności homoseksualnych czy częstszych odchyleń seksualnych w porównaniu z populacją prawidłowych genotypowo mężczyzn (46,XY).

•

Prawdopodobnie najistotniejszym problemem skojarzonym z zespołem Klinefeltera jest azoospermia (brak wytwarzania plemników). Mimo, że w przypadku niektórych chorych możliwa jest prokreacja, większość dotkniętych chorobą mężczyzn oraz wszyscy osobnicy z kariotypem 47,XXY, u których mozaicyzm nie występuje, są niepłodni. Zespół Retta

•

Częstość występowania w Europie 1:15.000 i w Stanach Zjednoczonych 1:20.000 urodzeń noworodków żeńskich, dla płci męskiej letalny.

•

Dziedziczy się w sposób sprzężony z płcią dominujący.

•

Zaburzenia psychoruchowe między 6. a 18. miesiącem życia, głębokie upośledzenie umysłowe, neurologiczne (spastyczność, padaczka), w rozwoju fizycznym – prowadzące do kalectwa w wieku ok. 10 lat.

•

!

•

Zespół opisał jako pierwszy austriacki pediatra, Andreas Rett (1924-1997) wiosną 1965 roku. W poczekalni swojego gabinetu zobaczył dwie matki z dziećmi, które mimo że były niespokrewnione - zachowywały się bliźniaczo podobnie: siedząc na kolanach matek w charakterystyczny sposób zaplatały palce dłoni.

•

Dr Rett znalazł jeszcze sześć przypadków choroby i opisał je w artykule w "Wiener medizinische Wochenschrift" W 1984 r w Wiedniu podano pierwszy opis choroby i nazwano go Kryteriami Wiedeńskimi :

•

płeć żeńska

•

wczesny rozwój prawidłowy do 6-18 m.-ca życia

•

normalny obwód główki po urodzeniu z nabytą

•

mikrocefalią po 6 m.-cu

•

regresja zachowania (społeczna) i psychomotoryczna łącznie z dysfunkcją komunikowania się i demencją;

•

utrata celowego użycia rąk, stereotypowe ruchy rąk

•

apraksja ruchowa - w czasie chodzenia

•

apraksja tułowiowa

•

ataksja

•

1 października 1999r. w renomowanym czasopiśmie Nature Genetics ogłoszono odkrycie genu, którego mutacja jest odpowiedzialna za z. Retta (Ruthie E. Amir, 26

Ignatia B. Van den Veyver, Mimi Wan, Carles Q. Tran, Uta Francke & Huda Y. Zoghbi: Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2. Nature Genetics vol. 23, 2, 185-188). Jest to gen MECP2 zlokalizowany na chromosomie płci X w Xq28. •

•

•

Dziewczynka z RS wykazuje zwykle normalny rozwój do 6-18 m.-ca życia, poczym następuje okres stagnacji lub regresja. Obserwuje się zaburzenia ruchów dłoni i ciała oraz spowolnienie przyrostu obwodu główki. Inne objawy mogą obejmować epilepsję, zaburzenia oddychania, które szczególnie pojawiają się po przebudzeniu. Apraksja (dyspraksja- brak planowania ruchu ciała w celu wykonania ruchów motorycznych), jest najpoważniejszym i fundamentalnym aspektem w RS. Do tego dochodzą zaburzenia kontaktu wzrokowego i utrata mowy co utrudnia dziewczynce z RS wyrażanie tego czego chce. Z powodu apraksji i braku komunikacji słownej nie można dokonać oceny Ilorazu Inteligencji tych dziewczynek, ponieważ większość testów wymaga użycia słów i/ lub gestów co może być niemożliwe w przypadku RS.
 RS jest często mylnie diagnozowany jako autyzm, dziecięce porażenie mózgowe bądź niezbyt konkretnie określone opóźnienie rozwoju. 
 Statystyka wygląda w różnych krajach różnie, ale jako średnią przyjęto 1:10 000 żywych urodzeń.

•

RS jest zaburzeniem rozwoju, a nie chorobą degeneracyjną jak kiedyś sądzono.

•

Większość dziewczynek z RS wykazuje bardzo intensywną chęć komunikowania się poprzez zachowanie społeczne, oczy, gesty i mowę ciała, ale zawsze istnieje opóźnienie w reakcji.

•

Terapeuci zajmujący się mową oceniający umiejętności komunikowania się dziewczynek powinni uwzględnić obserwacje rodziców, nauczycieli i włączyć ich do pracy.

•

Bardzo trudno jest przewidzieć ciężar choroby poszczególnej osoby. Wiele dzieci zaczyna chodzić w okresie odpowiednim do wieku, ale inne wykazują poważne opóźnienia lub niemożność samodzielnego chodzenia. Niektóre zaczynają chodzić i tracą tą zdolność, inne ją zachowują. Jeszcze inne nie chodzą nawet do późnego dzieciństwa i dojrzałości.

•

Mogą wystąpić poważne napady drgawek bądź w ogóle nie wystąpić. Niektóre z nich wraz z wiekiem stają się łagodniejsze, inne nie poddają się leczeniu.

•

Mogą wystąpić zaburzenia oddychania, ale mają tendencje do łagodnienia/ zmniejszania wraz z wiekiem. 
 Skolioza (boczne skrzywienie kręgosłupa) z wiekiem dziewczynki staje się głównym problemem i może wystąpić w postaci łagodnej i ciężkiej. Etap I

•

Wczesny: początek choroby. Wiek: od 6 miesiąca do 1,5 roku życia. Trwanie: miesiące. Ten etap jest często niezauważany, ponieważ objawy pojawiają się bardzo niewyraźnie. Niemowlę może okazywać mniejszy kontakt wzrokowy i słabe zainteresowanie zabawkami. Jest często określane jako dobre dziecko, cichutkie i spokojne. Mogą wystąpić opóźnienia w rozwoju motorycznym. Wtedy jeszcze nie pojawiają się oznaki wykręcania rączek, ale może już następować spowolnienie wzrostu głowy. Etap II

•

Nagły, niszczący. Wiek: od 1-4 roku życia. Trwanie: tygodnie – miesiące.
 Ten etap może mieć ostry przebieg na początku, bądź bardziej łagodny. 27

Dziewczynka traci umiejętności celowego posługiwania się rączkami i język werbalny. Zaczynają pojawiać się stereotypowe ruchy rąk, często wkładania ręki do ust, wykręcanie, mycie itp... Trwają one ciągle po przebudzeniu, a ustają podczas snu. Czasami ręce są złączone za plecami bądź utrzymywane na bokach w specjalnej pozycji. Z ruchami dotykania mogą pojawiać się zatrzymywanie oddechu i hiperwentylacja, której towarzyszą niewidoczne dolegliwości, oddychanie jest normalne podczas snu. Niektóre dziewczynki mają objawy podobne do autystycznych. Tracą zainteresowanie otoczeniem i komunikowaniem się. Obserwuje się ogólną irytację, trudne zachowania i nieregularności snu. Okresy drżenia mogą być oczywiste szczególnie podczas podekscytowania. Poruszanie się jest niestabilne. Wystąpić może zaburzenie równowagi i trudności w inicjowaniu jak również planowaniu ruchów motorycznych. Zmniejszenie obwodu główki jest zwykle zauważalne od 3 m.-ca do 4 roku życia. Etap III •

Pozornej stagnacji. Wiek: przedszkolny do szkolnego. Trwanie: lata.

•

Ten etap w wieku od 2-10 roku życia następuje po etapie II. Problemy motoryczne jak również ataki są bardziej wyraźne, jednakże widoczna jest poprawa w zachowaniu dziecka i następuje mniejsza irytacja, mniej płaczu i cech autystycznych. Dziewczynka wykazuje większe zainteresowanie otoczeniem, poprawia się jej gotowość do porozumiewania się z otoczeniem i koncentracja uwagi. Wiele dziewczynek z RS pozostaje na III etapie przez większość czasu. Etap IV

•

IV A - poprzednio chodzące 
 IV B - nigdy nie chodzące. Dalsze pogorszenie ruchów motorycznych 
 Wiek: po III etapie, 5-15-25? rok życia 
 Trwanie: dekady.
 Ten etap zwykle zaczyna się po 10 roku życia i charakteryzuje się zmniejszoną mobilnością. Niektóre dziewczynki przestają chodzić (podczas gdy inne nigdy nie chodziły). Jednakże nie ma zmniejszenia umiejętności poznawczych, komunikowania się i poruszania rękami. Ruchy powtarzające dłoni mogą się zmniejszyć. Decydującą główną cechą jest skolioza. Kontakt wzrokowy i spojrzenie zwykle się poprawia. Charakterystyczna jest też sztywność i dystonia mięśni. Dystonia (zwiększenie napięcia mięśni z nietypowymi pozycjami ciała). Okres dojrzewania zaczyna się w oczekiwanym wieku jak u każdej dziewczyny.

•

Główne objawy zespołu Retta oraz obraz ich kształtowania się świadczą o tym, że nieprawidłowy rozwój kory mózgowej w okresie późnego dzieciństwa jest wynikiem zaburzeń mechanizmów regulacji okolic podkorowych, pnia mózgu, jąder podstawy przodomózgowia oraz zwojów podstawy mózgu. Na zajęcie pnia mózgu przez proces chorobowy wskazują liczne zaburzenia czynnościowe obserwowane u chorych na RS: zaburzenia oddychania, częstości akcji serca, połykania, obwodowe zaburzenia naczynioruchowe, zaburzenia snu, perystaltyki, wydzielania śliny oraz zdolności rozróżniania bodźców bólowych.

•

Objawy te wskazują na dysregulację napięcia układu autonomicznego, niemożność kontroli impulsacji nerwu błędnego (należącego do układu przywspółczulnego) oraz rytmu oddechowego, co świadczy o niedojrzałości ośrodka regulującego oddychanie.

•

Dziewczęta z RS zwykle osiągają wiek dorosły, jednak liczba nagłych, niewyjaśnionych zgonów jest w tej populacji wyższa, niż u ich zdrowych rówieśniczek [Kerr & Julu 1999].

•

Nagłe zgony mogą być po części związane z wyższą w tej populacji częstością występowania przedłużonych skorygowanych odstępów QT, zaburzeń załamka T 28

oraz mniejszą zmiennością częstości akcji serca [Sekul i wsp. 1994, Guideri i wsp. 1999]. Patogeneza zmian molekularnych •

Białko jądrowe MeCP2, jak jest obecnie przyjęte, pośredniczy w procesach wygaszania na poziomie transkrypcji i regulacji epigenetycznej ilości metylowanego DNA poprzez swój związek z heterochromatyną bogatą w 5metylocytozynę (5-mC) [Nan i wsp. 1998, Tate i wsp. 1996]. Domena wiążąca metylo-CpG (MBD) białka MeCP2 łączy się z dinukleotydami CpG symetrycznie metylowanymi.

•

Domena represji transkrypcji (TRD) wchodzi w interakcję z korepresorem Sin3A i wspólnie powodują rekrutację deacetylaz histonów [Jones i wsp. 1998, Nan i wsp. 1998, Ng & Bird 1999]. Kiedy reszty lizynowe rdzeni histonów H3 i H4 ulegają deacetylacji, zmienia się struktura chromatyny, co umożliwia dostęp aparatu transkrypcyjnego do DNA.

•

Represja zależna od metylacji DNA jest zjawiskiem istotnym w procesach inaktywacji chromosomu X oraz imprintingu genomowego. Białko MeCP2 występuje we wszystkich tkankach organizmu i, jak się sądzi, spełnia funkcję globalnego represora transkrypcji [D'Esposito i wsp. 1996, Nan i wsp. 1998, Coy i wsp. 1999].

• •

!

Metylacja jest odpowiedzialna za wiele procesów związanych z rozwojem organizmów - w szczególności za wytworzenie i utrzymywanie odpowiedniej specyfikacji tkankowej.

•

Wzrost metylacji części regulatorowej genu może wywołać zahamowanie jego ekspresji; ogólnie zakłada się, że wysoka metylacja pewnych fragmentów chromatyny związana jest z jej częściową lub całkowitą inaktywacją transkrypcyjną. Innymi słowy duży odsetek zmetylowanych nukleotydów stanowi sygnał dla białek uczestniczących w regulacji struktury chromatyny nakazujący inicjację procesów kondensacji chromatyny, co jest równoznaczne z przemianą euchromatyny w niedostępną dla czynników transkrypcyjnych heterochromatynę. W związku z powyższym metylacja chromatyny stanowi jeden z najważniejszych mechanizmów odpowiedzialnych za regulację ekspresji genów w przypadku organizmów jądrowych.

•

W genomie kręgowców około 70-80% dinukleotydów CpG ma grupę metylową przyłączoną do cytozyny, co sprawia, ze kodowane przez te sekwencje geny są niedostępne dla komórkowych układów transkrypcyjnych.

•

Metylacja na odcinkach CpG zachodzi symetrycznie na obu niciach, tylko niewielka liczba sekwencji CpG jest metylowana asymetrycznie. W genomie występują krótkie (1000-1500 pz) odcinki DNA niezwykle bogate w dinukleotydy CpG zwane wyspami CpG. Chromatyna zawierająca wyspy CpG jest silnie zacetylowana. Taką strukturę chromatyny nazywa się otwartą i może być ona konsekwencją interakcji czynników transkrypcyjnych z genami promotorowymi.

•

Około połowa wszystkich ludzkich genów zawiera wyspy CpG: są to tzw. housekeeping genes (niezbędne do funkcjonowania komórki) i specyficzne tkankowe geny (ok. 40% wszystkich tkankowych genów).

•

!

WPŁYW METYLACJI DNA NA FUNKCJONOWANIE GENOMU Marcin Łukasik1*, Jolanta Karmalska1, Mirosław M. Szutowski1, Jacek Łukaszkiewicz2

29

Wydział Farmaceutyczny, Warszawski Uniwersytet Medyczny, ul. Banacha 1, 02-097 Warszawa 1 Katedra i Zakład Toksykologii 2 Katedra i Zakład Biochemii i Chemii Klinicznej  * Autor korespondujący, tel./faks: +22 5720760, e-mail: [email protected] Otrzymany 17.11.2008; zaakceptowany 22.12.2008; zamieszczony 26.02.2009. Znaczenie metylacji Metylacja jest związana z następującymi procesami: •

Imprinting rodzicielski

•

Inaktywacja chromosomu X w komórkach samic ssaków łożyskowych

•

Regulacja ekspresji genu

•

Modulacja struktury chromatyny  

Zaburzenia metylacji są przyczyną chorób dziedzicznych, np. zespołów Angelmana, Pradera- Williego, Beckwitha-Wiedemana, a także transformacji nowotworowych, ICF (facial anomalies syndrome - zespół niedoboru odporności, niestabilności centrometrów i anomalii twarzy), syndromu Retta i zespołu łamliwego chromosomu X. •

Zastanawiający jest fakt, że białko MeCP2 znajdujące się we wszystkich tkankach organizmu jest główną determinantą fenotypu neurologicznego choroby.

•

Mózgowie może być bardziej podatne na upośledzenie funkcji białka MeCP2 lub mogą występować różnice poziomu ekspresji tkankowej MeCP2.

•

W rzeczywistości występują różne transkrypty o odmiennej ekspresji w rozwijającym się mózgowiu. Z drugiej strony, zważywszy na fakt, że neurony są komórkami pomitotycznymi, mogą być w większym stopniu podatne na zaburzenia funkcji białka MeCP2.

•

Aby wyjaśnić patogenezę zespołu Retta, konieczna jest w pierwszym rzędzie identyfikacja genów docelowych dla prawidłowego białka MeCP2. Aczkolwiek jest ono uniwersalnym represorem transkrypcji, nie jest jasne, czy MeCP2 bierze udział w wyciszaniu określonych genów, przenoszonych sekwencji powtarzalnych, czy też obu z nich [Nan i wsp. 1998, Bird & Wolffe 1999].

•

Dysfunkcja białka MeCP2 może powodować nadmierny “szum” podczas transkrypcji ze względu na obecność sekwencji powtarzalnych lub błędną ekspresję określonych genów. Zestaw objawów u chorych na klasyczną postać zespołu Retta i ich powtarzalność u różnych pacjentów sugeruje, że schorzenie może być uwarunkowane zaburzeniem funkcjonowania niewielkiej liczby genów. Badania czynnościowe poszczególnych typów mutacji oraz analiza modelu zwierzęcego zespołu Retta powinny wnieść wiele nowego do aktualnego stanu wiedzy na temat patogenezy tego schorzenia oraz wyjaśnić, w jaki sposób dochodzi do zaburzenia procesów zależnych od metylacji DNA.

•

!

Dystrofia mięśniowa

•

Termin medyczny „dystrofia” został utworzony przy użyciu greckich określeń: DYS (źle), TROPHEI (odżywiony). W języku angielskim używa się określenia „muscular dystrophy” (w skrócie MD).

•

Dystrofia mięśniowa jest określeniem bardzo ogólnym, oznaczającym wiele różnych form przewlekłych chorób dziedzicznych, charakteryzujących się zanikiem i postępującym osłabieniem mięśni szkieletowych (zależnych od woli). 30

Mięśnie niezależne od woli, np. mięśniówka przewodu pokarmowego, rzadko bywają dotknięte chorobą. Dla potwierdzenia rozpoznania należy wykonać trzy rodzaje badań uzupełniających: •

badanie aktywności niektórych enzymów w surowicy krwi,

•

elektromiografię (EMG) – wykres elektryczny skurczu mięśnia,

•

biopsję mięśnia (pobranie niewielkiego wycinka mięśnia do badania mikroskopowego) - mięsień dystroficzny ma bardzo charakterystyczny wygląd, występują znaczne różnice w średnicy włókien, mięsień jest poprzerastany tkanką łączną włóknistą i tłuszczową. Dziedziczenie

•

Geny dwóch postaci dystrofii – dystrofii mięśniowej Duchenne’a i dystrofii mięśniowej Beckera – są zlokalizowane tylko w chromosomie X, czyli choroby te są dziedziczone w sposób związany z płcią.

•

Inne dystrofie mięśniowe przekazywane są autosomalnie w sposób dominujący lub recesywny.

•

Włókno mięśniowe w stanie embrionalnym, później dojrzałym, funkcjonalnym, zbudowane jest z białek strukturalnych, pozwalających na jego skurcz (aktyna, miozyna itd.), z białek błony komórkowej, która jednocześnie oddziela ją od środowiska i łączy ją z nim (przewodzenie impulsu docierającego z nerwu), z białek oddechowych (mioglobina), organelli energetycznych (mitochondria) i zawiera liczne enzymy niezbędne dla jej metabolizmu i własnej odnowy (te enzymy też są białkami).

•

Każda modyfikacja (mutacja) genu może pociągnąć za sobą budowę białka mięśniowego wykazującego ilościowe lub jakościowe odchylenia od normy. Dystrofia mięśniowa Duchenne’a

•

Pierwsze objawy kliniczne dystrofii mięśniowej pojawiają się pomiędzy drugim a szóstym rokiem życia, w pojedynczych przypadkach niedługo po urodzeniu. Choroba zaczyna się tak podstępnie, że może pozostać niezauważona przez wiele miesięcy, a nawet lat. Chorują wyłącznie chłopcy. Dziecko ma trudności we wchodzeniu na schody lub we wstawaniu z pozycji siedzącej albo leżącej. Często przewraca się, później pojawia się chód kołyszący – „kaczkowaty”. W surowicy krwi aktywność kinazy kreatynowej (CK) jest podwyższona w dystrofii Duchenne’a znacznie przed pojawieniem się objawów klinicznych. Podwyższona aktywność CK w surowicy jest konsekwencją nieprawidłowego funkcjonowania komórki mięśniowej, powodującego ucieczkę kinazy kreatynowej i innych enzymów poza dystroficzny mięsień. Charakterystyczną, choć nie stałą cechą dystrofii mięśniowej Duchenne’a jest pozorne powiększenie (pseudo-hypertrofia) łydek spowodowana odkładaniem się tłuszczu i tkanki łącznej.

• •

!

Postęp choroby jest szybki, bez okresów remisji, ze szczególnie zaznaczonym zanikiem mięśni proksymalnych, zwłaszcza mięśni obręczy miednicznej. Jest to najczęstsza i najcięższa postać dystrofii mięśniowej. Antybiotykoterapia i inne nowe techniki zwalczania powikłań płucnych stały się głównymi czynnikami przedłużającymi okres przeżycia. Sposób dziedziczenia dystrofii mięśniowej Duchenne’a jest recesywny związany z chromosomem X, z 50% ryzykiem zachorowania chłopca urodzonego przez matkę nosicielkę i 50% ryzykiem 31

nosicielstwa dla jej córki. Nosicielki dystrofii Duchenne’a same nie są dotknięte chorobą. Dystrofia mięśniowa Beckera •

•

• •

•

Pierwsze objawy kliniczne dystrofii mięśniowej Beckera ujawniają się między 5 a 25 rokiem życia. Tak samo jak w dystrofii Duchenne’a, do której postać Beckera jest podobna w wielu punktach, ofiarami choroby są chłopcy. Pierwsze objawy kliniczne są podobne jak w dystrofii Duchenne’a, jednak znacznie lżejsze. Rzekomy przerost łydek jest częsty i aktywność CK może być równie wysoka jak w postaci Duchenne’a. Postęp choroby, w przeciwieństwie do dystrofii Duchenne’a jest stosunkowo powolny, ale przebiega podobnie. Tak jak w postaci Duchenne’a, następuje osłabienie i postępujący zanik mięśni obręczy miedniczej, a później mięśni piersiowych. Tym niemniej osłabienie jest mniej zaznaczone niż w d. Duchenne’a, a następstwa choroby są o wiele łagodniejsze. Pacjent często osiąga normalną długość życia. Od 40 roku życia stan serca musi być regularnie kontrolowany (EKG raz do roku). Sposób dziedziczenia jest taki sam jak w dystrofii Duchenne’a - recesywny związany z chromosomem X. Dystrofia mięśniowa postać obręczowo-kończynowa Pierwsze objawy kliniczne mogą wystąpić w każdym momencie pierwszej, drugiej lub trzeciej dekady życia. Najwcześniej zaatakowane zostają mięśnie proksymalne obręczy miedniczej i barkowej. Postęp choroby jest bardzo zmienny, podobnie jak stopień inwalidztwa. Przebieg jest czasem bardzo powolny, czasem dość szybki, nigdy jednak nie jest tak szybki, jak w postaci Duchenne’a. Jeśli postęp jest powolny, pacjenci mogą osiągnąć normalną długość życia. Sposób dziedziczenia postaci obręczowej jest autosomalny recesywny. Jeśli oboje rodzice są „zdrowymi nosicielami”, każde dziecko ma 25% ryzyka zachorowania, 50% ryzyka bycia bezobjawowym nosicielem i 25% szansy na całkowitą wolność od mutacji. Ryzyko dotyczy w równym stopniu dziewczynek jak i chłopców. Dystrofia mięśniowa twarzowo-łopatkowo-ramieniowa

•

Pierwsze objawy kliniczne występują zwykle we wczesnej młodości, sporadycznie w 25 roku życia lub później, czasem w dzieciństwie. Istnieją duże różnice ciężkości objawów między poszczególnymi pacjentami, zmienny jest również wiek w chwili zachorowania. Jak wskazuje nazwa choroby, początkowo dotyczy ona mięśni twarzy i obręczy barkowej. Wynika stąd nieruchomość twarzy, również w uśmiechu, trudność uniesienia ramion ponad głowę i charakterystyczne opadanie barków do przodu.

•

Postęp dystrofii twarzowo-ramieniowej jest z reguły bardzo powolny, z długimi okresami bez progresji. Średnia długość życia rzadko bywa skrócona. Sposób dziedziczenia jest autosomalny dominujący. Dystrofia mięśniowa miotoniczna (miotonia Steinerta)

•

Pierwsze objawy kliniczne dystrofii miotonicznej mogą zdarzyć się w każdym wieku, w tym we wczesnym dzieciństwie, ale najczęściej między 20 a 35 rokiem życia. Miotonia (opóźnione rozluźnienie mięśni po skurczu) i osłabienie mięśni twarzy są najbardziej typowymi i najwcześniejszymi symptomami tej choroby. Innym bardzo częstym wczesnym objawem jest osłabienie rąk, stóp i mięśni mostkowo-obojczykowo-sutkowych. Postęp choroby jest powolny. Do znaczniejszego inwalidztwa rzadko dochodzi przed 15-20 rokiem od pierwszych objawów. Inną cechą charakterystyczną dystrofii miotonicznej jest zajęcie innych narządów poza mięśniami

•

32

•

szkieletowymi: serca, mięśni gładkich, gruczołów wydzielania wewnętrznego, oka (zaćma, opadanie powiek). Sposób dziedziczenia dystrofii mięśniowej miotonicznej jest autosomalny dominujący.

•

Przykład trzypokoleniowej rodziny dotkniętej miotonią dystroficzną. Nasilenie zmian rośnie w każdym następnym pokoleniu. Babcia jest dotknięta chorobą w nieznacznym stopniu, matka ma charakterystyczną wąską twarz i nieco ograniczoną mimikę. Dziecko jest poważnie dotknięte chorobą, ma charakterystyczne cechy dystrofii o początku noworodkowym, łącznie z otwartymi, trójkątnymi ustami. U dziecka można stwierdzić ponad 1000 kopii powtórzeń trinukleotydu, podczas gdy matka i babcia mają po około 100 powtórzeń. Miotonia wrodzona (miotonia Thomsena)

•

W tej rzadkiej chorobie mięśniowej najaktywniejsza najszybsza faza zwyrodnienia mięśni przebiega podczas życia płodowego i choroba ujawnia się już przy urodzeniu.

•

Głównymi objawami są: obniżenie napięcia i osłabienie mięśni i przykurcze mięśniowo-ścięgniste. Wszystkie te objawy, obecne przy urodzeniu, ulegają poprawie w okresie dzieciństwa, z późniejszą niewielką progresją albo bez niej.

•

Sposób dziedziczenia jest prawdopodobnie autosomalny recesywny. Dystrofia mięśniowa oczna, lub oczno-gardłowa

•

Dystrofia mięśniowa oczna objawia się zazwyczaj w wieku dorosłym. Najwcześniej zaatakowane są mięśnie gałkoruchowe, a czasem także mięśnie połykowe. Typowy wygląd twarzy, zwłaszcza opadające powieki, przypomina obraz widywany w miastenii (schorzenie mięśni, ale o innym podłożu).

•

Dziedziczenie najczęściej jest autosomalne dominujące, tym niemniej opisano również przypadki z typem dziedziczenia autosomalnym recesywnym. Dystrofia mięśniowa dystalna

•

Najbardziej charakterystyczną cechą dystrofii mięśniowej dystalnej jest zajęcie w pierwszym rzędzie drobnych mięśni kończyn.

•

Inwalidztwo wynikające z tej choroby jest często mylone z występującym w chorobie Charcot-Marie-Tooth, dotyczącej nerwów obwodowych. Dystrofia mięśniowa dystalna jest najrzadziej występującą chorobą z tej grupy. Tymczasem jednak w Szwecji notuje się jej stosunkowo wysoką częstość, nie udało się jednak wyjaśnić tego zjawiska.

•

Sposób dziedziczenia jest autosomalny dominujący. Broszura

Towarzystwo Zwalczania Chorób Mięśni ul. Św. Bonifacego 10, 02-914 Warszawa Tel./fax. (022) 642 75 07 Dystrofia mięśniowa Adiustacje i konsultacje Dr Maria Halina StrugalskaCynowska •

!

Dystrofia typu Duchenne'a (DMD) jest najczęstszą i najcięższą z postępujących dystrofii mięśniowych. Choroba dotyczy chłopców, u których pierwsze objawy 33

•

•

•

•

• •

•

•

•

•

zauważalne dla otoczenia pojawiają się najczęściej w momencie rozpoczęcia samodzielnego chodzenia. W większości zaczynają chodzić od 18 miesiąca życia i wówczas okazuje się, że są mniej sprawne ruchowo od rówieśników: nie biegają, często się przewracają. Około 3-4 roku życia pojawia się przerost mięśni łydek, niekiedy także pośladków i naramiennych, chód staje się kołyszący. Stopniowo zaburzenia chodu postępują, widoczne stają się trudności we wchodzeniu na schody, wstawanie z pozycji leżącej do siedzącej i stojącej (dziecko pomaga sobie opierając się rekami na udach - wstawanie "po sobie"). Postępujący przykurcz ścięgien Achillesa, spowodowany skracaniem mięśni łydek, wskutek ich włóknienia i pogłębiająca się lordoza lędźwiowa (nadmierne wygięcie kręgosłupa ku przodowi), powstająca wskutek osłabienia mięśni przykręgosłupowych, powodują, że dzieci zaczynają chodzić kaczkowato, na palcach, z brzuchem wysuniętym do przodu. Dołącza się niedowład kończyn górnych, widoczny staje się zanik mięśni ud oraz zanik mięśni pasa barkowego z objawem luźnych barków. Choroba postępuje, około 9-10 roku życia chłopcy ci nie mogą samodzielnie wstawać oraz siadać, chód możliwy jest tylko z pomocą, wreszcie w okresie między 10 a 14 rokiem życia przestają samodzielnie chodzić. Powstają dalsze przykurcze stawowe, zniekształca się kręgosłup. Okres przeżycia chorych na DMD jest różnie długi. Największym zagrożeniem są infekcje oskrzelowo-płucne trudno poddające się leczeniu z powodu postępującego osłabienia mięśni oddechowych i zniekształcenia klatki piersiowej.

!

Poza defektem ruchowym u 40-60% dzieci z dystrofią typu Duchenne'a stwierdza się lekki stopień upośledzenia umysłowego. DMD jest genetycznie uwarunkowanym schorzeniem, które dziedziczy się w sposób recesywny sprzężony z płcią (chromosom X), co oznacza, że chorują chłopcy, natomiast nosicielkami genu dystrofii, zlokalizowanego na krótkim ramieniu chromosomu X, są kobiety. Prawdopodobieństwo przekazania go potomstwu wynosi więc 50%, natomiast prawdopodobieństwo posiadania chorego syna wynosi 25% (w podobny sposób dziedziczone są np. hemofilia i daltonizm). Oznacza to w przypadku chłopca wystąpienie choroby, natomiast u dziewczynki - nosicielstwo. Matka chorego z DMD może nie być nosicielką genu dystrofii i wówczas wystąpienie u dziecka choroby związane jest z nową mutacją zachodzącą podczas podziału komórki jajowej. Tłumaczy to istnienie przypadków dystrofii u osób z negatywnym wywiadem rodzinnym. Częstość występowania takich mutacji szacuje się na ok.1/3 wszystkich chorych. Prawdopodobieństwo powtórzenia się choroby w tej samej rodzinie jest wówczas bardzo małe. Z drugiej strony należy podkreślić, że negatywny wywiad rodzinny nie oznacza zawsze, że przypadek DMD jest efektem jednorazowej mutacji. Może ona bowiem powtórzyć się w danej rodzinie w kolejnych pokoleniach. Wynikiem obecności genu chorobowego na poziomie komórki mięśniowej jest brak dystrofiny - białka tworzącego "szkielet" komórki mięśniowej. W warunkach prawidłowych synteza jej uruchamiana jest już w życiu płodowym. Rola jej polega na "uszczelnianiu" błony komórkowej, dzięki czemu zachowuje ona selektywną przepuszczalność (m.in. nie wypuszczając enzymów na zewnątrz, a jonów wapnia do komórki). W dystrofii Duchenne'a dystrofina jest całkowicie nieobecna lub jej ilość jest bardzo zredukowana. Dochodzi w związku z tym do przechodzenia enzymów (kinaza kreatynowa, aldolaza, transaminazy) na zewnątrz błony komórkowej. Powoduje to wzrost ich aktywności w surowicy znacznie powyżej normy. Do 34

•

•

komórki wnikają natomiast bez przeszkód jony wapnia, co powoduje jej martwicę, stymulację fibroblastów i rozrost tkanki włóknistej w miejscu tkanki mięśniowej. Dla rozpoznania choroby - poza obrazem klinicznym i wywiadem rodzinnym - mają znaczenie pomocnicze badania diagnostyczne. Należą do nich oznaczenia aktywności wspomnianych wyżej enzymów mięśniowych w surowicy. Wartości znacznie przewyższające normę stwierdza się już u najmłodszych dzieci, które mogą jeszcze nie wykazywać klinicznych objawów choroby. Pomocne w ustalaniu rozpoznania jest także badanie EMG (elektromiografia), które u chorych z dystrofią wykazuje typowe cechy mięśniowe: małe, krótkie potencjały, potencjały polifazowe, zaburzenia gradacji zapisu wysiłkowego. Badanie to nie może być jednak podstawą rozpoznania.

!

•

Więcej danych można uzyskać na podstawie badania wycinka mięśniowego pobranego drogą biopsji z ramienia lub uda chorego. Charakter i nasilenie zmian degeneracyjnych umożliwiają rozpoznanie dystrofii mięśniowej, a stwierdzenie braku dystrofiny potwierdza podejrzenie dystrofii typu Duchenne'a.

•

Dla rodziców dziecka z DMD niezwykle istotna jest odpowiedź na pytanie czy matka jest nosicielką genu dystrofii. Najprostszym sposobem odpowiedzi na to pytanie jest dokładne zebranie wywiadu rodzinnego ze zwróceniem uwagi na występowanie, wśród członków rodziny, chłopców z objawami choroby mięśni (nosicielstwo jest pewne wówczas, gdy siostra badanej kobiety ma syna z DMD lub gdy brat badanej ma objawy choroby).

•

Istnieje także kilka testów laboratoryjnych, pozwalających na określenie z dużym prawdopodobieństwem czy matka dziecka z DMD jest nosicielką genu z defektem. Najszerzej stosowane jest oznaczanie aktywności enzymów mięśniowych (CPK - kinaza kreatynowa, aldolaza) w surowicy krwi. Wzrost ich u nosicielek jest, co prawda, mniejszy niż u chorych ale zwykle wyraźnie przekracza normę. Test ten wypada dodatnio u 2/3 nosicielek.

•

Ujemny wynik testu nie wyklucza możliwości nosicielstwa, ponieważ poziom badanych enzymów może wykazywać nawet dzienne wahania u tej samej osoby. Najpewniejszym potwierdzeniem nosicielstwa jest stwierdzenie u badanej kobiety genu dystrofii na chromosomie X. Test ten polega na wyizolowaniu z komórek krwi badanej osoby (matka chorego, jej siostra, ewentualnie jej córka, chory członek rodziny np. brat matki lub jej syn) DNA. Przy użyciu odpowiednich technik laboratoryjnych możliwa jest identyfikacja defektu w genie odpowiedzialnym za produkcję dystrofiny. Badanie to pozwala również na pewne potwierdzenie (lub wykluczenie) choroby u płodu. Wykorzystywane są wówczas komórki pochodzące z płynu owodniowego pobranego drogą amniopunkcji.

•

Nie ma dotychczas farmakologicznego leczenia lub innego sposobu zahamowania postępu choroby. Podawanie środków farmakologicznych nie jest dostatecznie uzasadnione nawet jako forma leczenia objawowego. Można natomiast podawać witaminy z grupy B i preparaty mono- i trójfosforanów (ATP i ADP), ułatwiających metabolizm mięśni. Stosowanie innych preparatów witaminowych nie jest wskazane, gdyż przy braku udowodnionej skuteczności stymulują apetyt i mogą prowadzić do otyłości, którą osoby z defektem ruchowym są szczególnie zagrożone. Bardzo polecana jest natomiast właściwa dieta zapewniająca podaż pełnowartościowego białka roślinnego i zwierzęcego, a także naturalnych witamin i składników mineralnych zawartych w owocach i warzywach. Ograniczyć natomiast należy produkty mączne, oraz z dużą zawartością cukrów, a także tłuszcze.

•

Duże znaczenie dla przedłużenia sprawności chorych i ich zdolności do samodzielnego poruszania się ma postępowanie rehabilitacyjne i właściwe zaopatrzenie ortopedyczne. 35

•

Właściwa rehabilitacja ruchowa polega na systematycznych, bezoporowych ćwiczeniach poszczególnych grup mięśni, które nie powodują zmęczenia dziecka. Umożliwia ona opóźnienie powstawania przykurczów, może także zwalniać proces włóknienia i zaniku mięśni powodowany nieczynnością. Ćwiczenia oddechowe zapobiegają częstym infekcjom dróg oddechowych lub wspomagają ich leczenie.

•

Przy większych zniekształceniach sylwetki zabiegi ortopedyczne (np. w niektórych przypadkach wydłużenie ścięgien Achillesa) oraz zaaparatowanie i gorsety przedłużają chorym zdolność samodzielnego poruszania się.

•

Czynione są próby pobudzenia regeneracji mięśni chorych z dystrofią poprzez przeszczep mioblastów (z hodowli tkankowej mięśni pochodzących od ojca chorego) do mięśni chorego dziecka. Ocena skuteczności takiego postępowania jest na razie trudna z powodu zbyt krótkiego okresu obserwacji tej metody.

•

Także rozwój genetyki molekularnej może w przyszłości dać szansę chorym na DMD. Zespół Downa

•

Trisomia 21. chromosomu

•

dawniej nazywany mongolizmem - najbardziej rozpowszechniona wada genotypu człowieka. Przyczyną tej aberracji chromosomowej jest nondysjunkcja, czyli niepoprawne rozdzielenie się chromosomów podczas podziału mejotycznego.

•

Zespół Downa należy do najczęstszych autosomalnych mutacji genomowych. W Polsce południowej występuje z częstością około 1/640 urodzeń. Obserwowane w zespole Downa zaburzenia wywoływane są nadmiarem materiału genetycznego, co z kolei wynika z obecności dodatkowego całego lub fragmentu chromosomu 21., zawierającego tzw. "region krytyczny". Historia badań nad zespołem Downa Chociaż zespół Downa towarzyszył rozwojowi człowieka od zarania jego dziejów to po raz pierwszy opisany został przez brytyjskiego lekarza Johna LangdonDowna dopiero w roku 1866. Natomiast związek zespołu Downa z wadą 21 pary chromosomów odkrył w 1959 roku doktor Jerome Lejeune. Stało się to po konferencji naukowej odbywającej się w Kopenhadze, w której uczestniczył, a na której szwedzki genetyk Albert Levan przedstawił swoje odkrycie dotyczące liczby chromosomów w ludzkim kariotypie. To nasunęło Lejeune'owi pomysł o zbadaniu jednego ze swoich pacjentów z zespołem Downa. Po wykonaniu biopsji skóry, Lejeune zbadał bioptat pożyczonym sprzętem odkrywając, że osoby z zespołem Downa posiadają dodatkową kopię chromosomu 21. Mechanizm zespołu Downa

!

Do zwiększenia zawartości materiału genetycznego w komórce najczęściej prowadzi "nierozdzielność" chromosomów (non-disjunction) podczas podziału mejotycznego. W wyniku tego zjawiska powstaje gameta zawierająca 24 chromosomy. Połączenie takiej komórki z prawidłową, haploidalną gametą (23 chromosomy) doprowadza do powstania aneuploidalnej zygoty (47 chromosomów) zawierającej 3 chromosomy 21. (trisomia). Do zespołu Downa prowadzi również inny mechanizm, który polega na zespoleniu w regionie centromeru ramion długich chromosomu 21. i drugiego chromosomu akrocentrycznego. Zjawisko to - określane mianem fuzji centrycznej lub 36

!

translokacji robertsonowskiej - może dotyczyć chromosomów: 13., 14., 15., 21. i 22. pary. W efekcie takiej translokacji może powstać "niezrównoważona" gameta zawierająca dwa chromosomy 21. Trzecim mechanizmem odpowiedzialnym za wystąpienie zespołu Downa jest mozaikowatość chromosomowa, polegająca na wystąpieniu co najmniej dwóch linii komórkowych o różnej liczbie chromosomów. Jedną linię najczęściej tworzą komórki diploidalne (46), a drugą - trisomiczne (47 chromosomów). Przyczyną mozaikowatości jest zjawisko nierozdzielności chromosomów podczas podziałów mitotycznych na etapie zygoty. Częstość występowania poszczególnych cytogenetycznych postaci zespołu Downa wynosi odpowiednio: trisomia 21 - 95%, robertsonowskie translokacje niezrównoważone - 3-5%, mozaikowatość - 1%. Choroby układu kostnego i stawów u dzieci z zespołem Downa Około 10-30% dzieci z zespołem Downa może wykazywać niestabilność szczytowo-potyliczną i szczytowo-obrotnikową kręgosłupa szyjnego. Z innych problemów dotyczących układu kostno-stawowo-mięśniowego należy wymienić: nadmierną ruchomość w stawach, skrzywienie kręgosłupa, dysplazję i zwichnięcie stawów biodrowych oraz złuszczenie głowy kości udowej. Niestabilność, a głównie podwichnięcie szczytowo osiowe, może prowadzić do wystąpienia objawów uciskowych rdzenia kręgowego w postaci: bólu szyi, zaburzenia czynności zwieraczy, wygórowania odruchów ścięgnistych czy wzrostu napięcia mięśni typu spastycznego. Stwierdzenie powyższych objawów wymaga niezwłocznego skierowania dziecka do neurologa. Sport dzieci z zespołem Downa Trzeba pamiętać, że przed dopuszczeniem dziecka do zabaw lub sportów wymagających znacznej aktywności fizycznej należy dokładnie ocenić czynność układu sercowo-naczyniowego, szczególnie jeżeli dziecko w przeszłości poddano zabiegowi kardiochirurgicznemu. Oceny wymaga także kręgosłup szyjny w celu wykluczenia niestabilności szczytowo-potylicznej i szczytowo-obrotnikowej, zwłaszcza przy dopuszczeniu do uprawiania takich sportów, jak zapasy, nurkowanie, akrobatyka. Achondroplazja

-

jest genetycznie uwarunkowaną chorobą spowodowaną mutacją pojedynczego genu (FGFR-3), kodującego receptor 3 czynnika wzrostu fibroblastów (loci genu: 4p16.3).

-

Osoby z tym schorzeniem odznaczają się głównie niskim wzrostem (karłowatością) i zaburzeniami proporcji ciała. Częstość występowania choroby wynosi 1:25000 urodzeń i dotyczy w równym stopniu obu płci i wszystkich ras. Średnia wzrostu osiąganego przez chorych z achondroplazją wynosi u mężczyzn 131 cm, a u kobiet 124 cm.

-

W większości przypadków zaburzenie jest wynikiem mutacji genetycznej (żadne z rodziców nie przekazuje dziecku choroby), ale czasami dzieci dziedziczą chorobę po rodzicu. Ryzyko zachorowania jest większe, jeżeli w rodzinie wcześniej wystąpił przypadek choroby.

•

Do występujących nieprawidłowości należą:
 - skrócenie długości kończyn (głównie części bliższych kończyn tzn. ud i ramion)
 - duża głowa z zapadniętą nasadą nosa
 - brachydaktylia (krótkopalczastość)
 37

- genu varum (kolano szpotawe)
 - przykurcze w stawach
 - krótka szyja
 - hiperlordoza kręgosłupa w odcinku lędźwiowym
 - krótkie nasady łuków kręgów, które mogą powodować zwężenie kręgosłupa, a także związane z patologią kanału kręgowego różnego rodzaju objawy neurologiczne
 - dysplastyczna kość biodrowa
 - zaburzenia proporcji ciała (jako wynik skrócenia długości kończyn w stosunku do długości tułowia). Rozwój intelektualny chorych jest z reguły prawidłowy. Choroba ta znana była w starożytności. Egipskiego boga Ptaha wyobrażano w plastyce jako achondroplastycznego karła. Achondroplastyków zatrudniano jako błaznów nadwornych, później jako wróżbitów czy też klaunów cyrkowych. Znanym achondroplastykiem był malarz francuski Henri de Toulouse-Lautrec.

!

Zespół Pradera-Williego

•

Częstość 1:10.000-1:15.000 żywych urodzeń.

•

W 75% przypadków przyczyną jest mikrodelecja interstycjalna w obrębie chromosomu 15. (q11-q13).

•

Cechy fenotypowe zmieniają się z wiekiem, również od trudności w karmieniu do nadmiernego apetytu i nadwagi.

•

Hipotonia mięśniowa – słabe ruchy płodu, słaby postęp porodu, brak odruchu ssania, dysmorfia twarzy: zmniejszona szerokość czoła, skośne szpary powiekowe, zez, małe („rybie”) usta.

•

Pomiędzy 3. a 5. rokiem życia zmiany osobowości, opóźnienie rozwoju mowy, dziecko staje się kapryśne, uparte, nierzadko agresywne.

•

Zespół Pradera-Williego (ang. Prader-Willi Syndrome, PWS) jest uwarunkowany zaburzeniem genetycznym, polegającym na ubytku (delecji) fragmentu jednego z chromosomów ojcowskich. Zaburzenie dotyczy jednego lub kilku genów zlokalizowanych na chromosomie 15q11-q13.

•

Objawy zespołu Pradera-Williego to między innymi: trudności w karmieniu noworodka (w wielu przypadkach konieczne jest żywienie przez sondę), obniżone napięcie mięśniowe u dziecka, umiarkowanego stopnia upośledzenie umysłowe, nadmierny apetyt, będący przyczyną otyłości już w dzieciństwie, a także uszkodzenie podwzgórza, które prowadzi do niedoczynności gonad (hipogonadyzmu) oraz niedoboru hormonu wzrostu. U wszystkich lub znacznej większości pacjentów/osób o fenotypie charakterystycznym dla zespołu PraderaWilliego stwierdza się określony defekt na poziomie molekularnym. Umiejętności ruchowe

•

Typowe, tzw. kamienie milowe w rozwoju motorycznym opóźnione są o rok lub dwa; mimo, iż obniżone napięcie mięśniowe polepsza się, nadal mogą występować ubytki w zakresie siły, koordynacji, równowagi oraz planowania ruchów. Fizjoterapia i terapia zajęciowa pomagają w rozwoju umiejętności i prawidłowej funkcji. Może być konieczne stosowanie oprzyrządowania ortopedycznego do stóp.

•

Umiejętności motoryczne może poprawić podawanie hormonu wzrostu, gdyż powoduje on wzrost masy mięśniowej. Powinno się zachęcać dziecko do ćwiczenia i 38

uprawiania sportów i – o ile to konieczne – powinno się poczynić odpowiednie adaptacje. Często donosi się o doskonałym układaniu przez dzieci układanek, co świadczy o wysokich umiejętnościach wzrokowo-percepcyjnych. Zagadnienia związane z jakością życia • • •

Ogólny stan zdrowia chorych z zespołem Pradera-Williego jest zwykle dobry. Jeżeli kontroluje się masę ciała, oczekiwana długość życia może być prawidłowa, a zdrowie i funkcjonowanie chorego zmaksymalizowane. Ciągła konieczność ograniczania jedzenia oraz korygowanie zachowania mogą być stresujące dla rodziny. Informacją i wsparciem służy PWSA (USA). Może być również konieczne poradnictwo rodzinne. Młodzież i dorośli z zespołem Pradera-Williego mogą dobrze funkcjonować w grupie oraz w ramach programów wspomaganej egzystencji. Jeżeli to konieczne, zapewnia się im kontrolę diety i środowisko o odpowiedniej strukturze. Wielu z nich z powodzeniem pracuje w zakładach pracy chronionej lub innych zakładach o odpowiedniej strukturze i nadzorze. Osoby zajmujące się pośrednictwem mieszkaniowym i zawodowym powinny posiadać pełna informację dotyczącą postępowania z zespołem Pradera-Williego. Zespół Angelmana

•

Z. szczęśliwej kukiełki (Happy Puppet) – z powodu charakterystycznego chodu z odwiedzionymi i zgiętymi w stawach łokciowych kończynami górnymi oraz częstym uśmiechaniem się.

•

Częstość występowania 1:25.000 żywych urodzeń.

•

Delecja interstycjalna długiego ramienia chromosomu 15. (q11-q13), w większości pochodzenia matczynego.

•

Zaburzenia chodu (ataksja), brak mowy, krótkogłowie, zwiększone napięcie mięśni tułowia i kończyn, zwiększenie odruchów ścięgnistych, napady padaczkowe.

•

Zmiany atroficzne w mózgu.

•

Zespół Angelmana (ang. Angelman Syndrome, AS) jest uwarunkowany uszkodzeniem genu matczynego (o symbolu UBE3A), zlokalizowanego na chromosomie 15q11-q13, który koduje białko ligazę ubikwitynowo-proteinową E6AP.

•

Geny leżące u podłoża zespołów PWS i AS podlegają zjawisku tzw. imprintingu genomowego. Ekspresja odpowiedniego genu (genów) chromosomu ojcowskiego jest niezbędna dla zapobieżenia rozwojowi fenotypu PWS, zaś ekspresja genu UBE3A na chromosomie matczynym zapobiega występowaniu AS. Imprinting genomowy rodzicielskie piętno genomowe, naznaczenie genetyczne − polega na różnym stopniu metylacji genów w komórkach jajowych i komórkach plemnikowych. Gen jest metylowany na allelu pochodzącym od jednego z rodziców. Nakładanie imprintingu zachodzi w czasie gametogenezy. Wtedy jest znoszony wzór metylacji odziedziczony po rodzicach i nakładany nowy, zależny od płci. Do zmetylowango nukleotydu nie mogą się przyczepić czynniki transkrypcyjne, co powoduje wyciszenie genu. Imprinting
 piętnowanie genomowe

39

Skutki imprintingu – przykład ojcowskiego, zależnego od płci wpływu na fenotyp 


!

•

klacz x osioł = muł,

•

ogier x oślica = osłomuł - krótsze uszy, gęstsza grzywa i ogon, nogi silniejsze, niż u muła)

•

!

Szlak metylacji cytozyny 
 w genomie człowieka

Rodzina trzech aktywnych enzymów – metyltransferazy DNA (DNMTs) katalizuje metylację pozycji 5 pierścienia cytozyny wykorzystując S-adenozylmetioninę jako donor grupy metylowej (CH3). Fenotyp w zespole Prader-Willi’ego: Zespół Angelmana • • • • •

Znaczne funkcjonalne opóźnienie rozwoju, Upośledzenie mowy, nieużywanie, lub minimalne używanie słów; poziom poznawczej i niewerbalnej zdolności komunikacji wyższy, niż werbalnej, Zaburzenia ruchowe i równowagi, zwykle ataksja i nerwowe ruchy kończyn, Unikalność zachowania: kombinacja częstego śmiechu/uśmiechania się; pozornie wesołe usposobienie; łatwość ekscytacji, z częstym klaskaniem dłońmi; zachowanie hipermotoryczne; krótkie okresy utrzymania uwagi Wygląd „szczęśliwej kukiełki”

•

Przyczyną PWS są rozległe delecje obszarów o wielkości ~4 Mb na chromosomie 15q11-q13, disomia uniparentalna (ang. uniparental disomy, UPD) obu matczynych kopii 15q11-q13 i delecja na ojcowskim chromosomie 15q11-q13, a także defekt imprintingu, w wyniku którego na chromosomie ojcowskim dochodzi do metylacji i ujawnia się genotyp charakterystyczny dla prawidłowego chromosomu matczynego. Delecje chromosomu 15.

•

Na chromosomie 15, który u chorych ulega delecji, znajdują się geny, aktywowane lub inaktywowane w zależności od tego, czy chromosom pochodzi od matki, czy od ojca (tzn. gen może być „czynny” na chromosomie 15 pochodzącym od matki, a na chromosomie 15 pochodzącym od ojca – „nieczynny”). Ten układ aktywacji genów, odziedziczony po rodzicach, nosi nazwę imprintingu genomowego.

•

Ponieważ u chorych na AS delecje występują wyłącznie na chromosomie 15 pochodzącym od matki, gen (lub geny) odpowiedzialny za rozwój choroby prawdopodobnie powinny być aktywne wyłącznie na chromosomie matczynym. Podobne zaburzenie funkcji genów znajdujących się na chromosomie 15 pochodzącym od ojca jest również przyczyną zespołu zaburzeń rozwojowych, noszącego nazwę zespołu Pradera-Williego (PWS). Gen (geny) odpowiedzialny za rozwój PWS znajduje się blisko genu AS, jednak są to geny niezależne od siebie. 

•

W roku 1997 stwierdzono, że gen znajdujący się w rejonie delecji charakterystycznej dla AS, nazwany UBE3A, ulega mutacji u około 5% chorych na AS. Wielkość tych mutacji może być znikoma, na przykład rzędu 1 pary zasad. Gen koduje białko zwane ligazą ubikwitynowo-proteinową i jego mutacja jest przyczyna rozwoju AS. Wszystkie mechanizmy, które mogą odgrywać rolę w rozwoju AS powodują inaktywację lub ubytek tego genu. UBE3A jest enzymem 40

wchodzącym w skład złożonego układu degradacji białek, zwanego szlakiem ubikwitynowo-proteasomowym. Składowe tego szlaku znajdują się w cytoplazmie komórki. W jego skład wchodzi małe białko, ubikwityna, która ma zdolność wiązania się z innymi białkami, co powoduje następnie ich rozkład. •

W mózgu osoby zdrowej kopia UBE3A odziedziczona od ojca jest prawie całkowicie nieaktywna, więc jej rolę przejmuje w większości matczyna kopia genu UBE3A. Odziedziczenie mutacji genu UBE3A po matce powoduje rozwój AS, a odziedziczenie mutacji UBE3A po ojcu nie wywołuje u dziecka żadnych uchwytnych objawów. W pewnej liczbie rodzin AS uwarunkowany mutacją genu UBE3A występuje u więcej niż jednej z osób.

•

Inną przyczyną AS (w 2-3% przypadków) może być ojcowska disomia uniparentalna (UPD), w przypadku istnienia której dziecko dziedziczy obie kopie chromosomu 15 od ojca, a żadnej od matki. W takim przypadku nie występuje żadna mutacja ani delecja, jednak dziecku brakuje aktywnego genu UBE3A, ponieważ chromosomy odziedziczone od ojca mają geny UBE3A nieaktywne w mózgu.

•

Czwartą klasę chorych na AS (3-5% przypadków) stanowią osoby, które odziedziczyły kopie chromosomu 15 zarówno od matki i od ojca, ale kopia matczyna funkcjonuje tak samo, jak ojcowska. Zjawisko to nosi nazwę defektu imprintingu. U części chorych defekt imprintingu stanowi bardzo mała delecja w rejonie zwanym centrum imprintingu (Imprinting Center, IC). IC reguluje aktywność genu UBE3A z oddali, jednak w jaki sposób to się dzieje, na razie nie zostało wyjaśnione.

•

W części przypadków defekt imprintingu powodujący występowanie AS występuje u więcej niż jednego członka rodziny.

•

Te odkrycia doprowadziły do stwierdzenia, że istnieje kilka klas mechanizmów genetycznych wywołujących AS. Wszystkie z nich prowadzą do rozwoju typowych dla AS objawów klinicznych, chociaż pomiędzy poszczególnymi grupami mogą występować drobne różnice. Anamneza

•

Dzieci chore rodzą się z ciąży i porodu o niepowikłanym przebiegu, z prawidłową długością i masą ciała (z reguły jednak niższą o około 200-300g od masy urodzeniowej zdrowego rodzeństwa), oraz pozostającymi w granicach normy obwodami główki i klatki piersiowej.

•

U ok. 70% chorych występują zaburzenia w odżywianiu. Obserwuje się trudności w ssaniu (dotyczy to zwłaszcza karmienia naturalnego), wymioty po posiłkach (często przez nos), oraz mały przyrost masy ciała. Zakrztuszenie się pokarmem (niekiedy rozpoznaje się refluks żołądkowo-przełykowy) często prowadzi do zaburzeń oddechowych. U ok. 15% chorych noworodków wymienione zaburzenia są przyczyną hospitalizacji.

•

W tym wczesnym okresie życia dzieci te sprawiają niekiedy wrażenie nadmiernie spokojnych, są wiotkie, przy trzymaniu na rękach wyczuwa się drżenie ich ciała, u niektórych z nich występuje, wkrótce zresztą ustępujący, oczopląs.

• •

!

Ewidentne opóźnienie rozwoju psychoruchowego obserwuje się ok. 9 mies..ż., u niektórych chorych rozwój psychoruchowy do końca 1 r.ż. wydaje się prawidłowy. Opóźnienie rozwoju ruchowego spowodowane jest wiotkością mięśni tułowia, nadmiernym napięciem mięśniowym w kończynach dolnych, oraz zaburzeniami równowagi. Dzieci te siadają samodzielnie pomiędzy 1 a 3 r.ż. Siedzą dość 41

•

• •

•

•

charakterystycznie, podpierając się jedną ręką z powodu hipotonii tułowia: kończyny dolne, w których występuje nadmierne napięcie mięśniowe, mają natomiast szeroko rozsunięte i sztywne. Około 22 mies.ż. rozpoczynają nietypowe raczkowanie, które przypomina czołganie się w stylu „komando”, bądź przemieszczają się posuwając na pośladkach. Na ogół nie lubią pozycji leżącej na brzuchu, jednak niektóre z nich z tej właśnie pozycji, opierając sztywne kończyny dolne o podłoże, usiłują dźwigać się ku górze na ramionach i robią to znacznie wcześniej niż zdrowe dzieci. Chodzić samodzielnie zaczynają między 18 mies. a 7 r.ż. przeważnie od 5 r.ż. chód jest bardzo charakterystyczny: chwiejny (taktyczny), na szerokiej podstawie i sztywnych kończynach dolnych. Około 30% chorych nie chodzi. Najczęstszą przyczyną takiego stanu jest boczne skrzywienie kręgosłupa (często obecne od urodzenia, oporne na leczenie), znaczna wiotkość tułowia i nasilona spastyczność kończyn dolnych. Większość nierehabilitowanych systematycznie chorych ok. 20 r.ż. nie chodzi z powodu utrwalenia się przykurczów w stawach kolanowych oraz znacznego stopnia skrzywienia kręgosłupa. Jednym z najbardziej charakterystycznych objawów jest sposób bycia tych chorych. Sprawiają wrażenie szczęśliwych, są towarzyscy, często się uśmiechają. Pierwszy uśmiech pojawia się we właściwym czasie (4-6 tydz.ż.), występuje często niekiedy (ok. 10 tydz.ż.) w postaci łatwego do sprowokowania chichotu. Napady śmiechu nie są warunkiem sine qua non rozpoznawania tego zespołu, jednak ich obecność (u ok. 96% chorych) bardzo pomaga w ustaleniu rozpoznania. Śmiech jest nieadekwatny do sytuacji (np. występuje w czasie iniekcji), bardzo łatwy do wywołania i nie poddaje się kontroli. W młodszym wieku napadom śmiechu towarzyszy machanie bądź klaskanie rękami. Objawem charakterystycznym jest również brak mowy. Około 30% dzieci nie mówi w ogóle, pozostałe wymawiają zaledwie pojedyncze słowa, najczęściej: mama, tata, baba. Porozumiewają się z rodzicami za pomocą wskazywania, niekiedy określonych gestów lub pociągania za rękę bądź odzież. Bardzo lubią, wręcz uwielbiają lejącą się z kranu wodę, kąpiel, załamujące się refleksy świetlne oraz hałas (chętnie bawią się zabawkami wydającymi dźwięki). Objawy neurologiczne

•

Dzieci dotknięte zespołem Angelmana bywają niespokojne od urodzenia („pełna niepokoju aktywność”). Przez cały czas wykonują ruchy rękami. U około 44% w późniejszym okresie występują stereotypie, rzadziej atetotyczne ruchy palców rąk, niekiedy obserwuje się atetotyczną postawę.

•

Do charakterystycznych objawów należą mimowolne ruchy szarpiące mięśni tułowia i kończyn górnych. Dzieci nadmiernie się ślinią i lubią wkładać palce do ust. Stale poruszają ustami, co niekiedy przypomina żucie. Jednym z najbardziej stałych objawów jest ataksja (100% dzieci), najłatwiejsza do zaobserwowania u dzieci chodzących.

•

Hipotonia tułowia i hipertonia kończyn dolnych ze wzmożeniem odruchów głębokich, zwłaszcza z mięśnia czworogłowego uda, występuje u ponad 90% dzieci.

•

ZESPÓŁ ANGELMANA W PRAKTYCE KLINICZNEJ;

•

Małgorzata Krajewska – Walasek POSTĘPY PEDIATRII

•

 Zakład Genetyki Medycznej Instytutu Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie

•

Kierownik:prof. dr hab. n. med. Małgorzata Krajewska - Walasek

! !

42

Choroba Huntingtona Rys historyczny •

Jest chorobą genetyczną wywołaną mutacją w genie HD. Jako pierwszy opisał tę chorobę w 1872 roku lekarz z Long Island w Nowym Jorku- doktor George Huntington i od jego nazwiska pochodzi nazwa choroby.

•

Przypuszcza się, że choroba była lekarzom znana już w średniowieczu, gdzie obserwowano dziwne ruchy ludzi zwane jako taniec św. Wita. Św. Wit jest patronem epileptyków i chorych na chorobę Huntingtona.

•

Początkowo choroba była nazywana pląsawicą Huntingtona za sprawą dziwnych niekontrolowanych ruchów podobnych do wicia i skręcania się. Przyczyną choroby jest mutacja w genie HTT kodującym białko huntingtynę, położonym na chromosomie 4. Choroba dziedziczona jest w sposób autosomalny dominujący. Oznacza to, że statystycznie połowa potomstwa chorego na pląsawicę odziedziczy zmutowany allel powodujący chorobę. Zmutowany allel genu utrzymuje się w populacji ze względu na późne wystąpienie objawów choroby. Mutacja polega na ekspansji trójki nukleotydowej CAG (kodon oznaczający aminokwas glutaminę). Powoduje to, że w sekwencji aminokwasowej huntingtyny pojawia się długi ciąg glutamin. Jeśli powtórzeń trójki CAG jest więcej niż 35, mutacja staje się niestabilna i przy kolejnych podziałach komórkowych liczba powtórzeń się zwiększa. W związku z tym w kolejnych pokoleniach ciąg glutamin w białku jest coraz dłuższy, a co za tym idzie, objawy choroby pojawiają się wcześniej i są silniejsze. Takie zjawisko nazywa się antycypacją. W chorobie Huntingtona ekspansja trójnukleotydów jest znacząco większa przy przekazaniu mutacji od ojca. •

Nieprawidłowe białko gromadzi się w komórkach nerwowych, powodując ich śmierć. Przypuszcza się, że neurotoksyczność zmutowanej huntingtyny wiąże się z dysfunkcją mitochondriów, jednak dokładny mechanizm patogenezy nie jest znany. Choroba polega na obumieraniu komórek w pewnych obszarach mózgu zwłaszcza w jądrze ogoniastym i skorupie, które odpowiadają za koordynację ruchów oraz za życie emocjonalne.

•

W miarę rozwoju choroby uszkodzeniu ulega też kora mózgowa odpowiedzialna za funkcje intelektualne jak myślenie, pamięć.

•

Huntingtyna – białko niepodobne do większości ludzkich białek – to spora proteina, zbudowana z ponad 3000 aminokwasów, o masie prawie 350 kDa. Jak wiele tak dużych białek,zbudowana jest z powtarzających się domen i motywów, zwłaszcza takich, które posiadają bardzo konkretne funkcje: domeny WW1 czy też miejsca cięcia kaspaz [6]. Proteina ta ulega ekspresji w cytoplazmie, w większości komórek ludzkiego ciała, w mózgu natomiast przede wszystkim w neuronach [5, 6]. W komórkach htt wiąże się z retikulum, z mikrotubulami oraz organellami takimi, jak mitochondria i pęcherzyki synaptyczne [6]. Dziedziczność

•

Mutacja genu ma charakter dominujący co oznacza, że potomstwo chorego rodzica ma 50% ryzyka odziedziczenia choroby.

•

Ryzyko odziedziczenia choroby jest takie samo dla kobiet jak i mężczyzn. Wiek zachorowania 43

•

35 – 50 lat- najczęściej.

•

Przed ukończeniem 20 lat- postać młodzieńcza, ma szybsze tempo choroby.

•

Po 60 roku życia- przebieg łagodniejszy. Występowanie

•

Choroba występuje u przedstawicieli wszystkich ras, jednak najczęściej dotyczy osób pochodzenia europejskiego. Szacuje się, że średnio jedna na 10.000 osób dotknięta jest chorobą Huntingtona a u około 5 na każdych 10.000 występuje ryzyko rozwinięcia się tej choroby. Objawy

3 typy objawów: •

Fizykalne – ograniczające zdolności ruchowe: skurcze mięśni, tiki nerwowe, sztywność, trudności w połykaniu pokarmów, niekontrolowane ruchy jak zarzucanie, skręcanie się.

•

Emocjonalne – częste popadanie w depresje, apatia, poczucie niepokoju, drażliwość, obsesje, majaczenie, skłonność do natręctw.

•

Poznawcze – trudności z logicznym myśleniem, utrata zdolności zapamiętywania, niezdolność skupienia uwagi oraz trudności w podejmowaniu decyzji. Stadium wczesne

Występują niewielkie zmiany fizykalne. Mogą również towarzyszyć zmiany poznawcze i emocjonalne. •

Ruchy mimowolne, drżenie rąk i nóg, niepokój ruchowy.

•

Trudności w wykonywaniu codziennych czynności np. prowadzeniu pojazdów, zmiana charakteru pisma.

•

Zaburzenia pamięci, stąd trudności w wykonywaniu czynności rutynowych.

•

Czasami zmiany osobowości, depresja, apatia, pobudzenie. Stadium pośrednie

Nasilenie objawów: •

Większe ruchy mimowolne – szarpnięcia i niekontrolowane ruchy głowy, szyi oraz kończyn górnych i dolnych.

•

Utrudnione chodzenie, mówienie i połykanie, co często prowadzi do zachłyśnięcia.

•

Wygląd pacjenta często przypomina osobę pod wpływem alkoholu- zatacza się. Stadium zaawansowane

•

Zwiększona sztywność ciała.

•

Zmniejszenie ruchów mimowolnych.

•

Trudności w połykaniu, związana z tym utrata masy ciała

•

Potrzebna stała opieka. 44

•

Śmierć pacjentów występuje zazwyczaj 15 do 30 lat od momentu wystąpienia pierwszych objawów, na skutek powikłań np. zachłyśnięciem się, niewydolnością serca czy infekcją. Diagnozowanie

•

Za pomocą testów neurologicznych i psychologicznych.

•

Testy genetyczne dostępne od 1993 roku. Leczenie

•

Farmakoterapia- nie ma skutecznego leku. Stosuje się leki łagodzące niektóre objawy jak depresja, czy ruchy mimowolne.

•

Rehabilitacja ruchowa

•

Terapia zajęciowa

•

Współpraca z logopedą, dietetykiem i psychologiem. Literatura

•

www.huntington.pl stowarzyszenie na rzecz osób z chorobą Huntingtona w Polsce.

•

Choroba Huntingtona – Marcin Piechocki.

•

„Żyjmy dłużej” wrzesień 2000 r. artykuł Marcina Pustkowskiego, lekarza rodzinnego.

•

Współczesne poglądy na leczenie choroby Huntingtona dr Elżbieta Zdzienicka Poradnia Genetyczna, IPiN

•

http://pl.wikipedia.org/

•

!

Zespół Marfana

•

Przyczyną jest mutacja genu kodującego fibrylinę, białko wchodzące w skład tkanki łącznej. Mimo że mutacja dotyczy tego samego genu, może być nieco inna w każdej rodzinie, stąd objawy choroby też mogą się różnić, także pomiędzy członkami tej samej rodziny dotkniętej chorobą.

•

Dziecko osoby dotkniętej tą chorobą ma 50% szans na jej odziedziczenie. Zdarzają się także nowe, spontaniczne mutacje. Jednak dwoje zdrowych rodziców może mieć dziecko z zespołem Marfana z prawdopodobieństwem zaledwie 1 do 10.000. Około 25% przypadków to nowe, spontaniczne mutacje.

•

Jest to choroba tkanki łącznej, a zatem upośledza funkcjonowanie wielu narządów, w tym szkieletu, płuc, oczu, serca i naczyń krwionośnych. Charakterystyczne są bardzo wydłużone kończyny, sądzi się np., że cierpiał na tę chorobę Abraham Lincoln.

•

Jest to choroba dziedziczona autosomalnie dominująco, związana z defektem genu FBN1 na chromosomie 15. Gen FBN1 koduje fibrylinę, zasadniczy składnik elastycznych włókien tkanki łącznej. Bez podpory fibryliny tkanki są osłabione, co prowadzi na przykład do pęknięć ścian dużych tętnic.

•

!

45

Zespół Ataksja – Teleangiektazja • Rozpoznanie pewne Pacjent płci męskiej lub żeńskiej z postępującą ataksją móżdżkową lub zwiększona łamliwością chromosomów indukowaną promieniowaniem jonizującym, u którego stwierdzono mutacje w obu allelach genu ATM. • Rozpoznanie prawdopodobne Pacjent płci męskiej lub żeńskiej z postępującą ataksją móżdżkową i trzema z poniższych: 1. Teleangiektazje na spojówkach i/lub twarzy 2. Stężenie IgA w surowicy poniżej 2SD dla wieku 3. Stężenie AFP w surowicy powyżej 2SD dla wieku 4. Zwiększona łamliwość chromosomów pod wpływem promieniowania jonizującego. • Rozpoznanie możliwe Chłopiec lub dziewczynka z postępująca ataksją móżdżkową i co najmniej jednym z poniższych: 1. Teleangiektazje na spojówkach i/lub twarzy 2. Stężenie IgA w surowicy poniżej 2SD dla wieku 3. Stężenie AFP w surowicy powżyej 2SD dla wieku 4. Zwiększona łamliwość chromosomów pod wpływem promieniowania jonizującego • Spektrum choroby AT jest postępującym schorzeniem neurologicznym. Większość pacjentów ma objawy ataksji móżdżkowej w pierwszych latach życia i w wieku pokwitania zależna jest od wózka inwalidzkiego. Teleangiektazje na spojówkach pojawiają się zwykle około 4-8 roku życia. Wielu pacjentów ma nawracające zakażenia układu oddechowego. 10-15% chorych rozwija nowotwory wywodzące się z układu chłonnego (białaczka, chłoniaki). Niektórzy pacjenci nie mają postawionego rozpoznania AT do drugiej dekady życia. • Diagnostyka różnicowa Zespół Nijmegen Ataksja-Teleangiektazja Częstość występowania 1 do 40.000 – 100.000 Uwarunkowanie genetyczne Mutacja genu ATM Gen ten koduje białko uczestniczące w podziałach komórki i naprawie DNA. Jest ono bardzo istotne w neuronach i w układzie immunologicznym. Mutacja genu osłabia lub znosi funkcję białka ATM, w związku z czym komórki mózgu umierają przedwcześnie, zwłaszcza w móżdżku. Utrata neuronów jest odpowiedzialna za zaburzenia ruchu. Zaburzenie funkcji białka ATM powoduje także gromadzenie się błędów w DNA, co może prowadzić do nowotworzenia. Sposób dziedziczenia Autosomalny recesywny. Choroba ujawnia się u recesywnej homozygoty, czyli jeśli oboje rodzice są nosicielami wadliwego genu. Nosiciele tego genu, nie wykazujący objawów A-T, są bardziej podatni na niektóre rodzaje nowotworów, np. raka sutka, a także są narażeni na większe ryzyko chorób serca. Historia 46

•

Zespół Ataksja-teleangiektazja (AT, zespół Louis-Bar, zespół Bodera-Sedgwicka, łac. ataxia-teleangiectasia) po raz pierwszy opisano 70 lat temu, a jako odrębną jednostkę chorobową w 1957 roku.

•

Należy do grupy wrodzonych zaburzeń immunologicznych o genetycznie uwarunkowanej spontanicznej niestabilności chromosomowej.

•

Jest rzadkim wieloukładowym zespołem chorobowym, dziedziczącym się w sposób autosomalny recesywny. Charakterystyczne cechy

•

postępująca ataksja móżdżkowa

•

rozszerzenie drobnych naczyń krwionośnych (teleangiektazje) oczu i skóry

•

niedobór odporności dotyczący zarówno odpowiedzi komórkowej (limfocyty T), jak i humoralnej ( limfocyty B) oraz niedoborem IgA, IgE i IgG2, co objawia się skłonnością do infekcji.

•

wrażliwość na czynniki radiomimetyczne i predyspozycją do rozwoju choroby nowotworowej. Charakterystyka c.d

•

Stałym i zasadniczym objawem choroby pacjentów z AT jest postępująca ataksja móżdżkowa. Obserwowana jest zwykle w wieku 12-14 miesięcy, kiedy dziecko zaczyna chodzić.

•

Z wiekiem objawy móżdżkowe stają się coraz bardziej widoczne i nasilone. Pojawiają się objawy pozapiramidowe: drżenia, ruchy choreoatetotyczne, mioklonie. Ruchy zamierzone są niesprawne, dysmetryczne, występuje drżenie zamiarowe.

•

Postępująca degradacja neurologiczna nieuchronnie prowadzi w okresie dojrzewania do ciężkiego kalectwa i z reguły w wieku pokwitania chorzy nie mogą samodzielnie się poruszać.

•

Przyczyną zaburzeń móżdżkowych jest postępujący zanik głównie włókien Purkinjego, w mniejszym stopniu komórek ziarnistych i koszyczkowych w móżdżku.

•

Zmiany dotyczą również mózgu gdzie stwierdza się zanik neuronów kory, gliozę istoty białej, oraz ubytki kom. w jądrach podstawnych. U 90% chorych z AT występują zmiany o charakterze miopatii i/lub polineuropatii aksonalnodemielizacyjnej, które prowadzą do osłabienia lub zniesienia odruchów głębokich, zwłaszcza w kończynach dolnych, niedowładów wiotkich i zaników mięśni.

•

Twarz staje się maskowata, dziecko robi wrażenie smutnego, zapłakanego i upośledzonego umysłowo. Niedorozwój umysłowy nie jest cechą typową dla AT!!!. Mowa jest dysartryczna, często obserwuje się nadmierne ślinienie. W obrębie gałek ocznych stwierdza się wiele objawów o różnym nasileniu. Najbardziej typowe to apraksja gałkoruchowa (objaw Cogana), trudności w odwodzeniu gałek do boku, zez i okresowy oczopląs spojrzeniowy. Częstość występowania

•

Szacowana jest na 1:40.000-300.000 żywych urodzeń, jednakże może być większa ponieważ wiele osób z AT nie zostało właściwie zdiagnozowanych. 47

•

Rejestr Europejskiego Towarzystwa Niedoborów Odporności (ESID) obejmuje 400 pacjentów z AT. W naszym kraju brak dokładnych danych na temat występowania choroby. Choroba dotyczy obu płci, bez wyraźnych tendencji rasowych czy geograficznych. Ryzyko rozwoju raka wśród pacjentów z AT ocenia się na 10-38% (Olsen 2001), czyli jest około 100 razy wyższe niż dla reszty populacji!!! Śmiertelność

•

Śmierć następuje zwykle we wczesnej lub środkowej fazie okresu młodości.

•

Średni wiek szacowany jest na ok. 20 lat

•

Zazwyczaj przyczyną są infekcje oskrzelowo-płucne, rzadziej nowotwory, czasami kombinacje obu wymienionych przyczyn.

•

Z 58 autopsji przeprowadzonych w 1987 roku przez Bordera wynika że w 27 przypadkach (46%) śmierć nastąpiła na skutek infekcji płucnych, w 12 (21%) z powodu nowotworów, w 16 (28%) z połączenia obu przyczyn, zaś w 3 przypadkach przyczyna była inna niż wymienione.

•

W przypadku nie występowania infekcji oskrzelowo-płucnych i nowotworów układu siateczkowo-śródbłonkowego przeżywalność sięga piątej i szóstej dekady.

•

Część osób które dożyły wieku dorosłego wydaje się być ustabilizowana, jeżeli chodzi o postępowanie ataksji i dyzartrii, a nawet wykazuje poprawę w odporności na infekcje dróg oddechowych.

•

Gen odpowiedzialny za występowanie tego zespołu znajduje się na ramieniu długim chromosomu 11(11q22-q23) i koduje białko fosfatydyloinozytolo3kinazę (ATM). Białko to bierze udział w odpowiedzi komórkowej i reguluje cykl komórkowy. Odpowiedzialne jest za transdukcję sygnału mitogenicznego, rekombinację mejotyczną i supresję wzrostu komórek nowotworowych. Udowodniono także że czynnikiem pobudzającym białko ATM do pracy jest uszkodzenie DNA przez promieniowanie, środki chemiczne czy metabolity komórkowe. Gen odpowiedzialny za A-T

•

Zmapowany w 1988 na chromosomie 11. Minęło jednak kolejne 7 lat, zanim go sklonowano. Obserwowane u chorych różne objawy pokazują na zasadniczą rolę białka ATM, czyli naprawę uszkodzonego DNA. Diagnoza

•

Polega zwykle na stwierdzeniu zmian klinicznych i poparciu ich testami laboratoryjnymi.

•

Najtrudniejszym okresem do postawienia diagnozy jest wczesne dzieciństwo, gdy objawy neurologiczne są widoczne a nie pojawiły się typowe teleangiektazje.

•

Często występują one ok. 6. roku życia a czasem nawet później.

•

Nawracające infekcje układu oddechowego mogą ułatwić diagnozowanie, ale ok. 30% przypadków nie ma problemów immunologicznych.

•

Ponadto, pomimo że tułowiowa i dotycząca chodu ataksja jest zawsze obecna w AT, postępuje ona powoli i może być wyrównana przez naturalny rozwój 48

motoryczny między 2. a 5. rokiem życia. Maskuje to rozwój ataksji i powoduje, że notowane są wrażenia poprawy. Przebieg •

Wyróżnia się zwykle cztery stadia

I stadium zaburzeń chodu, zataczania się – dziecko pozostaje przez cały czas samodzielne, dość sprawnie funkcjonuje w grupie rówieśników. II stadium z pełnym zespołem objawów móżdżkowych, z większymi zaburzeniami chodu, z wyraźnymi zaburzeniami mowy, rozstrzeniami naczyń na spojówkach i innymi zmianami skórnymi. III stadium choroby- znaczne nasilenie objawów móżdżkowych, obecność ruchów choreoatetotycznych, mioklonii, zaników mięśniowych w kończynach. IV stadium ze znacznym upośledzeniem sprawności ruchowej, z zaburzeniami mowy i objawami psychicznymi. Utrudnione poruszanie się nawet przy pomocy drugiej osoby.

!

Zespół DiGeorge’a

•

Mikrodelecja w obrębie ramion długich chromosomu 22.

•

Niska waga urodzeniowa, dysmorfia twarzoczaszki, wrodzone wady serca i łuku aorty, hipokalcemia.

•

Brak grasicy – powód niedoboru immunologicznego, o czym będzie później…

I koniec, nareszcie..;49

49